JPH0228176A - ピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導体及び中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗作用を有す
る新規なピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導体
及びその中間体並びにそれらの塩に関する。

（従来の技術） ＰＡＦは、ヒトおよび動物の細胞より放出される化学物
質であり、下記式で示されるホスホリルコリンのアセチ
ルグリセリルエーテルである。

ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）　ｌ　ＣＨｓ 〇− （式中６は１５または１７を意味する。）ＰＡＦは、気
道平滑筋の収縮、血管透過性の先進、血小板の凝集、血
圧降下等の生理活性を有し、喘息、炎症、血栓症、ショ
ック等の諸症状を惹き起こす因子と考えられている。そ
れ故。

ＰＡＦの生理活性に拮抗する物質の研究が進められてお
り、幾つかの抗ＰＡＦ薬が報告されている（たとえば、
特開昭６１６１−９３ｌ号、ｔ￥ｆ開昭６０−１１６６
７９号、特開昭６０−１４２９３２号、！開昭５９−１
３４７９８号、特開昭６１−８７６８４号、特開昭６１
−３７７２６号）。

本発明者は、従来の抗ＰＡＦ薬と化学構造を異にする新
規なピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導体にす
ぐれた抗ＰＡＦ活性を認め。

また新規なＮ−置換ピペラジン誘導体が前記ピリジルチ
アゾリジンカルボン酸アミド誘導体の中間体として有用
であることを見い出し２本発明を完成した。

（課題の解決手段） 本発明のピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導体
は、つぎの−数式（Ｉ）で示される。

（式中の記号は以下の意味を有する。

Ａｌ：単結合、カルボニル基、又はカルボニル基を含ん
でいてもよい低級アルキレ ン基。

Ｒ１：低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環
基） また、中間体として有用なＮ−置換ピペラジン誘導体は
、下記−数式（ｎ）で示される。

〔式中の記号は以下の意味を有する。

Ａ２：カルボニル基を含んでいてもよい低級アルキレン
基。

Ｒ２：水素原子又はアミン基の保護基。

Ｒ３：低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環
基（但し、ピリジル基を除 （）］。

本発明化合物を更に詳細に説明すると以Ｔ、）通りであ
る。

本明細書の一般式の定義において、特に断わらない限り
、「低級−なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分
岐状の炭素鎖を意味する。

従って、″低級アルキル基ｊとしては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基。

イソプロピル基、ブチル基、インブチル基、　５ｅｅ−
ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル（アミル）
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペン
チル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１
，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、１−メチルペンチル基。

２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基。

１．１−ジメチルブチル基、ｌ、２−ジメチルフチル基
、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル
基、２，３−ジメチルブチル基、３Ｉ３−ジメチルブチ
ル基、１−エチルブチル基、２−ニチルプチル基、１．
１．２−）ジメチルプロピル基、　　１，２．２−　）
リメチルプロビル基、１−二チル−１−メチルグロビル
基、１−二ｆ　／Ｌ／　−２−メチルプロピル基等が挙
げられる。

また、ＡＩが示すゝカルボニル基を含んでいてもよい低
級アルキレン基、は、ｒ低級アルキレン基、及び′カル
ボニル基を含む低級アルキレン基、の双方を意味し、こ
のｒ低級アルキレン基。

は、炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルキレン
基を示し、具体的には前記メチレン基。

エチレン基、　　ｌ−ツメチレン基、メチルメチレン基
、プロピレン基、テトラメチレン基、１−メチルトリメ
チレン基、２−メチルトリメチレン基、３−メチルトリ
メチレン基、エチルエチレン基＋　　１．２−ジメチル
エチレン基、ＬＬ−ジメチルエチレン基、２，２−ジメ
チルエチレン基、プロピルメチレン基、ペンタメチレン
基。

１−メチルテトラメチレン基、２−メチルテトラメチレ
ン基、３−メチルテトラメチレン基。

４−メチルテトラメチレン基、１，１−ジメチルトリメ
チレン基、１．２−ジメチルトリメチレン基、２，２−
ジメチルトリメチレン基、２＋３−’；’メチルトリメ
ツメン基、ｌ、３−ジメチルトリメチレン基、３．３−
ジメチルトリメチレン基、１−ニチルトリメチレン基、
２−エチルトリメチレンｘ＋　　３−エチルトリメチレ
ン基、　　１＋１＋２−トリメチルエチレン基、　　１
，２．２−　トリメチルエチレン基、１−エチル−１−
メチルエチレン基。

１−エチル−２−メチルエチレン基、２−エチル−１−
メチルエチレン基、２−エチル−２−メチルエチレン基
、Ｉ−フロビルエチレン基。

２−プロピルエチレン基、ブチルメチレン基。

ヘキサメチレン基、１−メチルペンタメチレン基、２−
メチルペンタメチレン基、３−メチルペンタメチレン基
、４−メチルペンタメチレン基、５−メチルペンタメチ
レン基等が挙げられる。

ｒカルホニル基ヲ含んだ低級アルキレン基。

とじては、具体的には、２−オキソエチレン基（−ＣＨ
２Ｃｏ　−）、　１−オキソ入チレン基（−ＣＯＣＨ，
−）。

３−オキソトリメチレン基（−ＣＨ３ＣＮ、Ｃｏ−）、
　２−オキソトリメチレン基（−ＣＨ２Ｃｏ−ＣＨ，−
）、　１−オキソトリメチレン基（−Ｃｏ−ＣＨ２ＣＨ
２−）　、　１−メチオキソテトラメチレン基（−ＣＨ
３ＣＮ、ＣＨ，Ｃｏ−）、　　３−オキソテトラメチレ
ン基（−ＣＨ３ＣＮ、　Ｃ０ＣＨ，−）　。

２−オキソテトラメチレン基（−ＣＨ２Ｃｏ　ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−）。

１−オキソテトラメチレン基（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨｔ
　）。

１−メチル−３−オキソトリメチレン基５−オキソペン
タメチレン基（−ＣＨ３ＣＮ、　ＣＨ，ＣＨ２ＣＯ−）
。

１−オキ７ペンタメチレン基（−ＣＯＣＨ，ＣＨ，ＣＨ
，ＣＨ，−）。

６−オキソヘキサメチレン基（−ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｃ０−）。

１−オキソヘキサメチレン基（−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ｃＨ２ＣＨ２−）等の直鎖又は分岐状のオキソアルキ
レン基が挙げられる。

Ｒ１が示す７ヘテロ環基Ｊとしては、ヘテロ原子として
酸素原子、硫黄原子、窒素原子の１種又は２種以上を１
乃至３個含有する飽和又は不飽和の単環又は多環式へテ
ロ環が挙げられる。

就中、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子。

窒素原子の１種又は２種以上を１乃至３個含有する単環
式５乃至６員のへテロ環基が好適である。

従って、好適なヘテロ環基の具体例としては。

ヘテロ原子として窒素原子を有し、かつその窒素原子が
三級化されていないヘテロ環については同様である）、
ピロ〜リニル基−ン、ビロ環式５乃至６員ヘテロ環基、
チエニル基（ｇ−）。

テトラヒドロチエニル基（ｔ７）などの硫黄原子のみを
含有する飽和又は不飽和の単環式へテロ環基、オキサシ
リル基（Ｕｙ）、オキサゾリニル基（ｃ；−Ｐ、　ｒ−
；）　、オキサゾリジニル基（ｃ；’７．。

素原子のみを１乃至３個含有する飽和又は不飽和の単環
式５乃至６員ヘテロ環基、フリル基（ζテ）、テトラヒ
ドロフリル基（９）、ビラニアゾリル基（’ｉ：′ｙ、
　ｐ、　　ζ井）などの酸素原子と窒素原子とを含有す
る飽和又は不飽和゛の単環式へテロ環基、チアゾリル基
（ｃ７）、チアゾリニル基（σ、ｑ芋）、チアゾリジニ
ル基（ｑ−７）インチアゾリル基（ｐ）、　　インチア
ゾリニル基のみを１乃至２個含有する飽和又は不飽和の
年子とを含有する飽和又は不飽和の単環式へテロ環基な
どが挙げられ、これらは前記低級アルキル基で置換され
ていてもよい。

Ａ２が示す「カルボニル基を含んでいてもよい低級アル
キレン基ｊは　ＡＩが示すｒカルボニル基を含んでいて
もよい低級アルキレン基、と同一の基が挙げられる。

Ｒ２が示すアミン基の保護基としては、具体的には、ベ
ンジルオキシカルボニル基（カルボベンゾキシ基Ｌ　　
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、　　３．５−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、　　３，４．５−トリメ
トキシベンジルオキシカルボニル基などのベンジルオキ
シカルボニル系の保護基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基、ｐ−
ビフェニルイソブロピルオキシカルポニル基、ジイソプ
ロピルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシ
カルボニル基などのアルキルオキシカルボニル系の保護
基などのウレタン型保護基；ホルミル基、トリフルオロ
アセチル基、フタリル基。

トシル基（トルエンスルホニルオキシ基）、゛。

−二トロフェニルスルフェ二ル基、ｐ−メトキシ−〇−
ニトロフェニルスルフェニル基、ベンゾイル基、クロロ
アセチル基、アセトアセチル基などのアシル型の保護基
；トリチル基、ベンズヒドリル基、ベンジル基、トリメ
チルシリル基などのアルキル型の保護基；ベンジリデン
基。

２−ヒドロキシアリリデン基などのアリリデン型の保護
基；などが挙げられる。

Ｒ３が示すゝヘテロ環、は、Ｒ１が示すヘテロ環基のう
ちピリジル基以外の基の意味する。

本発明化合物（１）は塩を形成する。本発明には化合物
（Ｉ）の塩が包含される。このような塩としては具体的
には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸等の鉱酸や、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン
酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、酒石酸、ピク
リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機
酸との酸付加塩、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸
性アミノ酸との塩、塩化メチル。

臭化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキルとの
結合による第４級アンモニウム塩％が挙げられる。

また１本発明によって提供される化合物（Ｉ）には少な
くとも２個以上の不整炭素原子を有しており、その存在
に基づく異性体が存在する。

本発明には、これらの分離された各異性体及びこれらの
混合物が含まれる。

（製造法） 本発明化合物（Ｉ）は、基本骨格及び種々の置換基の特
徴を利用して種々の合成法を適用することによって製造
することができる。以下にその代表的製法を例示する。

第１製法（ア ト化へ法） ｃ− （［１）又はその反応誘導体 （ＩＶ） （■） 第２製法（アミ ド化Ｂ法） ｌぐ （Ｖ） （ＶＩ）又はその反応性誘導体 （ｒａ＞ 第３製法（アミド化Ｃ法） 第５製法（Ｎ−アルキル化Ａ法） に１ （〜■）又はその反応性誘導体 （ＸＩ） （Ｘ［＋） 第４製法（環化） 第６製法（Ｎ−アルキル化Ｂ法） （ＩＸ） （’Ｘ） （ｍ） （ＸＩＶ） （Ｉｃ） （１ｅ） （上記反応式中、ＡＩ及びＲ“は前記の意味を有し。

他の記号は以下の意味を有する。

Ｒ４：水素原子又はアミン基の保護基。

Ｒ５：アミン基の保護基を有していてもよいＲ１と同一
の基。

Ａ３＝単結合又は低級アルキレン基。

有する含窒素へテロ環基。

Ｘ：ハロゲン原子又は有機スルホン酸残基。

Ａ’：Ｘ側末端がカルボニル基でないＡＩと同一の基。

） ここに、Ｒ４が示すアミン基の保護基としては前記Ｒ２
が示すアミノ基の保護基と同様の基が挙げられる。また
、Ａ３が示す低級アルキレン基はＡ１が示す低級アルキ
レン基のうち、炭素数が１乃至５個のものが挙げられる
。「三級化されていない窒素原子を含有する含窒素へテ
ロ環基」としては、Ｒ１が示すヘテロ環基のうち、ヘテ
ロ原子として少な（とも１個の窒素原子を有し、かつそ
の窒素原子のうち少なくとも１個が三級化されていない
ヘテロ環基を意味し、殊にピロリル基　（−、’］）、
　　ピローリニル基（−０）。

ピロリジニル基　（−Ｃ］）、　　ジヒドロピリジル基
（−０）、　　ピペリジニル基（−ＣＮＨ）、イミダゾ
リル基　（−Ｃ）、イミダゾリニル基（−ＣＬ→コ）、
　　イミダゾリジニル基（−ｃＨ）、ピラゾリル基（−
＝’ｌｊ）、　　ピラゾリニル基（−８勺）、ピラゾリ
ジニル基（−６）ピペラジニル基（−１０ｒＨ）　、な
どが好適である。

また、Ｘが示すハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素
原子、塩素原子などが、有機スルホン酸残基としてはメ
タンスルホニルオキシ基。

エタンスルホニルオキシ基などの低級アルキルスルホニ
ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン（
特にｐ−１ルエン）スルホニルオキシ基などの芳香族ス
ルホニルオキシ基などが挙げられる。

以下、各製法につき詳述する。

第１製法 本発明化合物（Ｉ）は、−数式（ｍ）で示されるチアゾ
リジンカルボン酸類又はその反応性誘導体と、−数式（
ｒＶ）で示される４−置換ピペラジン又はその塩とを反
応させることによって製造することができる。

化合物（［）の反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸ブロマイドの如き酸ノ・ライド；酸アジド；Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒ）’ｏキシスクシン
イミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル
炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物等が
挙げられる。

化合物（ｍ）を遊離のカルボン酸で反応させるときは、
ジシクロへキシルカルボジイミドや１．１′−カルボニ
ルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施するのが有
利である。

反応条件は原料化合物、殊に化合物（ＩＩＩ）の反応性
誘導体の種類によって若干異なるが、ピリジン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、　　Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン。

トルエン、キシレン、゛メチレンクＱリド、ジクロルエ
タン、クロロホルム、　酢酸エチル、アセトニトリル等
反応に不活性な有機溶媒中、原料化合物（［Ｉ）　、　
（ＩＶ）を等モル乃至は一方を過剰モル用いて反応させ
るのが有利である。

反応性誘導体の種類によって、あるいは原料化合物（［
Ｖ）の塩を用いる場合など２反応に際し。

トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、ジメチルアニリン。

Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基などの
塩基の存在下に実施するのが有利な場合がある。なお、
原料化合物（ＥＶ）を過剰モルとして反応を促進させる
こともできる。また、ビリジンは溶媒を兼ねることもで
きる。

反応温度は反応性誘導体の種類によって異なり、適宜設
定される。

本反応においては、Ｒ４が水素原子でなく、またＲ′と
して環形成第２級アミノ基（ゝＮ／　）が存在しない原
料化合物を使用するのが好ましいが、これらの基を保護
して反応させた後保護基を除去する方法を採用すること
ができる。

必要により行われる保護基の除去は、常法を適用して行
うことができ１例えば保護基がベンジルキシカルボニル
基などは臭化水素酸／酢酸、臭化水素酸／トリフルオロ
酢酸、トリフルオロ酢酸。

塩酸／酢酸、塩酸／ジオキサンなどの酸処理により、−
！たトリメチルシリル基は水と接触させることにより容
易に除去することができろ。

第２製法 本発明化合物中ＡＩが式−Ｃｏ−Ａ３−で示される基で
ある化合物（Ｉａ）は、−数式（Ｖ）で示されるピペラ
ジンアミド化合物と一般式（Ｗ）で示されるカルボン酸
又はその反応性誘導体とを反応させ必要により次いで保
護基を除去することにより製造される。

反応条件等は第１製法とほぼ同様である。

第３ｇ！法 本発明化合物中−数式ｔ’Ｉｂ）で示される化合物は。

−数式（■）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導
体と一般式（■）で示される環状アミンとを原料として
第１製法とほぼ同様にして製造することができる。

第４製法 本発明化合物中−数式（Ｉｃ）で示される化合物は。

−数式（ＩＸ）で示されるカルボニル化合物と、−数式
（Ｘ）で示されるβ−メルカプトアミン類とを反応させ
ることにより製造することができる。

反応は、メタノール、エタノール、イソプロパツール等
のアルコール類や含水アルコールなどの溶媒中、化合物
（ＩＸ）と化合物（Ｘ）とをほぼ等モルあるいは化合物
（Ｘ）をやや過剰量用いて１通常室温下に行われる。

保護基の除去は第１製法と同様である。

第５製法 一般式（Ｉｄ）で示される本発明化合物は、−数式（Ｘ
Ｉ）で示される化合物と、−数式（■）で示される化合
物とを反応させ、必要により保護基を除去して製造する
ことができる。

原料化合物（■）としてハライド化合物を用いる反応は
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、メチルエチルケトン（２−ブタノン）、
メタノール、エタノール、メチレンクロリド、エチレン
クロリド、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの有機溶媒又は水、あるいはこれら
の混合溶媒中、原料化合物（ＸＩ）及び（■）をほぼ等
モルあるいは一方をやや過剰モルとして、室温下乃至は
加温下あるいは加熱還流して行うのが有利である。

この反応に際し、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミンリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアミン等の二、三級塩
基や炭酸カリウム、炭酸す）　ＩＪウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化すトリウム。

水酸化カリウム等の無機塩基を添加することが反応を円
滑に進行させる上に有利な場合がある。

原料化合物（ＸＩＴ）として、有機スルホン酸残基を有
する化合物を使用する反応は、前記ノ・ライド化合物を
原料とする方法と同様の溶媒中、原料化合物（ＸＩ）及
び（■）を等モルあるいは一方をやや過剰モルとして、
冷却下乃至室温下に実施するのが有利である。

これらの反応の反応時間は９種々の反応条件を考湿して
適宜設定される。

アミン基の保護基の脱離は第１製法と同様である。

第６製法 本発明化合物中一般式（Ｉｅ）で示される化合物は。

一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸｒＶ
）で示される化合物とを反応させ、必要により保護基を
除去することにより製造される。

反応の実施は第５製法と同様に行うことができる。

（中間体の製造法） 化合物の原料化合物中、前記一般式（ＩＩ）で示される
化合物もまた種々の方法により製造することができる。

以下その代表的製法につき詳述する。

ａｍ法 （ＸＶ） （ＸＶＩ） ｂ製法 （ＸＶ） （ＸＶＩＩ）又はその反応性誘導体 Ｃ製法 （Ｘ個）又はその反応性誘導体 （Ｘ［Ｖ） （ＴＴｃ） の意味を有し　Ｒｅは、アミノ基の保護基を有していて
もよいＲ３と同一の基を意味する）ここにアミン基の保
護基としてはＲ２と同様の基が挙げられる。

ａｌ！法 本発明中間体中　化合物（ＩＩａ）Ｆ！、保護基を有し
ていてもよいピペラジン（ＸＶ）に、ハライド又はスル
ホネート化合物を作用させることにより製造される。

反応は第５製法と同様にして行なわれる。

なお、アミン基の保護基をＲ２，Ｒ６の双方で用いる場
合のアミン基の保護基の脱離は、アミン基の保護基とし
て同一の基を選択し、同時に行うのが有利であるが８段
階的に実施できるように反応性の異った保護基を選択す
ることについて排除するものではない。

ｂ製法 一般式（ＩＩｂ　）で示される中間体は、化合物（ＸＶ
）と、−数式（＆■）で示さｎろカルボン酸又はその反
応性誘導体とを反応させてアミド化することにより製造
される。

化合物（１ｍ）の反応性誘導体の種類や反応条件等は、
前記第２製法とほぼ同様である。また。

アミノ基の保護基として異った保護基を導入しうろこと
は前記ａ製法と同様である。

Ｃ製法 中間体化合物（■ｃ）は、化合物（肩）又はその反応性
誘導体と化合物（ＭＶ）とのアミド化により製造するこ
とができる。

反応の実施は前記す製法と同様である。

このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）や中間体
（Ｕ）は、遊離のままあるいはその塩として単離され、
精製される。塩は通常用℃・られる造塩反応に付すこと
により製造することができる。

単離精製は、抽出、！！縮、結晶化、沢過、再結晶、各
種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行な
われる。

なお２本発明化合物（Ｉ）　’ては前記の如く、ラセミ
体、光学活性体、ジアステレオマー等の異性体が単独で
あるいは混合物として存在する。。

ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより、
あるいは一般的なラセミ分割法により［たとえば、一般
的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に
導き、光学分割する方法等］立体化学的に純粋な異性体
に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物
は常法２例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等
により分離できる。

（発明の効果） 本発明化合物（■）及びその塩は、ＰＡＦ拮抗作用を有
し、ＰＡＦによって惹起される種々の疾病の治療、予防
に有用である。殊に抗喘息剤。

抗炎症剤、抗潰瘍剤、ショック症状の緩和剤。

虚血性心疾患、肝疾患、血栓症および腎炎の治療剤、臓
器移植時の拒絶抑制剤等として利用できる。

また１本発明化合物中には、血管拡張作用をも有する化
合物が含ま°れており、そのような化合物にあっては、
血管拡張剤としても有用である。

本発明の化合物の抗ＰＡＦ作用はつぎの方法によって確
認されたものである。

試験方法二体重約３　ｋｇの雄性日本白色家兎の耳動脈
より３８％クエン酸ナトリウム水溶液を１容入れたプラ
スチックシリンジに血液を９容採取した。血液を２７０
　Ｘ　ｇで１０分間遠心することにより富血小板血漿（
Ｐ　ＲＰ　：　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｍ
ａ　）とし、残りの血液をさらに１１００　Ｘ　ｇで１
５分間遠心して乏血小板血漿（Ｐ　Ｐ　Ｐ　：　ｐｌａ
ｔｅｌｅｔ　ｐｏｏｒ　ｐｌａ−ｓｍａ　）を得た。Ｐ
ＲＰをＰＰＰで希釈して血小板数を５０万個／μｔに調
製した後、ＰＡＦによる血小板凝集をボーンとクロス［
ジャーナル　オフフィジオロジー、第１６８巻、第１７
８−１９５頁（１９６３年）］の方法により測定した。

すなわち、ＮＢＳヘマトレーサー（二元バイオサイエン
ス）を用い、ＰＡＦ（１０Ｍ）ＫよるＰＲＰの光透過度
の変化を測定した。なお、化合物はＰＡＦ添加の２分前
に加え、対照におけるＰＡ、Ｆによる最大光透過度に対
する抑制率からＩＣ，。値（５０％抑制濃度）を求めた
結果実施例６の化合物のＩＣ６゜（Ｍ）は１．ＯＸ　１
０−’Ｍ、実施例５の化合物のそれは、　　２．５　Ｘ
　１０”Ｍであった。

本発明の化合物はＡＤＰ　（３μＭ）、アラキドン酸（
１００μＭ）およびコラーゲン（１０μｇｌｎｌ　）に
よる血小板凝集に対しては抑制を示さないことから、Ｐ
ＡＦに特異的な拮抗薬と思われる。

また、−数式［）で示される化合物は、前記新規にして
医薬化合物として顕著な効果を有する本発明化合物ＣＩ
）を型造するための中間体として有用である。すなわち
化合物（ＩＩ）は、保護基を有する場合は保護基を除去
し、有しない場合はそのまま、前記第１製法の反応に供
される。

（実施例） 以下に実施例を掲記し２本発明を更に詳細に説明する。

なお２文中ＮＭＲはＴＭＳを内部標準とする核磁気共鳴
スペクトルを、ＭＳはマススペクトルを＋ＬＡＨは水素
化リチウムアルミニウムを。

ＨＯＢＴは、　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、
ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミドを、ＴＨＦは
テトラヒドロフランを、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを表わす。

参考例　１゜ ■規定水酸化す）　ＩＪウム水水溶液１０乙ｔ４℃以下
で加え、室温で３０分間攪拌する。反応液を減圧濃縮し
、水３０　ｍｌを“加え、０．５Ｍのクエン酸水溶液を
加えｐＨ２〜３としたのち酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
残留物を酢酸エチルより再結晶してＮ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−カルボン酸１ｇを得た。　融点　１６７〜１６９°
ｃ。

中間体製造例　１゜ ２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カルボン酸２
．１ｇ、水２０　ｍｌ、ジオキサ７４０　ｍｌの混液に
ジーｔｅｒｔ−ブチル　ジカルボネート２．４ｇ、及び
１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１．１６ｇ。

２−（３−ヨードプロピル）フラン１．４７ｇ、　Ｎ、
Ｎ　−ジメチルホルムアミド２０　ｍｌの混液に無水炭
酸カリウム０．８６ｇを加え、室温で一夜攪拌した。反
応液に酢酸エチル３００　ｍｌを加え、水、飽和食塩水
で頑次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲル　カラム　クロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルで溶出して、油状の１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−［３−（２−フリル）プロピルコピ
ペラジン１．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　） δ：　１．４４（９Ｈ，ｓ）、　　１．７〜２．０（２
Ｈ，ｍ）、　　２．２〜２．５（６Ｈ，ｍ）、　　２．
６６（２Ｈ，ｔ）、　　３．３〜３．６（４Ｈ。

”）ｙ　　５．９〜６．１　（ＩＨｌ　ｍ）１　６．２
〜６．４　（ＩＨｌ　ｍ）１７．２〜７．４（２Ｈ，ｍ
） ＭＳ　：　　ｒｒｌｙ／ｚ　　２９４　（Ｍ”　）以下
同様にして中間体製造例２の化合物を得た。

１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（２−チエニ
ル）エチルコピヘラシン ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、’） δ　：　　１．４８（９Ｈ，ｓ）、　　２．３〜２．８
（６Ｈ，ｍ）。

２．８〜３．２　（２Ｈ，ｍ）、　　３．３〜３．６　
（４Ｈ，ｍ）。

６．８〜７．４　（３Ｈ，ｍ） ＭＳ　：　　ｒｒＶｚ　　２９６　（Ｍ”）゛中間体製
造例　３゜ ＨＣｌ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［３−（２−フリル
）プロピルコピペラジン１．５ｇに水冷下トリフルオロ
酢酸５　ｒｎＬを加え、室温で２時間攪拌した１反応液
を減圧濃縮し、酢酸エチルｌｏｍｌに溶解する。この混
液に、氷冷下、４規定の塩化水素〜ジオキサン溶液を加
え、１−［３−（２−フリル）プロピルコピペラジン・
２塩酸塩１．３ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ　：　　１７〜２．４（２Ｈ，ｍ）、　　２．５〜２
．９（２Ｈ，ｍ）。

３．０〜３．８（ＩＯＨ，ｍ）、　　６．０〜６．５（
２Ｈ，ｍ）。

７．５〜７．８（２Ｈ，ｍ） ＭＳ　：　　ｒｒＶ／ｚ　　Ｌ８４　（Ｍ”−２ＨＣ１
）以下同様にして中間体製造例４の化合物を得た。

１−［２−（２−チエニル）エチルコ ン・２塩酸塩 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　） δ　：　　３．２−３．８（１２Ｈ，ｍ）、　　７．０
（２Ｈ，ｄ７．３〜７．８（２Ｈ，ｍ） ＭＳ　：ｎｙ’ｚ　　１９７　　（Ｍ＋１　２ＨＣ１）
ピペラジ ）。

中間体製造例　５゜ 乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。残渣をジクロロメタ
ン１５０ｍ４に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン６
．２１　ｇ　、　　メタンスルホニルクロリド２．０　
ｍｌを加え、水冷下３時間攪拌する。反応液に水５０　
ｍｌを加え有機層を分取し、乾燥後、溶媒を減圧下に留
去する。残渣をシリカゲルカラム　クロマトグラフィー
（溶出液：２％メタノール−酢酸エチル）で精製し、１
−エトキシカルボニル−４−（３メシルオキシプロピル
）ピペラジン４．７６　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５） δ　：　　１．２６（３Ｈ，ｔ）、　　１．６８−２．
２０（２Ｈ，ｍ）。

２．２５〜２．７０（６Ｈ，ｍ）、　　３．０２（３Ｈ
，ｓ）。

３．３４〜３．６８（４Ｈ，ｍ）、　　３．９２〜４．
５０（４Ｈ，ｍ）０ＯＥｔ ３−ブロモプロパツール４．１７ｇ、エチル　１−ピペ
ラジンカルボキシレート４．７４ｇ、　　２−ブタノン
２０ｍｔの溶液に無水炭酸カリウム４．７４　ｇを加え
、５時間加熱還流する。放冷後、酢酸エチル１００ｍＡ
、水５０ｍ１を加え有機層を分取し、無水硫酸マグネシ
ウムで中間体製造例　６゜ Ｃｌ ５−（３−クロロプロピル）ピリジン１．９２ｇ。

エチル　１−ピベラジンカルボキシレー）　１．６ｇ。

無水炭酸カリウム３０ｇ、ヨウ化カリウム１　ｇ　＋テ
トラーｎ−ブチルアンモニウムフロマイト０．１ｇ、２
−ブタノン５０　ｍｌの混液を２４時間加熱還流した。

反応液に水５０　ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮し、１−エトキシカルボニル−４−［３−
（３−ピリジル）プロピルコピペラジンを得た。このも
のを２０％水酸化ナトリウム２５ｍ７゜エタノール２５
　ｍｌの混液に溶解し２日間加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し、酢酸エチル１００　ｍｌを加え、無水硫酸す
）　＋７ウムを加えて攪拌した後、不溶物を瀝去し、Ｐ
液を減圧濃縮して、油状の　１［３−（３−ピリジル）
プロピルコピペラジン１５６ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、） δ　：１．６〜２．０（２Ｈ。

２．６６　（２Ｈ，ｔ）　。

７．４〜７．６　（ＩＨ−。

ｍ）、　　２．２〜２．５（６Ｈ，ｍ）。

７．１〜７．３　（ＩＨ，ｍ）　。

ｒｎ）　、　　８．３〜８．６　（２Ｈ，ｍ）ＭＳ　：
　　ｎ１／／ｚ　　２０５　（Ｍ”）以下同様にして中
間体製造例７の化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、） δ　：　　２．４〜２．６　（４Ｈ，ｍ）、　　２．８
−３．０　（４Ｈ。

３．６４（２Ｈ，ｓ）、　　７．０〜７．８（３Ｈ，ｍ
）。

８．５〜８．７（ＩＨ，ｍ） ＭＳ　：　　ｎｙ’ｚ　　１７７　（Ｍ”　）ｍ）。

中間体製造例８ Ｎ＾　　　　　ｒ− Ｍｓ　Ｏ□　Ｎ　Ｎ　ＣＯＯＥ　ｔ　　　　　　　　　
！Ｊ　、Ｎ　ＮＨ連−ノ イミダゾール０．６８ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２０ｍ４の溶液に、６０％水素化ナトリウム０．６０
ｇを水冷下に加え、室温で５分間攪拌し、１−エトキシ
カルボニル−４−（３−メシルオキシプロピル）１ピペ
ラジン３．６８ｇを加え室温で１夜攪拌する。飽和炭酸
水素ナトリウム溶液５０ｍｔ、酢酸エチル２００　ｍｌ
を加え、有機層を分取し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル　カラム　ク
ロマトグラフィー（溶出液：１０％メタノール−酢酸エ
チル）で精製した後エタノール２５ｍ乙に溶解し、１０
％水酸化ナトリウム溶１２５ｍ１を加え１夜加熱還流す
る。放冷後、酢酸エチル１００　ｍｌを加え有機層を分
取し、水層をさらに酢酸エチルで抽出する。有機層を合
して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
して、１−［３−（１−イミダゾリル）プロピルコピペ
ラジン１．３９ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：１．７６〜２．１４　（２Ｈ，ｍ）。

２．８０〜３．Ｉ　Ｏ（４Ｈ，ｍ　）　。

６．８０〜７．８０　（３Ｈ，ｍ　） ２．１４〜２．６０　（６Ｈ，ｍ　）。

３．９０−４．２０　（２Ｈ，ｍ　）。

実施例１゜ ＨＣｌ ２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カルボン酸２
．１ｇ、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン２塩酸塩
２．２ｇ、トリエチルアミン１．８ｇ。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．５　ｇ　、　Ｎ
、　Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ１の混液に、冷却
下。

シンクロヘキシルカルボジイミド２．０ｇを加え。

室温で一夜攪拌する。生じたジシクロヘキシル尿素を戸
去し、Ｆ液に酢酸エチル１００ｍ４．水５０ｍｔを加え
、炭酸カリウムで塩基性とする。分液し分取した水層を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を有機層に合一する。合一
した有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸すｌ
−ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をエタノー
ルで再結晶して。

１−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−イルカ
ルボニル］−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン０．
８ｇを得た。

融点　１５６〜１５９℃ 元素分析値（ＣＩ？Ｈ２゜Ｎ、ＯＳとして）Ｃ（至）Ｈ
（％１　　Ｎ（至）Ｓ− 計算値　　５７．２８　５．６６　２３．５８　９．０
０実測値　　５７，５２　５．７０　２３．３７　８．
８７実施例２゜ ２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カルボン酸２
．１ｇ、１−（ピロリジンカルボニルメチル）ピペラジ
ン１．８ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．５
ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０Ｉｎｔの混液に
、氷冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド２ｇを加え
、室温で一夜攪拌する。生じたジシクロヘキシル尿素を
戸去し、Ｆ液を減圧濃縮する。残留物に酢酸エチル１０
０ｍ１．水１０ａ＋７を加え、炭酸ナトリウムで塩基性
とし、塩化ナトリウムを飽和するまで加え静置する。有
機層を分液し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール
（６：４）の混液で溶出し、１−［２−（３−ピリジル
）チアゾリジン−４−イルカルボニルコ−４−［１−（
ピロリジニルカルボニルメチル）ピペラジン２．１ｇを
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ５） δ：　　１．６〜２．２（４Ｈ，ｍ）、　２．５〜２．
８（４Ｈ，ｍ）、　３．８（２Ｈ。

ｓ　）、　２．８〜３．８　（１４Ｈ，ｍ）、　３．８
〜４．３　（ＬＨ，ｍ）。

５．６．５．９８（合せてＩ　Ｈ，、ｓ、　ｄ　）、　
７．１６〜７．４２（ＬＨ。

ｍ）、　　７．７〜８．０　（ｉＨ，ｍ）、　８．４〜
８．６６　（ＩＨ，ｍ）。

８．６〜８．８０　（Ｉ　Ｈ，ｍ　） ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　３８９（Ｍ”） 以下、同様にして実施例３の化合物を得た。

実施例３゜ １−［（２−ピリジル）メチル］−４−［２−（３−ピ
リジル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］ピペラジ
ン ＮＭＲ（ＣＤＣｌユ） δ：　２．４〜２．８　（４Ｈ，ｍ）、　２．８〜４．
０　（８Ｈ，ｍ）、　４．０〜４．４（ＩＨ，ｍ　）、
　５．５〜６．１　（ＬＨ，ｍ　）、　７．０〜７．５
　（３Ｈ，ｍ）＋７．５〜８．０　（２Ｈ，ｍ　）、　
ｓ４．−ｓ、ｓ　（３Ｈ，ｍ　）ＭＳ：　　ｒｎ／ｚ　
　３６９（Ｍ”）実施例４゜ ・４ＨＣ１ ２−（３−ピリジル）チアゾリノン−４−カルボン酸６
３０ｍｇ、　１−［３−（１−イミダゾリル）プロピル
コピペラジン５８０■、１−ヒドロキシベン／トリアゾ
ール４１０１１］ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
５ｍ１の溶液に水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド６２０ｒｎｇを加え室温で１晩攪拌する。酢酸エチル
１００　ｍｌを加え不溶物を戸去し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去し、残
渣に酢酸エチルを加え不溶物を戸去し、減圧下に濃縮乾
固する。残渣をシリカゲル　カラム　クロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；２０％メタノール−酢酸エチル）で精製
し得られる油状物を酢酸エチル３０ｍ１：に溶解し、２
規定塩化水素−ジオキサン溶；夜４　ｒｎｌを加え生成
する粉末を戸取し、１−［３−（１−イミダゾリル）プ
ロピル］−４−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−
４−イルカルボニルコピペラジン・４塩酸塩６２０１１
１ｇを得た。

融点　１５２〜１５４℃ 元素分析値（ＣＩ９Ｈ３゜Ｎ、０８Ｃ１，・２Ｈ，Ｏと
して）Ｃ（濁　Ｈ（％ｉＮ洲　　Ｓ報 計算値　４．０．１５　６．０３　１４．７９　　５．
６４実測値　４０，２６　５．７９　１４．８４　　５
．７４以下同様にして実施例５の化合物を得た。

１−（２−ピリジル）−１−［２−（３−ピリジル）チ
アゾリジン−４−イルカルボニルコピペラジン・４塩酸
塩 融点　１４７〜１５１°Ｃ 元素分析値（ＣＩＩＬＨ２５Ｎ５０　Ｓ　Ｃ１４・１／
２Ｈ２０として）Ｃ開　　Ｈ開　　Ｎ（暢 計算値　４２．３７　　５．１４　　１３．７２実測値
　４２，５１　　５．２４　　１３．６９実施例６゜ ２−（３−ピリジル）チアシリクン−４−カルボン酸０
．５ｇ、　　１−［３・−（２−フリル）プロピルコピ
ペラジン・２塩酸塩０．５４ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５　ｍｌの混液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホ
リン０．２ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌの
混液を加え、さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル０．４ｇを加えたのち、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド０．４６ｇを加え、室温で一夜攪拌する。酢酸エチ
ル５０ｍ１．水１０ｍｔを加え。

＼− 炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とした後。

不溶物を除き９分液する。水層を酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層と合一し、水、飽和食塩水で洗い、無水硫
酸すｌ−’Ｊウムで乾燥し減圧濃縮する。

残留物をシリカゲル　カラム　クロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−メタノール（４：１）の混液で溶出し
、油状の１−［３−（２−フリル）プロピル］−４−［
２−（３−イリジル）チアゾリジン−４−イルカルボニ
ル］ヒベラジン０．２５ｇヲ％た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　） δ：　　１．５〜２．０　（２Ｈ，ｍ）、　２．２〜２
．６　（６Ｈ，ｍ）、　２．７０　（２Ｈ。

ｔ　）、　２．７〜３．８　（６Ｈ，ｍ）、　４．０〜
４．２　（ＩＨ，ｍ）、　５．５〜６．４　（３Ｈ，ｍ
）、　７．２−７．４　（２Ｈ，ｍ）、　７．６〜８．
０　（ＬＨ。

ｍ　）、　７．４〜７．９　（２Ｈ，ｍ　）Ｈ８：　　
ｍ／ｚ　　３８６（Ｍ”） 以下同様にして実施例７の化合物を得た。

実施例７゜ １−［２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−イルカ
ルボニル］　−４−［２−（２−ｆエニル）エチルコピ
ペラジン（油状物） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５） δ：　２．４〜３．８　（１４Ｈ，ｍ　）、　３．６〜
４．３　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）、　５．５〜６．１（ＬＨ，
ｍ）、　６．１３−７．０　（２Ｈ，ｍ）、　７．１〜
７．４　（２Ｈ，ｍ　）。

７．６〜８．０　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）、　８．４〜８．９
　（２Ｈ，ｍ　）ＭＳ：　ｍ／ｚ　　３８８　（Ｍ　） 実施例８゜ ０ＯＣＣＨ ２−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−カルボン酸１
．７ｇ、　　１−［３−（３−ピリジル）プロビルコヒ
ペラジン１．５６ｇ、　　１−ヒドロキシペンツトリア
ゾール１．３ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ
Ａの混液２０ｍ４に、水冷下ジシクロへキシルカルボジ
イミド１．６７ｇを加え、室温で一夜攪拌する。酢酸エ
チル５０ｍ／：を加え、シンクロヘキシル尿素を戸去し
９戸液に水３０ｍｔを加え、炭酸水素ナトリウムを加え
てアルカリ性とし分液する。

水層を酢酸エチルで洗い、洗液を酢酸エチル層に合一す
る。合一した酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗い、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留
物をシリカゲル　カラム　クロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル−メタノール（４：１）の混液で溶出して油
状の１−［３−（３−ピリジル）プロピル］−４−［２
−（３−ピリジル）チアゾリジン−４−イルカルボニル
］ピペラジ７８６０　ｍｇを得た。このものをエタノー
ル８ｍｌに溶解してフマール酸２５０　ｍｇを加え静置
すると結晶が析出するので戸数し乾燥して、１−［３−
（３−ピリジル）プロピル−４−［２−（３−ピリジル
）チアゾリジン−４−イルカルボニルコピペラジン・フ
マール酸塩５８０ｒｌＩｇを得た。

融点　１５６〜１５８℃ 元素分析値（ＣｚｓＨｓ＋Ｎ、ＯｓＳとして）Ｎ　（四 Ｓ　（％ｌ 計算値 実測値 １３．６４ １３．３６ ６．２４ ６．２３ 特許出願人　山之内製薬株式会社 代理−人　弁理士　長井省三

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ＾１：単結合、カルボニル基、又はカルボニル基を含
   んでいてもよい低級アルキレン基、 Ｒ＾１：低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロ
   環基） で示されるピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導
   体又はその塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ＾２：カルボニル基を含んでいてもよい低級アルキレ
   ン基、 Ｒ＾２：水素原子又はアミノ基の保護基。 Ｒ＾３：低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロ
   環基（但し、ピリジル基を除く）。］ で示される化合物又はその塩。