JPH02279709A - ポリスチレンアニオン交換樹脂 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 聚迦９３１ 本発明は新規なポリスチレンアニオン交換樹脂、それら
の製造方法、それらを含有する医薬組成物およびヒトの
血漿中コレステロールｉ１４にの低下におけるそれらの
使用に関する。

従来の技術 冠状動脈性心臓病（Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｈｅａｒｔ　Ｄ
ｉｓｅａｓｅ）（ＣＨＤ）は、現代社会の最も深刻な健
康問題の１つである。世界的な疫学的研究は、ＣＨＤの
出現率が多くの独立した危険因子、特に、例えば、高濃
度のｌｆｔ１ｌ中コレステロール（高コレステロール血
症）と関連していることを明らかにした。かかる不利益
を及ぼす因子は、アテローム性動脈硬化症を、最終的に
重症の場合には、間欠性彼行、脳血管性不全、血栓症お
よび心拍停止を伴う。

イオン交換樹脂、特にポリスチレン樹脂が、金属イオン
封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）とし
て用いられ、腸管における非吸収胆汁酸および塩と結合
し、排泄物中に排泄される複合体を形成しうることが知
られている。この金属イオン封鎖作用（ｓｅｑｕｅｓｔ
ｅｒｉｎｇ）は腸肝循環を介して肝臓に戻る胆汁酸の量
の減少をもたらす。肝コレステロールからの胆汁酸置換
合成は肝コレステロールを枯渇させ、肝ＬＤＬ受容体を
調節し、したがって、血漿中コレステロール濃度を減少
させる。かかる金属イオン封鎖樹脂は高コレステロール
血症の治療に有用であるとして認識されている。加えて
、今日、胆汁酸封鎖剤で血清中コレステロールを減少さ
せることが、冠状動脈性心臓病の出現に対して有効な予
防効果を有することが証明されている。

一般に、腸管の胆汁酸と結合することによってヒトの血
清中コレステロールｔ１４度を低下させるのに用いられ
る１つの代表的薬剤が、コレスチルアミン（ｃｈｏｌｅ
ｓｔｙｒａｍｉｎｅ）である。コレスチルアミンはポリ
マーバックボーンに結合したイオン化可能なトリメチル
アンモニウム基を有する架橋アニオン交換ポリスチレン
樹脂である。しかしながら、この薬剤の使用は多くの好
ましくない副作用を伴う、例えば、該薬剤は不快な味で
あり、高用量服用しなければならず、ある場合には、鼓
張、便秘および他の腸副作用を引き起こす。加えて、使
用に必要な樹脂量に関して、その胆汁酸との結合能は不
充分である。

本発明は、この公知な金属イオン封鎖剤の欠点を克服し
た化合物を提供し、かつヒトの血清中コレステロール濃
度を低下させるのに有用な改良された胆汁酸金属イオン
封鎖剤を提供する。

発明の開示 したがって、本発明は、第１の態様において、式（１） ［式中、Ｒ＋およびＲ１は同一または異なり、各々、炭
素数１〜４のアルキル、Ｒ３は式； ％式％） （式中、Ｒ’は炭素数３〜６のシクロアルキルまたは炭
素′＃ｌｔｏまでの二環式炭素環式環およびｎは１〜１
２を意味する） で示されるか、またはＲ３は式 ％式％ （式中、ｎは１〜１２、Ｒ８およびＲ・は−緒になって
炭素数３〜６のシクロアルキル環よたは炭素数１０まで
の二環式炭素環式環を形成する）で示される基；Ｒ７は
水素または基 Ｃ）［、Ｎ’Ｒ’Ｒ”Ｒ’；Ｘ’− Ｘ゛は対イオン；ａ、ｂおよびＣは該ポリマー中に存在
する単位の相対モル割合を示す数、（ｂ）は約１〜約１
０モル％および（Ｃ）は約３０〜約９８モル％二ｍは該
ポリマーの重合度を示す数を意味する１ で示されるポリスチレンポリマーを提供する。

好適には、基Ｒ１およびＲ−は同一または異なり、好ま
しくは該基は同一であり、最も好ましくはＲ１およびＲ
ｔは共にメチルである。

好適には、Ｒ３は基、　（ＣＨ、）ｒｌＣＨ＝Ｒ’Ｒ＠
（ｎ、Ｒ’およびＲｅは前記と同じ）である。さらに好
適には、Ｒ３は基：　（ＣＨ，）、ＣＨ＝Ｒ５Ｒ＠（Ｒ
’およびＲ１は一緒になってシクロヘキシル環を形成す
る）である。好ましくは、Ｒ２は基（ＣＨ，）、Ｒ’　
（Ｒ’は炭素数３〜６のシクロアルキルまたは炭素数１
０までの二環式炭素環式１およびｎは１〜１２）である
。さらに好ましくは、Ｒ３は基：（ＣＨ，）、Ｒ’　（
Ｒ’は炭素数３〜６のシクロアルキル基、特にシクロヘ
キシル基）である。

好適には、（ｂ）は該ポリマーの約１〜約１０モル％、
好ましくは、（ｂ）は約１〜約８モル％、最も好ましく
は、該ポリマーの約１〜約４モル％である。

ｍはポリマーの重合度を示す数である。三次元架橋のた
め、ｍについての正確な数値はわからないが、いずれに
しても、一般に、１０００以上である。

好適にはＸ−はハライド、特にクロリド、硫酸塩、リン
酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホン酸
塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、リン
ゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、７１／イン酸塩、フマ
ル酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩またはアス
パラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸のアニ
オンのような生理学的に許容される対イオンである。さ
らに好適にはＸ”はクロリド、硫酸塩またはりン酸塩イ
オン、好ましくはＸ″はクロリドイオンである。

本発明のポリスチレンポリマーはまた、その全交換容量
、すなわち、仮に各対イオンが胆汁酸と交換されたとし
た場合の樹脂の理論的最大容量により特徴付けられる。

本願明細書において、全交換容量は、ポリマーの乾燥重
量１ｇ当たりの対イオンのミリグラム当量数にて定義す
る。

好適な全交換容量は、例えば、対イオンＸ−がクロリド
である場合、樹脂１ｇ当たり１．５〜３５　ｍｅｑ　Ｃ
１−の範囲にある。この範囲内において、２および３　
ａｅｑ　Ｃ１！−／ｇ樹脂の間の全交換容量を有するポ
リマーが好ましい。

本発明のポリスチレンポリマーは、当該分野における公
知方法に類似する方法により製造することができる。し
たがって、本発明は、さらなる態様において：（ａ）式
（ＩＩ）： ［式中、ａ、ｂ、ｃおよびｍは式（１）の記載と同じ、
Ｒ＠はＣＨ，ＹおよびＹはアミンにより置換可能な基を
意味する］ で示されるポリマーを、式（■）： Ｒ’Ｒ鵞ＮＲ３（ｍ） ［式中、Ｒ１−Ｒ３は式（Ｉ）の記載と同じ］で示され
るアミンと反応させるか、または（ｂ）式（■）： ［式中、ａ、ｂＳｃおよびｍは式（１）の記載と同じ、
Ｒ”１ｉＣＨ＊ＺＳＺｌｔＮＲ’Ｒ−またｇ＊ＮＲＩＲ
’、Ｒ１−Ｒ３は式（［）の記載と同１．：］で示され
るポリマーを、式： ％式％（） ［式中、Ｒ４は、２がＮＲ’Ｒ’ｔｊＳ４場合にはＲ″
であるか、またはＺがＮ　Ｒ’　Ｒ’である場合にはＲ
１であり、Ｙはアミンにより置換可能な基を意味する］ で示される化合物と反応させることからなる式（りのポ
リスチレンポリマーの製造方法を提供する。

式（ｎ）のポリマーと式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応
は、好適な溶媒中、高温にて行なうことができる。

好適な溶媒は、例えば、炭素数１〜４のアルカノール、
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはテ
トラヒドロフランを包含する。好ましくは該反応を、ジ
メチルホルムアミド中、２４時間までの期間、または反
応が完了するまで、約６０℃と８０℃の間の温度にて実
施する。

式（ＩＶ）のポリマーと式（Ｖ）の化合物の間の反応は
、炭素数１〜４のアルカノール、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドンのよ
うな好適な不活性溶媒中、高温にて行なうことができる
。

式（■）の中間体ポリマーは、商業上入手可能であるか
、または当業者に公知な方法によって、容易に入手しう
る物質から製造することができる。

例えば、Ｙが塩素である式（ＩＩ）のポリマーは、ポリ
ビニルアルコールからなる水性懸濁液中、開始剤の存在
下、高温にて、クロロメチルスチレン、スチレンおよび
ジビニルベンゼンの反応により製造することができる。

好適な開始剤は当業者にとっては明らかであり、特にア
ゾビスイソブチロニトリルを包含する。

式（ＩＶ）の中間体ポリマーは、式（ＩＩ）の化合物と
式（１）の化合物の反応にて示されているのと同一また
は類似条件下、Ｒ’−Ｒ’が式（１）の記載と同じであ
る式：　）！ＮＲ’Ｒ”またはＨＮＲＩＲ’のアミンと
の反応により、式（ＩＩ）のポリマーから製造すること
ができる。

また１式（ＩＶ）の中間体ポリマーは、当該分野におけ
る公知方法に類似する方法により、例えば、Ｚｅが塩素
である場合、ポリスチレンのクロロメチル化によりポリ
スチレンから直接製造することができる。

式（（）のポリスチレンポリマーは、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

およびｉｎ　ｖｉｖｏ実験の両方において胆汁酸と結合
し、そのｉｎ　ｖｉｖｏ実験にて該ポリマーは糞便中の
胆汁酸の量を増加させることが見いだされた。

前記に示されているように、このようにして腸管から胆
汁酸を除去することが血清中コレステロール濃度を低下
させ、またアテローム性動脈硬化症およびその依存する
臨床症状に対する保護の面で有益な効果を有することが
認識される。したがって、本発明は、さらなる態様にお
いて、治療、特に、ヒトを包含する哺乳動物の血清中コ
レステロール濃度を低下させるための式（［）のポリス
チレンポリマーの使用を提供する。加えて、式（１）の
ポリマーは、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症
に対する保護において有効であろうと思われる。

治療に用いる場合、式（りのポリスチレンポリマーは、
一般に、医薬組成物として投与される。

したがってさらなる態様において、本発明は、式（１）
のポリスチレンポリマーと医薬上許容される担体とを組
み合わせてなる医薬組成物を提供す本発明の組成物は、
製薬分野における当業者によく知られた技法により製造
することができ、ヒト使用のポリスチレンポリマーの処
方について公知なすべてのものを包含する。

該ポリマーは、該ポリマーと物理的かつ化学的に相溶性
であり、非毒性であり、有害な副作用はないが、投与形
にて適当な特性を付与する１以上の通常の医薬賦形剤と
の混合処方として投与することが好ましい。

一般に、１ｆｆｌ処方では、水または水性希釈エタ／−
ル、フロピレンゲリコール、ポリエチレングリコールま
たはグリセロールまたはソルビトール溶液のような水性
の医薬上許容される担体が好ましい。かかる処方はまた
、シュークロース、フルクトース、転化１　ココア、ク
エン酸、アスコルビン酸、果汁等のようなフレーバ剤お
よび甘味剤を含有することらできる。一般に、消化可能
な油または脂肪を基材とした担体は、該ポリマーを使用
することにより緩和しようとする症状に寄与するため、
それらは回避するか、または最小限とすべきである。そ
れらはまた、長期間接触している間にポリマーにより吸
収され、したがって、投与後、胆汁酸を吸収するポリマ
ーの容量を減少させる。

該ポリマーはまた、投与前の希釈用濃縮物として、およ
び直接経口投与するに適した処方として製造することが
できる。該ポリマーは、例えば、該ポリマーを飲物また
は食物に分散させることにより、比較的連続的に任意に
経口投与することかできる。

好ましくは、該ポリマーは、錠剤形または固体粒子ポリ
マーまたは適当な沈澱防止剤を含有する固体ポリマーの
水性または半水性懸濁液からなるゼラチンカプセルにて
投与される。

該ポリマーは、各投与単位が、好ましくは０５ｇ〜１ｇ
のポリマーを含有する単位投与形にて投与されることが
好ましい。

成人患者についての１巳の投与レジメは、例えば、経口
用量を１８とｌｏｇの間、好ましくは１〜５ｇとし、該
化合物を１日に１〜４回投与してもよい。好適には、該
化合物を、所望の血清中コレステロール濃度の減少を得
るに十分な１ケ月またはそれ以上の継続治療の期間投与
する。

加えて、本発明のポリマーは、ＨＭＧＣｏＡレタクター
ゼ抑制剤のようなさらに活性な成分および他の低コレス
テロール血症剤、ならびに心臓血管障害の冶僚用の他の
薬剤と共同く同時にまたは連続して）投与することがで
きる。

以下の生理学的データおよび実施例は、本発明のポリマ
ーの特性および製造法を示す。１変は摂氏度にて記録す
る。アンモニウム置換樹脂の交換容量は、元素分析およ
び／またはクロリドイオンの電位差滴定により測定し、
乾燥樹脂重量１ｇ当たりの交換可能なりロリドイオンの
ミリグラム当量として示す。

実施＋ＪＡ＋ 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０−中、り四ロメチ
ルスチレンースチレンーノビニルベンゼンコボリマー（
１％Ｗ／ｗノビニルベンゼン、４０９　ｍｅｑ　Ｃｆｆ
／ｇ）２ｇの懸濁液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルシクロへ半ジ
ルアミン２０ｇを加え、該を昆合物を７０°Ｃにて７時
間撹拌した。ポリマーを濾過し、ＤＭＦ、　ＤＭＦ　：
　ｙ’　９　／−ル（５Ｑ　：　５０）、メタノールお
よびエーテルで洗浄し、灰白色樹脂ビーズとしてＮ、Ｎ
−ジメチル−Ｎ−シクロへキシルアミ／メチル置換ポリ
スチレン、クロリド塩２．８８ｇ　（９３％）を得た。

交換容量−２６０ｍｅｑ　Ｃ１−／　ｇ　。

実施例２ （ａ）乾燥テトラヒドロフラン３００ｄ中、ンクロヘキ
サンカルホン酸３０ｇの溶液に、トリエチルアミン４０
．７ｄを加え、該溶液を５〜ＩＯ’Ｃに冷却した。クロ
ロギ酸エチル２７．９ｄを、〆温度を１０℃に維持しな
がら４０分間にわたって加えた。混合物を１０°Ｃにて
４０分間撹拌した。エタノール８３Ｌｌｌｌ中における
３３％／メチルアミンを、ｉＵ］Ｅを１０°Ｃに維持し
ながら４０分間わたって加えた。ついで、該混合物を室
温にて１９時間撹拌し、濾過し、無機物を除去し、濾液
を蒸発乾固した。得られた油状物をクロロホルム３００
ｄに溶かし、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し
、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発乾固し
た。得られた油状物を０．１１ル（Ｔ　ｏｒｒ）で蒸留
し、無色油状物としてＮ、Ｎ−ジメチルシクロへ牛すン
カルボ半ジアミド２２４３ｇ（６１，７％）を得た。

（ｂ）”１素下、乾燥テトラヒドロフラン２５０ｄ中、
水素化アルミニウムリチウム８．０ｇの懸濁液に、乾燥
テトラヒドロ７ラン５０　ｔｔｄｌ中、前記化合物２２
ｇを５分間にわたって加えた。反応混合物を室温にて４
時間撹拌し、ついで冷却し、水８ｍｌ、１５％水酸化ナ
トリウム溶１ｆｆｌ　８　ｒｄおよび水２４ｄを連続的
に加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した後、白色沈
澱物を濾去し、濾液を蒸発乾固した。残漬をクロロホル
ム２５０−に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム、水で洗浄
し、ついで無水硫酸マグネ７ウムで乾燥させて蒸発乾固
した。得られた油状物を蒸留し、無色油状物としてＮ、
Ｎジメチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミン１４Ｉｇ
（７０，５％）を得た。沸点８９〜９４°Ｃ（Ｏｌ　ト
ル）。

（Ｃ）前記アミン６．６ｇを、ＤＭＦ７Ｓ−中、７０°
Ｃにて２４時間、１％架橋クロロメチル化ポリスチレン
５ｇ（１８，６ミリモル）と反応させ、実施例１のよう
に洗浄後、灰白色樹脂ビーズとしてＮ、Ｎ−ジメチル−
Ｎ−シクロヘキシルメチルアンモニウム置換ポリスチレ
ン、クロリド塩７．４ｇ　（９７％）　　（２，５６ｍ
ｅｑ　ＣＩ２’／ｇ）を得た。

実施例３ （ａ）乾燥テトラヒドロフラン２０Ｏｄ中、シクａヘキ
シル酢ｉ１８．８ｇ、　　トリエチルアミン２３−の溶
液を、実施例２ａに類似する方法により、りＣ２０ギ酸
エチル１５８ｄと、ついでエタノール４７−中における
３３％ジメチルアミンと反応させた。濾過するまで一皮
、該反応混合物を室温にて撹拌した。濾液を蒸発乾固し
、得られた曲状物を酢酸エチル１００ｄに溶かし、１０
％水性炭酸ナトリウム、水で洗浄し、ついで無水硫酸マ
グ不ンウムで乾燥させ、蒸発乾固し、曲状物としてのＮ
Ｎ−ジメチルシクロへキシルアセトアミド１７．９１ｇ
（８０％）を得た。

（ｂ）前記化合物１７．２ｇを、実施例２ｂに類似する
方法により、乾燥テトラヒドロフラン２００ｄ中の水素
化アルミニウムリチウム５．８ｇで還元した。該反応１
昆１−を冷却し、トリエタノールアミン２３ｇを１時間
にわたって添加した。水２７５ｇを加え、白色沈澱物を
得、それを１時間後に濾去した。濾液を蒸発乾固し、ク
ロロホルムコメタ／−ルで溶出するシリカゲルククマト
グラフィーにより精製し、無色油状物としての２＝シク
ロへキシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン９゜０１ｇ
（５７％）を得た。

（Ｃ）前記アミン５．２ｇを、ＤＭＦ７５−中、７０℃
にて２４時間、１％架橋クロロメチル化ポリスチレン３
ｇ　（１１，１８ミリモル）と反応させ、実施例１のよ
うに洗浄した後、灰白色樹脂ビーズとしてのＮ、Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−（２−ンクロヘ牛ンルエチル）アンモニオ
メチル置換ポリスチレ／クロリド塩４．５３ｇ　（９６
％）（交換容量２４９　ｍｅｑ　ＣＱ　−／　ｇ）を得
た。

実施例４ （ａ）乾燥テトラヒドロフラン７００＋ｎ＋２中、シク
ロヘキサンプロピオン酸７０ｇおよびトリエチル７ミン
７８−の溶液に、クロロギ酸エチル５３３一ついでエタ
ノール１６２ｄ中における３３％ジメチルアミンを、実
施例２ａに類似する方法にて添加した。反応混合物を室
温にて３時間撹拌し、ついで濾過し、濾液を蒸発乾固し
た。残渣ををクロロホルムに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液、水で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウム
て乾燥させ、蒸発乾固した。得られた油状物を蒸留によ
り精製し、無色油状物としての３−シクロへキシル−Ｎ
、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド６３ｇ（７７％）を得
た。

（ｂ）前記化合物６２５ｇを、実施例２ｂに類似する方
法により、乾燥テトラヒドロフラン２５０ａ１（ｌ中の
水素化アルミニウムリチウム１９．４１ｇで還元した。

水１９．４ｔｄ、１５％水酸化ナトＪウム１９４献、水
５８．２−を用い、実施例２ｂにて用いたと同様の後処
理を行なった。該混合物を室温にて１時間撹拌し、濾過
し、濾液を蒸発乾固した。得られた曲状物を蒸留し、無
色油状物としての３−シクロへキンルーＮ、Ｎ−ジメチ
ルプロピルアミン４７．３４ｇ　（８２％）を得た。沸
、壱６９〜７９°Ｃ（０，３１−ル）。

（Ｃ）前記アミン４７ｇを、ジメチルホルムアミド６０
０　ｍ＆中、ＳＯｏＣにて６６時間、１％架橋り００メ
チル化ポリスチレン３０ｇ　（１２４，５ミノモル）と
反応させ、実施例１のように洗浄した後、灰白色樹脂ビ
ーズとしてのＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−シクロヘキ
シルプロピル）アンモニオメチル置換ポリスチレン、ク
ロリド塩５０．７ｇ　（９９％ン（交換容量２．３４　
　ｆｆ１ｅｑ　Ｃ１−／　ｇ）を得た。

実施例５ （ａ）乾燥テトラヒドロフラン１５〇−中、シクロヘキ
サンｆｔ３酸１５．０　ｇおよびトリエチルアミン１４
７ｄの溶液に、クロロギ酸エチル１０１ｍ１ついでエタ
／−ル３２ｍｆ中における３３％／メチルアミンを、実
施例２ａｉ、：ｇ４似する方法にて添加した。濾過する
まで３時間、反応物を室温にて撹拌した。１１＠液を蒸
発乾固し、残虐ををクロロホルム２００ｍ１２に溶かし
、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、ついで無
水硫酸マグネ／ウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られ
た曲状物をクロロホルム゛メタ／−ル（１０：１）で溶
出するノリ力ゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｉ
Ｆｈ状物としての４−シクロヘキンルーＮ、Ｎ〜ジメチ
ルブチルアミド１４．８２ｇ　（８５％）を得た。

（ｂ）前記アミド１４．７ｇを、実施例２ｂに類似する
方法にて、乾燥テトラヒドロフラン２０Ｏｄ中の水素化
アルミニウムリチウム４．２４８”Ｃ’還元した。トリ
エタノールアミン１６７ｇおよび水２．０ｇを用い、実
施１テ１３ｂにて用いたと同ｉ玉の後処理を行なった。

撹拌後、白色固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固
した。（４られた曲状物をクロロホルム・メタノール（
ｔｏ：ｌ）でｌ容土するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製シ、油状物としての４−シクロヘキシル−Ｎ
Ｎ−ジメチルブチルアミン４．３ｇ（３２％）を１葬た
。

（ｃ　）Ｍ記アミン２ｇを、ジメチルホルムアミド７５
ｄ中、７０℃にて２０時間、１％架橋クロロメチル化ポ
リスチレン２ｇ（７，４４ミリモル）と反応させ、実施
例１のように洗浄した後、灰白色樹脂ビーズとしてのＮ
、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−シクロへ＋フルブチル）ア
ンモニオメチル置換ポリスチレン、クロリド、１２．９
２ｇ　（８７％）（交換容量２．３４　ｍｅｑ　Ｃｒｌ
　−／　ｇ）を得た。

実施例６ （ａ）８−ブロモオクタン酸９０ｇおよびトリフェニル
ホスフィン１０！５．８ｇを、乾燥アセトニドツルア０
〇−中にて混合し、２４時間還流した。

反応混合物を蒸発乾固し、油状物を無水ジエチルエーテ
ル２００　ｒｌの下で撹拌した。該エーテルをデカンチ
ー／ｇンし、さらにジエチルエーテルを加え、天色固体
を得た。これを濾過により収集し、ジエチルエーテルで
洗浄し、吠色固体としての臭化７−カルボキシへブチル
トリフェニルホスホニウム１７２ｇ　（８８％）を得た
。融点１２０〜１２２℃。

（ｂ）窒素下、無水ジエチルエーテル７５０ｔｎＱ中、
カリウム（−ブト牛シト３８．１ｇのｔ昆合物に、臭化
７−カルボキシヘプチルトリフェニルホスホニウム７５
ｇを加えた。該混合物を還流温度にて２時間加熱し、つ
いで該エーテルを株留により除去した。還流を続けなが
ら、／クロへキサノン３０ｇを該スラリーに滴下し、０
５時間区、撹拌を促進するために無水ジエチルエーテル
２３０Ｊを添加した。反応混合物を３時間還流し、つい
て該エーテルを蒸留により除去した。該混合物を冷却し
、２Ｎ塩酸を加え、該水溶液をクロロホルムで抽出した
。該クロロホルム溶液をＩＮ水酸化ナトノウムで抽出し
た。該塩基性抽出物を２Ｎ塩酸で酸性化し、クロロホル
ムで抽出し、該有機抽出物を無水硫酸マグ不ンウムで乾
燥させ、蒸発乾固した。得られた曲状物をシリカケルク
ロマ］・グラフィー（溶出液としてクロロホルム　メタ
／−ルグラジエント）により精製し、ｔｉ色色状状物し
ての８−シクロへキシリデン−１−オクタン酸２３．１
ｇ（６７％）を得た。

（ｃ）乾１テトラヒドロフラン５００ｄ中、前記カルボ
ン酸３３ｇの混合物に、トリエチルアミン２４．８ｍｌ
！を加え、該混合物を水浴中において５°Ｃに冷却した
。温度を約１０℃に維持しながらクロロギ酸エチル１８
．９ｄを１０分間にわたって加えた。反応物を１０°Ｃ
にて１時間撹拌し、ついで３３％のエタ／−ル中におけ
るジメチルアミン２００−を、温度を約１５℃に維持し
ながら１５分間にわたって添加した。該反応物を室温に
て３時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた油状物をジク
ロロメタン２５０ｄに溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウム、
水で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発乾固した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液としてジクＯＯメタン：メタノールグ
ラジェント）（こより精製し、油状物としての８−シク
ロヘキシリデン１−Ｎ、Ｎ−ジメチルオクタンアミド１
６．５０ｇ　（６４％ンを得た。

（ｄ”）窒素下、乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｆｆ
中、水素化アルミニウムリチウム３７ｇの懸濁液に、乾
ｔｉテトラヒドロフラン２Ｏｄ中の前記アミド１６．４
ｇを１５分間にわたって加えた。温度が４０°Ｃまで上
昇した場合、該反応物を冷却した。反応物を室温にて１
５時間撹拌し、ついで１時間還流した。反応物をＯ′Ｃ
に冷却し、水３７エａ、１５％水酸化ナトリウム３．７
ｄおよび水１１．１ｍｌ＋を連続的に添加した。濁った
臼色沈澱物が形成された後、反応物を濾過し、蒸発乾固
した。（これを、同様の方法により同一のアミド１０９
２ｇを水素化アルミニウムリチウム２３ｇを用いて還元
した生成物と合した）。核層状物をジエチルエーテル２
５０−に溶かし、２Ｎ塩酸で抽出した。水層を２Ｎ水酸
化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した
。有Ｒ届を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固して油状物を得、それを蒸留により精製し
、無色油状物としての８−シクロへキシリデン＝Ｎ、Ｎ
−ジメチルオクチルアミン１９．２ｇ　（７６，５％）
ヲ得り。沸点１１０−１１４℃（０，０５トル）。

（ｅ）前記アミン５．６ｇを、ジメチルホルムアミド７
５−中、７０°Ｃにて２０時間、１％架橋クロロメチル
化ポリスチレン３ｇ（１２，４５ミリモル）と反応させ
、実施例１におけるように洗浄した後、灰白色樹脂ビー
ズとしてのＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（８−シクロへキシ
リデンオクチル）アンモニオメチル置換ポリスチレン、
クロリド塩５．５６ｇ（９４％）　（交換容量＝２．１
０Ｉｌｅｑｃ＆ｌ°／ｇ）を得た。

実施例７ （ａ）８−シクロヘキシリジン−Ｎ、Ｎ−ジメチルオク
チルアミン（実施例ａｄ）１３．５ｇを、エタ／−ル１
ｏＯｒｄ中、１０％パラジウム／炭素ｌ、Ｏｇの存在下
、室温（：で４時間、４０ｐ、ｓ、ｉにて水素添加した
。該反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。得られた油状
物を蒸留により精製し、無色油状物としての８−シクロ
へ牛シルーＮ、Ｎ−ジメチルオクチルアミン１２．９ｇ
（９６％）を得た。

沸点１３８〜１４１Ｃ（０，ｌ　）ル）。

（ｂ）前記アミン６ｇを、ジメチルホルムアミド７５ｍ
１中、７０℃にて２０時間、１％架矯りｏ。

メチル化ポリスチレン３ｇ　（１２，４５ミリモル）と
反応させ、実施例１のように洗浄した後、灰白色樹脂ビ
ーズとしてのＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（８−シクロへキ
シルオクチル）アンモニオメチル置換ポリスチレン、ク
ロリド塩５．６８ｇ　（９５％）（交換容量＝２．１２
　ｍｅｑ　Ｃ＆−／ｇ）を得た。

実施列８ （ａ）乾燥ジメチルホルムアミド２ｏＯｍｌ中、水素化
ナトリウム１２．６ｇの洗浄懸濁液に、トリエチルホス
ホノアセテート５２１Ｉ２を、窒素下、１時間にわたっ
て添加した。該混合物を室温にて９０分間撹拌し、つい
で乾燥ジメチルホルムアミド２〇−中の２−デカロン２
０ｇを５分間にわたって添加した。反応物を室ｌ昌にて
２時間、６０°Ｃにて２時間撹拌した。該反応物を冷却
し、ついで氷水中に注ぎ、蒸発乾固した。残渣を酢酸エ
チルに溶かし、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させて蒸発乾固した。得られた油状物をシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより精製し、油状物（異性体混
合物）としてのデヒドロデカリン−２−酢酸エチル１６
．１ｇ（５５％）を得た。

（ｂ）エタノールｌｏｏｍｌｌおよび２Ｎ水酸化ナトリ
ウム１００ｍ１２中、前記エステル混合物２５ｇの溶液
を０．５時間還流し、冷却し、ついで蒸発させ二エタノ
ールを除去した。ついで該水溶液を２Ｎ塩酸でＩ）Ｈ５
に酸性化し、りｏｅ＋ホルムで抽出し、水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、蒸発乾固させて対
応する酸混合物１９．６ｇ（９０％）を得た。

（ｃ）この酸混合物１９ｇを、実施例２　ａ　’、！−
同様の方法にて、乾燥テトラヒドロフラン中、トリエチ
ルアミン、クロロギ酸エチルおよびジメチルアミンと反
応させ、油状物としての対応するＮ、Ｎ−ジメチルアミ
ド（ｓ）１５．９６ｇ　（７４％）を得た。

（ｄ）このアミドのｉＲ合物１４．７５ｇを、テトラヒ
ドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムで還元し、
黄色油状物としての対応するＮ、Ｎ−ジメチルアミン（
ｓ）　　１３．７１　ｇ　（９９％）を得た。

（ｅ）前記デヒド０２−（２−ジメチルアミ／エチル）
デカリン１３．６ｇを、エタノール１ｏｏｄ中、１０％
パラジウム／炭素触媒１．３６ｇの存在下、３５°Ｃに
て１６時間、４５ｐ、ｓ、ｉ、にて水素添加した。該反
応混合物を濾過し、蒸発乾固した。得られた油状物をク
ーゲル・ロー（Ｋｕｇｅｌ　Ｒｏｈｒ）中、２５０℃１
０．０５トルにて蒸留することにより精製し、無色油状
物としてのＮ、Ｎ−ジメチル−２−（２−ベルヒドロナ
フチル）エチルアミン７．４６ｇ　（５５％）を得た。

（ｆ）ｎ紀アミン５．８ｇを、ジメチルホルムアミド７
５ｄ中、７０℃にて２０時間、１％架橋クりロメチル化
ボｒノスチレン３．Ｏｇ　（＋　１．１８　ミ１モル）
と反応させ、実施例１のように洗浄した後、灰白色樹脂
ビーズとしてのＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（２−ベ
ルヒドロナフチル）エチル］アンモニオメチル置換ポリ
スチレン、クロリド塩５．１１ｇ（９６，４％）（交換
容量＝２１４涌ｅｃ４ｃ１゜／ｇ）を得た。

実施例Ａ 咀しやく錠剤組成物は以下の配合から調製することがで
きる： ｍｇ／錠剤 実施例６の化合物　　　　　　　１２５〇二酸化ケイ素
　　　　　　　　　　　１５微結晶セルロース　　　　
　　　　２８０ソルビトール　　　　　　　　　　４４
５ラクトース　　　　　　　　　　　　４５０甘味料　
　　　　　　　　　　　　　　Ｓペパーミント　　　　
　　　　　　　　３０ステアリン酸マグネシウム　　　
　　２５’２５００ｍｇ 実施例Ｂ 食品添加組成物、例えば、再組成用または食品との混合
用のサツシェは、実施例６の化合物２５０１１１ｇ、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム５０１１１ｇ１　
ン二一クロース２４００ｍｇおよびフレーバー剤５０ｍ
ｇを粉末処方に配合することによりＴＡ製される。

結合データ 結合検定において、用いた樹脂は５〜１５％のＨ，Ｏｗ
／ｗを含有し、該検定において用いたすべての重量は未
乾燥物質の重量をいう。

１、胆汁酸くナトリウム塩）の樹脂に対する平衡結合 実施例の化合物（１０■／試験管）を、クレープスーへ
ンゼライト緩衝液（最終容量２５−）中、公知特異活性
の一連のＩ４０放射性標識のタウロケノデオキンコール
酸すトリウム（ｓｏｄｉｕｍｔａｃｉｒｏｃｈｅｎｏｄ
ｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）　　（Ｔ　ＣＤ　Ｃ）および
グリココール酸ナトリウム（ＧＣ）　溶液（０，０５ｍ
Ｍ〜２４　ｍＭ　）　ト共１こインキニベーシ１ンした
。

該樹脂を、振盪水浴中、３７°Ｃにて３時間、該腸汁酸
塩溶液と平衡状態にした。該樹脂を遠心分離（３０００
ｇにて１５分間）１こより３亥インキ一ヘーシ１ン媒体
から除去した。上澄液の放射能を、ａｌｌ定し、これか
ら胆汁酸塩の遊離および結合量を計算した。これらを樹
脂１ｇ当たりの結合した胆汁酸塩のモル数として示す。

■ 実施例の化合物は、ＧＣ５，７ｍＭの濃度にて、樹脂１
ｇ当たり０．６２〜０．９５ミリモルの一連のＧＣと結
合することが見いだされ、ＴＣＤＣ５゜７ｍＭの濃度に
て、樹脂１ｇ当たり０．２４〜１３７ミリモルの一連の
ＴＣＤＣと結合することが見いだされた。

データ ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｍ＠検定 以下の検定により、ＯｍＭのほぼ飽和している濃度（１
＝０）でのＧＣ結合量に基づく胆汁酸、グリフコール酸
塩（ＧＣ）についての本発明のポｌマーの親和力測度、
およびこの胆汁酸が多量の緩衝液中に解離する速度計画
が得られる。結果が、初期のＧＣ結合量（ｔ＝０）、２
分後に緩衝１α中に残っている結合！（ｔ＝２分）とし
て得られ、これらの数値から、％解離、すなわち、２分
後にポリマーから解離した結きＧＣの割合を得ることが
できる。％解離が低ければ低いほど、該ポリマーがｉｎ
　ｖｉｖｏにおいて胆汁酸を抽出するのにより効果的で
あると考えられる。

方法 試験化合物１５０ｍｇを、クレーブス緩衝液中、５ｍＭ
グリコフール酸ナトナトリウム３０平衡状態にした。該
化合物を遠心分離により分離し、用いた総胆汁酸から上
澄液中の量を引（ことにより縁結合量を測定した。解離
は、該化合物をクレーブス緩衝液中に再懸濁させ、振盪
し、混合物を２０分までの数回の時点にてフィルターを
介してサンプリングすることにより測定した。放射能、
したがって解離した胆汁酸を濾液中にて測定した。

殖里 以下の％解離１直が得られた 実施例 コレスチルアミン 実施例　１ 特許出願人　スミス・クライツ・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なり、各々
   、炭素数１〜４のアルキル；Ｒ＾３は式： （ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾４ （式中、Ｒ＾４は炭素数３〜６のシクロアルキルまたは
   炭素数１０までの二環式炭素環式環およびｎは１〜１２
   を意味する） で示されるか、またはＲ＾３は式： （ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＝Ｒ＾５Ｒ＾６ （式中、ｎは１〜１２、Ｒ＾５およびＲ＾６は一緒にな
   って炭素数３〜６のシクロアルキル環または炭素数１０
   までの二環式炭素環式環を形成する） で示される基；Ｒ＾７は水素または基： ＣＨ＿２Ｎ＾＋Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３Ｘ＾−；Ｘ＾−は対
   イオン；ａ、ｂおよびｃは該ポリマー中に存在する単位
   の相対モル割合を示す数、（ｂ）は約１〜約１０モル％
   および（ｃ）は約３０〜約９８モル％；ｍは該ポリマー
   の重合度を示す数を意味する］ で示される架橋ポリスチレンポリマー。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が、各々、メチルである請求項
   １記載のポリスチレンポリマー。 ３、（ｂ）が該ポリマーの約１〜約４モル％である請求
   項２記載のポリスチレンポリマー。 ４、（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ａ、ｂ、ｃおよびｍは式（ I ）の記載と同じ
   、Ｒ＾８はＣＨ＿２ＹおよびＹはアミンにより置換可能
   な基を意味する］ で示されるポリマーを、式（III）： Ｒ＾１Ｒ＾２ＮＲ＾３（III） ［式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は式（ I ）の記載と同じ］で
   示されるアミンと反応させるか、または （ｂ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、ａ、ｂ、ｃおよびｍは式（ I ）の記載と同じ
   、Ｒ＾９はＣＨ＿２Ｚ、ＺはＮＲ＾１Ｒ＾２またはＮＲ
   ＾１Ｒ＾３、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は式（ I ）の記載と同じ
   ］ で示されるポリマーを、式： Ｒ＾４Ｙ（Ｖ） ［式中、Ｒ＾４は、ＺがＮＲ＾１Ｒ＾２である場合には
   Ｒ＾３であるか、またはＺがＮＲ＾１Ｒ＾３である場合
   にはＲ＾２であり、Ｙはアミンにより置換可能な基を意
   味する］ で示される化合物と反応させることからなる請求項１〜
   請求項３記載のいずれか１つのポリスチレンポリマーの
   製造方法。 ５、請求項１記載の式（ I ）のポリスチレンポリマー
   と、医薬上許容される担体とを組み合わせてなる医薬組
   成物。 ６、治療薬として用いる請求項１記載のポリスチレンポ
   リマー。 ７、血清中コレステロール濃度の低下における用途とし
   ての請求項１記載のポリスチレンポリマー。