JPH05506880A

JPH05506880A - 化合物

Info

Publication number: JPH05506880A
Application number: JP91509109A
Authority: JP
Inventors: ベンソン，グレゴリー・マーティン; ヒッキイ，デイルドレ・メアリー・バーナデット
Original assignee: スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド
Priority date: 1990-05-21
Filing date: 1991-05-20
Publication date: 1993-10-07
Also published as: GB9011332D0; WO1991018027A2; AU7867491A; EP0530242A1; WO1991018027A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な陰イオン交換ポリマー類、それらの製造方法１．それらを含有する医薬組成物およびヒトの血漿コレステロールレベルを低下させる際のそれらの使用に関する。

冠状心臓病（ＣＨＤ）は現代社会の最も重大な儒康問題の１つである。世界的な疫学的研究によって、ＣＨＤの発生率は多くの独立した危険因子、特に、例えば、高濃度の血清コレステロール（高コレステロール血症）に関係することが判明した。

このような有害な因子がアテローム性動脈硬化症を誘発し、最終的には、重篤な場合、間欠性数行、脳血管不全、血栓および心拍停止を誘発する。

イオン交換ポリマーを封鎖剤として使用して腸管において胆汁酸および塩と結合させ、複合物を形成し、次いで、それを便中に排出できることが知られている。

この封鎖は腸肝循環を介して肝臓に戻る胆汁酸の量の減少を誘発する。肝コレステロールから置換胆汁酸の合成は肝コレステロールを消耗させ、肝ＬＤＬレセプターを調節し、その結果、血漿コレステロールレベルを減少させる。、二のような封鎖用ポリマーは高コレステロール血症の治療に有用であると認識されており、ここで、胆汁酸によって血清コレステロールを減少させることが冠状心臓病め発生に対する予防に有益な効果を有することが証明される。

腸管で胆汁酸を結合させることによってヒトの血清コレステロールレベルを低下させるために現在使用されているある特定の薬物はコレスチラミンである。コレスチラミンはポリマー骨格に結合した電離可能なトリメチルアンモニウム基を有する架橋陰イオン交換ポリスチレンポリマーである。しかし、この薬物の使用は、多くの望ましくない副作用を伴い、例えば、味が悪く、かつ高い投与量で投与しなければならず、場合によっては、鼓張、便秘および他の脇側作用の原因となる。さらにまた、その胆汁酸を結合する能力は樹脂の必要とされる使用量（３６９／人／日まで）に関して効果的ではない。

さらに、他のポリマー類は封鎖剤の技術分野において開示されており、特に、ＵＳ　３７８７４７４には、メチルビスアクリルアミドまたはエチレングリコールビスメタクリレートで架橋した構造式ＲＣＨ＝ＣＨＲ，’Ａ　［式中、Ｒはメチルまたはエチル、Ｒ１は水素またはメチル、Ａは、例えば、Ｃｏｔ（ＣＨｚ）２Ｎ（Ｒ３）ｚＲ’Ｘ　（ここで、Ｒ３はメチルまたはエチル、Ｒ４は水素、メチルまたはエチル、ＸはＣｌ−１Ｂｒ−１■−またはＣＨ３ＳＯ４つ］で示されるアクリル酸モノマーから誘導されたポリマーの使用が開示されており：ＵＳ　４３９３１４５にはジビニルベンゼン（１０〜１２％）を介して架橋したアクリル酸モノマーから誘導された別のポリマーが開示されており、ＳＥ　７９０６１２９には、ジビニル架橋用モノマーの１０〜１２％によって架橋したアクリル酸ポリマーが開示されている。しかし、これらの開示にもかかわらず、このようなアクリル酸ポリマーはヒト用として利用可能でなく、現在使用されている薬物に伴う欠点を有しない有効な胆汁酸封鎖剤が依然として必要とされている。

したがって、本発明は、第一に、構造式（Ｉ）［式中、ａ、ｂ、ｃおよびｄはポリマーに存在する単位の相対モル百分率を示し、（ａ）および（ｂ）は合わせて約２５〜約９９．５モルパーセントであり、（Ｃ）は約０５〜約８モルパーセントであり：Ｘは架橋用単位であり；Ｘｌはコモノマー単位であり；ＲおよびＲ′は同一または異なっていてよく、各々、水素またはＣｌ−４アルキルであり。

Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてよく、各々、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３はＣ３−２゜アルキルまたはＣ１−２゜アラルキルであるか：あるいはＲ１はｃｌ−、アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により１以上のさらなるヘテロ原子を含有する飽和環を形成するか、あるいは、Ｒ】〜Ｒ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により１以上のさらなるヘテロ原子を含有する不飽和環を形成し、Ｒ１’およびＲ２゛は同一または異なっていてよく、各々、Ｃ１−、アルキルであり、Ｒ３”はＣｌ−ｚｏアルキルまたはＣｌ−Ｈアラルキルであるか：あるいはＲＩ　 ’はｃｌ−４アルキルであり　Ｒ２゛およびＲ３゛はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により１以上のさらなるヘテロ原子を含有する飽和環を形成するか、あるいはＲ１’〜Ｒ３’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により１以上のさらなるヘテロ原子を含有する不飽和環を形成し：ｎおよびｎ゛は同一または異なっていてよ（、各々、１〜２０であり：ｐはポリマーの重合度を示す数であり：Ｙ−は生理学的に許容される対イオンである］で示される架橋ポリマーを提供するものである。

好適には、（ａ）＋（ｂ）は約２５〜約９９５モルパーセント、好ましくは約６０〜約９９．５モルパーセントである。

好適には、（Ｃ）は約０．５〜約８モルパーセント、好ましくは約０．５〜約５０モルパーセントである。

好適には、Ｘは架橋用単位、すなわち、ポリマーの鎖の間に架橋のランダム分布を提供する単位である。

好ましい該単位としては、例えば、ジビニルベンゼン、構造式（ｉ）［式中、ｍは２〜６、Ｚは１〜４、（ｃ）は該ポリマーの約０４５〜約８モルパーセントからなる］で示されるアルキレングリコールビスメタクリレート類、および構造式（ｔｆ）で示されるトリスメタクリレート類が挙げられる。

好適には、２は１〜４、好ましくは２は１である。好適には、ｍは２〜６、好ましくはｍは２である。

好適には、Ｘｌはコモノマー単位である。好ましくは、Ｘｌは及チレン、構造式（Ｕで示されるアルキルアルキレートまたは構造式（ｆｆｉ）［式中、Ｒおよびｄは構造式（Ｉ）について記載したとおりであり、Ｒ４はＣ１−２０アルキルである］で示されるアルキルスチレンである。このようなコモノマーにおいて基Ｒは好ましくはメチルであり、Ｒ４は好ましくはＣ８−□、アルキルである。

好適には、Ｒ１−Ｒ３またはＲ＋’〜ＲＨ’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により１以上のさらなるヘテロ原子を有する不飽和環を形成する。

このような環の好適な例は、イミダゾリルおよびピリジルのような不飽和の５または６員環が挙げられる。さらに好適には、Ｒ１またはＲ１’はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３またはＲ２’およびＲ３’　はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により１以上のさらなるペテロ環を含有する飽和環を形成する。

飽和環の好適な例としては、例えば、モルホリノ、ピペリジノおよびピペラジノ環が挙げられ、さらに、二環式環、すなわち、Ｒ１またはＲ＋’基が飽和環の２つで示されるジアザビシクロ［２，２，２３オクタン環が挙げられる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２またはＲ１’およびＲ２′は同一または異なっていてよく、各々、Ｃ１−４アルキルであり；より好ましくは、Ｒ１およびＲ２またはＲＩ　 ’およびＲ２°は同一であり、各々、Ｃ１−４アルキル、特にメチルであり、Ｒ３またはＲ３′はＣ１−２゜アルキルまたはＣ１−ｘｏアラルキル、好ましくはＣｌ−２１１アルキル、最も好ましくはＣｌ−１□アルキル、特にＣ＋Ｚアルキルである。

好適には、ｎは１〜２０．好ましくはｎは８〜２０．最も好ましくはｎは８〜１２である。

好適には、ｎｏは１〜２０．好ましくはｎｏは８〜２０．最も好ましくはｎｏは８〜１２である。

ｐはポリマーの重合度を示す数である。三次元架橋のためにｐについて正確な数字を与えることができないが、いずれにしても１，０００よりも大きいであろう。

好適なＹ−は重炭酸イオン、炭酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、スルホン酸イオン、プロピオン酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、フマル酸イオン、アスコルビン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ハロゲン化物イオンまたはグルクロン酸イオンのような生理学的に許容される対イオン；またはアスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸の除イオンである。好ましくは、Ｙ＝は硫酸イオン、リン酸イオンまたはハロゲン化物イオン：より好ましくはハロゲン化物イオン、特に塩化物イオンである。

本明細書中で定義されたＣ１−４アルキルおよびＣｌ−４゜アルキル基は直鎖状および分枝鎖状アルキル基を含むことに注意すべきである。

本発明のポリマーは、それらの全交換容量、すなわち、各対イオンが胆汁酸と交換されるべきである場合の該樹脂の理論的最大容量によっても特徴付けられる。

本明細書において、全交換容量は、ポリマーの乾燥重量１ｇ当たりの対イオンのミリ当量の数によって定義される。

好適な全交換容量は、例えば、対イオンＹ−が塩素である場合、樹脂１ｇ当たり約１５〜約５．　Ｑｍｅｑ　Ｃ１−の範囲である。この範囲内で好ましくは、樹脂１ｇ当たり２〜３ｍｅｑ　Ｃ１−の全交換容量を有するポリマーである。

本明細書で使用される場合の「胆汁酸」なる語は、胆汁酸、胆汁酸塩およびそれらのコンジュゲート体を含むと解されるべきであることに注意すべきである。

本発明のポリマーは、当技術分野で知られている方法と同様の方法によって製造され得る。したがうて、本発明は、さらに、構造式（ｒｌ）［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｐ、Ｒ，Ｒ’、Ｘ５ＸＩ、ｎおよびｎｏは構造式（１）について記載したとおりであり、Ｚはアミンによって置換可能な基である］で示されるポリマーと構造式ＲＩＲ２Ｒ”Ｎ　［式中、Ｒ１，Ｒ３は構造式（Ｉ）について記載したとおりである］および構造式Ｒ１’Ｒ２°Ｒ’Ｎ［式中、Ｒ”〜Ｒ３°は構造式（１）について記載したとおりである］とを反応させることからなる構造式（Ｉ）で示されるポリマーの製造方法を提供するものである。

アミンによって置換可能な好適な基Ｚは当業者には明らかであり、例えば臭素のようなハロゲンが挙げられる。

構造式（ｎ）で示されるポリマーならびに構造式Ｒ’Ｒ”Ｒ２Ｈで示される化合物および構造式Ｒ”Ｒ”Ｒ３’Ｎで示される化合物の間の反応は、高温で適当な溶媒中で行われ得る。好適な溶媒としては、例えば、メタノールのようなＣｌ− ４アルカノール、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ニトロメタンまたはスルホランが挙げられる。好ましくは、該反応は、２４時間までまたは反応が完了するまで、約４０″の温度でメタノール中で行われる。

構造式（ＩＩ）で示される中間体ポリマーは、当業者に知られている方法によって容易に入手可能な物質から製造され得る。例えば、Ｘが、２が１であり、ｍが２である構造式（ｉ）で示される架橋であり、Ｚが臭素であり、Ｒがメチルである構造式（ＩＩ）で示されるポリマーは、高温で、開始剤の存在下、ポリビニルアルコールからなる水性懸濁液中、適当なブロモアルキルメタクリレート、エチレングリコールビスメタクリレート、および、所望により、例えば、Ｃ１−２０アルキルアルカクリレート（コモノマー単位Ｘ１が最終ポリマーにおいて望まれる場合）の反応によって製造され得る。好適な開始剤は、当業者に明らかであり、例えば、アゾビスイソブチロニトリルベンゾイルベルオキシドおよびＷＡＫＯＶ２Ｏ３（、商品名−ＭｅＯｚＣ（ＣＨｉ）ＣＮ＝ＮＣ（ＣＨｓ）ｚｃＯｚＭｅ）　が挙げラレる。

出発モノマーは、当業者に明らかな方法で製造され得る。例えば、クロロまたはブロモアルキルメタクリレートは、ピリジンのような適当な溶媒中、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、対応するクロロ−またはブロモアルカノールおよび無水メタクリル酸の反応によって、あるいは適当な溶媒中、塩基の存在下、対応するクロロまたはブロモアルカノールと塩化メタクリロイルとの反応によって製造され得る。塩基および溶媒の適当な組合せとしては、例えば、溶媒としてのベトツリウムスピリット中重炭酸ナトリウムおよび溶媒としてのトルエン中塩基としてのピリジンが挙げられる［ポリマー（ＰｏｌｙＩｌｌｅｒＸ１９８７）、２８．３２５〜３３１およびブリティッシュ・ポリマー・ジャーナル（Ｂｒ、　ＰｏｌｙｍｅｒＪ、Ｘ１９８４）、１６．３９〜４５に記載の方法を参照］。

構造式（Ｉ）で示されるポリマーは、イン・ビトロおよびイン・ビポの両モデルにおいて胆汁酸を結合することが判明した。初めに記載したとおり、この方法で腸管からの胆汁酸の除去が血清コレステロールレベルを低下させ、アテローム性動脈硬化症およびそれに依存する臨床学的症状に対する予防への有益な効果も有する。したがって、本発明は、さらに、治療用、特にヒトを含む哺乳動物の血清コレステロールレベルを低下させるための構造式（Ｉ）で示されるポリマーを提供するものである。さらに、構造式（Ｉ）で示されるポリマーはアテローム性動脈硬化症およびその後遺症に対する予防、および例えば、掻痒および下痢の治療における使用について期待される。

治療用の場合、構造式（Ｉ）で示されるポリマーは一般に医薬組成物において投与される。

したがって、本発明は、さらに、構造式（１）で示されるポリマーおよび医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものである。

本発明の該組成物は、調剤技術分野の当業者によく知られている技術によって調製され得る。

該ポリマーは、好ましくは、非毒性であり、かつ有害な副作用を伴わずに投与形態に適当な性質を与える、該ポリマーと物理的および化学的に適合し得る１以上の慣用の医薬的賦形剤との混合物の製剤として投与される。

一般に、液状製剤については、水目体あるいは希エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールもしくはグリセロールまたはソルビトール水溶液のような医薬的に許容される水性担体が好ましい。このような製剤としては、ショ糖、果糖、耘化塘、ココア、クエン酸、アスコルビン酸、果汁などのような保存薬ならびにフレーバー剤および甘味剤も挙げられる。一般に、消化可能な油または脂肪ベースの担体は、それらがポリマーの使用によって緩和しようとする症状に寄与する場合、回避されるかまたは最小にされるべきである。それらは、また、長期接触の間にポリマーによって吸収され、その結果、投与後にポリマーの胆汁酸を吸収する容量を低下させる。

該ポリマーは、投与前に希釈するためのｒａｍ物」として、および直接経口投与に適している製剤としても調製できる。それらは、例えば、風味のよい飲料用懸濁液を得るために水または他の飲料と混合するのに適している顆粒形態で、例えば、水、飲料または食物に該ポリマーを分散させることによって比較的連続して、任意に経口投与できる。

好ましくは、該ポリマーは、錠剤形態または固体粒状ポリマーまたは適当な懸濁化剤を含有する固体ポリマーの非水性懸濁液を含有するゼラチンカプセルで投与される。このような製剤に適している賦形剤は、当業者には明らかであり、例えば、錠剤およびカプセルについては、乳糖、微結晶性セルロース、マグネシウム、ステアリン酸塩、ポビドン、ナトリウムデンプン、グリコール酸塩およびデンプンが、カプセル中懸濁液については、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。所望により、これらの投与形態は、さらに、場合によって、好適なフレーバー剤からなる。別法としては、好適なフレーバー剤および同様の薬物と一体化している咀明可能な錠剤または顆粒形態を使用し得る。

好ましくは、該ポリマーは、各投与単位が好ましくはポリマー０．５９〜１．５ｇを含有する単位投与形態で投与される。

成人患者用の日用量計画は、例えば、１〜１０ｇ、好ましくは１〜５ｇの全経口日用量であってよく、該化合物を１日１〜４回投与する。好適には、該化合物は、血清コレステロールレベルの所望の低下を達成するのに充分な１力月以上の連続治療期間投与される。

さらに、本発明のポリマーは、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤および他の高コレステロール血症剤のようなさらなる活性成分ならびに他の心臓血管病治療用薬物と共同投与（同時または逐次）することができる。

以下のデータおよび実施例は、本発明のポリマーの特性および製造を示す。温度は摂氏で記録する。アンモニウム置換ポリマーの交換容量は、元素分析および／または塩化物イオンの電位差滴定によって測定した。引用する数字は、乾燥樹脂重量１ｖ当たりの交換可能な塩化物イオンのミリ当量で表し；所定の架橋パーセント値は、重合段階で使用した出発モノマーの割合に基づく。

実施例１（ａ）１１−ブロモウンデカノール（１００９）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰＸｌｇ）の無水メタクリル酸（６０＠ｌ）およびピリジン（３７Ｋｉ）中懸濁液を室温で４８時間撹拌した。水（４００■ｌ）を添加し、該水性相を希塩酸を使用してｐＨ３にした。該水性相をヘキサン（３Ｘ　３００．Ａ）、水（２００−１）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ　４００ｍ／）および最後に水（２００，７’）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ，）後、該溶液を真空濃縮して透明油状物（１０８９）を得た。これを、溶離液としてヘキサンを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィに付して透明油状の１１−ブロモウンデシルメタクリレートを得る（７０．　Ｆｈ　：収率５６％）。

（ｂ）１１−ブロモウンデシルメタクリレート（４９，５９）、エチレングリコールビスメタクリレート（０，５ｇ）およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮＸｏ。

５９）ヲｆｉ合ｔ、ｔｓｓ液をｉ、ホ’Ｊ（ヒニ／Ｌ＋フルコール）（Ｍ、Ｗ、　１２５．　ＯＯＯＸＩ。

Ｏｇ）の蒸留水（５００，Ｊ）中溶液に添加した。次いで、該混合物を、懸濁液にモノマーを維持するような速度で、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌した。７時間後、撹拌を停止し、該混合物を蒸留水中に注いだ。形成された樹脂を冷および熱水によるデカンテーションによって洗浄し、濾過し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥し、３．　ｌ　ｍｅｑ　Ｂｒ／ｇを含有する約１，６モル％架橋１１−ブロモウンデシルメタクリレート共重合体（４４，９ｙ）を得た。

（Ｃ）上記１．６モル％架橋工１−ブロモウンデシルメタクリレート共重合体（１０９）をジメチルホルムアミドミン（３．３ｇ）を添加し、該反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。該ポリマーを濾過し、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、２．２ｍｅｑ　Ｂｒ／ｑを含有する架橋１１−プロモウンデシルメタクＩルート［１１−Ｎ．Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオウンデシルメタクリレ−同クロリド共重合体（１２．４６ｇ）を得た。

（ｄ）上記共重合体（１０ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に懸濁し、エタノール９３３％トリメチルアミン（７５Ｋｉ）を添加し、該反応混合物を７０℃で２６時間加熱した。６時間目にさらにエタノール９３３％トリメチルアミン（５０Ｋｉ）を添加した。冷却した後、該混合物を５３ミクロンのふるいを通過させ、保持したビーズをメタノールで洗浄した。水性２Ｎ　ＨＣｊ７・メタノール（２５０冨Ｉ：２５０、ｌ）中で該ポリマーを撹拌し、次いで、−晩装置して陰イオン交換を行った。次いで、該ポリマーを濾過し、水性２ＮＨＣｚ、水、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、最後に真空乾燥して架橋［１１ −Ｎ．Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオウンデシルメタクリレートコクロリド−［１１−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニオウンデシルメタクリレートコクロリド共重合体ビーズ（９．６５ｖＸ交換容量＝　２，　３ｍｅｑ　Ｃｌ−／ｑ）を得た。

実施例２（ａ）水浴中で１０℃に冷却しつつ、８−ブロモオクタツール（５０８．９ｇ）およびピリジン（１８６禽ｌ）のヘキサン（１．！Ｍ）中溶液に無水メタクリル酸（３３６．１）を添加した。１０℃で１時間撹拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（５ｇ）を添加し、該反応を室温で７２時間撹拌した。該反応混合物を２Ｎ　Ｈ（Ｊ’（ｌｊ’）で洗浄し、次いで、水性相をヘキサン（５００ｉ＋１）で洗浄した。合わせた有機抽出物を２Ｎ　ＨＣｆ（２Ｘ５００ｘ／）、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ５０（ｂｌ）、水（１１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、真空濃縮して透明油状物を得た。この油状物を、溶離液としてヘキサン・ジクロロメタン勾配液を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィに付して、透明油状の８−ブロモオクチルメタクリレート（２　３　０．　２ｖ、３７％）を得た。

（ｂ）実施例１と同様に、８−ブロモオクチルメタクリレ−１−（２　４．　７　５９）、１１−ブロモウンデシルメタクリレート（２４．７５９）およびエチレングリコールビスメタクリレート（０．５ｇ）を共重合し、洗浄後、３．　３ｒｎｅｑ　Ｂｒ／ｑを含有する約１、５モル％架橋８−ブロモオクチルメタクリレート］２１−ブロモウンデシルメタクリレート共重合体（４５．５ｇ）を得た。

（Ｃ）上記架橋８−ブロモオクチルメタクリレート１１−プロモウンデシルメタクリレート共重合体（２０ｇ）をジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）に懸濁し、エタノール９３３％トリメチルアミン（８０．７）を添加し、該反応混合物を７０℃で３０時間加熱した。２４時間目にさらにエタノール９３３％トリメチルアミン（１００ｔ／）を添加した。実施例１（ｄ）と同様に陰イオン交換および洗浄して、［８−Ｎ．Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノオクチルメタクリレートコクロリド［１１−Ｎ。

Ｎ，Ｎ−１−リメチルアミノウンデシルメタクリレート］クロリド共重合体ビーズ（２０、３ｇ）（交換容量＝３．　１　６ｍｅｑ　ＣＡ’−／Ｇ）を得た。

実施例Ａ咀明可能な錠剤組成物は以下の成分から調製できる。

１７錠剤構造式（１）で示される化合物　１２５〇二酸化ケイ素　１５微結晶性セルロース　２８０ソルビトール　４４５乳糖　４５０ステアリン酸マグネシウム　２５２５００璽９実施例Ｂ食物添加組成物、例えば、再構成用または食物と混合するサシエは、粉末製剤中に構造式（Ｉ）で示される化合物（２５０−ｇ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（５０−ｇ）、ショ糖（２４００−ｇ）およびフレーバー剤（５Ｑ富ｇ）を一体化することによって調製される。

以下のアッセイは、５ｍＭ（ｔ＝Ｏ）の亜飽和濃度で結合したグリココール酸塩（ＧＣ）の量に基づく胆汁酸、グリココール酸塩に対する本発明のポリマーの親和性の測定およびこの胆汁酸が多量の緩衝液中に解離する速度の評価を提供する。結果は、結合したＧＣの初期値（１＝０）および緩衝液中、２分後に結合したままである量（ｔ；２分）として得られ、これらの数値から、解離％、すなわち２分後にポリマーから解離した結合ＧＣの割合を得ることができる。該ポリマーは、イン・ビボで胆汁酸を抽出する際に解離％が低いほど効果が大きいと予想できる。

方法試験化合物（１５０■ｇ）はクレブス緩衝液中５ｓ＋Ｍグリココール酸ナトリウム（３Ｑ　ｄ）で平衡される。該化合物は遠心によって分離され、全結合は使用した全胆汁酸から上溝中の量を引くことによって決定される。解離は、タレブス緩衝液に該化合物を再懸濁し、振盪し、２０分までいくつかの時点で濾過器を介して混合物をサンプリングすることによって測定される。放射畦およびその結果として解離された胆汁酸が濾液中で測定される。

要　約　書ポリメタクリレートポリマーおよびそのコレステロール低下剤としての治療における使用。

国際調査報告　１．、Ｔ１．、。。Ｉ／ＩＴｆｆｉ？。。

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ａ、ｂ、ｃおよびｄはポリマーに存在する単位の相対モル百分率を示し、（ａ）および（ｂ）は合わせて約２５〜約９９．５モルパーセントであり、（ｃ）は約０．５〜約８モルパーセントであり；Ｘは架橋用単位であり；Ｘ１はコモノマー単位であり；ＲおよびＲ′は同一または異なっていてよく、各々、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてよく、各々、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３はＣ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アラルキルであるか；あるいはＲ１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により１以上のさらなるヘテロ原子を含有する飽和環を形成するか；あるいはＲ１〜Ｒ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により１以上のさらなるヘテロ原子を含有する不飽和環を形成し；Ｒ１′およびＲ２′は同一または異なっていてよく、各々、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３ ′はＣ１−２０アルキルまたはＣ１−２０アラルキルであるか；あるいはＲ１′ はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２′およびＲ３′はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により１以上のさらなるヘテロ原子を有する飽和環を形成するか；あるいはＲ１′〜Ｒ３′はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により１以上のさらなるヘテロ原子を含有する不飽和環を形成し；ｎおよびｎ′は同一または異なっていてよく、各々、１〜２０であり；ｐはポリマーの重合度を示す数であり；Ｙ′は生理学的に許容される対イオンである］で示されるポリマー。
２．治療用の請求項１記載の構造式（Ｉ）で示されるポリマー。
３．血清コレステロールレベルを低下させるための請求項１記載の構造式（Ｉ）で示されるポリマー。
４．請求項１記載の構造式（Ｉ）で示されるポリマーおよび医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
５．構造式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｐ、Ｒ、Ｒ′、Ｘ、Ｘ１、ｎおよびｎ′は構造式（Ｉ）にについて記載したとおりであり、Ｚはアミンによって置換可能な基である］で示されるポリマーと構造式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎ［式中、Ｒ１〜Ｒ３は構造式（Ｉ）について記載したとおりである］で示される化合物および構造式Ｒ１′Ｒ２′Ｒ３′Ｎ［式中、Ｒ１′〜Ｒ３′は構造式（Ｉ）について記載したとおりである］で示される化合物とを反応させることからなる請求項１記載のポリマーの製造方法。