DK166779B1 - 1,5-benzoxatiepinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents

Description

DK 166779 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,5-benzoxatiepinderivater med den i krav 1's kendetegnende 13 4 del viste almene formel I, hvor R , R , R , X, Y og n har de sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk ac-5 ceptable salte deraf. Opfindelsen angår tillige et farmaceutisk præparat der er ejendommeligt ved det i krav 3’s kendetegnende del angivne.

Efter intensiv forskning for at tilvejebringe en forbindelse med specifik serotonin-S2 receptorblokerende 10 aktivitet lykkedes det opfinderne i nærværende sag at frembringe hidtil ukendte 1,5-benzoxatiepinderivater som ikke blot udviser glimrende serotonin-S2 receptorblokerende aktivitet, men også kalciumantagonisme, virkning med hensyn til at lette eller afværge cerebrale vasospasmer og til at 15 forbedre nyrecirkulation samt diuretisk og antithrombotisk aktivitet, og forbindelserne er nyttige som profylaktiske og terapeutiske midler mod iskæmiske kardiopatier såsom angina pectoris og myokardial infarkt, thrombose, hypertension og cerebrale kredsløbsforstyrrelser såsom cerebrale 20 vasospasmer og forbigående iskæmiske anfald.

Inden en nærmere redegørelse for opfindelsen skal det nævnes at der fra USA-patentskrift nr. 3.306.913 kendes antihypertensivt virksomme 2-guanidinoalkyl-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepiner med den almene formel 25

A rS

-/ NRd B I r II p

. (CH0) -NR -C-NHR

30 2 n hvor A og B er H, Cl, Br, alkyl eller alkoxy og Ra-Re er H eller alkyl og n er et helt tal 0-4. Disse forbindelser afviger strukturelt væsentligt fra forbindelserne ifølge 35 opfindelsen ved at have to oxygenatomer i stedet for et oxygenatom og et svovlatom i den syvleddede ring, ved at "v - DK 166779 B1 2 have en lang nitrogenholdig sidekæde i stilling 2 og ved højst at have en alkylsubstituent i stilling 4. Man kan derfor ikke ud fra kendskabet til disse forbindelser slutte noget om egenskaberne af forbindelserne med formel I.

5 USA-patentskrift nr. 4.584.002 angår en fremgangsmå de til fremstilling af 3-oxo-benzodioxepiner, og det nævnes i skriftet at formålet med den deri omhandlede fremgangsmåde er at billiggøre de pågældende forbindelser til brug til fremstilling af bronkodilaterende 3,3-disubstitue-10 rede benzodioxepiner med strukturen

OH

_ / <^CH-NRfRg -1 Ad

15 » R

der kan være simpelt substitueret på benzenringen og i stilling 4, og hvor R^ har ovennævnte betydning og -NR^Rg er en eventuelt mono- eller disubstitueret aminogruppe el-2q ler en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe. Disse forbindelser adskiller sig således fra forbindelserne med formel I ved at have to oxygenatomer i den syvleddede ring, ved at den nitrogenholdige sidekæde står i stilling 3 og ved at have en anden virkning.

I den i krav 1 viste formel I kan et halogenatom R ^ 2 eller R fx være fluor, klor, brom eller jod.

En C1-4 alkylgruppe R1 kan fx være metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl eller tert-butyl, og en C.j _4 alkoxygruppe R1 kan fx være metoxy, ætoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy eller tert-buto-xy.

En C^_4 alkylgruppe repræsenteret af R^ indbefatter metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl.

4 2'g En dialkoxysubstitueret fenylalkylgruppe R kan fx være en 2-(3,4-dimetoxyfenyl)-ætyl eller 3,4-dimetoxybenzyl.

DK 166779 B1 3

En alkoxykarbonylgruppe X kan fx være metoxy- karbonyl, aetoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbo-nyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sec-butoxykarbonyl eller tert-butoxykarbonyl.

5 5 En alkanoylgruppe R i en gruppe Y med formlen >CH~OR^ kan fx være acetyl, propionyl, butyryl, valeryl eller pivaloyl.

Gruppen ”(CH2^n- * formel I er fx metylen, ætylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen eller hexametylen 10 alt i afhængighed af værdien af n. Blandt disse grupper foretrækkes trimetylen.

Farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formel I er fx salte med uorganiske syrer, fx hydroklori-der, hydrobromider, sulfater, nitrater eller fosfater, og 15 salte med organiske syrer såsom acetater, tartrater, citrater, fumarater, maleater, toluensulfonater eller metansul-fonater.

Foretrukne forbindelser med formel I er sådanne med formlen 20 25 hvor R^ er en fenylgruppe der eventuelt er substitueret 2 med et halogenatom eller en alkoxygruppe, R er alkoxy og X er alkoxykarbonyl, samt farmaceutisk ac ceptable salte deraf.

Forbindelser med formel I ifølge opfindelsen kan 30 fx fremstilles ved at man underkaster en forbindelse med den almene formel

R1 /X

35 kXoJ- 11 i 4 DK 166779 B1 hvor R og X har de i krav 1 angivne betydninger, og en forbindelse med den almene formel ^r3

_ W - (CH0) - N III

5 2 ” 3 4 hvor n, R og R har de i krav 1 angivne betydninger og W er et halogenatom eller en gruppe med formlen R-SC^-O-, 10 hvor R betegner alkyl, fenyl eller p-tolyl, en kon densationsreaktion, en kondensationsreaktion og derefter en reduktionsreaktion, eller en kondensationsreaktion og derefter en reduktionsreduktion efterfulgt af en alkanoyle-ringsreaktion.

15 Den nævnte kondensationsreaktion udføres normalt i nærværelse af en base. Basen kan fx være en uorganisk base såsom kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, natriummetoxyd, natriumhydrid eller litium-diisopropylamid, eller en organisk amin såsom triætylamin, 20 pyridin eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen. I dette tilfælde kan man med fordel lade reaktionen forløbe ved fx at bruge natriumjodid eller kaliumjodid eller lignende forbindelse som katalysator. Denne reaktion kan normalt udføres i et organisk opløsningsmiddel, fx acetone, 2-buta-25 non, acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid, metylenklorid, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioxan, ved en reaktionstemperatur i området fra -20°C til +150°C, fortrinsvis ved 20-120°C.

Som midler til reduktion af forbindelsen I hvor Y

^ er >C=0, vundet ved kondensationsreaktionen, kan nævnes reaktionsbetingelser for reduktion med en metalhydridfor- bindelse såsom litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, litiumcyanborhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanborhy- drid eller tri-t-butoxylitiumaluminiumhydrid; reduktion 35 med fx metallisk natrium eller metallisk magnium DK 166779 B1 5 og alkoholer; katalytisk reduktion under anvendelse af et metal såsom platin, palladium eller rhodium eller en blanding deraf med en vilkårlig bærer som katalysator; reduktion med et metal såsom jern eller zink og en syre så-5 som saltsyre eller eddikesyre; elektrolytisk reduktion; reduktion med et reducerende enzym; reduktion med en bor-hydridforbindelse såsom diboran eller en kompleksforbindelse af en borhydridforbindelse og en amin såsom boran-trimetylamin. En sådan reaktion udføres normalt i nærværelse 10 af vand eller et organisk opløsningsmiddel (fx metanol, ætanol, ætylæter, dioxan, metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, eddikesyre, dimetylformamid eller dimetylacetamid), og reaktionstemperaturen varierer med det anvendte reduktionsmiddel men er i almindelighed fortrinsvis i området 15 fra -2 0°C til + 10 0°C.

En alkanoyleringsreaktion efter kondensationen og reduktionen kan udføres ved hjælp af sædvanlige midler til alkanoyle-ring af alkoholderivater. En sådan reaktion kan fx gennemføres ved omsætning med et reaktivt derivat (fx syre-20 anhydrid eller syrehalogenid) af en organisk syre svarende til R5 i nærværelse af en organisk amin såsom pyridin, tri-ætylamin eller Ν,Ν-dimetylanilin, eller en uorganisk base såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydro-genkarbonat. Ovennævnte reaktion udføres normalt i et or-25 ganisk opløsningsmiddel (fx metanol, ætanol, ætylæter, dioxan, metylenklorid, toluen, dimetylformamid eller pyridin) og reaktionstemperaturen er i almindelighed fortrinsvis i området fra -20°C til +100°C.

En forbindelse med formel I ifølge opfindelsen kan 30 også vindes fx ved at man omsætter en forbindelse med formlen r1 / V/Tcv·'w' 35 6 DK 166779 B1 hvor R , X, n og Y har de i krav 1 angivne betydninger, W er halogen eller en gruppe med formlen R'-SC^-O-, hvor R' betegner alkyl, fenyl eller p-tolyl, med et aminderi- vat med formlen 5 R3 /

HN V

^ R4 3 4 10 hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger. Omsætningen af forbindelsen IV med aminderivatet V kan udføres i et passende opløsningsmiddel (fx metanol, ætanol, dioxan, aceto-nitril, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimetylformamid, metylenklorid, dimetylsulfoxyd eller en vilkårlig opløsningsmiddelblanding 15 deraf). Reaktionstemperaturen er fortrinsvis i området fra 0°C til +150°C, og for at forøge reaktionshastigheden kan der tilsættes en organisk base såsom triætylamin, pyridin eller Ν,Ν-dimetylamin, eller en uorganisk base såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat, 20 som katalysator.

Efter den netop beskrevne reaktion kan en dannet forbindelse med formel I, hvor Y betegner >C=0, underkastes en alkanoyleringsreaktion efter den foran beskrevne reduktionsmetode eller en reduktionsreaktion for at omdanne pro- 25 duktet til en forbindelse med formel I, hvor Y betegner 5 5 >CH-0R hvor R har den i krav 1 angivne betydning.

En forbindelse I ifølge opfindelsen kan også fremstilles fx ved at man lader en forbindelse med formlen 30

R1 /X

Vv S-\ ' CH2 ’ n-l'CH0 VI 2 2 hvor R , X, Y og n har de i krav 1 angivne betydninger, 35 undergå kondensation med en forbindelse V under reduktive betingelser.

DK 166779 B1 7 Sådanne reduktive forbindelser indbefatter reaktionsbetingelser for katalytisk reduktion under anvendelse af et metal såsom platin, palladium, Raney-nikkel eller rhodium eller en blanding deraf med en vilkårlig bærer som katalysator; re-5 duktion med en metalhydridforbindelse såsom litiumaluminium-hydrid, litiumborhydrid, litiumcyanborhydrid, natriumborhy-drid eller natriumcyanborhydrid; reduktion med fx metallisk natrium eller metallisk magnium og alkoholer; reduktion med et metal såsom jern eller zink og en syre 10 såsom saltsyre eller eddikesyre; elektrolytisk reduktion; reduktion med et reducerende enzym, og så fremdeles. Den nævnte reaktion udføres normalt i nærværelse af vand eller et organisk opløsningsmiddel, fx metanol, ætanol, ætylæter, dioxan, metylenklorid, kloroform, benzen, tolu-15 en, eddikesyre, dimetylformamid, dimetylsulfoxyd), og reaktionstemperaturen varierer med det anvendte reduktionsmiddel og er i almindelighed fortrinsvis i området mellem -20°C og + 100°C. Denne reaktion kan gennemføres ved atmosfæretryk for på tilfredsstillende måde at opnå det ønskede 20 mål, men kan også udføres under tryk eller under nedsat tryk alt efter omstændighederne.

Desuden kan en forbindelse I ifølge opfindelsen fremstilles fx ved at man underkaster en forbindelse med formlen

25 i X

I y R

AAo_/ 1 3 4 hvor R , R , R , X, Y og n har de i krav 1 angivne betyd-30 ninger, en reaktion til reduktion af amidgruppen. Denne reduktionsreaktion kan udføres ved hjælp af reduktionsmidler såsom reduktion med litiumaluminumhydrid, natrium-dihydro-bis-[2-metoxyætoxy]-aluminat, natrium-acetoxybor-hydrid, aluminiumhydrid, diboran eller alkylboran. Denne 35 reaktion udføres normalt i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, fx ætylæter, tetrahydrofuran, dioxan, toluen eller benzen), og reaktionstemperaturen varierer med 8 ν*' DK 166779 B1 det anvendte reduktionsmiddel og ligger i almindelighed fortrinsvis i området fra -20°C til +120°C. I en forbindelse med formel VII, hvor X er en alkoxykarbonylgruppe og Y en gruppe >C=0, kan ved denne reduktionsreaktion disse 5 funktionelle grupper reduceres samtidig.

Den således vundne forbindelse med formel I ifølge opfindelsen kan isoleres fra reaktionsblandingen ved anvendelse af konventionelle separations- og rensningsmetoder som fx ekstraktion, koncentration, neutralisation, fil-10 tration, omkrystallisation, søjlekromatografering og tynd-lagskromatografering.

I tilfælde af en forbindelse med formel I, hvor Y er >CH-OR^, eksisterer der mindst to stereoisomerer. Disse enkelte isomerer og blandinger deraf falder selv in- 15 den for opfindelsens rammer, og sådanne isomerer kan om ønsket også fremstilles individuelt. Fx kan en enkelt optisk isomer af forbindelsen I vindes ved at man udfører den pågældende reaktion under anvendelse af en enkelt isomer af udgangsforbindelsen IV eller VI. Når produktet er en 20 blanding af to eller flere isomerer kan det adskilles i de enkelte isomerer ved sædvanlig adskillelsesteknik som fx en adskillelsesteknik der består i at danne salte med optiske aktive syrer (fx kamfersulfonsyre, vinsyre, dibenzo-ylvinsyre eller æblesyre) eller ved diverse kromatografitek-25 nikker og fraktioneret omkrystallisation.

Forbindelserne ifølge opfindelsen, altså 1,5-benz-oxatiepinderivaterne med den almene formel I, udviser specifik serotonin S2 receptorblokerende virkning, kalciumantagonisme, virkning til lettelse af cerebrale vasospasmer 20 og til forbedring af nyrecirkulationen, diuretisk og antithrombotisk virkning hos dyr, navnlig pattedyr (fx mennesker, grise, hunde, katte, kaniner, marsvin, rotter) og er fx nyttige som lægemidler til forebyggelse og behandling af iskæmiske kardiopatier såsom angina pectoris og 25 myokardial infarkt, thrombose, hypertension og cerebrale cirkulationsforstyrrelser såsom cerebrale vasospasmer og forbigående iskæmiske anfald.

DK 166779 B1 9

Forbindelserne ifølge opfindelsen har lav toxicitet, absorberes godt efter oral indgift og er høj stabile, og når de bruges som lægemidler af angiven art kan de derfor indgives sikkert oralt eller parenteralt, for sig selv alene 5 eller i blanding med passende farmaceutisk acceptable bærere, excipienter eller fortyndingsmidler i forskellige farmaceutiske præparatformer såsom pulvere, granuler, tabletter, kapsler eller injicerbare opløsninger. Mens dosisstørrelserne varierer i afhængighed af den sygdomstilstand 10 der skal behandles såvel som indgiftvejen, kan det nævnes at man i tilfælde af indgift til voksne mennesker med henblik på behandling af iskæmiske kardiopatier eller hypertension hensigtsmæssigt kan indgive forbindelserne oralt i en enkelt dosis på normalt omkring 0,1-10 mg/kg, for-15 trinsvis ca. 0,3-3 mg/kg, eller intravenøst i en enkeltdosis på ca. 0,003-0,1 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,01-0,1 mg/kg, ca. 1-3 gange om dagen alt efter tilstanden.

Ved indgift hos voksne mennesker med henblik på behandling af cerebrale kredsløbsforstyrrelser kan forbin-20 delserne fx indgives hensigtsmæssigt oralt i en enkeltdosis på normalt 0,1-50 mg/kg, fortrinsvis omkring 0,3-30 mg/kg, eller intravenøst i en enkeltdosis på omkring 0,003-10 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,01-1 mg/kg, ca. 1-3 gange om dagen alt efter tilstanden.

25 Udgangsforbindelserne med formlerne II, IV, VI og VII kan fx fremstilles ved de metoder der er belyst i de efterfølgende reaktionsskemaer.

(i) Forbindelser med formlen II 30 a) I tilfælde hvor X er en alkoxykarbonylgruppe: R1 r1

\ ^ ou .S-CH--X

1) Hal-CH 2-X (IX) _^ 2 _* 35 2) Hal-CH2COOCH3 (XI^ * W^O-CH2COOCH3

VIII XII

DK 166779 B1 10

R1 7X

xc5-° 5

XIV

b) I tilfælde af at X er hydrogen: in R1 COOCH, R1 WS^° ———> YYS>° ch3cooh xvii xxi 15

Den som udgangsmateriale anvendte forbindelse med formlen XVII kan fremstilles som følger: R1 R1 r1

20 ^ SH \xTxr/SCH2CN VV"CH2CN

YY Hal-CH„CN (XXI11 γ I _. |

L ' -ÅiL f >^/vO“CH-CN

<νιΙΙ) (XXIII) (XXIV)

25 ^ PN r1 /CN

XXV XXVI

30

1 .COOCH

XVII

35 DK 166779 Bl 11

(ii) forbindelser med formlen IV

RX X R / 5 ^3Co^/" Hai~(cH2)n~w'(xmi) ~\^H2} n_W'_>

XIV XXVIII

XXIX xxx 15

(iii) forbindelser med formlen VI

R1 /X 0Ί

Hal_(CH?)n-1 ~CH<nJ <XXXI> 20 i if /=° ——-

XIV

r1

2S “V^-f «“2>π-^Η<2] J^YY^^'n-X-CHO

ζΧ>ο

XXXII XXXIII

30 1 R1 χ o v /X o-i (CH., ) , -ch< Ί yV-fIC,!>n-fC,<o] _,γ'Υ J=0ii

35 XXXII XXXIV

DK 166779 B1 12

5 XXXV XXXVI

(iv) forbindelser med formlen VII 1° 3

Hal-(CH2!n-l -C0,(r4 (XXXVII) kXc^0 - '

15 XIV

W^-CH21 n-1 -COl(R4 ->

20 XXXVII XXXIX

R1 X /R3

-CON

„ -> U )-OR5 R

XL

I de foranstående reaktionsskemaer betegner Hal ha- logen, fx brom eller klor, mens X, undtagen i (i), R^, R^, 4 5 R , R og n har de i krav 1 angivne betydninger og W har den ovenfor angivne betydning.

I tilfælde hvor der fremstilles en forbindelse med formel II, hvor X er en alkoxykarbonylgruppe kan forbindelsen XII vindes ved at man omsætter forbindelsen VIII, der anvendes som udgangsforbindelse, med forbindelsen IX i et passende organisk opløsningsmiddel (fx ace- DK 166779 B1 13 tone, acetonitril, benzen, toluen, metylenklorid eller Ν,Ν-dimetylformamid) efterfulgt af omsætning med forbindelsen XI. Denne reaktion udføres normalt fortrinsvis ved at man lader en base såsom kaliumkarbonat eller natrium-hydrogenkarbonat være til stede i systemet med henblik på 5 at forøge reaktionshastigheden, og reaktionstemperaturen ligger normalt fortrinsvis i området mellem 0°C og +120°C.

Ringslutningsreaktionen til frembringelse af forbindelsen XIV ud fra forbindelsen XII udføres normalt i et organisk opløsningsmiddel (fx Ν,Ν-dimetylformamid, ace- 10 tonitril, metanol eller dimetylsulfoxyd), og får med fordel lov til at skride frem i nærværelse af en base (fx na-triummetoxyd, natriumætoxyd, kalium-t-butoxyd eller natri-iumhydrid). Reaktionstemperaturen er normalt fortrinsvis i området mellem -20 og +100°C. I tilfælde hvor forbindelsen 15,.

XIV vindes i form af et alkalimetalsalt ved den ovennævnte reaktion kan en sådan forbindelse neutraliseres med fx eddikesyre, saltsyre eller svovlsyre, og forbindelsen XIV kan isoleres ved konventionelle metoder.

2q Under fremstilling af en forbindelse med formel II, hvor X er hydrogen, kan man eventuelt opvarme en forbindelse XVII i et passende organisk opløsningsmiddel (fx dimetylsulfoxyd, Ν,Ν-diraetylformamid eller N,N,dimetylacetamid) i nærværelse af et salt (fx na-25 triumklorid, litiumklorid, kalciumklorid eller natriumbro-mid) ved en temperatur i området fra +50°C til +160°C i overensstemmelse med sædvanlige reaktioner til fjernelse af estergrupper. Herved kan man vinde forbindelsen XXI.

En forbindelse XVII kan fremstilles ved at man omsætter en 30 forbindelse VIII med forbindelsen XXII, derpå oxyderer svovlatomet til dannelse af forbindelsen XXIV om ønsket, underkaster den den samme ringslutningsreaktion som den ovennævnte reaktion og endvidere underkaster den resulterende forbindelse XXV en sædvanlig hydrolysereaktion.

35 Reaktionen mellem forbindelserne XIV og XXVII kan udføres i et passende organisk opløsningsmiddel (fx acetone, 2-butanon, acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxyd, benzen, toluen eller tetrahydrofuran) under sam- DK 166779 B1 14 tidig tilstedeværelse af en base (fx natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydrid, natrium-metoxyd, triætylamin eller pyridin). I et sådant tilfælde kan man lade reaktionen forløbe glat ved tilsætning af en 5 jodforbindelse såsom kaliumjodid eller natriumjodid som katalysator. Reaktionen udføres normalt fortrinsvis ved en temperatur i området fra -20°C til +150°C.

Forbindelsen XXIX kan vindes ved at man underkaster forbindelsen XXVIII en reduktionsreakti-1 q on. Som denne reduktionsreaktion kan nævnes reaktionsbetingelser med reduktion med en metalhydridforbindelse såsom litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, litiumcyanborhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid eller tri-t-butoxy-litiumaluminiumhydrid; reduktion med fx metallisk natrium eller 15 metallisk magnium sammen med alkoholer; katalytisk reduktion under anvendelse af et metal såsom platin, palladium eller rhodium eller en blanding deraf med en vilkårlig bærer som katalysator; reduktion med et metal såsom jern og zink og en syre såsom saltsyre og eddikesyre; elek-20 trolytisk reduktion; reduktion med et reducerende enzym; reduktion med en borhydridforbindelse såsom diboran, eller en kompleks forbindelse af en borhydridforbindelse og en amin såsom boran-trimetylamin og så fremdeles. Denne reaktion udføres normalt i nærværelse af vand eller et organisk 25 opløsningsmiddel (fx metanol, ætanol, ætylæter, dioxan, metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, eddikesyre, dimetyl-formamid eller dimetylacetamid), og reaktionstemperaturen varierer med det anvendte reduktionsmiddel og ligger almindeligvis fortrinsvis i området fra -20°C til +100°C.

30 Reaktionen XXIX -* XXX kan udføres under anvendelse af sædvanlige midler til alkanoylerings-reaktioner på alkoholderivater. Sådanne alkanoyle-ringsreaktioner kan gennemføres ved at man fx omsætter et reaktivt derivat (fx syreanhydrid eller syrehalogenid) af en 5 35 organisk syre svarende til R med forbindelsen XXIX i nærværelse af en organisk base (fx pyridin, triætylamin eller Ν,Ν-dimetylanilin).

DK 166779 B1 15

Ovennævnte reaktion udføres normalt i et organisk opløsningsmiddel (fx metanol, ætanol, ætylæter, dioxan, metylenklorid, toluen, dimetylformamid eller pyridin), og fortrinsvis ligger reaktionstemperaturen som regel i området fra -20°C til +100°C. Karbamoyleringsreaktionen kan fx udfø-5 res ved at man omsætter et alkoholderivat XXIX, som vundet ved reduktionsreaktionen, med et isocyanatderivat (fx metyl-isocyanat, ætylisocyanat, fenylisocyanat eller p-klorfenyl-isocyanat). Denne reaktion udføres normalt i et passende organisk opløsningsmiddel (fx metanol, ætanol, acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, toluen eller N,N-dimetylformamid), og fortrinsvis er reaktionstemperaturen som regel i området fra -20°C til +150°C.

Omsætningen af forbindelsen XIV med forbindelsen XXXI

._ kan udføres på samme måde som reaktionen mellem forbindel-1 5 seme XIV og XXVII. Forbindelsen XXXIII kan vindes ved at man hydrolyserer forbindelsen XXXII med en fortyndet mineralsyre (fx saltsyre eller svovlsyre). Forbindelsen XXXIV kan vindes ved at man underkaster forbindelsen XXXII samme 2Q reduktionsreduktion som reduktionsreaktionen XXVIII -* XXIX, og omsætningen XXXIV * XXXV kan udføres på samme måde som reaktionen XXIX ->XXX. Forbindelsen XXXVI kan vindes ved at man underkaster forbindelsen XXXV samme reaktion som reaktionen XXXII ·* XXXIII.

Reaktionen mellem forbindelserne XIV og XXXVII kan udføres på samme måde som omsætningen af forbindelsen XIV med forbindelsen XXVII. Reaktionen XXXVIII ·+ XXXIX kan udføres på samme måde som reaktionen XXVIII -* XXIX, mens omsætningen XXXIX ·* XL kan udføres på samme måde omsætningen XXIX * 30 XXX.

I de ovenfor beskrevne processer til fremstilling af forbindelsen I og mellemprodukter derfor kan de forbindelser der indgår i reaktionerne bruges i form af salte såsom uorganiske salte, eksemplificeret ved hydroklorider, hydro-bromider, sulfater, nitrater og fosfater, organiske syresalte eksemplificeret ved acetater, tartrater, citrater, fumarater, maleater, toluensulfonater og metansulfonater, DK 166779 B1 16 metalsalte eksemplificeret ved natriumsalte, kaliumsalte, kalciumsalte og aluminumsalte, og salte med baser eksemplificeret ved triætylaminsalte, guanidinsalte, ammoniumsalte, hydrazinsalte, quininsalte, cinchoninsalte og lignende, 5 blot saltdelene ikke indgriber i reaktionerne.

Følgende referenceeksempler, eksempler, forsøgseksempler og præparationseksempler tjener til mere udførlig belysning af forbindelserne ifølge opfindelsen.

,u Referenceeksempel 1 44,7 g 2-merkapto-4-metoxyfenol og 88 g metylbrom-acetat opløses i 350 ml acetone og der sættes 88 g vandfri kaliumkarbonat til opløsningen, efterfulgt af omrøring ved 15 stuetemperatur i 5 timer og derefter opvarmning under tilbagesvaling i 5 timer. Efter at blandingen er afkølet frafil-treres det uorganiske stof og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Remanensen omkrystalliseres fra ætylacetat og giver 65 g farveløse krystaller af metyl-4-metoxy-2-metoxy-20 karbonylmetyltiofenoxyacetat med smp. 78°C.

Beregnet for ci3H]_g°gS: C 51,99 H 5,37

Fundet: C 52,18 H 5,37%

Referenceeksempel 2 25 ------------------- i 300 ml Ν,Ν-dimetylformamid opløses der 94,4 g metyl-4-metoxy-2-metoxykarbonylmetyltiofenoxyacetat og der sættes dråbevis 67 g 28%s natriummetoxyd til opløsningen under isafkøling og omrøring. Reaktionsblandingen om-3q røres i 1 time og udhældes i iskoldt vand indholdende fortyndet saltsyre,hvorpå bundfaldet opsamles ved filtrering, vaskes med vand, tørres og derefter omkrystalliseres fra ætylacetat/hexan til frembringelse af 58,7 g farveløse krystaller af metyl-7-metoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-35 benzoxatiepin-4-karboxylat med smp. 79-81°C.

Beregnet for C-^H^OgS; C 53,72 H 4,51

Fundet: C 53,72 H 4,40%

Referenceeksempel 3 DK 166779 B1 17 60 g 2-merkapto-4-metoxyfenol og 67 g kloracetonitril opløses i 600 ml acetone og der sættes 125 g vandfrit kaliumkarbonat til opløsningen ved stuetemperatur og under omrøring Under en nitrogengasstrøm, efterfulgt af omrøring ved stue temperatur i 3 timer og derefter af opvarmning under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen frafiltreres det uorganiske stof og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Remanensen omkrystalliseres fra ætanol 1 0 og giver farveløse prismer af 2-cyanometyltio-4-metoxyfenoxy-acetonitril. Udbytte 65 g, smp. 53-54°C.

Beregnet for C 56,39 H 4,30 N 11,96

Fundet: C 56,57 H 4,32 N 11,78% 1 5

Referenceeksempel 4 30 g 2-cyanometyltio-4-metoxyfenoxyacetonitril opløses i 120 ml Ν,Ν-dimetylformamid og der sættes dråbevis og under omrøring 30 g 28%s natriummetoxyd til opløsningen 20 under isafkøling og under en nitrogengasstrøm, efterfulgt af omrøring i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældes i iskoldt vand indeholdende 12 g eddikesyre og bundfaldet opsamles ved filtrering, vaskes med vand og omkrystalliseres fra kloroform til frembringelse af farveløse prismer af 3-25 amino-7-metoxy-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karbonitril. Udbytte 19,5 g, smp. 203-205°C.

Referenceeksempel 5 30 6,0 g 3-amino-7-metoxy-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karbo- nitril suspenderes i 60 ml ætanol og der sættes 18 ml koncentreret saltsyre til suspensionen, efterfulgt af omrøring ved 80-90°C i 30 minutter. Efter at reaktionsblandingen er afkølet frafiltreres ammoniumkloridet, der udskiller sig, 35 og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Remanensen om- DK 166779 B1 18 krystalliseres fra ætylacetat/hexan og giver farveløse prismer af 7-metoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karbonitril. Udbytte 5,1 g, smp. 132-133°C.

Beregnet for C^HgNO^S: C 56,16 H 3,86 N 5,95 5 Fundet: C 56,08 H 3,79 N 5,85%

Referenceeksempel 6 15 g 7-metoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin- 4-karbonitril opløses i 200 ml metanol og opløsningen mættes med tørret hydrogenklorid, hvorefter den får lov til at henstå ved stuetemperatur i 4 dage. Der sættes 10 ml vand til reaktionsopløsningen og blandingen får lov til at henstå natten over og koncentreres under nedsat tryk. Remanen-sen renses ved søjlekromatografering på silikagel (elue-ringsmiddel kloroform) til frembringelse af 6,0 g metyl-7-metoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin~4-karboxylat som vundet i referenceeksempel 2, samtidig med at der genvindes 6,0 g af udgangsmaterialet.

20

Referenceeksempel 7

En blanding af 2,0 g metyl-7-metoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, 1,96 g 1-klor- acetyl-4-fenylpiperazin, 0/6 g kaliumjodid, 1,24 g vandfrit 2 5 kaliumkarbonat og 30 ml metylætylketon opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter under omrøring. Det uorganiske stof frafiltreres og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Den resulterende remanens opløses i ætylacetat og opløsningen vaskes med vand og tørres, efterfulgt af koncen-^ trering ved afdampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk. Remanensen renses ved søjlekromatografering på silikagel (elueringsmiddel: hexan/ætylacetat 2:1 1:1), ef terfulgt af omkrystallisation fra ætylacetat/hexan til frembringelse af 2,1 g farveløse krystaller af metyl-7-^ ** metoxy-3-oxo-4- [ 2-oxo-2- (4-fenylpiperazin-l-y 1) -ætyl ] - 3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat med smp. 146-148°C. IR-spektrum (KBr): 1740, 1640 cm \ NMR-spek- DK 166779 B1 19 trum (CDCl^), 6: 4,78 ppm (2H, dobbelt dublet, C^-CI^CO-).

Beregnet for ^24^26®2®6S: ^1/26 H ^/57 N 5,95

Fundet: C 61,40 H 5,60 N 5,90% 5 Referenceeksempler 8—17- På samme måde som beskrevet i referenceeksempel 7 lader man metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylatderivater undergå kondensation med halogenider til dannelse af de i nedenstående tabel 1 viste forbindel- 10 ser.

Tabel 1 R1 COOCH3 'WvV's 2 15

Reference- R1 Z Smp., °C

eksempel 8 7-CH30 -CH2CH2CH^^J 109-110 20 9 7-CH30 -CH2CON(C2H5)2 olieagtigt materiale 10 7-CH30 -(CH2)3-Br 11 7-CH30 -(CH2)4-Br 12 7-CH30 -(CH2)5~Br 25 13 7-CH30 -(CH2)6~Br 14 7-CH30 -CH2^3 15 7-CH30 -CH3 16 7-ch3o -ch2co2ch3 ρ 30 17 7-CH30 78~81 35

Referenceeksempel 18 DK 166779 B1 20 1,0 g metyl-4-diætylkarbamoylmetyl-7-metoxy-3-oxo- 3.4- dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, som vundet 5 i referenceeksempel 9, suspenderes i 15 ml metanol og der sættes portionsvis 0,2 g natriumborhydrid til suspensionen under isafkøling og omrøring. Når den plet som svarer til udgangsmaterialet forsvinder på TLC-kromatogrammet koncentreres blandingen under nedsat tryk og der sættes vand til 10 remanensen, efterfulgt af ekstraktion med ætylacetat. De organiske lag forenes, vaskes med vand og tørres og opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk. Den resulterende remanens fraskilles og renses ved søjlekromatografering på silikagel (elueringsmiddel hexan/ætylacetat 1:1), fra 15 det første eluat vindes der 0,117 g farveløse nåle af metyltran s - 4 - diæt y Ikarb amoylmety1-3-hydroxy-7-metoxy-3,4-dihy-dro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat med smp. 120-123°C (efter omkrystallisation fra ætylacetat/n-hexan).

Beregnet for C^gl^^NOgS: C 56,38 H 6,57 N 3,65 20 Fundet: C 56,50 H 6,73 N 3,61%

Fra det efterfølgende eluat vindes der 0,587 g metyl-cis-4-diætylkarbamoylmetyl-3-hydroxy-3,4-dihydro- 2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat. Omkrystallisation fra ætylacetat/n-hexan giver farveløse prismer med smp. 120-25 o 122°C.

Beregnet for C-^H^NOgS: C 56,38 H 6,57 N 3,65

Fundet: C 56,54 H 6,71 N 3,65% ^ Referenceeksempel 19 På samme måde som beskrevet i referenceeksempel 18 underkastes en forbindelse som vundet i referenceeksempel 7 en reduktionsreaktion med natriumborhydrid til frembringelse af to slags isomerer, nemlig metyl-cis- og -trans-3-35 hydroxy-7-metoxy-4-[2-oxo-2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ætyl]- 3.4- dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat. Cis-isomer: omkrystallisation fra ætylacetat giver farveløse nåle med DK 166779 B1 21 smp. 213-215°C. Massespektrum m/e: 472 (M+).

Beregnet for C^E^g^OgS: C 61,00 H 5,97 N 5,93

Fundet: C 60,87 H 5,84 N 5,86%

Hydrokloridet af trans-isomeren: omkrystallisation 5 fra metanol/æter giver farveløse nåle med smp. 170~180°C (sønderdeling).

Beregnet for ^^I^g^OgS*HC1 · 1/21^0: C 55,64 H 5,83 N 5,40

Fundet: C 55,38 H 5,73 N 5,44% 10

Referenceeksempel 20 2,0 g metyl-4-(l,3-dioxolan-2-yl)-ætyl-7-metoxy- 3-OXO-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, vun-15 det som beskrevet i referenceeksempel 8, sammen med 2,0 g litiumklorid, 0,3 ml vand og 20 ml dimetylsulfoxyd omrøres ved 100°C i 5 timer. Efter afkøling af blandingen sættes der vand til den, efterfulgt af ekstraktion med ætylacetat. De organiske lag forenes, vaskesmed vand og tørres og 20 opløsningsmidlet afdampes. Den resulterende remanens renses ved søjlekromatografering på silikagel (elueringsmiddel hexan/ætylacetat 2:1) til frembringelse af et farveløst olieagtigt materiale af 4-(l,3-dioxolan-2-yl)-ætyl-7-metoxy- 3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-3-on. IR-spektrum (rent) 25 1730 cm \ NMR-spektrum (CDCl^), δ: 1,6-2,3 (4h, multiplet), 3,70 ppm (3H, singlet, OCH^), 3,7-4,2 (4H, multiplet), 4,60 (2H, dublet), 4,6-5,0 (2H, multiplet).

Massespektrum m/e: 310 (M+).

30 Referenceeksempel 21 På samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1 vindes metyl-2-metoxykarbonylmetyltiofenoxyacetat ud fra 2-merkaptofenol og metylbromacetat. Omkrystallisation fra hexan/ætylacetat giver farveløse prismer med smp. 65-66°C. Beregnet for C^2H24^5S: C 53,32 H 5,22

Fundet: C 53,20 H 5,29%

Referenceeksempel 22 DK 166779 B1 22

Metyl-2-metoxykarbonylmetyltiofenoxyacetat, vundet som beskrevet i referenceeksempel 21, behandles på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 2 til frembringelse af et farveløst olieagtigt materiale af metyl-3-oxo- 3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat.

Beregnet for C-^H-^qO^S: c 55,45 H 4,23

Fundet: C 55,33 H 4,41% 10

Referenceeksempel 23

En blanding af 30 g metyl-7-metoxy-3-oxo-3,4-dihy-dro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, 50 g l-brom-3-klorpropan, 46 g vandfrit kaliumkarbonat, 10 g kaliumjodid, 15 1,0 g tetrabutylammoniumjodid og 300 ml acetonitril opvar mes under tilbagesvaling i 4 timer. Efter at blandingen er afkølet frafiltreres det uorganiske stof og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Den resulterende remanens opløses i ætylacetat og opløsningen vaskes med vand og tørres. 20 Opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk og remanensen renses ved søjlekromatografering på silikagel (eluerings-middel: hexan/ætylacetat/metylenklorid 10:1:10). Omkrystallisation fra ætanol giver farveløse prismer af metyl-4-(3-klorpropyl)~7-metoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-25 4-karboxylat. Udbytte 17 g, smp. 64-65°C.

Beregnet for C^H-j^ClO^S: C 52,25 H 4,97 Fundet: C 52,33 H 5,10%

Referenceeksempel 24 30 -------------------- 17 g metyl-4-(3-klorpropyl)-7-metoxy-3-oxo-3,4-di-hydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat opløses i 200 ml tetrahydrofuran og der sættes 2,8 g boran-trimetylamin-kompleks og 12 g bortrifluoridæterat til opløsningen efter-35 fulgt af omrøring ved stuetemperatur i 20 timer. Reaktionsopløsningen koncentreres under nedsat tryk og der sættes iskoldt vand og fortyndet saltsyre til remanensen efter- DK 166779 Bl 23 fulgt af ekstraktion med ætylacetat. Det organiske lag vaskes med vand og tørres og opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk. Den resulterende remanens renses ved søjlekromatogra-fering på silikagel (elueringsmiddel hexan/ætylacetat 1:1) 5 til frembringelse af 13 g af et farveløst olieagtigt materiale af metyl-cis-4-(3-klorpropyl)-3-hydroxy-7-metoxy-3,4-dihy-dro-2H-l,5-benz oxat iepin-4-karboxylat.

Beregnet for C^H^gClO^S: C 51,95 H 5,52

Fundet: C 52,08 H5,48% ^g Massespektrum m/e: 346, 348 (M+).

Referenceeksempel 25 2-Merkapto-4-metylfenol behandles med metylbromacetat på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1 til frem- 1 5 bringelse af mety1-2-metoxykarbonylmetyltio-4-raetylfenoxyacetat som farveløse prismer med smp. 45-46°C (efter omkrystallisation fra metanol).

Beregnet for C13H1605S: C'54,92 H 5,67

Fundet: C 55,10 H 5,70% 20

Referenceeksempel 26 4-Klor-2-merkaptofenol behandles med metylbromacetat på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 1 til frem-25 bringelse af metyl-4-klor-2-metoxykarbonylmetyltiofenoxyace-tat som farveløse prismer med smp. 76-77°C (efter omkrystallisation fra ætylacetat/hexan).

Beregnet for C-^H-j^ClOgS: C 47,30 H 4,30

Fundet: C 47,40 H 4,29% 30

Referenceeksempel 27 8,9 g metyl-2-metoxykarbonylmetyltio-4-metylfenoxy-acetat behandles med natriummetoxyd på samme måde som be-35 skrevet i referenceeksempel 2, hvorved der vindes 5,8 g mety1-7-mety1-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat som en farveløs olie med massespektrum (m/e) 252 (M+). IR, vmax (rent) 1730-1750 (C=0) cm-1. NMR (CDC13), DK 166779 B1 24 i: 2r22(3H,s,C?-CH3)/ 3,80(3H,s,COOCH3), 4,62{2H,dobbelt dublet, C2-H), 4,80(1H,s,C4-H).

Referenceeksempel 28 5

Metyl-4-klor-2-metoxykarbonylmetyltiofenoxyacetat behandles med natriummetoxyd på den måde der er beskrevet i referenceeksempel 2 til frembringelse af metyl-7-klor- 3- oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat som farveløse nåle med smp. 92-94°C.

10

Beregnet for C^HgClO^S: C 48,45 H 3,33

Fundet: C 48,45 H 3,06%

Referenceeksempel 29 4,1 g metyl-7-mety1-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benz-oxatiepin-4-karboxylat behandles med l-brom-3-klorpropan på den måde der er beskrevet i referenceeksempel 23, hvorved der vindes 2,0 g metyl-4-(3-klorpropyl)-7-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat som en farveløs 20 olie. Massespektrum (m/e): 328, 330 (M+). IR, v (rent): i max 1760, 1730 (OO) cm"1. NMR (CDC13), δ: 2,20 (3H, s ,C?-CH3) , 3,70(3H,s,CO2CH3), 4,62(2H,dobbelt dublet, C2-H).

Referenceeksempel 30 25 -------------------- 2,0 g metyl-4-(3-klorpropyl)-7-metyl-3-oxo-3,4-dihy-dro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat reduceres med natri-umborhydrid på den måde der er beskrevet i referenceeksempel 20 til frembringelse af metyl-cis- og -trans-4-(3-klor-30 propyl)-3-hydroxy-7-metyl-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin- 4- karboxylat.

cis-isomer (1,2 g, farveløs olie), IR, v (rent) max 3520 (OH), 1730 (OO) cm-1. NMR (CDC13), δ: 2,28 ppm (3H,s,C7~CH3), 3,78 ppm(3H,s,C02CH3).

35 trans-isomer (0,7 g, farveløs olie): IR, v (rent) 3540 (OH), 1720 (OO) cm"1. NMR (CDCl3) , δ: 2,24 ppm (3H,S,C7-CH3), 3,55 ppm(3H,s,C02CH3).

Referenceeksempel 31 DK 166779 B1 25

Metyl-7-klor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatie-pin-4-karboxylat behandles med l-brom-3-klorpropan på den måde der er beskrevet i referenceeksempel 23 til frembrin- 5 gelse af metyl-7-klor-4-(3-klorpropyl)~3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat som en farveløs olie.

IR, v v (rent) 1760, 1730 (C=0) cm"1. NMR (CDC1,), δ: 3,68 ppm(3H,s,C02CH3), 4,62 ppm(2H, dobbelt dublet, C2-H).

10

Referenceeksempel 32

Metyl-7-klor-4-(3-klorpropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H- 1,5-benzoxatiepin-4-karboxylat reduceres med natriumbor-hydrid på den måde der er beskrevet i referenceeksempel 18 15 til frembringelse af metyl-cis- og -trans-7-klor-4-(3-klorpropyl)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat.

cis-isomer (farveløs olie): IR, v (rent) 3520 (OH),

_ IuciX

1730 (C=0) cm"1. NMR (CDC13), 6: 3,80 ppm(3H,s,C02CH3).

20 trans-isomer (farveløs olie): IR, v (rent) 3520 (OH), . max 1720 (C=0) cm”1. NMR (CDC13), δ: 3,60 ppm(3H,s,C02CH3). Referenceeksempel 33 25 En blanding af 5,0 g metyl-4-(3-klorpropyl)-7-metoxy- 3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, vundet som beskrevet i referenceeksempel 23, 30 ml dimetyl-sulfoxyd, 0,3 ml vand og 1,5 g litiumklorid opvarmes til 100°C i 5 timer under anrøring. Reaktionsblandingen udbældes i isvand og 3q ekstraheres med ætylacetat. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen underkastes søjlekromatografe-ring på silikagel under eluering med hexan/ætylacetat 2:1 til frembringelse af 2,0 g 4-(3-klorpropyl)-7-metoxy-3,4-35 dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-3-on som en farveløs olie. Massespektrum (m/e): 286, 288 (M+).

DK 166779 B1 26

Beregnet for C^H^CIO^S: C 54,45 H 5,27

Fundet: C 54,60 H 5,24%

Referenceeksempel 34 5 Til en opløsning af 0,8 g 4-(3-klorpropyl)-7-metoxy- 3.4- dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin~3-on i 2 ml tetrahydrofu-ran og 10 ml metanol sættes der 0,1 g natriumborhydrid under isafkøling. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time og inddampes i vakuum. Remanensen blandes med ætyl- 1 0 acetat og vand. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen underkastes søjlekromatogra- fering på silikagel under eluering med ætylacetat/hexan 1:1, og derved vindes der 0,68 g 4-(3-klorpropyl)-7-metoxy-1 5 3.4- dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-*3-ol som en farveløs olie.

Beregnet for C^H^CIO^S: c 54,03 H 5,93

Fundet: C 54,37 H 6,13% ^ Referenceeksempel 35

Til en opløsning af 3,5 g metyl-cis-4-(3-klorpropyl)- 3-hydroxy-7-metoxy-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat i 50 ml metanol sættes der en opløsning af 10 ml IN NaOH og der omrøres i 15 timer. Reaktionsblandingen 25 inddampes i vakuum. Efter tilsætning af 50 ml vand til remanensen vaskes blandingen med ætylæter. Det vandige lag syrnes med tynd HCl-opløsning og ekstraheres med ætylacetat. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over vandfrit Na2SC>4 og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen omkry-20 stalliseres fra hexan/AcOEt til frembringelse af 2,1 g cis-4-(3-klorpropyl)-3-hydroxy-7-metoxy-3,4-dihydro-2H- 1.5- benzoxatiepin-4-karbcxylsyre scm farveløse prismer med smp. 175-178°C.

Beregnet for C^H^O^SCl: C 50,53 H 5,15 25 Fundet: C 50,69 H 5,07%

Referenceeksempel 36 DK 166779 Bl 27

Til en opløsning af 1,0 g cis-4-(3-klorpropyl)-3-hydroxy-7-metoxy-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karbox-ylsyre i 5 ml pyridin sættes der 4 ml eddikesyreanhydrid og 5 blandingen henstår ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres med ætylacetat.

Det organiske lag vaskes med vand, tørres over vandfrit Na2SO^ og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra AcOEt/hexan til frembringelse af 0,95 g ^0 cis-3-acetoxy-4-(3-klorpropyl)-7-metoxy-3,4-dihydro-2H- 1.5- benzoxatiepin-4-karboxylsyre som farveløse prismer med smp. 163-165°C.

Beregnet for C^gH^gOgSCl: C 51,27 H 5,11

Fundet: C 51,44 H 5,17% 15

Referenceeksempel 37

Til en blanding af 0,8 g cis-3-acetoxy-4-(3-klor-propyl)-7-metoxy-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxyl-20 syre, 0,27 g benzylamin og 6 ml Ν,Ν-dimetylformamid sættes der 0,52 g diætylfosforcyanidat og derpå 0,45 ml triætyl-amin under isafkøling og omrøring. Reaktionsblandingen omrøres under isafkøling i 10 minutter og ved stuetemperatur i yderligere 3 timer efter den udhældes i isvand. Det krystal-25 linske bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand og derpå med ætylacetat og tørres til frembringelse af 0,57 g cis-3-acetoxy-4-(3-klorpropyl)-7-metoxy-3,4-dihydro-2H- 1.5- benzoxatiepin-4-N-benzylkarboxamid, der isoleres som farveløse plader med smp. 224-226°C (fra ætylacetat).

30 Massespektrum m/e: 463, 465 (M+).

Beregnet for ^3^6^53^5 C 59,54 H 5,65 N 3,02

Fundet: C 59,81 H 5,48 N 2,82%

Eksempel 1 35

En blanding af 10 g metyl-7-metoxy-3-oxo-3,4-dihy-dro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, 9,8 g 3-(4-fenylpi-perazin-l-yl)-propylklorid, 6,2 g vandfrit kaliumkarbonat, DK 166779 B1 28 3,0 g kaliumjodid og 150 ml metylætylketon omrøres under opvarmning og tilbagesvaling i 25 timer. Efter at blandingen er afkølet frafiltreres det uorganiske stof og filtra-5 tet koncentreres under nedsat tryk. Den resulterende remanens opløses i ætylacetat og opløsningen vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk og den resulterende remanens renses ved søjlekromatografering på silikagel (elueringsmiddel: hexan/ætylacetat 3:1) til 10 frembringelse af metyl-7-metoxy-3-oxo-4-[3-(4-fenylpiper-azin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat. Omkrystallisation fra metanol giver hvide krystaller med smp. 110-112°C. Udbytte 2,1 g.

Beregnet for C25H30N2°5S: C 63,81 H 6,43 N 5,95 15 Fundet: C 63,50 H 6,37 N 5,71%

Eksempel 2-3 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 vindes de i nedenstående tabel 2 viste forbindelser ved omsætning 20 af metyl-7-metoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l, 5-benzoxatiepm- 4-karboxylat med et alkylhalogenid.

DK 166779 B1 29

Tabel 2 COOCH, • 10 Eksempel R"*" Z Elementær analyse (hydro- klorid) Tallene i parentes er beregnede ____C_H_N_ 2 7-CHo0 Hvidt pulver som 3/4 hydrat 15 3 2 3 60_20 6_30 2>57 (60,10) (6,50) (2,70) ηττ 2^ ,3 __ Hvidt pulver som 1— hydrat 3 7-CH30 -(ΟΗ2)3Ν-ΟΗ2-^ S6r03 6,34 2,84 20 (56,25) (6,25) (2,90)

Eksempel 4

En blanding af 1,7 g metyl-4-(4-brombutyl)-7-metoxy-25 3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, vundet som beskrevet i referenceeksempel 11, 1,37 g N-fenylpiper-azin, 0,7 g kaliumjodid, 1,2 g vandfrit kaliumkarbonat og 30 ml acetonitril omrøres under opvarmning og tilbagesvaling i 1,5 time. Efter at blandingen er afkølet frafiltre-20 res det uorganiske stof og filtratet koncentreres under nesat tryk. Der sættes vand til remanensen og blandingen ekstraheres med ætylacetat. De organiske lag forenes, vaskes med vand og tørres og opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk. Remanensen renses ved søjlekromatografering på 25 silikagel (elueringsmiddel: hexan/ætylacetat 2:1) til frembringelse af 1,0 g af et farveløst olieagtigt materiale af metyl-7-metoxy-3-oxo-4-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)-butyl]- 3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat. Hydroklori- DK 166779 B1 30 det er hvide krystaller med snip. 155-165°C (sønderdeling). Beregnet for 025^2^055-21101^1/2^0: C 55,12 H 6,22 N 4,95 5 Fundet: C 55,30 H 6,19 N 4,96%

Eksempel 5 til 11 På samme måde som beskrevet i eksempel 4 vindes de 10 i tabel 3 viste forbindelser ved substitueringsreaktion på de halogenider der vandtes i referenceeksemplerne 10-13.

DK 166779 B1 31

M

CO -J ΟΊ Cn 3^* cn —j >o >o Ό to

I III H

O O O O

tu td ΐΰ ti co co co co

o o o O

<1 Ί Ί π o n o tu æ æ w to to to ro S' S' S' S' co co σι cn o 0 0 0 0 -¾ ώ ό ^ Η \ /

_______________ o CD

- - Ιί^^η * s Η μ* 3* °Ν§| μ- Ο Η- 0 13 ®Η Ό & Ο ί,

μ μ d 3 η · ^ æH

DS· O' Η- μ OjO '0 co . .

cu(D pj CD < CD I 7? ω

cn 05 CD Μ H OH

ro ro m a. <ji no —- · o 0 --- μ α.

> -v — to μ- tr td

cn cn to cn cn c< H

•s-J ui<^W D 0. 0 ·* -. ju * > ο o ¢) n 3

Λ. to n oo ο μ M 0 CD

to σι μ cn o CD 3 — 3 μ rt r+ 0 fii

~ — μ CD Μ M

σ\ σι σ. cn \ cn μ- 0) s ^ *· > tO Qi 3

Cn -J EC CD CD CD

di. O to μ ffi M ct H

— — to μ; O O''- cn

~ — CD ct CD

Js. » M (D M

-. CD H> >0-0 03 co 3 l£) μ Hi co d*. co μ 3 CD 0

— — CD 3 M

D. CD CD

cn Cn g

O 313 CD

cn its. \ CD CD

O' CD P? cn

o cn rt CD

^ O Ml

2 cn C

+ — 3

— S

+ fe. - — DK 166779 Bl 32 I—1 Λ O ID rt 0) tr 0)

H

CO

Ό Mi i i o Ω Oh tu a r+ co co m O O fu rt 4- -k

Ω O

a a to to Ψ 'f' co co z-n i I a 2

2“ O

to S

J Λ «λ 8 2 a ω CO__

Hi Hi

Η H

Η· 0 H·0 Η I—1 O' H· O' F·

D) CD CD

cn cn

CD CD

cn >t* ο Ό • co t— 3 2 + + 33

Eksempel 11 DK 166779 B1 I en opløsningsmiddelblanding af 40 ml tetrahydrofu-ran og 200 ml metanol opløses der 38 g metyl-7-metoxy-3-oxo-5 4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5- benzoxatiepin-4-karboxylat, vundet som beskrevet i eksempel 1, og der sættes 3,7 g natriumborhydrid portionsvis til opløsningen under isafkøling og omrøring. Efter reaktionens fuldførelse afdampes opløsningsmidlet under nedsat tryk og ^ q der sættes vand til remanensen, efterfulgt af ekstraktion med ætylacetat. De organiske lag forenes, vaskes med vand og tørres og opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk.

Den resulterende remanens fraskiltes og rensedes ved søjle-kromatografering på silikagel (elueringsmiddel: hexan/ætyl-^ acetat/metanol 20:10:1). Fra det første eluat vindes der 12 g farveløst olieagtigt materiale af metyl-trans-3-hydroxy- 7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-y1)-propyl]-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxylat. IR-spektrum (rent): 3520, 1720 cm "*. NMR-spektrum (CDCl^)/ θ: 3,45 (3H, singlet, OCH^)» 2q 3,60 (3H, singlet, OCH^).

Forbindelsen omdannes til et hvidt pulver i form af hydrokloridsaltet.

Beregnet for C23H32N2C>3S ‘2HC1 ·1/2Η20: C 54,15 H 6,36 N 5,05 25 Fundet: C 54,27 H 6,20 N 4,89%

Fra det påfølgende eluat vindes der 18 g farveløst olieagtigt materiale af metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxa-tiepin-4-karboxylat. IR-spektrum (rent): 3530, 1740 cm 30 NMR-spektrum (CDC13) 6: 3,60 (3H, singlet, OCH3), 3,62 (3H, singlet, OCH3).

Hydrokloridsaltet af forbindelsen har smp. 165-175°C (sønderdeling).

Beregnet for C25H32N205S-2HC1.1/2H205S-2HC1-1/2H20: 35 C 54,15 H 6,36 N 5,05

Fundet: C 54,02 H 6,33 N 5,00%

Eksempel 12-20 DK 166779 B1 34 På samme måde som beskrevet i eksempel 11 underka-2 stes de i eksemplerne 2-10 vundne forbindelser en reduktionsreaktion med natriumborhydrid til frembringelse af de i tabel 4 viste forbindelser.

DK 166779 B1 35

)—> (— H W

tP CJ to 0) 01 - *

Ό Ό 2 O

7 i i m3 o O o Hl O o o H·

EB æ W 'S

U> CJ OJ P

_ P

--------- PI

'l·· "P r*· o o O H· a » ® 2 to to to 3

v+z —Is '-f' (D

,p lo Pi S

25—1Π .2 < O1 a i Ί £· η ω ω a I N k όοο s æ i ft 3 ρω E kl μ Yd 0 ^ ____—-- tD lop) p 7i 5 O Μ σ Ω (i-Ω £,Ω ϊ.2ο 03 G [ϋ,

μ. p + Ρ· Ρ + P‘ η- 3 g ,F*H

cn Qioi pjoi ρ· h> K 1-0 p 3 OP· ·* 01 01 3 vQ ^ 3 oi I r+ _ P· --„--..--1 — |_i oi a h T3 Ό 3 ^ c C 3 Ό Qi 3

μ. η H · P vQ

Ω flj flS * h * h Π°£ 0

P IQ

P·

Qj Π

O

_ _____—.— —-——-— to _ Π rh^wn in w to in in w οι Οι Μ Ω 15 HH a in in m g vi u οοσι ra O ffi w P 3 U w ijj U £> M bJiPUl fD P‘ CD ^ m o f· -j *» vo vo^ju) K & 3 oi ^ 2 w S'- a (Bf+n- M Ο Ο σ r+ ft P·

O cn ui fD P H

ui cn ω p jd h ^— ω·-' · -—» · (Drh3P· σ) oi σι σι a σι σι a i£)0)P) 3 , > to * - η ' η κ3ημ ω cn*t»a cn σι i—1 cooopj (5 pik< tO (—i O ID ID # tO VO · GifDOl >ρ * t—i *—· U) v—· 1—* fD 3 fD - ·

. \ \ — fD

1—i )£> ΙΟ M) \ a a p· o

,ρ. — to — to P

J^Ji-a to to O totoO Ό «. .. to · ·» ^ pis' I^J^DOVOO Ό Ol 2 PPi

-O .fc» ΜΗ M-P

^ — 3 P

I 0 DK 166779 B1 36 μ μ m ta σι ui »fe x σ' cd "J S »ri III L_, o o o non 33 EB 35

Ul U3 Ul Ί' ^ 't· non 35 a w

tO tO tO

S' S' S' σι m »ti* ft c3) c3] 2 2 2 ό ό 6 Η «

Q) O

η- o η n- £ ø Η + Η· Η· 1 μ. Μι Q> CD CD Pi ο μ-

3 3 3 iQ

CD CD C

Λ (-S' CD W

HttiH Ό to pj a i<

Hh Ol C Cofi *n Qi to μ- m H id" . Μ II < MO - ο I—1 O' I—1 CD (0 3 *· M pi -s ι-i o pi oh >fe cd m rt Π0

CD M

w M

a % -s ^ Λ r+ ?r w ' - η η η n cd μ m

OlCTitO Ul w to Ul Ul to CD 0 CD

Ul Ul fll »fe »fe Ό ID 03 Ol hf g

--35 S3 >'35 φ μ- (D

UJ CO CO »fe 00 Ul M CO U h( 0, 3 »fe Ul 00 CO Μ Ol O vj £>. ID ft w z — 2"^ 2 σ rf ft!

to to to ft) M

O O O t-j —» tu

Ln ui Ui Π) rt- 3 ^ cn — cn λ cn 6Qdjdj

'J Ol Ol » 01 Ol » 2 3 PHI

> T '—· ' - to -» ·* 33 (0 H‘Hi

>fe Ul Hi CO 03 ffi 01 Ο M aOCD

»fe »fe H Ul Μ n M Ui O (D3CD

— μ- — I—1 *— o —CD

• W Ml σ a μ- ο

pi to M

CD '—· Ο'-' Ό

Ui Ui CO »fe »fe ui Ui Pi3* ' ' - - ' 2t1H3 »fe to OO'J Μ M (00,

fe -~4 Ul U MOO 3M

^ ^ ^ 10 DK 166779 B1 37 I—1 MM 5 00 -J -J £ m o' ro I” -J -J "J jo Ω O O ^ a ffi æ

OJ 0J CO

O O O

--+- -+--+- o o n X X Ά

NO N) NO

S' S' S" U) U> Co 0 0 0 j"0 ά 0k

ω ^ O

M H

_ _ H a

0 r+ o (U O

Η· O Η· rt E3 01 Dl æ H- M> 3 o H·

Cfi 3 ifl c ^ en ec U M hti H gi< ti Hh >t* ό α H NO p· O . h( < I 1 '0

CD H tf Η-1 X

h I—1 £0 on OM

co t n o o O

ro t-i p.

α ** “ ’ 7 _ rt X- w -— o -- o --- n n ro μ m m οι m tn ui w cn ui no 01 O ro |-> Η σ UO CO U1 O O CO 1-(3 - ec ' tu ' æ ro p· ro oo uo co to ni to w σι u nj q, 3 U ID J» NO CO I—1 C£> H (Prt - 3 ~ S — z σ rt f« N) NO NO (p t-( O O O ι-ί —- dj σι on on φ rt d —. CO ^ CO'-' CO iQ pi Dj σ σ σσΟ on σ Ω κ £3 μ1 μ1 - - NO -- ι—1 - ' Η (Ρ ι—ι cn ui EC η no com* q, ro οι Μ υι Ο σ-J'-' on μ μ φ 3 Π) — (—< —' Hi —* EC ν-' (Ρ • ti Ω Η) Μ Η- Ι-1 Η· Ο • ti --- Η θ' ·— 0ο Τ3 its. \ cn cn ro rorr -s μ - - ω ' ·£> z σ c σ co EC ui co ro -o σι EC ro Ο.

οι ΙΟ Μ (Ο ιΝ — NO I—1 NJ 3 h( ν_, ο -'Ο ΙΟ DK 166779 B1 38

to ' i—· i_i i-j W

0 10 10 OD p O' OJ 0* m t Ό Ό "J —J L__a 1 I I i * η η n o ^ 2222 OJ OJ OJ u>

O 0.0 O

·*"+* ^ ''t** noon 2222 to to to to "Η --4- S' S' OJ 0J OJ U) 2-0 12 2 2 2 y y y 2 X g-L O yl 1 o o §Ό 1 o O 2 O to 2 to t+ Ω rt O et- 2 £ ti + η- ι-s μ- s »o g 05 g 05 g H- H, 01 01 01 § vq*

C

Ό Ό Ό Ό S 5 C G C C Λ ^ μ> H H M S' < < < < ^ n CD Π) Π> Π5 £

H H H * 0M

O O 1-5 μα - o — O - o - tn 2 to cn in to .μ .fe- ro Ui m to ontncn μη·*»· tø tø .fe» m to m °wa

«. » K - « M .-.·£ ''•►i »riS

O O OJ CD Ό OJ CD to OJ <31 U1 OJ 2 „ Ϊ σιΗΟη OU1M <31 Ό M Η M >fe» rnrt- ^ 25 25 ' 25 3 >γ rt (¾

o UJ U) to m ^ H

~j O o O $ - en --- on — on — er. mrt-3 m m . σ\ in cn σι σι en m ® te - 2 ' ' · ' " « · H* »T L_l L_l 03 CD n to VO to Oo ft to it· Ol tO L.

t> to t—1 o 2 σι σι 2 on to 2 Ο.Ωθί '-':;“2~2~2 »s®

to · · · t_K

O H —i ffi μ- o \ \ to H % toto -o -o 2 -J »J 2 -fe- .fe» -.-- - - ro ^ to - - Ζμ*<; onto mono to o O -ooo mn o o σι-fe- σ\<τ> to oo "" " w ^ 10 i DK 166779 Bl

Eksempel 21 39

Til en opløsning i tetrahydrofuran af natriummonoace-toxyborhydrid, fremstillet ved suspendering af 0,1 g natri-umborhydrid i 15 ml tetrahydrofuran og dråbevis tilsætning af 0,19 g eddikesyre til suspensionen under omrøring, sættes der 0,5 g metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[2-oxo-2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ætyl]-3,4-dihydro-2H,1,5-benzoxatie-pin-4-karboxylat, vundet som beskrevet i referenceeksempel ^ 19, efterfulgt af opvarmning under tilbagesvaling i 20 timer.

Reaktionsopløsningen koncentreres under nedsat tryk og der sættes vand til remanensen efterfulgt af ekstraktion med ætylacetat. Det organiske lag vaskes med vand og tørres og opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk. Remanensen ^2 renses ved søjlekromatografering på silikagel (eluerings-middel: hexan/ætylacetat 1:1), hvorved der vindes 0,2 g af et farveløst olieagtigt materiale af metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)-ætyl)-3,4-dihydro-2H- l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, der omdannes til et hvidt 20 pulver ved omdannelse til hydrokloridsaltet.

Beregnet for C24H30N2°5S ^21101^1/41120: C 53,77 H 6,11 N 5,23 Fundet: C 53,67 H 6,19 N 5,35% ^ Eksempel 22 I 20 ml metanol opløses der 0,8 g 4-(l,3-dioxolan-l-yl)-ætyl-7-metoxy-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-3-on, vundet som beskrevet i referenceeksempel 20, og der sættes 30 natriumborhydrid portionsvis til opløsningen under omrøring, på det tidspunkt hvor den plet som svarer til udgangsforbindelsen forsvinder på tyndlagskromatogrammet tilsættes der en opløsning af IN vandigt natriumhydroxyd til reaktionsopløsningen, efterfulgt af ekstraktion med ætylacetat. De organi-35 ske lag forenes, vaskes med vand og tørres og opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk. Der sættes 5 ml dioxan, 2 ml vand og 40 mg p-toluensulfonsyre til remanensen og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 8 timer. Der sættes vand DK 166779 B1 40 til reaktionsopløsningen efterfulgt af ekstraktion med ætylacetat. De organiske lag forenes og opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk. Der sættes 10 ml acetonitril og 400 ml 4-fenylpiperazin til den således vundne remanens og derefter sker der omrøring ved stuetemperatur i 20 timer. Der 5 sættes 200 mg natnumcyanborhydrid og 5 ml metanol til blandingen, efterfulgt af omrøring i yderligere 10 timer. Der sættes IN natriumhydroxyd til reaktionsopløsningen efterfulgt af ekstraktion med ætylacetat. De organiske lag forenes, vaskes med vand og tørres og opløsningsmidlet afdam-1 n pes under nedsat tryk. Den resulterende remanens fraskilles og renses ved kromatografering på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: hexan/ætylacetat/metanol 10:10:1) til frembringelse af 200 mg farveløst olieagtigt materiale af 7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperaz in-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5- i 5 benzoxatiepm-3-ol, der ved omdannelse til hydrokloridsaltet bliver et hvidt pulver.

Beregnet for C23H3 QN203 S·2HC1*1/2H20: C 55,63 H 6,70 N 5,64 20 Fundet: C 55,73 H 6,61 N 5,64%

Eksempel 23

Den i henhold til eksempel 11 vundne forbindelse acetyleres til dannelse af metyl-cis-3-acetoxy-7-metoxy-4-/3-(4-fenylpiperazin-l-^ yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, der efter omkrystallisation fra ætylacetat/n-hexan ændrer sig til farveløse prismer med smp. 168-170°C. Strukturen af dette produkt kan bestemmes ved røntgenanalyse af krystaller. Beregnet for C27H35N2°6^: C 63,01 H 6,66 N 5,44 30 Fundet: C 63,01 H 6,69 N 5,40% 35

Eksempel 24 DK 166779 B1 41 160 mg metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpi-perazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-5 karboxylat, vundet som beskrevet i eksempel 11, opløses i 5 ml metanol og til opløsningen sættes der 3 ml IN natrium-hydroxyd efterfulgt af omrøring ved 60°C i 1 time. Reaktionsopløsningen koncentreres under nedsat tryk og der sættes 5 ml vand til remanensen. Blandingen reguleres til pH 3-4 med IN salt-10 syre og afkøles og bundfaldet opsamles ved filtrering, vaskes med acetone og tørres til frembringelse af 0,13 g hvide krystaller af cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylsyre med smp. 250-260°C (sønderdeling).

15

Beregnet for ^24^30^2^5^^ ®^,48 H 6,77 N 5,88

Fundet: C 60,27 H 6,73 N 5,66% 20

Eksempel 25 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 lader man metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, vundet som beskrevet i referenceeksempel 22, undergå konden-25 sation med 3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propylklorid og derefter isoleres metyl-3-oxo-4-[ 3-( 4-fenylpiperazin-1-yl)-propyl]- 3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat som hydroklorid-salt. Omkrystallisation fra metanol giver hvide krystaller med smp. 176-178°C.

30

Beregnet for £24^8^^4^0^ -1/2^0: C 59,67 H 6,26 N 5,80

Pundet: C 59,49 H 6,33 N 5,79% 35 Eksempel 26 På samme måde som beskrevet i eksempel 11 reduceres metyl-3~oxo-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro- DK 166779 B1 42 2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxylat-hydroklorid med natrium-borhydrid, og fraskillelse og rensning udføres ved søjlekro-matografering på silikagel (elueringsmiddel: hexan/ætylace-tat/metanol 10:10:1). Trans- og cis-derivaterne udvindes fra henholdsvis første og andet eluat.

Metyl-cis-3-hydroxy-4-[3-(4 -fenylpiperazin-l-yl)-propyl] -3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat-dihydro-klorid. Omkrystallisation fra metanol/ætylacetat giver farveløse plader med smp. 196-198°C.

Beregnet for C24H30N2°4S‘2HC1: C 55,92 H 6,26 N 5,43

Fundet: C 55,73 H 6,15 N 5,51%

Metyl-trans-3-hydroxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat-dihy-droklorid; hvidt pulver (amorft pulver).

15 Beregnet for C24H30N2°4S'2HC1'1/3H2O: C 55,28 H 6,31 N 5,37

Fundet: C 55,29 H 6,49 N 5,11%

Eksempel 27 20 0,12 g cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin- 1-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylsy- re, vundet som beskrevet i eksempel 24, opløses i 3 ml ætanol og der sættes 50 mg diætylsulfat og 100 mg natriumhydrogen- karbonat til opløsningen, efterfulgt af opvarmning under til-25 bagesvalmg i 3 timer. Reaktionsopløsningen udhældes i vand efterfulgt af ekstraktion med ætylacetat. Det organiske lag vaskes med vand og tørres og opløsningesmidlet afdampes under nedsat tryk. Den resulterende remanens renses ved søjle- kromatografering på silikagel (elueringsmiddel: hexan/ætyl-30 35 DK 166779 B1 43 acetat 1:1), hvorved der vindes 50 mg farveløst olieagtigt materiale af ætyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpi-perazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat; det omdannes til et hvidt pulver (amorft pul-5 ver) i form af hydrokloridsaltet.

Beregnet for C26H34N2°5S‘2hC1' 1/4H20: C 55,36 H 6,52 N 4f97

Fundet: C 55,30 H 6,64 N 4,94%

10 Eksempel 28-2S

' På samme måde som beskrevet i eksempel 4 vindes de i nedenstående tabel 5 angivne forbindelser ud fra den i referenceeksempel 10 angivne forbindelse.

15

Tabel 5 1 COOCH- fz 3 20 r'0

Eks. Z Srap. Elementæranalyse for hy- Masse- 25 oc drokloridet (tallene i spektrum parentes er beregnede) nv/e

C Η N

fri C26H32W1/2H2° base 30 28 7-CH30 133-135 60,95 6,30 5,48 500 (M) (61,27)(6,53) (5,50) _ olieag- 29 7-CH30 -(€H2)3NwNCH2-0 tigt ma- 484 (M) 3 5 teriale

Eksempel 30-31 DK 166779 B1 44 På samme måde som beskrevet i eksempel 11 reduceres forbindelserne ifølge eksemplerne 28 og 29 til dannelse af de i nedenstående tabel 6 viste forbindelser.

5

Tabel 6 /COOCH, EN^s-f:z io CJL / oh

Eks. R·*" z Konfi- Hydro- Elementær analyse for hy- gura- klorid drokloridet (tallene i tion Smp. ,°C parentes er beregnede)

_______C_H_N

C26H34N2°6S*2HC1 30a. 7-CH^O fCH2) 3 -N^N "Ό OCH^ cis pulver 54,56 6,29 5,05 20 (54,26) (6,30) (4,87) C26H34N2°6S‘2æl*1/2I^0 30b 7-CH,0 fCH0)n-N^N-O0CH-. trans pulver 53,67 6,34 4,68 (53,42) (6,38) (4,79) 25________ C26H34N205S’2K:1*H20 31a 7-CH30 fCH2) cis pulver 54,07 6,61 4,76 (57,07) (6,63) (4,85) 30 C26H34N205S-2HCl-3/4H20 31b 7-CH30 fCH2)3-N3N CH2-Q trans pulver 54,40 6,41 4,84 (54,49) (6,60) (4,89) 35

Eksempel 32 DK 166779 B1 45

En portion på 14 g metyl-cis-4-(3-klorpropyl)-3-hy- droxy-7-raetoxy-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, vundet som beskrevet i referenceeksempel 24,opvarmes sammen 5 med 9,0 g 4-fenylpiperazin, 9,0 g vandfrit kaliumkarbonat, 0,5 g kaliumjodid og 100 ml acetonitril under tilbagesvaling i 20 timer. Efter at blandingen er afkølet frafiltreres det uorganiske stof og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Remanensen opløses i ætylacetat og det organiske lag vaskes 10 med vand og tørres. Efter at opløsningsmidlet er afdampet under nedsat tryk renses remanensen ved søjlekromatografe-ring på silikagel (elueringsmiddel: hexan/ætylacetat/metanol 10:10:1), og det resulterende olieagtige materiale krystalliseres som hydrokloridsaltet til frembringelse af farveløse krystaller af metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat-dihydroklorid, der er identisk med forbindelsen vundet i eksempel 12. Udbytte 8 g.

Produktet omkrystalliseres fra 50%s ætanol og giver 20 farveløse prismer af metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4- fenylpiperaz in-l-y1)-propyl]—3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin- 4-karboxylat-monohydroklorid. Smp. 154-155°C (bestemt på et mikrosmeltepunktsapparat (Yanagimoto).

Smp. 132°C (sønderdeling) (bestemt ved den metode der er 25 beskrevet i den japanske farmakopé)

Beregnet for C25H32N2°5S*HC12H20: C 55,09 H 6,84 N 5,14 Fundet: C 55,46 H 6,77 N 5,09% 30 IR/ v v (KBr) 3600-3300, 1735, 1720, 1600, 1480, 1250 cm"1.

ILlciX

NMR (dg-DMSO), 5: 1,3-1,8 ppm (2H), 2,7-3,8 ppm (12H), 3,68 ppm (3H, singlet), 3,75 ppm (3H, singlet), 3,8-4,3 ppm (3H), 6,7-7,4 ppm (8H).

35 Eksempel 33-37 På samme måde som beskrevet i eksempel 32 vindes de i nedenstående tabel 7 anførte forbindelser ved en substitutions- DK 166779 B1 46 reaktion på metyl-cis-4-(3-klorpropyl)-3-hydroxy-7-metoxy- 3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat med forskellige aminer.

Tabel 7 5 C°2CH3 ch3o 10

Eks. Hydro- Elementæranalyse for hydroklo- klorid ridet (tallene i parentes er z . Smp.,°C beregnede)

C Η N

ts ο^ηο^-κι^ο 33 pulver 60,14 6,69 2,67 (60,39) (6,82) (2,71) CH3 PCH3 C26H35N07S*æi*l/2H20 20 34 -NCH2CH2{3~OCH3 pulver 56,68 6,97 2,51 (56,67) (6,77) (2,54) 0 C27H32rø06S.HCl.l/2H20 35 -iQ-C-Q-F pulver 57,38 5,80 2,40 25 (57,59) (5,73) (2,49) CH-. C^Æ.N-OcS^IiCl \ 3 26 34 2 5 36 -*f>—pulver 55,95 6,52 4,82 (55,81) (6,48) (5,01) 30----

Ct CH0 η N~Or SF·2HC1·1/2H-0 25 31 2 5 2 37 -n3n“0“F 140-150 52,71 5,82 4,79 (52,44) (5,99) (4,89) 35

Eksempel 38 DK 166779 B1 47 1,7 g metyl-7-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxa-tiepin-4-karboxylat alkyleres med 3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propylklorid på samme måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved der vindes 0,9 g metyl-7-metyl-3-oxo-4-[3-(4-fenylpi-perazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4- -J- karboxylat som en farveløs olie. Massespektrum (m/e): 454(m ). IR, ” v (rent) 1760, 1730 (C=0) cm'1. NMR (CDC1.J, 6: ^ ^ 2,22 ppm (3H, s, C^-CH^), 3,72 ppm (3H, s, CC^CH^), 4,62 ppm (2H, dobbelt dublet, C2~H).

Hydrokloridet er hvide krystaller med smp. 140-150 C (sønderdeling).

Beregnet for C25H3oN2°4^*2HC1*1/21^0: C 55,96 H 6,20 N 5,22 1 5

Fundet: C 56,11 H 6,19 N 5,11%

Eksempel 39

Metyl-7-klor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin- 20 4-karboxylat alkyleres med 3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propylklorid på samme måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved der vindes metyl-7-klor~3-oxo-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat, der isoleres som hydrokloridet; det er hvide krystaller med 25 0 smp. 197-199°C.

Beregnet for C24H27N2C>4SC1 ·2HC1 · 1/4H20: C 52,18 H 5,38 N 5,07

Fundet: C 52,11 H 5,11 N 4,98% 30

Eksempel 40 0,9 g metyl-7-metyl-3-oxo-4-[3-(4-fenylpiperazinΊ-yl) -propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat reduceres med natriumborhydrid på den måde der er beskre-35 vet i eksempel 11 , hvorved der vindes metyl-cis- og -trans- 3-hydroxy-7-metyl-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat.

DK 166779 B1 48 cis-Isomer (farveløs olie), IR, v (rent) 3540 (OH), .. ΓΠ.3.Χ 1740 (C=0) cm-1. NMR (CDC13), δ: 2,35 ppm (3H, s, C7~CH3), 3,75 ppm (3H, s, C02CH3).

Hydrokloridet af cis-isomeren er et hvidt pulver. Beregnet for Ο^Η^Ν,,Ο^εΊ,δΗΟΐ: C 58,73 H 6,60 N 5,48

Fundet: C 58,68 H 6,96 N 5,31% trans-Isomer (farveløs olie), IR, v (rent) 3550 ^ ΙΪ13.Χ (OH), 1730 (C=0) cm"1. NMR (CDC13), S: 2,25 ppm (3H, s, 10 C7-CH3), 3,52 ppm (3H, s, C02CH3).

Hydrokloridet af trans-isomeren er hvide krystaller med smp. 145-155°C.

Beregnet for C23H32N20^S·2Η01·1/4H20: C 56,23 H 6,51 N 5,25 15 Fundet: C 56,39 H 6,53 N 5,24%

Eksempel 41 2Q Metyl-7-klor-3-oxo-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)- propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat reduceres med natriumborhydrid på den måde der er beskrevet i eksempel 11, hvorved der vindes metyl-cis- og -trans-7-klor-3-hydroxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-25 dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat.

Hydrokloridet af cis-isomeren (hvide krystaller med smp. 205-207°C) .

Beregnet for C2^H2gN20^SCl-2HCl-l/2H20: C 51,57 H 5,77 N 5,01 30 Fundet: C 51,77 H 5,79 N 4,97%

Hydrokloridet af trans-isomeren er hvide krystaller med smp. 150-160°C (sønderdeling).

Beregnet for C24H29N2°4SC^'*2HC'*‘: C 52,42 H 5,68 N 5,09 35 Fundet: C 52,24 H 5,76 N 4,97%

Eksempel 42 DK 166779 B1 49 0,3 g metyl-cis-4-(3-klorpropyl)-3-hydroxy-7-metyl- 3.4- dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat behandles med 4-fenylpiperidin på den måde der er beskrevet i eksem- 5 pel 32, hvorved der vindes 0,3 g metyl-cis-3-hydroxy-7-metyl-4-[3-(4-fenylpiperidin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H- 1.5- benzoxatiepin-4-karboxylat som en farveløs olie.

IR, v (rent): 3530 (OH), 1740 (C=0) cm"1. NMR (CDC1.,), m<sx ό δ: 2,22 ppm (3H, s, C7-CH-.), 3,72 ppm (3H, s, CO-CH-J .

10 6 Z J Hydroklondet er et hvidt pulver.

Beregnet for C2gH33N04S*HCl*l-/2H20.

C 62,32 H 7,04 N 2,80

Fundet: C 62,41 H 7,06 N 2,70% 1 5

Eksempel 43

En blanding af 500 mg 4-(3-klorpropyl)-7-metoxy-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-3-ol, 500 mg N-fenylpiperazin, 50 mg kaliumjodid, 400 mg kaliumkarbonat og 10 ml N,N-di-20 metylformamid opvarmes til 80°C i 8 timer under omrøring. Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres med aetylacetat. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen underkastes søjlekromatografering på silikagel 25 under eluering med hexan/ætylacetat/metanol 10:10:1, hvorved der vindes cis-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-3-ol som en farveløs olie; forbindelsen isoleres som dihydrokloridet, der er et amorft pulver.

30 Beregnet for c23H3oN2°3S*2HC1 * 1/2H20: C 55,64 H 6,70 N 5,64 Fundet: C 55,95 H 6,53 N 5,47% 400 MHz-NMR (d -DMSO), 6: 3,206 ppm (IH, multiplet, 0 J=8,1, 3,8 og 4,6 Hz, C4~H), 3,776 ppm (IH, dobbelt dublet, J=12,2 og 8,5 Hz, C2-H) , 4.,017 ppm (IH, dobbelt dublet, J=12,2 og 3,8 Hz, C2“H), 4,152 ppm (IH, dobbelt triplet, J=8,5, 3,8 og 3,8 Hz, C3“H).

Eksempel .44 DK 166779 B1 50

Optisk opløsning af (,+ )-metyl-cis-3-hydroxy-7- metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-5 2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxylat_ 1,3 g ( + )-metyl-:cis~3-hydroxy-7-metoxy-4-[ 3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxa-tiepin-4-karboxylat og 1,0 g S-( + )-1,1'-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfat opløses i 50 ml metanol. Opløsningen inddampes i vakuum. Remanensen opløses i acetone - metanol og henstår i et køleskab. Den krystallinske aflejring filtreres og omkrystalliseres tre gange fra acetone/metanol hvorved der vindes hvide krystaller med [a]^5 = +175,5° (c=l,01 i metanol).

15

En suspension af de vundne krystaller i metylenklorid behandles med IN natriumhydroxydopløsning. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum til den frie base som en farveløs olie. Den vundne base opløses i ætanol, behandles 20 med hydrogenklorid og inddampes i vakuum. Remanensen tri-tureres med metanol/ætylæter til frembringelse af (-)-metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]- 3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat-dihydroklorid som et amorft pulver. [«]D = -102,0° (c=0,54 i metanol).

Beregnet for C25H32N205S*2HC1*1//2H20: C 54,15 H 6,36 N 5,05 Fundet: C 53,98 H 6,18 N 4,83%

Eksempel 45 På samme måde som beskrevet i eksempel 44 omkrystalliseres saltet af (+)-metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatie-pin-4-karboxylat og R-(-)-1,1'-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogen-fosfat tre gange fra acetone/metanol til dannelse af hvide 51 ' DK 166779 B1 25 o krystaller med [a]Q = -172 (c=l,03 i metanol). Det vundne salt behandles med IN natriumhydroxyd efterfulgt af behandling med hydrogenklorid til dannelse af (+)-metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-

dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat-dihydroklorid som 5 Q

et amorft pulver. [a]D = +110,8 (c=0,48 i metanol).

Beregnet for C^I^^OgS'IICl ^1/21^0: C 54,15 H 6,36 N 5,05

Fundet: C 54,11 H 5,93 N 4,80% 10

Eksempel 46

En blanding af 0,3 g cis-3-acetoxy-4-(3-klorpropyl)- 7-metoxy-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-N-benzylkarbox-amid, 0,13 g N-fenylpiperazin, 0,1 g kaliumjodid, 0,12 g 1 c o J kaliumkarbonat og 4 ml Ν,Ν-dimetylformamid omrøres ved 70 C i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældes i 20 ml isvand og ekstraheres med ætylacetat. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over vandfrit Na2SO^ og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen tritureres med AcOEt/hexan til frembringelse af 97 mg cis-3-acetoxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl) -propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin- 4-N-benzylkarboxamid, der isoleres som hvide krystaller med smp. 178-180°C (fra AcOEt). Massespektrum m/e: 589 (M+) Beregnet for C-^H^N^O^S * ./4H20: 25 C 66,70 H 6,70 N 7,07

Fundet: C 66,75 H 6,63 N 6,87%

Smeltepunkterne i referenceeksemplerne og eksempler-ne viser værdierne målt ved hjælp af et mikrosmeltepunkts-apparat (Yanagimono, Japan) med mindre andet er angivet.

35

Forsøg 1 DK 166779 B1 52

Serotonin-S2-receptorblokerende aktivitet af for-bindelser ifølge opfindelsen in vitro_ 5 Forsøgsmetode

Forsøgene udførtes i overensstemmelse med den metode der er angivet af Bevan & Osher (Agents Actions 2^ 257, 1972) med nogle få modifikationer. Hjertet fjernedes fra et svin umiddelbart efter at det var blevet slagtet på et slagteri konserveredes under isafkøling og den venstre cirkumflekse kranspulsåre dissekeredes inden for 3 timer . Kranspulsåren blev udskåret til et ringformet præparat med en bredde på ca.

3 mm og det suspenderedes i et dobbeltvægget organbad inde-holdende 20 ml Krebs-Henseleit-opløsning under anvendelse af et par ophængningshager. Den ene af ophængningshagerne blev fastgjort til organbadets bund mens den anden blev forbundet med en spændingsmålings-transducer, og sammensnøringen af ringpræparatet af svine-kranspulsåren måltes isometrisk og opnoteredes på en polygraf-recorder. Organba-det holdtes på 37 C og Krebs-Henseleit-opløsningen mættedes med en gasblanding bestående af 97% O2 og 3% C02, mens Krebs-Henseleit-opløsningen bestod af 118,3 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,2 mM KH2P04, 2,58 mM CaCl2*2H20 med 1,15 mM MgS04· 7Ho0, 25 mM NaHCO-. og 11,1 mM glukose.

25 ^ -3

Efter 1-2 timers forløb, når blodkarpræparatet udviste stabil hvilespænding, blev hvilespændingen reguleret _ £ til at være 2 g og der satttes 10 M serotonin (slutkoncen-tration) til organbadet med mellemrum på ca. 1 time for at 2Q afprøve præparatets respons-evne. Når blodkarrets reaktion på 2 - 3 tilsætninger af serotonin blev stabil, sattes der en koncentration af testforbindelsen til organbadet 10 minutter før den påfølgende tilsætning af serotonin. Den serotonerge blokeringseffekt af testforbindelsen blev bereg-net ud fra størrelserne af den sammensnøring (konstriktion) der bevirkedes af serotonin før og efter tilsætningen af testforb indelsen.

Forsøgsresultater DK 166779 B1 53

Resultaterne af dette forsøg med visse af forbindelserne ifølge opfindelsen fremgår af nedenstående tabel 8.

5 Tabel 8

Serotonin-S2-teceptorblokerende virkning på et præparat af svinekranspulsåre.

Forb. ifølge eks. Kone.,M Antal Inhibering af serotonin- tilfæl- fremkaldt sammensnøring, de % 1 10'5 3 85,7 + 9,7 10"6 3 67,2 + 8,0 15 _ — 6 11 (cis-isomer. 10 3 100 hydroklorid) _ 10 4 76,0 ± 5,3 20 23 10~5 3 93,3 + 6,9 10"6 3 73,5 +10,2 27 10"5 2 100 10'6 3 83,3 + 1,0 25 ______

Forsøg 2 På samme måde som beskrevet i forsøg 1 blev den serotonerge blokeringseffekt af testforbindelsen afprøvet. Resultaterne fremgår af tabel 9.

Tabel 9

Forb. ifølge eks. Konc.M Antal Inhibering af serotonin-_tilfælde fremkaldt sammensnøring, % 35 32 10"7 3 57 + 7,1 (monohydroklor id) 45 10-7 3 70,7 + 2,0

Forsøg 3 DK 166779 B1 54

Oral Serotonerg blokeringsvirkning af forbindelser ifølge opfindelsen_ 5 Forsøgsmetode

Forsøget udførtes under anvendelse af beagle-hunde af hankøn, med en vægt på 10-14 kg. I forvejen var der im-planteret polyætylenrør i lårarterien og -venen henholdsvis til måling af det systemiske blodtryk og til intravenøs indgift af en testforbindelse. Den kirurgiske operation til implantering af polyætylenrørene udførtes under sterile betingelser under anæstesi med natriumpentobarbital (30 mg/kg indgivet intravenøst). De andre ender af polyætylenrørene førtes subkutant til den dorsale del og førtes ud.

15 y 2-3 dage efter operationen udførtes selve forsøget.

Polyætylenrøret, der holdtes indsat i arterien, blev forbundet med en tryk-transducer og det systemiske blodtryk måltes og opnoteredes kontinuerligt på en polygraf-rekorder. Når der blev indgivet 3-30 pg/kg serotonin intravenøst gennem det polyætylenrør som var indsat i lårvenen, blev der iagttaget en forbigående hypertensiv reaktion på en dosisafhængig måde, og når der fx blev indgivet 30 pg/kg serotonin gentagne gange med mellemrum på ca. 30 minutter blev der konstateret en reproducerbar hypertensiv reaktion.

Der brugtes derfor 30 pg/kg serotonin for at undersøge virkningen af oral indgift af -forbindelser ifølge opfindelsen. Efter at det var blevet bekræftet at 2-3 intravenøse indgifter af 30 pg/kg serotonin med mellemrum på ca. 30 minutter ^ gav anledning til stabil hypertensiv reaktion blev en forbindelse ifølge opfindelsen (ifølge eksempel 11 i form af dihydrokloridet af cis-isomeren) indgivet oralt i doser på 0,1, 0,3 og 1,0 mg/kg og den hypertensive reaktion på 30 pg/kg serotonin blev undersøgt gentagne gange derefter indtil for-^ søgsdyret vendte tilbage til den grad af hypertensionsreaktion som det udviste før forbindelsen ifølge opfindelsen blev indgivet.

DK 166779 Bl

Forsøgsresultater 55

Resultaterne af dette forsøg fremgår af tabel 10. Forbindelsen ifølge eksempel 11 i form af dihydrokloridet af cis-iosmeren deraf udviste ved indgift i doser på ikke under 0,1 mg/kg en dosisafhængig og vedvarende inhibering af hypertensionsreaktionen på serotonin.

Tabel 10.

Inhibering af hypertensiv reaktion på serotonin (30 μg/kg intravenøst) hos uanæsterede beagle-hunde.

Dosis Antal Maksimal Tidspunkt hvor den maksi- Varighed tilfæl- inhibe- male inhibering fandtes de ring 15 mg/kg % timer efter indgift timer 0,1 4 27,8 2 4 0,3 4 40,9 3 6 1,0 3 72,0 3 8 20 _

Forsøg 4

Kalciumantagonistisk virkning 25 Forsøgsmetode

Mesenteriet blev udskåret fra en spontant hypertensiv rotte (han, 14 uger gammel) og perfunderet gennem den mesenteriske arterie med Krebs-Henseleit-opløsning under ^ opvarmning til 37°C. Den basale strømningshastighed opretholdtes på ca. 4 ml/min. så at perfusionstrykket var ca.

40 mm Hg. Som indikation på kalciumantagonisme anvendtes inhibering af stigningen i perfusionstrykket fremkaldt af et 10 mg-praeparat af KCl injiceret i den mesenteriske ar-^ terie. Testforbindelsen injiceredes i arterien 30 minutter før injektionen af KCl.

Forsøgsresultater

Resultaterne fremgår af tabel 11. I tilfælde af den DK 166779 B1 56 ubehandlede kontrolgruppe var stigningen i perfusionstrykket på grund af KC1 73 + 20 (middelværdi for 8 tilfælde + standardfejl) mm Hg, der blev ansat som 100% i tabellen. Forbindelsen ifølge eksempel 12 (cis) udviste ved indgift i 5 doser på 10 til 3 x 10 M en dosisafhængig og signifikant inhibering af den KCl-inducerede stigning i perfusionstrykket.

Tabel 11

Kalciumantagonistisk virkning på isolerede, perfunderede 1 q mesenteriepræparater fra rotter.

Gruppe Dosis, M Ændring i perfusionstrykket ef ter injektion af KC1, % (antal _tilfælde)_

Kontrol - 100 (8) 15 -'-~- 10 84 + 3* (3)

Eks. 11 (cis) 10“6 51 + 14* (5) 3 x 10"6 30 + 2* (3) 20

Forsøg 5

Diuretisk virkning Forsøgsmetode 25

Fire grupper pa hver 5 spontant hypertensive rotter (hanner, 13 uger gamle) blev anvendt ved forsøget. Testfor-bindelsen blev suspenderet i isotonisk saltopløsning med en ringe mængde gummi arabicum og indgivet oralt i et rumfang på 25 ml/kg. Til kontrolgruppen blev der givet isotonisk saltopløsning indeholdende gummi arabicum alene. Efter indgiften blev hver af rotterne anbragt i et stofskiftebur til opsamling af urin i 5 timer. Rumfanget af urin og mængderne af udskilt urinær Na og K måltes. Koncentrationer af Na og K+ bestemtes ved hjælp af et flammespektrofotometer (Hitachi type 205 DT).

Forsøgsresultater DK 166779 B1 57

Resultaterne fremgår af tabel 12. Forbindelsen ifølge eksempel 12 (dihydrokloridet af cis-isomeren) havde efter oral indgift i en dosis på 3 mg/kg en tendens til at fremme udskillelsen af urin såvel som Na+ og K+j og efter indgift oralt i en dosis på 10 mg/kg fremkaldte den en signifikant stigning i urinrumfanget samt tendenser til stigninger i + + udsondringen af Na og K . Tredive mg/kg gav anledning til signifikante stigninger i urinrumfanget og i udskillelsen 10 £ . + „+ af Na og K .

Tabel 12

Diuretisk virkning hos spontant hypertensive rotter.

*f" "f*

15 Gruppe Dosis, Antal Rumfang urin, Na K

mg/kg dyr ml/100 g/5 timer pækv./lOO g/5 timer oralt

Kontrol - 5 1,02+0,10 128+15 59+8 20 35 1,41 + 0,18 160 +19 77+5 11 tcis?1 10 5 1,74 + 0,15* 169 + 20 81 + 8 30 5 1,97 + 0,20** 192 + 15* 88 + 9* 25 t-prøve: * P<0,05, ** P<0,01

Forsøg 6 30 Antithrombotisk virkning in vivo på koronarcirkulationen hos anæsteserede hunde_

Forsøgsmetode

Der brugtes voksne bastardhunde som undergik thorakotomi 35 under anæstesi med natriumpentobarbital. Der frembragtes intra-koronar thrombose i overensstemmelse med den metode der er angivet af Folts et al. (Circulation, 5_4, 365, 1976) . Kort 58 DK 166779 B1 fortalt blev en arteriekanyle indsat i den venstre cireum-flexe koronararterie og arterieblodet førtes fra halsarterien gennem et kredsløb uden for legemet til perfusion af arterieområdet. Koronarblodstrømmen måltes med en elektro-5 magnetisk blodstrømningssonde anbragt i kredsløbet uden for legemet. Det anbragtes en plast-sammensnøring omkring den circumflexe koronararterie for at forsnævre den med omkring 70-80%. Dannelsen af intra-koronare thromber bedømtes ved den konstaterede periodiske nedgang og stigning i koronarblod-1 o strømmen fordi det påvistes at bloopladethrember dannes i det forsnævrede område på grund af turbulent blodstrøm, og vaskes bort af en forøget trykgradient. Og den hyppige dannelse og fjernelse af thromberne resulterer i periodisk ændring af koronarblodstrømmen. Den antithrombotiske aktivitet bedømtes 15 således in vivo ved virkningen af testforbindelsen på hyppigheden af ændringen i koronarblodstrømmen.

Testforbindelsen blev indgivet intravenøst.

Forsøgsresultater 20 Når sammensnøringen anbragtes omkring den circumflexe koronararterie gik koronarblodstrømmen gradvis ned fra den oprindelige hastighed på 20-30 ml/min. til nogle ml/min. og steg abrupt. Nedgangen og stigningen i koronarblodstrømmen viste sig at finde sted periodisk og frekvensen var fra 5 25· til 15/30 minutter.

Forbindelsen ifølge eksempel 11 (dihydrokloridet af cis-isomeren) viste sig efter intravenøs indgift i doser på 1 pg/kg og derover at nedsætte frekvensen af de periodiske ændringer i koronarblodstrømmen på dosisafhængig måde (se 30 tabel 13), hvilket viser at forbindelsen ifølge eksempel 11 i form af dihydrokloridet af dens cis-isomer inhiberede dannelsen af intrakoronare thromber fremkaldt af blodstrømsforstyrrelser in vivo .

35 DK 166779 B1 59

Tabel 13

Virkning på frekvensen af periodiske ændringer i koronarblod-strømmen.

5

Dosis Før indgift 0-30 min. efter 30-60 min. efter _indgift_indgift_ lpg/kg 8,86 + 1,94 5,71 + 1,06 3,8 + 2,62 3 7,25 + 1,03 4,75 + 1,80 0*** 10 10 8,0 + 1,73 0,33 + 0,33* 0*** Værdierne viser frekvensen af periodiske ændringer i koro-narblodstrømmen over 3O-minutters perioden, udtrykt som middeltal + standardfejl. *: P<0,05, ***: P<0,001.

15

Forsøg 7

Virkning med hensyn til at lette cerebrale vasospasmer ef-ter eksperimentelt fremkaldt subarachnoidal blødning_ 20 υ Forsøgsmetode

Der brugtes seks beagle-hunde med en vægt på 10-14 kg. Af hensyn til cebrovaskulær angiografi implanteredes der i forvejen en polyætylenkanyle kronisk i højre vertebrale ar-25 terie under pentobarbital anæstesi (30 mg/kg, intravenøs indgift). Under pentobartital anæstesi udførtes der cere-brovaskulær angiografi to gange hvert andet sekund umiddelbart efter injektion af 10 ml af et kontrastmedium, jodamid-glutamin, gennem den kronisk implanterede kanyle ved hjælp 30 af en røntgenograf ("MEDIX" ®50U). Subarachnoidal blødning induceredes ved injektion af 5 ml frisk autologt blod, taget fra en vene i underekstremiteten, i cisterna magna med en spinalnål under pentobarbital anæstesi 2 dage efter implantationen af kanylen. Der udførtes cerobrovaskulær angio-35 grafi før og 3, 6 og 13 dage efter den subarachnoidale blødning, og diameteren af den basilære arterie måltes på røntgenfotografiet.

60 DK 166779 B1

Dyrene opdeltes i 2 grupper med hver 3f og den ene gruppe blev brugt som kontrol mens den anden gruppe fik forbindelsen ifølge eksempel 32 (i form af monohydroklorid-salt). Den pågældende forbindelse blev indgivet i doser på 5 30 mg/kg oralt på dagen for den subarachnoidale blødning, på 1 mg/kg intravenøst umiddelbart efter den subarachnoidale blødning og på 30 mg/kg oralt i hver påfølgende dag indtil den 13. dag efter den subarachnoidale blødning.

Forsøgsresultater

Diameteren af den basilære arterie før den subarachnoidale blødning og ændringer i diameteren efter den subarachnoidale blødning fremgår af tabel 14 . Hos kontrolgruppen gik den basilære arterielle diameter ned med ca. 40% og 60% ^ henholdsvis 3 og 6 dage efter den subarachnoidale blødning, hvilket viser forekomst af cerebral vasospasme. På den anden side var nedgangen i den basilære arterielle diameter hos den gruppe, der var behandlet med forbindelsen, ringe og graden af nedgangen var signifikant lavere end hos kon-20 trolgruppen.

Tabel 14

Gruppe Arteriediameter Ændring i arteriediameter før subarachno- efter subarachnoidal blød- idal blødning, _ning, %_ 25 111111 3 dage efter 6 dage efter 13 dage efter

Kontrolgruppe 1,47 + 0,02 -38,3+3,7 -59,3+3,8 -12,7+9,9

Behand-30 let gruppe 1,07 + 0,07* -2,7+2,7** -20,7+12,0* -5+5 t-prøve: * P<0,05 ** P<0,01 35

Forsøg 8 DK 166779 B1 61

Virkning med hensyn til at forbedre nyrecirkulation Forsøgsmetode 5

Der brugtes beagle-hunde med normalt blodtryk og en vægt på 9-14 kg. Der udførtes laparotomi langs bugens midterlinie under pentobarbital anæstesi. For at måle nyre-blodstrømmen blev den venstre nyrearterie dissekeret fri og der anbragtes en elektromagnetisk strømningssonde omkring arterien. Der indsattes og fastgjordes et tilbagegående polyætylenrør i den abdominale aorta for at måle det systemiske blodtryk. De andre ender af blytråden i den elektromagnetiske strømningssonde og af polyætylenrø-ret førtes under huden og førtes ud af legemet i halsens bagside.

En uge eller mere efter det kirurgiske indgreb blev dyrene udsat for forsøget under ikke-anæsteserede betingelser. Nyreblodstrømmen måltes ved hjælp af en elek-tromagnetisk strømningsmåler og det systemiske blodtryk med en tryk-transducer. Hjertefrekvensen måltes med et puls-tachometer der udløstes af blodtryks-pulsbølger.

Testforbindelsen (monohydrokloridsaltet af forbindelsen ifølge eksempel 32) blev indgivet oralt og et tidsrum på 3 dage eller mere fik lov til at forløbe mellem ind-2 5 gifterne når forbindelsen blev indgivet gentagne gange i samme individ.

Forsøgsresultater 30 I denne forsøgsserie kunne der ikke konstateres no gen ændringer i det systemiske blodtryk, i hjerteraten og i nyreblodstrømmen over en periode på 7 timers iagttagelse når der blev indgivet laktose (10 mg/kg; antal forsøg: 7) oralt som kontrol. Ved indgift af 3 mg/kg eller 10 mg/kg af 35 testforbindelsen gik det systemiske blodtryk svagt ned på dosisafhængig måde, mens hjertefrekvensen ikke påvirkedes. Nyreblodstrømmen steg imidlertid udtalt ved disse doser og DK 166779 B1 62 de maksimale stigninger var henholdsvis ca. 23 og ca. 46%, og virkningen holdt sig gennem 7 timers iagttagelse. Resultaterne fremgår af tabel 15.

Tabel 15

Dosis, Antal Maksimal ændring 2-3 timer efter mg/kg forsøg indgift, %_ oralt Systemisk Hjerte- nyreblod- blodtryk frekvens tryk 10 3 3 -6,6+4,0 +2,8+3,7 +23,2+9,4 10 3 -11,3+0,9 +3,8+5,9 +46,1+8,0

Forsøg 9 15 -------- På samme måde som beskrevet i forsøg 1 blev den sero-tonerge blokeringseffekt af en række forbindelser ifølge opfindelsen målt. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel • 16.

20

Forb. ifølge Kone., M Inhibering af serotonin- eksempel fremkaldt konstriktion, % 17a 10-5 94 25 18a 10“5 88 19a 10"·? 100 10~b 77 22 10“5 100 26 10"5 100 30 (cis-isomer) 10” 77 33 10"*? 100 10_b 88 34 10-5 83 « 35 10"j? 100 35 10"6 88 DK 166779 B1 63

Tabel 16 fortsat

Forb. ifølge Kone., M Inhibering af serotonin- eksempel fremkaldt konstriktion, % 5 37 10"!? 100 10"6 99 40 10~g 100 (cis-isomer) 10 77 41 10~g 100 (cis-isomer) 10 85 10 _.... -_____

Farmaceutiske præparater U Forbindelserne med formel I ifølge opfindelsen kan fx bruges som behandlingsmiddel mod iskæmiske kardiopatier, i følgende eksempler på oparbejdning: 1. Tabletter.

(1) Metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin- 1-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxylat-hydroklorid 10 g (2) Laktose 90 g (3) Majsstivelse 29 g (4) Magniumstearat 1 g 25 - til 1000 tabletter, 130 g

Ingredienserne (1) og (2) samt 17 g af (3) blandes og granuleres med en pasta fremstillet ud fra 7 g af ingrediens 30 (3)· 5 g af ingrediens (3) og ingrediens (4) sættestil ce re sulterende granuler og blandingen presses i en tabletmaskine til fremstilling af 1000 tabletter med en diameter på 7 mm hver indeholdende 10 mg ingrediens (1).

35 DK 166779 B1 64 2. Kapsler.

(1) Metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-lf 5- ^ benzoxatiepin-4-karboxylat-hydroklorid 10 g (2) Laktose 135 g (3) Finpulveriseret cellulose 70 g (4) Magnesiumstearat 5 g 10 til 1000 kapsler, 220 g

Alle ovennævnte ingredienser blandes og fyldes i 1000 gelatinekapsler nr. 3 (den japanske farmakopé) til frembringelse af 1000 kapsler hver indeholdende 10 rag ingredi-15 ens (1) .

3. Injicerbar opløsning.

(1) Metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-3-[3-(4-fenyl- 20 piperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5- benzoxatiepin-4-karboxylat-tartrat 10 g (2) Natriumklorid 9 g (3) Klorbutanol 5 g 25 Alle disse ingredienser opløses i 1000 ml destille ret vand og fyldes i 1000 brune ampuller hver indeholdende 1 ml opløsning. Luften i ampullerne udskiftes med nigrogen-gas og ampullerne lukkes hermetisk. Hele tilberedningen udføres under sterile betingelser.

30 35

Claims (2)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er metyl-7-metoxy-3-oxo-4-[3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxathiepin-4-karboxylat, metyl-cis-3-acetoxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-35 propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxathiepin-4-karboxylat, aetyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-y1)-propyl]- DK 166779 B1 66 3.4- dihydro-2H-l,5-benzoxathiepin-4-karboxylat, metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperidino)-propyl]-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-4-karboxylat, metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H- 5 1,5-benzoxathiepin-4-karboxylat, metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy- 4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benz-oxathiepin-4-karboxylat-dihydroklorid, metyl-cis-3-hydroxy- 7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4-dihydro-2H- 1.5- benzoxathiepin-4-karboxylat-monohydroklorid, metyl-cis- 1 0 3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-3,4- dihydro-2H-l,5-benzoxathiepin-4-karboxylat-monohydroklorid-dihydrat eller (+)metyl-cis-3-hydroxy-7-metoxy-4-[3-(4-fenylpiperazin-l-yl) -propyl]-3,4-dihydro-2H-l,5-benzoxathiepin-4-karboxylat.
2. 3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder en effektiv mængde af en forbindelse som angivet i krav 1 eller 2, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer, excipient eller fortyndingsmiddel derfor.