JPH0228183A - ベータ―ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−アシルセフェムスルホン及び３アシルペプ
ムスルホン、その製法並びにそれらを含有りる医薬的及
び獣医学的組成物に関する。

本発明は、それぞれ次式（Ｉａ）及び次式（Ｉｂ）の４
−アシルセフェムスルホン及び３−アシルセフェムスル
ホン、並びに医薬的及び獣医学的に容認ＦＩＩ能なイれ
らの塩を提供づる：式中Δは水素原子、もしくはＣ−Ｃ
１２直鎖又（３Ｌ分枝鎖アルキル；Ｃ２・〜ＣＩＯアル
ク゛ニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃａ”・Ｃ１ｏア
リール；Ｃ３〜Ｃ８シク１」アルキル：Ｃ５〜Ｃ８シク
ロアルケニル；アラル−１ニル、アラルケニル、アラル
ケニル又は（シクロアルキル）アルキル（ここでアリー
ル。

シクロアルキル、アルキル、アルケニル及びアルキニル
の多基は上記と同じ＞：Ｏ，Ｓ及びＮから選択される少
なくとも１つのへテロ原子を含有する５員又は６員の飽
和又は不飽和へテロシクリル環であって、任意に第二の
５員又は６員のへテロシクリル基あるいはＣ−Ｃ８シク
ロアルキル基に融合する：もしくはヘテロシクリルアル
キル。

ヘテロシクリルアルケニルあるいはへテロシクリルアル
キニル（ここでヘテロシクリル、アルキル。

アルケニル及びアルキニルの多基は上記と同じ）から選
択される有機基であって、該有機基の各々は置換されて
いないかあるいは以下の群から選択される１つ又はそれ
以上の原子又は基で置換され、ハロ： ヒドロキシ； ニトロ： アジド； ジアゾ； アミノ−ＮＨ２又は−ＮＨＲ’又は −ＮＲ’Ｒ″　（ここでＲ′及びＲｎは同一であっでも
異なってもよく、Ｃ−Ｃ７直鎖又は分枝鎖アルキル、フ
ェニル又はベンジルである）：ホルミルーＣＨＯニ ーメルカプト−３Ｈ又はＳＲ’　　（ここでＲ′は上記
と同じ）； −シアノ： カルボキシ（アルキル）−（ＣＩ−１２）。

００２　Ｈ又は（ＣＨ２）、Ｃｏ２Ｒ’　　（ここでＲ
′は上記と同じであり、ｔは０，１．２又は３である）
ニ ースルホ−３０３Ｈ； 一アシルＣ（０）Ｒ’　　（ここでＲ′は上記と同じで
あるか又はトリフルオロアセチルＣ（０）ＣＦ３）であ
る； カルバエイル− カルバモイル−〇ＯＮ）−１Ｇ）−１３又はＮ−（カル
ボキシメチル）カルバモイル− Ｃ　ト１２　　　ｃｏ　　２　　Ｈ　　：カルバモイル
オキシーＯＣＯＮＨ２　ニアシルオキシＱＣ（０）Ｒ’
　　（ここでＲ′は上記と同じであるか又はホルミルオ
キシＱＣ　（０）Ｈである）； アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル−
〇（０）ＯＲ’　　（ここでＲ′は上記と同じ）； アルコキシカルボニルオキシ又はベンジルオキシカルボ
ニルオキシ Ｒ′は上記と同じ）； アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシ−０−Ｒ’
　　（ここでＲ′は上記と同じ）；アルギルチオ、フェ
ニルチオ又はペンジルヂオーＳ−Ｒ’　　（、ここで「
＜′　は上記と同じ）：アルキルスルフィニル、フェニ
ルスルフィニル又はベンジルスルフィニル５（０）Ｒ’
（ここでＲ′は上記と同じ）： アルキルスルホニル、フェニルスルホニル又はベンジル
スルホニルＳ（○）２Ｒ’（ここでＲ′は上記と同じ）
； アシルアミノ−ＮＨＣ（０）Ｒ″’又は−Ｎ　ＨＣ（０
）　　ＯＲ’　（Ｌ　Ｌ　テＲ’　ハＣ１〜Ｃ７直鏡又
は分枝鎖アルキル、フェニル、ベンジル９ＣＨ２Ｃｌ２
ＣＯ２Ｈ ＣＯ２Ｈである）： スルホンアミド−ＮＨ−８Ｏ２Ｒ’　　（ここでＲ′は
上記と同じ）； グアニジノ−ＮＨＣ（＝ＮＨ＞ＮＨ２：Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はアルキニル； Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；及び クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ト
リノルオロメチル、アミツメデル。

アジドメチル、シアノメチル、カルボキシメチルカルバ
モイルメチール．カルバ［イルオキシメブール。

ヒドロキシメチル、Ｃ３〜Ｃ４アルコキシカルボニルメ
チル 換メチルの群、 Ｒ１は、 １）　クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード；上記のＡ
； エーテル〜０−Ａ （ここでＡは上記と同 じ）； チオエーテル。

スルホキシド又はスルホ ン Ｓ（０）。Ａ（ここでｎはＯ。

１又は２であ り、 Ａは上記と同じである）； ５）　アシルオキシ−〇Ｇ　（０）　Ａ　（ここでＡは
と記と同じ）； ６）　スルホニルオキシ−〇−５０２　Ａ　＜ここでΔ
は上記と同じ）；又は、 ７）　　７シｌｔｚ７ミ／−ＮＨＣ　（０）Ａ　（ここ
でＡは上記と同じ）、又はアシルアミノ−Ｎ　＋１−　
Ｚ（ここでＺはＡｌａ，Ｇｌｙ．Ｖａｌ　Ｌｅｕ。

１１ｅ，Ｐｈｅ及びＰｒｏから選択されるＤ又は［α−
アミノ酸よりなるモノペプチド、ジペプチド又はトリペ
プチドで、遊離基となっているかあルイｌ；ｔ−　Ｃ　
（０　）　ｒ＜”’　ｌ又バー　Ｃ　（０　）　Ｏ　Ｒ
″’基（ここにＲ″′は上記と同じ）によりアシル化さ
れる末端アミン基を伴う）を表わし、 Ｒ２は水素であるかもしくは、 １）　Ｃ１〜Ｃ４アルキル： ２）　Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ；又は３）　クロ
ロ、ブロモ又はフルオロであって、Ｒ３は水素であるか
もしくは、 １）　０１〜Ｃ４アルキル； ２）　Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ； ３）　ベンジル； ４）　ハロ；又は Ｖ ５）　メチレン基−ＣＨ２又はーＣＨＲ（こＶ こでＲ　はＣ　−Ｃ４アルキル、又はフェニル。

カ ルボキシ ある）を表わし、 Ｒ４は、 １）　上記のＡ； ２）　クロロ又はフルオロ； ３）　オキシＷ−０−Ａ　（ここでＡは上記と同じ）： ４）　スルフェニル、スルフィニル又はスルホニル基−
Ｓ（０）ｎＡ（ここでｎ及びＡは上記と同じ）； ５）　アシル基−Ｃ（０）Ａ、−Ｃ（０）ＯＡ又は−Ｃ
０２Ｈ（ここでＡは上記と同じ）；６）　オキシメチル
基−ＣＨ２−０−Ａ　（ここでＡは上記と同じ）ニ ア）　チオメチル基又はその誘導体−ＣＨ２Ｓ（０）ｎ
Ａ＜ここでｎ及びＡは上記と同じ）：アシルオキシメチ
ル基−ＣＨ２０Ｃ（Ｏ）Ａ又は−ＣＨ２−０−Ｚ　（こ
こでＡ及びＺは上記と同じ）； ９）　アシルチオメチル基−ＣＨ２ＳＣ（０）Ａ（ここ
でＡは上記と同じ）； １０）　　アミノメチル基−ＣＨ２−Ｎ　（Ａ）Ａ’（
ここでＡは上記と同じであり、Ａ′は同一であっても異
なってもよく、Ａに関して定義したものと同様である；
もしくはＡとＡ′とはそれらが結合する窒素原子と共に
ヘテロ環式環を表わす）；　ＬＬ （ここでＡ及びＡ′は上記と同じであり、Ａ′は同一で
あっても異なってもよく、Ａ１．：関して定義したもの
同様であるか；もしくはＡがアルキルであり、Ａ′〜と
Ａ　ｎとはそれらが結合ツる窒素原子と共にヘテロ環式
環を表わすか；も１）くはＡとＡ′とＡ′とはそれらが
結合する窒素原子と共に芳香族ヘテ［］環式環を表わす
）；又は１２）　　アシルアミノメチル−〇８２ＮＨ−
Ｃ（０）△又は−ＣＨ２−ＮＨ−Ｚ　（ここでΔと７は
上記と同じ）を表わす。

本発明は、式（Ｉａ’）及び式（Ｉｂ）の塩形成基を有
する化合物の塩、特にカルボキシル基、塩基性基（例え
ばアミノ基又はグアニジノ基）あるいは第四アンモニウ
ム基を有する化合物の塩を提供する。その塩は特に生理
的に許容される塩、例えばアルカリ金属塩及びアルカリ
土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウ
ム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、アンモニウ
ム塩及び適当な有機アミン又はアミノ酸との塩（例えば
アルギニン塩、プロ力イン塩）、並びに適当な有機酸又
は無機酸（例えば塩酸、硫酸、カルボン酸及び有機スル
ホン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸）を用いて形成したイ」加塩である。カルボ
キシレート及びアンモニウム基を含有する式（Ｉａ）又
は＜Ｉｂ）の化合物のいくつかは、両性イオンとして存
在してもよい。このような塩も本発明の一部である。

本明細書においては、Ｃ−Ｃ８シクロアルキルとしては
、シクロエシル、シクロブヂル、シクＯペンチル、及び
シクロエシル並びにシクロへブチルの多基が挙げられる
。

Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニルとしては、シクロペンプル
基及びシフ［１へ一トセニルＵが挙げられる。

ヘテロ環式環どしでは、デアゾリル、トリアゾリル、ブ
ーツ７ジノ′ゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ビ
［］リル、イミダゾリル、フリル、ヂＬニル、モルホリ
ニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピリダジニル、及びブＡピラニルの各残りが挙げられ
る。

本発明ＬＪ　′ｒ；え？’？るリベＣの立体異性体並び
にラセミ混合物又は光学活１１な混合物を含む。しかし
ながら、ｘｃ（［ａ’）〜式（ｌｂ’）で表わされる構
造並びにその医薬的、獣医学的に容認可能なその塩が特
にθｒ、イ：しい： 式中△はＣ・〜Ｃ１ｏ直鎖又は分枝鎖フルキル、アルケ
ニル、アルキニル：Ｃ３ヘーＣ８シクロアルキル：ジメ
チルフェニル；ジフェニルメチル、フェニル又はベンジ
ルであって、アルキル基、フェニル基及びベンジル基部
分は置換されていないかあるいはフルオロ、クロ巳、カ
ルボキシ、Ｃ１−・Ｃ４アルコキシカルボニル バモイルオキシ、メチルスルホニル。ジアゾ、ヒドロキ
シ９メトキシ、１１−キシ、　ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペ
ンジルオギシ．アはトキシ．ピバロイルオキシ。

ベンゾキシ及びフェニルアセトキシで置換されＣいる； Ｒ１は、 １°）　クロロ、フルオロ又はブロモ、２’）　　ｃ１
〜Ｃ４アルキル、　１−（ヒドロキシ）エチル、１−（
ベンジルオキシ）エチル、１（ベンジルオキシカルボニ
ルオキシ （フェニルアセトキシ）エブール，２ーフル７　Ｄｌ−
じドロキシエチル、イソプロピル、フェニル又はベンジ
ル； ３゛）　　メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ。

フェノキシ又はベンジルオキシ： ４）　メヂルヂオ゛ ５′）　　ホルミルオキシ、アセトキシ又（よフェニル
アセトキシ： ６°）　メシルオキシ又はトシルオキシ；７′）　　ホ
ルムアミド、アセトアミド、ノルオ［］アセトアミド、
１へリフルオロアセトアミド又はタロロアセｊ〜アミド
； ８゛）Ｒ　　−△ｌａーＮ＋ー＋（こしでＲ　はアセチ
ル、　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルルボニル又はｌ−
１０００−ＣＩ−１２　０Ｈ２　Ｃ　（０）　−である
）； ９’）　　Ｒ　　−Ｖａｔ−ＮＨ＜式中Ｒ　は」−記と
同じ）：又は １０’）　　Ｖａ Ａｌａ−△ ｌｊ／Ｓ又はＡ 一Ｐ　　ｒ　　ｏ　　−　　Ｎ　　Ｈ　　。

［ｙＳ ＮＨ。

Ｐｒｏ−ＮＨ　（ここでｙａ ａのそれぞれの末端アミノ基もし くは１ｙｓのαーアミノ阜は、Ｔｌｔｎ基であるかもし
くは上記のＰＭによりアシル化される）であって； Ｒ２は水素。

［？３は水素。

クロロ又はフルオロであり： メチル，ベンジル又はブロモであ り： Ｒ４は水素もしくは、 １′）　　メチル、クロロメチル。

はベンジル： プロモメヂル又 ２°）　クロロ； ３′）　　メトキシ又はベンジルオキシ；４′） ベンゾイル。

アセチル。

ホルミル。

メヂルヂオ； カル ボキシ、メトキシカルボニル ル、　ｔｅｒｊ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキ
シカルボニル ６°）　メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポ
キシメチル；又はペンジルオキシメチル。

フェノキシメチル、　３−ピリジルオキシメチルであっ
て、これら置換基のフェニル環及びピリジル環部分は置
換され１いないかあるいはヒドロキシ。

カルボキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ４アル」キシカルボニ
ルから選択される１つの基もしくは２つの同−又は異な
る基で置換されておりニ ア°）　メチルチオメｆ−ル，フェニルヂオメチル、メ
チルスルホニルメチル、フェニルスルフィニルメチル、
フェニルスルホニルメチル、又はＣＨ２−Ｓ−　ＣＨ２
−ＣＨ　（ＮＨ２）ｃｏ２Ｈ基（ここでアミノ基は遊離
基であるかもしくはｔ１３ｒｔ−−ブトキシカルボニル ニル、アはデルで保護されてＪ３つ、カルボキシ基は遊
離と１であるかもしくは−Ｌ升ルエスフール、　ｔｅｒ
ｔブヂルエステル、ベンジルニスデル、メチルエステル
、又（よシフ１ニルメブ・ルコースデルとして存在ηる
）； ｇ　）　　−−ＣＩ４２−８−ｌ−１ｅ　ｊ　（ここｒ
　＋−１ｅ　ｔは好ましくは以壬Ｊ、り選択されるヘテ
ロ環式環である）： ９゛） アゼトヤシメチル。

ベンゾキシメチ ル、フＩニロアセトキシメブール又はＣ３〜Ｃ１０アル
カノイルオキシメブールであって、各章は置換されてい
ないかもしくはカルボキシ、ヒドロキシ及びアミノ基（
該アミノ基はＴＬ＠１５であってもよく、あるいはアセ
チル（ＡＣ）。

ベンゾキシカルボニル シカルボニル（Ｂｏｃ）、スクシニル］」○ＯＣＣＨ２
ＣＨ２Ｃ〇−及びグルタリルト（ＯＯＣ−ＣＨ２−Ｃ）
−１２−ＣＨ２−Ｃｏ−ｃ１ｍ択される基でアシル化さ
れてもよい）から選択される１つの基もしくは２つの同
−又は異なる塁で＠換されていてもよい； １０’）　　Ｚ−○ＣＨ２−基（ここで７は■ａＰｒｏ
，ＡｃーＶａ　ｌ−Ｐｒｏ，ｃｂｚ−ｖａ−Ｐｒｏ又は
３ｏｃ−Ｖａ　ｌ−ｐｒｏである）：１１°）　アセチ
ルチオメチル； １２′）　　アミノメチル、もしくはアルキル基が置換
され【いないかあるいはカルボキシ基特にＣ　Ｈ　　−
△ｌ　ａ，−Ｃｔ−１２Ｇ　Ｉ　Ｖ又はＣＨ２　　Ｖａ
ｌて゛買換されＣ８Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミツメ升ル： １３°）　アルキル基を任意にカルボキシ塁で買換した
メチル、■プル、プロピル又はブチルから選！Ｒリ−る
ｊ〜リアル：１ニルアンｅニオメヂル：以下の群から選
択したアルキル（シクロアルギル）７ンモニオメブル （ここて△【よ上記と同じ） （ここひΔ（Ｊ上記と＋ｒｉ＋じ）： ４−カルバモイルピリジニオメチル カルバモイル基又は上記のΔ基で任意に置換したキヌク
リジニオメチル：又は １４゛）　　アセチルアミノメチル、ベンゾイルアミノ
メチル：あるいはＡｌａ．Ｇｌｙ，ＶａＰｒｏ，Ｐｈｅ
の末端アミノ基が遊Ｉ１１１基であるか又はＡｃ．Ｃｂ
ｚ，３ｏｃ，スクシニル及びグルタリルから選択される
基でアシル化されるΔ１ａＮＨ　　ＣＨ２　　、Ｇ　ｌ
　ｙ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｖａ　ｌ　−ＮＨ−ＣＨ２−、Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２Ｐｈｅ，ＮＨ−ＣＨ　　−；あるい
はＺがＶａ　ｌ−Ｐｒｏ−Ａ　ｌ　ａ−−Ａｌａ又はＡ
ｌａ−Ｐｒｏを表わし、Ｖａｌ及びＡｌａの末端アミノ
Ｅ％がＭＩＩｆｔＪｌＦあるか又はＡｃ，Ｃｂｚ，Ｂｏ
ａ。

スクシニル及びグルタリルから選択される基でアシル化
されるＺ　−　Ｎ　ｌ−１　−　Ｃ　Ｈ　２を表わす。

さらに好ましいのは以下の式（Ｉａ″）及び（Ｉｂ″）
の化合物並びにその医薬的、獣医学的に容認可能な塩で
ある： 式［１ 八は水素、メチル、丁デル、　ｔｃｒｔ−エチル。

ネオペンデル、フェニル、ベンジル、１−７にルエチル
、ジメチルノエニル、ジフェニルメヂル。

ブ［］ベニル、フェニルエチル、シクロベンプル。

１−カルポキシシクｌ］ベンプル、ジアゾメチル。

クロ［］］メブール、ヒトＪ１キシメヂル、メトキシメ
チル）ノシト１−シメブル及びピバ１コイルオキシメヂ
ルから選択し、 Ｒ１はり［コ鴫ブ［］　Ｕ：、フルオロ、メトキシ、ボ
ルムアミド、アセトアミド、ｈリフルオ［１アゼドアミ
ド、メチル。土ブール、１−（ヒドロキシ）エチル、　
１−（ベンジルＡキシカルボニルキシ）エチル、　１−
（ベンゾイルオキシ）エチル。

１−（フェニルアセトキシ）エチル、もしくはＡｌａ−
ＮＨ．アセチル−Ａ　ｌ　ａ−ＮＨ，スクシＡ　ｌ　ａ
−Ｐｒｏ−ＮＨ又はアセチル−Δｌａ−Ａ　Ｉ　ａ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨである； Ｒ２は水系であり； Ｒ３は水素．メチル又はブロモであり；Ｒ４はメチル、
ブロモメチル、アセトキシメチール，ヒドロキシメチル
、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、カルボ
キシ、フェノキシメチル、アミノメチル、ピリジニオメ
チル、又は以下より選択する基である： １）　　−Ｃｌ−＋２　０ＣＯＮＨ−ＣＨ２　ｃｏ２１
−１　：２）　　−ＣＩ−１２００ＯＮ＋−１−ＣＩ−
１（Ｒ　　）−　　　ｖｒｙ ＣＯ２　）１　＜こ、でＲ　はフェニルもしくはＣ１〜
Ｃ７直鎖又は分岐鎖アルキルである）；一ＣＨ２０−’
ｉｊｊ＋　−Ｃ’２”２　　６１−（’Ｆ　Ｘ乃Ｎ−Ａ
（：、　トＢＯＣ　　ｆＩＦ　Ｎ−ＣｂＺＯ　　　　情
１便； 一Ｃ１２ＱＣ−Ｃ）！−（ＩＨ３帽ｒｙ　Ｘｔ＋　Ｎ−
Ａｃ，　Ｈ−Ｂｏａ　２ｇ　Ｎ−ＣｂＺＯ　Ｎ）＋２　
　材２１−／船 一ＭーＣＨーＣＨｆＣＨ３）２榊Ｊ　Ｒ１４　Ｎ−Ａｃ
，　Ｎ−Ｂｏａ　ＺｒＪＮ−ＣｂＺＯ　ＮＨ２　　　　
肴し； 一ＣＭ２ーＱＣーＰｈ　ｚａ−ｃＨ２ｏ−ｃ−ＣＨ２ｐ
ｈｉ！，！，　　　　　ＩＩ 本発明の好ましい化合物の興体例を以下の表に示す； ｎ＠Ａ　　　　　　Ｒ’　　　　　　　Ｒ”　　　　　
Ｒ’ｔＣ４Ｈ９ ＣＨ３ Ｈ２Ｂｒ ＣＨ２０ＣＯＣＨ３ ＣＭ、０Ｈ Ｃ８２°Ｃ０ＮＨ２ ＣＨ２０ＣＨ３ ＣＨ２０−Ｉ’ｈ ＣＨ，ＮＨ２ ＣＨ２０ＣＯＮＨ−ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ Ｃ４Ｈ９ １〕 ＣＨ２０ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ ＣＨ，，０ＣＯＰｈ ｃｓ２ｏｃ、ｏ４Ｑ）−ｃｏ、、Ｈ ＣＨ２０ＣＯＣＨ２−Ｐｈ ＣＨ２Ｓ−Ｐｈ （以下分目） １７　　　ｔｃＨ ＣＨ２０ＣＣ動聞２ ＣＨ，０ＣＱＣＯ２ｔＣ４Ｈ９ Ｏｋｍ２ＣＨ３ ２Ｈ５ Ｈ２Ｐｈ ＣＨ２０ＣＨ９“１ ］８ ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ１３ ？ ＣすＮこ）−ＣＨ２０ＣＨ− ＣＨ，、ＮＨ−π−ＣＨ＋聞２１Ｃ）ｌ［ＣＨ３１２Ｃ
Ｈ２０ＣＯＣＨ３ ＣＨ２０ＣＯＣ）＋　３ ＣＨ２０ＣＯＩＩＨＣ）Ｉ２Ｃｏ：、ＨＣＨ２０ＣＯＣ
Ｈ３ ＣＩｉ　０ＣＯＣＨ Ｃ）Ｉ、ＱＣ）Ｉ］ Ｃ）ＩＩＣＨ，１Ｐｈ Ｃ）Ｉ２ＣＩ ＣＨ２Ｈ２ Ｃ２Ｉ’！３ ＣＨ，ｒ Ｊ４　ｐＨ Ｃｌ４２０Ｐｈ ”Ｃ４）１　ｑ Ｃ）＋２０　ＣＣｌ’：　）＋　３ ＣＨ。

ｌ２Ｂｒ ｃｑｏｃｏｃｕ３ Ｈ２０Ｈ Ｃ）！２０ＣＯ聞２ ＣＨ２０ＣＨ３ ＣＨ２０−Ｐｈ ＣＨ２Ｈ２ Ｃ２２”Ｎ○・・・ ＣＭ２ＯＣ０聞−ＣＨｆｏ２Ｈ ＣＨ２０ＣＯＣＨ２ＣＨｆＱ２Ｈ Ｃ）＋２０ＣＯＰｈ ”４Ｈ９ ＯＣＩ（３ ＣＭ−ｐｃＯＱｃ０２Ｈ ＣＨ２０ＣＯＣＨ、Ｊｈ ＣＭ２Ｓ−Ｐｈ Ｃ）Ｉ２Ｓｏ□Ｃ）Ｉ３ ？ ｃＨ２ｓ−ｐｈ −ＣＨ２＋＜二＞ｃｕ２ｃｇ ＣＨ２０ＣＨ３Ｈ２ｒＭ２ ｃＨ２ｏｃｏｃＨ，ｙｃｏａ　ｔＣ４Ｈ９ＣＨ２甑−〇
−〇〇□（４Ｈ０ Ｌ１″２１−１１．；−１−０、 ＯＮＨ２ ＯＨ２０ニーＣＭ−ＣＨ３ Ｑ聞−Ｃ−ＴＣＨ２１３−Ｃ０２）１ ＼七ＨＣＯ，，’Ｃ４Ｈ。

ＣＨ２５ＣＨ２ＣＨ（Ｃｏ２Ｈ）ＮＨＣＯ２”Ｃ４Ｈ９
ＣＭ　２ＳＣＨ２Ｃ１（＋　Ｃｏ２Ｈｌ聞２ＣＨ２聞−
て−ＣＨ（％１ＣＨｆＣ）＋３１゜ＣＨ戸ｏｐｈ Ｃ）＋２０ＣＯＣ）ｌコ Ｍ２Ｐｈ Ｃｒ２Ｎ−Ｃ４Ｈ９ ｐｈ ＣＨ３ ＣＨｆ）ＣＨ，。

Ｈ２ｏｐｈ Ｈ２Ｃ１ Ｃ４Ｈ９ Ｚ召４Ｃｌ（ Ｎ）Ｉ：ＣＨ３ ＨＣＣＦｚ ＣＨ３ ２Ｈ５ ＣＭ２ＯＣ０聞 ＣＨ２０ＣＯＣＨ３ ＯＣＨ３ ＣＨ，、Ｃ１ ＨＦ ＣＩ（２０ＣＯＣＨ３ （以丁余白） 〇八 Ｈ２Ｐｈ ＣＨ３ ２Ｈ５ Ｃ４Ｈ９ ｈ ＣＨ，、Ｎ２ Ｈ２ＣＬ Ｈ２Ｐｈ ＣＨ−。

２　Ｈｓ Ｃ４Ｈ９ ｈ Ｈ２ＯＰｈ Ｍ２Ｃ１ Ｃ４Ｈｇ ＩＪ’ＨｃＨ Ｎ）ＩＣＣ）１３ ＨＣＣＦ３ ２Ｈ５ Ｃ２）Ｉ。

、ＣＨ３ ８Ｍ−Ｃ−ＣＨ−＋ＣＭ２１４−８＋４２０　ＮＨＣＯ
−Ｃ）Ｉ２ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ’Ｑｒ− Ｃ２１（５ ＱＣ）Ｉ３ −ＣＩ（＝ＣＨ−ＣＨ３ ＣＩ（３ ＣＨ２０ＣＯＣＩ（３ Ｃｏ　Ｈ ＣＭｅ　２　Ｐｈ Ｃｏ２Ｈ ０２Ｈ Ｃ）＋２０ＣＯＣＩ（３ ―−−−器−−−響一一一一噌一・−一一一−―――−
−呻−−―−−−―−−−一一倦−−―――――−−−
―――――−一―−一―−ｏ２Ｈ オ＼会明Ｏｉ　ＩＦ合物を以１・より成るプノ）ムトー
土しつ′：′４　：”ｉＸする。−とがでさる 順不同Ｃ１ 式 （式 ＋１２．Ｒ３及び［ン４は上記明記の通り）のそれぞれ
の化合物のレフエム杉の４位又ｔよに変換し、 上記Ｕフエム核又はベプム核の１位の ィＡつ原ｒを酸化して所望のスル小ン酸化レベルとし； 所望にＪ、す、 その結果（ｉ）られた式 の化合１力を医薬的叉（Ｊ獣医学的に許ｆｖｉｉＪ　Ｉ
Ｉな尼の塩に変換づる。

：、　＆）変換段階においては、ハロゲン化アシ）ｋ無
水物。混合無水物、ジオエステル又はその土ステルとし
てカルボギル部分を典型的には活性化し、次いで合成的
に等量のＡ−（△は上記と同じ）と反応させる。適当な
合成的等間の△　としては以上に示すＡの有礪金Ｉｉｉ
誘導体が挙げられる：△−ＭｇＸ　（グリ二１７−ル試
薬）；八−Ｌｉ（４１機リチウム試薬、例えばフェニル
リアラム）； 八２ＣｕＬｉ（リチウムジアルキル銅試薬）；Ａ　（Ｐ
ｈｉ）ＣＬＪＬ　ｉ　　（リチウムフェニルスルフェニ
ル（アルギル）ｔ！Ａ試薬）； Ａ−Ｃｕ　（銅試薬；例えば銅アセチリド）；Ａ２Ｃｄ
（有別カドミウム試薬）； ＡＺｎＢｒ（有機亜鉛Ｖ、薬）： △Ｒｈ”　（Ｇｏ）（ｐＨ３Ｐ）２　（ビス−（１−リ
フェニルホスフィン）カルボニルアルキルロジウム（Ｉ
）試薬）：及び △　５ｎＸ−（有機スズ試薬。式中Ｘはｎ　　　　（４
ｎ） ｃ　　−ｃ１２アルキル、クロロ、フェニルであり、ｎ
は０．１．２．３．４であってもよい）。

八が水素である場合、適当な合成等量のＡ　は温合水素
化物、特に水素化有機ホウ素、水素化有ａアルミニウム
又は水素化有機スズ、例えば水素化ｉｌ〜つ素ビス（１
〜リフエニルホスフイン）銅（■）、水素化］へり−ｔ
ｅｒｔ−ブトギシアルミニウム及び水素化トリブチルス
ズである。

ＡがＣＨＮ　２である場合、合成等量の八−はジアゾメ
タンである。その結果（りられる化合物くＡシまＣ１−
ＩＮ２）を、△がＣ１−１２，Ｃ１不活性有１ｄ媒例え
ばＣｌ−１２（Ｊ２．玉−デル叉はアセ１−ン中での塩
酸１−１値との反［、Ｉ５による）、ＣＨ２Ｉ（Ｉ２と
の・シ 反ｆｌｉｐよる）　、　Ｃ１−１２０１ｉ　（ジオキリ
ン−水中で＋−＋２ｓｏ４どの反応による）、Ｃ１−１
２０ＣＨ３／ る）、Ｃｌ−１２００ＯＲ’　　（式中Ｒ′は上記キキ
＃１＃目　（Ｒ′Ｃ０２Ｈとの反応による）。

引」２０ｓｏ２Ｒ’　　（Ｒ’　５ｏ３１−１との反応
による）又は引」３　（過剰４７％ＨＩとの反応による
）である対応する化合物に順次変換してもよい。

上記反応の条件は主要な教科書（Ｊ　、　Ｍ　ａｒｃｈ
。

”Ａｄｖａｎｃｃｄ　Ｑｒｇａｎｉｃ　　ＣｈｅＬＩｌ
ｉｓｔ、ｒｙ”　、　ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌ１等参照）
に記載もしくは参照されているが、個々の基質及びＡ基
により広範に変化しくｑる。

酸化段階では、化合物を対応づるスルホンに酸化する。

好ましい酸化剤は、不活性有檄溶媒中又は水と１１機溶
媒の混合液中の過酸である。適当な過酸として（よ、例
えば過酢酸１ｍ−クロ［ｊペルオキシ安息香酸（）ＩＣ
ＰＢ＾）、モノペルフタル酸が挙げられる。また適当な
溶媒としてはクロロホルム。

ジクロｌコメタン、テＩ−ラヒドロフラン（ＴＨＥ）及
びエタノールがある。好ましくはベブム基質に使用する
別の酸化剤としては、水と酢酸の混合液中の過マンガン
酸カリウムがある。

本方法においては、上記のいかなる官能拮も、必要又は
所望により、一般的方法で遮蔽されてもよいし、終了時
又は好都合の場合は遮蔽されなくてもよいと理解される
。ざらに、所望により、上記方法の終了時又はあらゆる
段階で、前記したものに含まれる異なるＲ’ｌｉＫに、
一般的方法により、Ｒ４基を転換してもよいと理解され
る。これらの転換又は保ｙ！基の鴻敲／／非遮蔽は、セ
フェム［ａ及びそのスルボンに関しては十分公知である
。

化合物ＩＴａ及びｎｂは公知の化合物であるか、もしく
は公知の方法により公知の化合物から製造可能である。

結合組織の破壊に起因する状態の治療に際してのプロテ
アーゼ阻害剤療法の可能性が、近年、特に留意されるよ
うになってきた。肺気腫の一次破壊剤であり、おそらく
慢性関節リウンチに関与していると思われるヒ１〜白血
球エラスターゼ（Ｈｌ−、［：）の阻害剤に関する研究
に多大の努力が注がれＩさた（Ｊ　（：、　ｐｏｗｅｒ
、　Ａｍ　ＲｅＶ　　Ｒｅ５ｏ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ−」
じこヱ、　　　５１５４〜３７５８．　　１９８３　；
　　　　ＣＨトｆａｓｓａｌ　　　６γ　、ＦＥＢＳ　
　Ｌｅｔｔｅ’ｒｓ、　　１８３．　ｎ２　、　２０１
．１９８５゜Ｇ　　ＷｅｉｎｂａｕｍとＶ　　Ｖ　　Ｄ
ａｍｉａｎｏ、　ＴＩＰＳ、　　Ｌ６、１９８７：　　
Ｍ　　Ｖｅｌｖａｒｔ、　ＲｈｅＶｍａｔｏｌ　　Ｉｎ
ｔ、　　１゜１２１、１９８１＞。低分子耐阻害剤は、
植物又は動物起源の天然の高分子量プロテアーゼ阻害剤
を上回る多くの利点を有していると思われる。すなわち
１）人聞に得られる；２）合理的に選定したり又は最大
限に利用できる；３）抗原性でない；４）経口投与して
も噴霧してもよいなどの点である。これまでに見出さ゛
れた多数の低分子ｈ１エラスターゼ阻害剤には、反応官
能基（クロロメチルケトン、イソシアネー１〜等）を含
むが、 それらはタンパク質の宮 能基と反応してもよく、 したがって全く毒性であ ってもよい。これに関しては、セリンプロテア−７）克 ゼに対して反応釣であるけれども公知の通り非常に高濃
度で非毒性であるため、β−ラクタム化合物は興味深い
と考えられる。

公知のβ−ラクタム阻害剤を上回る利点をそれらは示す
。さらに、生理的ＰＨでのその化学的安定性は予期に反
して良好であって、これは、ｎ　ｖｉｖｏ状態下でのさ
らなる利点を予示している。したがって、例えば化合物
５１（実施例４）を、それに対応するセファロスポリン
のエステル（対照）と比較すると、化学的安定性（ｔ１
／２）は増大し、Ｉ−（Ｌ　Ｅ複合体形成率＜Ｋｏｎ）
は高く、解離率（Ｋ　ｏＮ）は低く、「効率」は良好（
′！：、定状態ＣのＩＩ　ｔ−Ｆ阻害剤複合体の前部定
数７＋＜　、　３Ｓが明白に低い）であるという有９！
４Ｙ結宋が１７られる。

ａ）Ｉ−ｔＰｔ、Ｃ分析（固定相Ｗｈａｔｍａｎ〕ａｒ
ｔｉｓｐｈｅｒＱ！ｉ　　Ｃ＋８．　１１０ｘ４４ｍｍ
（内径）、移動相△、　　ＰＩ４２．５．　０．１Ｍリ
ン酸緩Ｖｆｌｉ液：移動相Ｒ、Ｉ’ｉ０　：　４０＝△
相／ＭｏＣＮ　：λ□　２！ｉ４ｎｍ−（ＬＪ■検出）
にＪ、り間始物？Ｉ　Ｒ’Ｉ耗（偽速順位動態；ηｊ１
ｖｌ　Ｋｌ　ｌ（（１０ｍ　Ｍ　）の時間的経過を３ｒ
ｉ跡しＣ１Ｏ、Ｏ’、＋　Ｍ　。

ｐＨ１７Ｉリン八長緩１千１液（ｉｉｆンＦＮ生陰孝嘲
とし’Ｃ’　５　’３’。

１）　Ｍ　ＳＯ）　Ｉｔ’　３７℃での化学的々定（’
ｌを測定した。。

１））Ｌストの活゛式【、二従って　１．ｊ　７１ｉと
し℃のＮ−メトキシスクシニル−アラニル−プロピル−
バリル７−アミノ−４−メチ〜ルクンリンからの７−ア
ミノ−４−メチルクマリンの解則を監視（蛍光検出）す
ることにより、）ｌ　Ｌ　Ｅ　（Ｃａｌｂｉｏｅｈｅｍ
礼ヒｏｔ　７０２７３８）の動態パラメータを、０．０
２７Ｍ　ＰＩ−１７，４リンＭ　１Ｂ　’ｃ’Ｄｉ液、
１％ＤＭ８０．１％Ｍｏ　ＣＮ。

Ｎ　　Ｃ１（＋　＝　０．１５）中・、３７℃で測定し
た：（式目 ［Ｐｌ　。

［ ■ ］ ［Ｓ］−生成１カ、 阻害 剤及び基質の濃度、■、−安定状態速度、■２−ゼロ時
間速度、Ｖｏ＝［Ｉ］＝Ｏでの速度、Ｋ□−酵素一基質
対に関する丞ハエリス定数（同一実験条件下で個別に測
定）を表わす）。

その高エラスターゼ阻害活性と実際には無視してよいほ
どの毒性により、本発明の化合物を、ヒトを含む哺乳類
のタンパク質分解酵素に起因する炎症性及び変性疾患の
治療に用いることができる。

また、肺及び結合組織のタンパク質分解性分解に起因す
る疾病の進行を防止又は停止し、炎症及び発熱を低減し
、痛みを軽減するのに有用な薬剤を製造するために本化
合物を用いることができる。

このような疾病としては、気腫、急性叶吸窮迫症候群、
気管支炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、伝染性
関節炎、リウマチ熱、を髄炎、痛ｊ虱、痕癒、乾言等が
挙げられる。

それゆえ、本発明はまた、適当な担体及び／又は希釈剤
、並びに活性成分として式（Ｉａ）の４アシルセフエム
スルホン又は式（Ｉｂ）の３−アシルベナムスルホンも
しくは医薬的、獣医学的に許容可能なその塩を含有する
医薬的及び獣医学的組成物を提供する。式（Ｉａ）又は
式（Ｉｂ）の化合物もしくはその塩を含有する医薬的又
は獣医学的組成物を、慣例的非毒性医薬担体又は希釈剤
を種々の剤形並びに種々の投与方法で用いる慣例的方法
で製造してもよい。特に、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ＞の
化合物を以上の通り投与し得る：ａ）経口的に、例えば
錠剤、トローチ剤、水溶性又は油溶性懸濁液、分散性粉
末又は顆粒剤、乳化剤、硬質又は軟質カプセル剤、もし
くはシロップ又はエリキシル剤として投与する。

医薬組成物の製造用技術で公知のあらゆる方法に従って
１．経口投与用組成物を製造してもよく、このような組
成物は医薬的に洗練された且つ日当たりの良い製剤を提
供するために、甘味料、香料、着色料及び保存剤の中か
ら１つ又はそれ以上の成許容可能な賦形剤との混合物と
して活性成分が含まれる。

これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムの
ような不活性希釈剤；粒化剤及び崩壊剤、例えばトウモ
ロコシでん粉又はアルギン酸；結合剤、例えばでん粉、
ゼラチン又はアラビアゴム；滑沢剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよ
い。

錠剤は剤皮をかけなくてもよく、又は公知の技法で剤皮
をかけて消化管内での分解及び吸収を遅延させて、それ
により長期間に亘る保持作用を提供してもよい。例えば
、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリ
セリルのような時間遅延物質を用いてもよい。

活性成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又
はカオリンのような不活性固体希釈剤と混和づる硬質ゼ
ラヂンカプセル剤として、又は活性成分を水もしくは油
媒体例えばビーナツツ油、液体パラフィン又はオリーブ
油を混和する軟質ゼラチン力ブレル剤として、経口的使
用に関する処方を表示してもよい。

水溶性懸濁液には、水溶性懸濁液の製造に適した賦形剤
と混和した状態で活性成分が含まれている。このような
賦形剤としては懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース犬トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース。

アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン。

くは酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物質例えばストアリ
ン酸ポリオキシエチレン、もしくはエチレンオキサイド
と長鎖脂肪族アルコールの縮合物質例えばヘブタデ力エ
チレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキサイド
と脂肪酸及びヘキシ１〜−ルから得た部分エステルとの
縮合物質例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオ
レエート。

もしくはエチレンオキサイドと脂肪酸及び無水へキシト
ールから（ｑだ部分ニスエルとの縮合物質例えばポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエートがある。上記水
性懸濁液はまた、１つ又はそれ以上の保存剤例えばｐ　
−にドロキシ安息香酸エブール又はｐ−とドロキシ安患
香酸ｎ〜プロピル、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又
はそれ以上の香料、並びに１つ又はそれ以上の甘味剤例
えばショ糖又はサッカリンを含有してもよい。

油状懸濁液を、植物油例えばビーナツツ油、オリーブ油
、ゴマ油又はココヤシ油の中に、もしくは液体パラフィ
ンのような鉱油中に活性成分を懸澗して処方してもよい
。その油性懸濁液はまた、濃化剤例えば蜜ろう、硬質パ
ラフィン又はセチルアルコールを含有１）でもよい。上
記のもののような甘味剤及び香料を添加して、口当たり
のよい経口製剤を提供してもよい。アスコルビン酸のよ
うな抗酸化剤を添加してこれらの組成物を保存してもよ
い。水分添加による水性！？３濁液の調製に適した分散
性粉末及び顆粒は、分散剤又は浸潤剤、懸楢 濁ｌ及び１つの又はそれ以上の保存剤と混和して活性成
分を提供する。

適当な分散剤又は浸潤剤、並びに懸濁剤は１′でに上記
のものより例示されている。

例えば甘味剤、香料及び着色剤のような付加的賦形剤を
含有してもよい。

本発明の医薬組成物は、水中油エマルジ：１ンの形態で
あってもよい。その油性層は植物油例えばオリーブ油も
しくはビーナツツ油又は鉱油例えば液体パラフィン、も
しくはその混合物であってもよい。適当な乳化剤は、天
然ゴム例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム、
天然リン脂質例えば大豆、レシチン並びに脂肪酸及び無
水へキシトールから得たエステル又は部分エステル例え
ばソルビタンモノオレエート、並びに上記部分エステル
とエチレンオキ（ナイドとの縮合物質例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートであ釦１ ってもよい。その乳剤はまた、甘味外及び香料を含有し
てもよい。

シロップ及びエリキシルを、甘味剤例えばグリｔ７［１
−ル、ソルビトール又はショ糖を用いて処方してもよい
。

このような処方には緩和剤、保存剤並びに芳香剤及び着
色剤が含まれてもよい。

ｂ）非経口的には、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内
らしくは胸骨内に、又は注入法により、滅菌注入可能水
性もしくは油性懸濁液の形態で投与ケる。医薬組成物は
滅菌注射可能製剤もしくは油性懸濁液の形態でもよい。

上記の適当な浸潤剤の分散剤並びに懸濁剤を用いて公知
の技Ｖｉにより、この懸濁液を処方してもよい。この滅
菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤
又は溶媒、例えば１．３−ブタンジオール中溶液であっ
てもよい。使用してもよい許容可能な賦形剤及び溶媒と
しては、水、リンゲル液及び等張１ｇ化犬トリウム溶液
がある。さらに、溶媒又は懸濁媒体として滅菌不揮発性
油を一般的に用いる。このためには、合成モノグリレリ
ド又は合成ジグリセリドを含むあらゆる口当たりの良い
不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸のよう
な脂肪酸を注射可能物質の製造に用いることも知見され
る。

Ｃ）東入且主ヱ、エーロゾル又は噴霧器用溶液の形態で
投与する。

と ｄ）経直腸的に、薬剤老適当な非刺激性属形剤とを混合
して調製した生薬の形態で投与する。その賦形剤は常温
では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって
６ｍ内で融解して薬剤を放出する。このような物質とし
ては、ココアバター及びポリエチレングリコールがある
。

ｅ）駁反丑玉、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁
液の形態で投与する。

さらに、本発明のもう一つの目的は、このような治療が
必要なヒト又は吐乳類において式（Ｉ）で表わされる１
つ又はそれ以上の活性化合物の療法的有効量を投与する
ことにより炎症性及び変性疾患を制御する方法を提供す
ることである。

特定化合物の活性、治療すべき被験者の年齢、体重及び
症状、疾患の種類及び重症度、投与頻度及び経路によっ
て、１日の用けは約０．５〜約１００η／体”ｆＺＫｔ
である。好ましくはヒトに関する１日用６１水準は５０
■〜２Ｊである。

担体物質と併用して１回投与形態としてもよい活性成分
計は、被処置宿主及び特定の投与様式によって変化する
。

例えば、ヒ１−に対する経口投与用処方は、適当目つ手
頃な巾の担体物質を混合した活性剤を５ｑ・〜２７含イ
１できる。この担体物質宙吊は総組成物事弔の約５％か
ら約９５％まで変化させてもよい。

投桑中位形態は、−膜内に約２５Ｒｇから５００Ｉｒｒ
ｇまでの間の活性成分を含有してもよい。

実施例 宋］Ｌ盟」工 （７α）−クロロ−４−エチルカルボニル−メ升ルー　
３−セフ１エム　１，１−ジオキサイド（化合物３３） 乾燥ベンゼン３０＋ｔｅに溶解した（７α）−クロロ−
３−メチル−　３−セフェム−４−カルボン酸（５１５
■）の溶液を塩化オキザリル（０．３８ｄ）を加えて１
℃で４５分間撹拌した。

その揮発性物質を真空除去して粗製（７α）−クロロ−
　４−クロロカルボニル−３−メチル−　３−セフェム
を生成した；　ＩＲ　（ＫＢｒｌｉ大１７８０ｂｒ。

１７５０ｃｍ−１ この物質を乾燥エーテル中に入れ、三塩化アルミニウム
（１９５η）及び２Ｍエーテル性臭化エチルマグネシウ
ム（　　１．５ｄ）を用いて窒素雰囲気下で７０℃で処
理した。５分後、その反応混合液を氷水中に注入し、Ｎ
　ａ　ｔ−Ｉ　Ｃ　Ｏ　３水溶液及び塩水で連続的に洗
浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃
縮して、（７α）−クロロ−４−エチルカルボニル−３
−メチルセフェムを　３異性体と　、異性体の混合物と
して生成した（２１０１ｉｇ）。

上記混合物をｏ、０５Ｍ　ｐｌ−１７のリン酸緩衝液と
酢酸エチルの混合液（１：２．総量９ｄ）中に溶解し、
ｍ−クロｌ」ペルオキシ安息香１１１３８５〜）を用い
て０℃へ、５℃で処理した。

室温で１時間撹拌後、その反応混合液を氷水に注入し、
水溶性メタ重亜ｔａ酸ナトリウム１、水性炭酸水素ナト
リウム及び塩水で連続的に洗浄した。

Ｎａ　　８０４上で乾燥し、溶媒を除去してその残漬を
シリカゲルクロマトグラフィにかけて、精製表題化合物
（９θη）をシロップとして生成した。

ｆｉｔ　（ＣＨＣｌ３　）　ν１１ａＸ　１７８０．１
６９０　ｃｍ実施例２ ４−ｔｆ３ｒｔ−ブチルカルボニル− シ−３−メチル−３−セフェム１．１ージオキサイド（
化合物４９） 乾燥ベンゼン（１００ｍｆ！　’）に溶解した（７α）
−メトキシ−　３−メチル〜３ーセフェムー４ーカルボ
ン酸（１．６８９）の溶液を乾燥ＤＭＦ（２〜３滴）と
塩化オキザリル（１．２６ｍ１）を用いて７℃で処理し
た。４５分間撹拌後、その揮発性物質を真空除去して、
粗製４−クロロカルボニル− シ−　３−メチル−３−セフェムを生成した。

この物質を乾燥ＴＨＦ（５０ｄ＞に入れ、三塩化アルミ
ニウム（１９５１ｆｔｇ）と１４３Ｍエーテル性ｊ巴化
γｊジ乙 ＃＃ブエチマグネシウム（　５．１３７　）を用いて、
窒素存在下で一７０℃で処理した。

一５０℃で１５分間撹拌後、その反応混合液を氷水中に
注入し、水性ＮａＨＣＯ３と塩水で連続的に洗浄し、蒸
発して乾燥し、粗製４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−
（７α）−メトキシ−　３−メチルセフェムを生成した
。

上記物質の一部（３００１１１１　’）を酢酸エチル（
　７０ｄ　）中に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香
１１（５７０η）を用いて室温で処理した。１．５時間
後、その反応混合液を水性Ｎ　ａ　Ｈ　Ｓ　Ｏ　３　、
水性Ｎ　ａ　Ｈ　ＣＯ３及び塩水で連続的に洗浄した。

Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去し、その残渣をシ
リカゲルりロマトグラフィにかけて純粋なＮＨＲ（２０
０ＨＩＩｚ，　ＣＤＣ１３）δ　ｉ．２６（９８．３９
）。

１、７０（３Ｍ，３３，３．５１及び３．９３（２Ｈ，
各ｄ，Ｊ＝１８ＮＺ）３、５６（３１１，Ｓ）、４．６
６及び５、　１６（各ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１　、　６Ｈ
ｚ）Ｉ）Ｉ）ｌ。

）１ｓ（ＦＤ）３０１ｍ／ｚ　（Ｈ”　　）。

大講口九旦 ３−ブロモメチル−　４−ｔｅｒｔ−−）チルカルボニ
ル−（７α）°ーメトキシー３ーセフェム１．１−ジオ
キサイド（化合物５０） 四塩化炭素（２０１？ｌｉり及びジクロロメタン（　１
５ｒｄ．）中に溶解した４−ｔａｒｔ−ブチルカルボニ
ル−（７α）ーメトキシ−３−メチル−　３−セフェム
１，１−ジオキサイド（実施例２参照；１３０Ｒｇ）　
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；Ｔｏｏη）及び
α，α′アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ：５ｅｙ）
の溶液を２時間還流した。溶媒を除去してシリカゲルク
ロマトグラフィにかけ、表題化合物（１３０■）を白色
粉末として生成した。

１Ｒ　　（ＣＩＩＣＩ　３　）　　νｍａｘ　　１７９
０．　　１６９０　ｃｍＮＨＲ（２００Ｈｌｌｚ，　Ｃ
ＨＣｌ３）　６　　１．３１（叶，ｓ）３、５６（３Ｈ
，ｓ）、３．５８（１ｔｌ，ｄ．Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、
　　３．７９及び３、９１（２＋１，各ｄ，Ｊ＝１１．
４Ｈｚ）４、　２８（ＩＮ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．　６
及び１．４１１ｚ）４、　７６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝
１．　９及び　１．４１１ｚ）５、２０（１１１，ｄ，
Ｊ＝１．９１１ｚ）８３（ＦＤ）３７９ｍ／ｚ（　Ｈ＋
）。

火Ｊ１」盈 ３−アはトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
ルー（１α）−メトキシ−３−セフェエム１．１ジオキ
サイドＣ化合物５１） 乾燥アセトニトリル（５ｄ）に溶解した３−ブ丁ｅｒｔ ロモメチル−４−￥派シープチルカルボニルー（７α）
−メトキシ−３−セフェム１．１−ジオキサイド（実施
例３参照：９３■）を酢ｌ　（０，１５Ｍ１）及び酢酸
銀（１１８η）の存在下で室温で１時間撹拌その反応混
合物をＥｔＯＡＣに沫浄九、水性ＮａＨＣＯ３と塩水で
連続して洗浄した。

Ｎａ　Ｓ０４上で乾燥して溶媒を除去し、その後シリカ
ゲルクロマトグラフィにかけて、表題化合物（４５■）
を白色粉末として生成した。融点１３４℃。

［Ｉｔ（ＫＢｒ）　νｌａＸ　１７８０．１７３２．１
６８７（：ｉｌｌ　−’Ｎ０Ｒ（２００ＨＩＩｚ、ＣＤ
Ｃｌ３　）　　δ　１．２８（９１１，ｓ）２、０８（
３１１，ｓＬ　３．５７（３Ｈ，ｓ）、　３．８３（Ｉ
Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝１８．５１１ｚ）　。

４、００（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１８．５及び　１．５１
１ｚ）４、４３（２Ｈ，ＡＢｑ、内側線分１１＝１．９
Ｈ２）４．７３（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝１．９及び　１．
５Ｈｚ）。

５．２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．９ｆｔｚ）ｐｐｍ。

Ｈ３（ＦＤ）３５９ｍ／ｚ（Ｈ＋）。

実施例５ ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ３
−メチル−３−セフェム１，１−ジオキサイド（化合物
１） 乾燥ＴＨＦ（８０ｄ）に溶解した（７α）−クロロ４−
クロロカルボニル− 素存在下で一７０℃で連続的に処理した。

その反応混合液を放置して一５０℃に上昇させ、次いで
氷水中に注入した。１０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出
し、水性ＮａＨＣＯ３で有機層を洗浄してＮａ２ｓｏ４
上で乾燥し、溶媒を除去して粗１４−ｔｅｒｔ−ブチル
カルボニル− ３−メチルセフェムを得た。

この物質をシリカゲル短カラムに通し、次いで酢酸エチ
ルに溶解したトークロロベルオキシ安息ｉ！［　（　２
．５ｓ　＞を用いて１￥５’　１晩処理した。その反応
混合液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＳ○３水溶液、Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液、ＮａＣｆＪ水溶液で連続的に洗浄し
、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、真空濃縮してシリカゲルり
ロマトグラフイにより精製し、表題化合物（５５０■）
を白色粉末として生成した。融点２１８℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　　１７７３、１（ｉ８７ｃ
ｍ−１ＮＨＲ（２００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）６　１．
　２６（９ｔｌ，　ｓ）１、　７２（３１１，　ｓ）　
、　３．　６０（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１８．　１Ｈｚ）
。

３、９６（１８，ｄｄ，Ｊ＝１８．１及び　１．３Ｈｚ
）４、７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３及び１．７１１７
）５、３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）ＤＤＩＩＩ　
　。

実施例６ ３−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルサ
イド（化合物２） 四塩化炭素＜　４０ｄ　）に溶解した４−ｔａｒｔ−ブ
チルカルボニル− セフェム１．１−ジオキサイド（実施例５参照：１５０
η）の溶液をＮＢＳ　（　　１１４Ｒ９）及び及びＡＩ
ＢＮ（２■）存在下で４時間還流した。

溶媒を除去し、りＬ１マドグラフィにかけて表題化合物
（１１２η；十開始物質４０Ｒｇ）を白色粉末として生
成した。融点１５５℃。

ＩＲ（にＢｒ）　ｖ　ｍａｘ１７９５，　１６９０．３
　−’８３（ＦＤ）３８３ｎ＋／ｚ（Ｈ＋　）３．６５
（１）１．　ｄ、　Ｊ＝ｉ半＝→Ｉｔ　ｚ　）　。

３．８５（２１１ＡＢｑ　　Ｊ＝１１．４Ｈｚ）。

４．３２（１１１ｄｄ、Ｊ　＝ＩＬ４及び　１．３Ｈｚ
）４．８８（１８ｄｄ、Ｊ＝１．８及び　１．３ｔｌＺ
）５．３７（１１イ　ｄ、　Ｊ＝１．８ｔｌＺ）１１０
１１１実施例７ ３−７セトキシメブルー４−　ｔｅｒｔ−ブチルカルボ
ニル−（７α）−クロロ−３−セフェム１．１−ジオキ
サイド（化合物３） ジクロロメタン（４５Ｍ）とエタノール（１５０ｄ）に
溶解した（７α）−クロロセファロスポラン酸（５０ｇ
）の溶液をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（８０ｇ）を
用いて０℃で一晩、室温で４ｆｌ間、攪拌しながら処理
した。

その反応混合液をＮ　ａ　ＨＳ　Ｏ３溶液で洗浄し、溶
媒を有機層から真空除去した。その残渣をエーテル（４
００ｍりに溶解し、冷藏連内で一晩放置して結晶化し、
（７α）−クロロセファロスポラン酸１．１−ジオキサ
イド（２８９）を白色粉末として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｖ　ｍａｘ　３４００ｂｒ、　１８
００．１７４０〜１７１５ｃｍ　−’ＮＨＲ（９０ＨＨ
２，ＣＤＣｌ５）　：６２．０８（３＋１．　Ｓ）。

３．９０（２＋１．八Ｂｑ、Ｊ＝１８１１ｚ）　　、　
　　４．８５（１１１，ｄ、Ｊ＝１．５１１ｚ）４．９
３（２Ｈ，八ＢＱ、Ｊ＝１３．５１１ｚ）、５゜２８（
１）ｌ、ｄ、Ｊ＝１．５１１ｚ）。

９．７３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、　Ｄ２０）Ｉ）
１）ＩＩＩ。

乾燥ＴＨＦ（２０ｄ）に溶解した上記物質（７３２η）
をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２〜３滴）存在下、
窒素雰囲気中で７℃で塩化オキサリル（０，１５ｄ）と
反応させた。その反応混合液を放置して室温に上昇させ
、１．５時間優に一７０℃に冷却した。

ヨード銅（Ｉ　）　（４５３Ｒｇ）　、並びに１５分間
撹拌後に２Ｍエーテル性塩化テルト−ブチルマグネシウ
ム（２，５ｄ）を窒素雰囲気下で添加した。放置してそ
の温度を一１０℃に上げ、その反応混合液を氷水中に注
入した。ｅ過少、生じた溶液を酢酸エチルとＮａＨＣＯ
３水溶液の間に区画した。その有機層を乾燥、蒸発した
。その残渣のシリカゲルクロマトグラフィから表題化合
物（２５０ｊ１！Ｊ）を白色粉末として生じた。融点１
６８℃。

Ｉｆｆ（にＢｒ）　１，１　ｆｉａＸ　１７８８１７３
２１６９０ｃ１Ｒ−’ＮＨＲ（２００ＨＩＩｚ、　ＣＤ
Ｃｌ５）６１．２８（９Ｎ、　ｓ）２．０９（３Ｈ，ｓ
）　３．７４（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝　１８．１Ｈ７）Ｌ０
２（１＋１．ｄｄ、Ｊ＝１８．１及び１．０Ｈ７）４．
４５（２１１，ＡＢｑ、Ｊ＝１３．４ｔｌＺ）４．８４
（１１１ｄｄ　Ｊ＝１．８ 及び１．５Ｈｚ）、　５．３６（１ｆｌ、ｄ、　Ｊ＝１
．８１１７）ｐｐｍＨ３Ｄ（ＦＤ）３６３ｍ／ｚ（Ｈ”
　）。

ｋｉ■１ ３−アセトキシメチル−４−ベンジルカルボニル−（７
α）−クロロ−３−セフェム１．１−ジオキサイド（化
合物３５） 乾燥ＴＨＦ（２０ｄ）に溶解した（７α）−クロロセフ
ァロスポラン酸１．１−ジオキサイド（実施例１０参照
；１ｇ）の溶液を実施例１０に詳述の実験手順に従って
、塩化オキサリル（０□３６４ｄ）　、３−ドＳＲ（Ｉ
　”）　（６２０ｒＲｇ＞及びＴ　ＨＦ　（１，６ｄ　
）に溶解した２Ｍ塩化ベンジルマグネシウムを用いて連
続的に処理した。その結果生じた物質をクロマトグラフ
ィにかけて、表題化合物を白色粉末（１５０町）として
生成した。融点１４７℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１，１　ｍａｘ　１７９５．１７３５
．１７０５ｃｍ　−’’ＨＮＨＲ（２００Ｈｌｌｚ、Ｃ
ＤＣｌ５）δ２．０７（３ｔｌ、　ｓ）３．７９（２１
１，八Ｂｑ、Ｊ＝１８．１　　Ｈｚ）、４．０７（２ｔ
ｌ、ｓ）４．１７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４
．５３及び５．００（２１１、各ｄ、　Ｊ＝１４．４１
１ｚ）５、３０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，７ｔｌｚ）、　
７．１７−７、３８（５１１゜ｍ）ｐｐｍ Ｌ’ｌ（ＮＨＲ（５０Ｈｔｌｚ、　ＣＤＣ１３）６２０
．４９（０ＣＯＣＨ３）　。

Ｆｈ 、１８．７０及び５１．２５（ＣＯす２鮒及びＣ２）。

５６．１７　　（Ｃ７）　、　６１．２９（Ｃ１ｔ２　
０ＣＯＣ１１３）。

７０．６５　　（Ｃ６）　、　　１２５．５２　　（Ｃ
３）　。

１２７．７２（フェニルＣ４１，１２９，１０及び１２
９．４０（フェニルｃ、ｃ、ｃ　　・　Ｃ６）・＋３Ｌ
２０及ヒｉ３２．４４（Ｃ４及び７　ｘ　ニルＣ１＞　
。

＋５８．８５（β−ラクタム）。

１７０．０２（Ｃ１１２０ＣＯＣ１１３）、　１９３．
０１（ＣＩ１２Ｐｈ）ｐｐｍＨ３（ＦＤ）３９７ｎ＋／
Ｚ（Ｈ”　　）大」ｕ１９ ３−アセトキシメチルー（７α）−クロロ−４エチルカ
ルボニル−・　３−ｔ？フエム　１，１−ジオキサイド
（化合物３４） 実施例７に示されている通りに操作して、（７α）クロ
ロセファ０スボランＢ　（５３８Ｒｇ＞　、塩化オキサ
リル（０，２０ｄｉ＞　、ＤＭＦ　（２〜３滴）、ＣＵ
Ｉ（３３３η）及び２Ｍエーテル屑臭化エチルマグネシ
ウム（０，８８ｄ）から、表題化合物（８５Ｒｇ）を白
色粉末として得た。融点１６８℃。

１Ｒ（ＫＢｒ）　　ｌｊ　ｍａｘ１８１０．１７３０．
１７０５　ｃｍ−”ＮＨＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５
）６１．１７（３Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈ７）２、０
８（３Ｈ，ｓ）、　２．７５及び２．８８（２Ｈ，各１
１．　Ｊ＝７．　ＩＨ７）、　３．７４及び４．０２（
２１＋、各ｄ、Ｊ＝１８．４ｔｌｚ）、４．５２及び４
．９８（２Ｎ、各ｄ、Ｊ＝１４．３）、４．８６及び５
．３６（各１ｔｌ、ｄ、＝１．７１１Ｚ）ｐｐｍ。

実施例１０ ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−ポルミ
ル−３−セフェム１．１−ジオキサイド（化合物３９） 乾燥ＴＨＦ（８ｍ）に溶解した（７α）−クロロセファ
ロスポラン醗１，１−ジオキサイド（実施例７参照：　
　３２３ｍ！Ｊ）をＤＭＦ　（１滴）存在下で塩化オキ
サリル（０，１７２ｄ＞を用いて一２０℃で処理した。

その反応混合液を放置して室温に上げた。１時間後、そ
の揮発性物質を除去し、その残渣をジクロロメタン（２
ｄ）／ベンゼン（ｆ３ｄ）中に入れ、次いで水素化トリ
ブチルスズ（０，２６９ｄ）を添加した。室温で３０分
間撹拌復、その反応混合液を濃縮し、その残漬をアセト
ニトリルとｎ−ヘギサンとの間に区画した。その低層を
収集し、蒸発して朱じた残渣をシリカゲルりロマトグラ
フィにより精製して表題！化合物（２００η）をシロッ
プとして生成した。

１Ｒ（ＣＨＣｌ３　）　νｍａＸ２８０’ｏ、　１８１
０．１７４０ｂｒ　ｃｍＮ）ｌｉｔ（９０８Ｈ７，ＣＤ
Ｃｌ５）６２．１０（３Ｎ、Ｓ）４．１０（２＋１．Ａ
ＢＱ　Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．９０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝２
　Ｈ７）５．０５（２１１，ｓ）、５．４０（１１１，
ｄ、Ｊ＝２　Ｈｚ）４０、００（１Ｍ、　Ｓ）＋１１）
ＩＩＩ８８（ＦＤ）３０７１１／Ｚ　（Ｈ”　）　。

衷ｆ （６α）−ブロモ−３−エチルカルボニルペナム１、１
−ジオキサイド（化合物１４６）ジクロロメタンに溶解
した６．６−ジブロモペニシラン酸（７．１８ｇ＞の溶
液を２−ピリジルジスルフィド（　　４．４１　ｇ）と
トリフェニルホスフィン（５．２４！７）を用いて一２
０℃で処理した。その反応混合液を周囲温度に温め、溶
媒を真空除去して、その残渣（開始物質の粗製２−ピリ
ジルチオエステルより成る）をＴＨ　Ｆ　（　　１１０
ｍ）中で一７５℃で２Ｍエーテル性臭化エチルマグネシ
ウム（１５．５ｄ）と反応させた。３５分侵、飽和ＮＨ
４ＣＮ水溶液を用いて反応を中断し、酢酸エチル／イソ
プロピルエーテル（１：２）で抽出した。その有機抽出
物を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し
た。シリカゲルりロマトグラフィにより、（６α）ブ［
コ’Ｅ−３−Ｌデルカルボニルベナムを白色固体として
ｉすｔＪｏ融点６８〜６９℃。

ＩＩ？　　（　　Ｃ）ＩＣＩ　　　　ン　ｖｍａｘ　　
１７８０．１７１０　　ｔｙ−’ＮＨＩｔ（９０　　Ｈ
ＩＩＺ，　　ＣＤＣｌ２　　）　　δ　１．１０（３Ｈ
，℃，Ｊ＝７．５１１ｚ）１、３７及び１７０　（各３
１１，３１２．６２及び２、６７（２Ｎ，　　各ｑ，Ｊ
＝７．５１１ｚ）、４．４０（ｉｌｌ，ｓ）４、８５及
び　５．４１（各ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２　１１Ｚ）Ｉ）ＩＪ
ジクロロメタン（　５威）に溶解したこの物質（１００
■）をｍ−クロ１コベルオキシ安息６Ｍ　＜　２９３ｆ
ｒＫ１）存在下で、２５℃で５時間撹拌１ノた。その反
応混合物をＮ　ａ　ｌ−Ｉ　Ｓ　Ｏ　　水溶液とＮａＨ
Ｃ０３水溶液で連続的に洗浄した。溶媒を真空除去後、
閃光クロマトグラフィにより表題物質を帯黄色粉末とし
て得た（８０ｒＩｔｇ）、融点１１７〜１１８℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１．１　ｍａＸ　１７９３，　１７１
２　ａｎ　１ＮＨＲ（９０　Ｈｌｌｚ，　ＣＤＣ１３）
６　１．１０（３Ｎ，ｔ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ）。

１、３８及び１．６２　　（各３ｔ（、ｓ）２、７０（
２１１　Ｑ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ）　　４．２０（ＩＩＩ
，ｓ）、４．７０及び５、２１各１１１，ｄ，Ｊ＝　１
．７Ｈｚ）ｐｐｉ実止 （６α）−クロロ−３−エチルカルボニルベナム１、１
−ジオキサイド（化合物１１６）乾燥ＴＨＥに溶解した
（６α）−クロロベナム３−カルボン酸ナトリウム（５
４３ｆｆｉｊ／）の溶液を、ＤＭＦ　（１滴）存在下で
塩化オキナリル（　０．１８ｉ）と−　５℃で１時間反
応させた。その反応混合窒素下で一７８℃に冷却し、ヨ
ード厨（Ｉ）（４０２■）及び２Ｍエーテル性臭化エチ
ルマグネシウム（１．０６ｄ）で処理した。１５分間聞
痒侵、その反応混合液を氷水中に注ぎ入れ、エーテルで
抽出した。

その抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥、蒸発
した。シリカゲルクロマトグラフィにより（６α）−ク
ロロ−３−エチルカルボニルペナム（　５０ｍｇ）をシ
ロップとして得た。

Ｉｎ　（　ＣＨＣＩ　　）　ｖ　ｍａｙ．　１７７８　
、　１７０５ｃａ＋　−１ＮＨＲ（２００　　　ＨＨｚ
，　　ＣＤＣｌ２　）　　６　１．０５（３Ｎ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）。

１、４１及び１．６２　　（各３８，Ｓ）２．５８及び
２、６２（２Ｈ，各ａ，　Ｊ＝７．　１Ｈｚ）、　４．
　３６（ＩＨ，　ｓ）。

４７７及び５．２９（各１，ｄ，Ｊ＝１，３　１１ｚ）
ｐｐｍｔ記物質（２０■）を酢酸エチル（　１ｄ）に溶
解し、室温で６時間、ｍ−クロロペルオキシ安息香Ｍ（
８１ｑ）と反応させた。１Ｍ　　ＮａＨＳ０３水溶液、
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗βし、その後溶媒
を除去し、シリカゲルクロマトグラフィにより表１！！
物質（１７■）を泡として得た。

１Ｒ　（ＣｔｌＣ１３）　１，１ｍａＸ　１８０５　、
１７１５ａＮＨｆｌ（２００　８Ｈｚ，ＣＤＣｌ２）δ
１．０８（３１１．　ｔ，Ｊ＝７．　１８７）。

１、３９及び１．６２　　（各３８，ｓ）２．６６及び
２、７１ｆ２Ｈ、　各Ｑ，Ｊ＝７．１１１２）、４．１
９（１１１，ｓ）４、６５及び５１９（各１８，ｄ，Ｊ
＝１．７　ｔｔｚ）ｐｐｍ客施例雄側 ４−エチルカルボニル− メチル−　３−セフェム１．１−ジオキサイド（化合物
１４７） 乾燥蒸留エチルエーテル（２０ｄ）に溶解した実施例２
に記載の通りに調剤した７α−メトキシ−（０５４グ）
を用いて処理した。

１０分間撹拌侵、臭化エヂルマグンシウムの２Ｍエーテ
ル性溶液（　２戒）を反応混合液に滴下にした。その反
応混合液を放言して一５０℃に上げ、次いて氷水に注入
した。酢酸エチルで抽出し、Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　０　３溶
液で洗浄し、溶媒を除去して残漬を生じ、その残渣を閃
光クロマトグラフィぞ（ＳｉＯ　　、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
ザン）によって精製し、次いで冷酢酸エチル（　０℃）
に溶解したｍ　−クロロペルオキシ安忠香酸（１，５７
＞で処理しｔＣｏその反応混合液を１０〜１５℃で１時
間撹拌し、次いでＮ　ａ　ｌ−Ｉ　Ｓ　Ｏ水溶液、Ｎ　
ａ　ｌ−Ｉ　ＣＯ３水溶液及びＮａＣ１水溶液で連続的
に洗浄した。

Ｎａ　　ＳＯ４上で乾燥して溶媒を除去し、その少閃光
クロマトグラフィにより表題化合物（１５０ｒＭＪ）を
淡黄色油として得た。

＝１ ｒＲ（ＣＨＣｌ３）　Ｖ　ｆｌｌａＸ　１７８０　、１
６８！ｉ、ｒｍＮＨＲ（２００Ｈｌｌｚ、　ＣＤＣｌ５
）δ１．１３（３１１，ｔ、Ｊ＝７．１１１ｚ）。

１．９６（３Ｈｓ）、２．６６及び ２．９０（２）１　：各ｄｑ、Ｊ＝１８及び７．１１１
ｚ）　　３．５９（３１１，ｓ）、３．６０（１１１，
ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）３．８５（ｉｌｌ、ｄｔ、Ｊ＝
１７．６及び１．２ｔｌｚ）４．６５（ＩＮ、ｄｄ、Ｊ
＝１．４及び　ｔ、２ｌ−１ｚ）５．１４（１Ｎ、ｄ、
Ｊ＝１．４１１ｚ）ｐ＋）ｎ−丈１」（Ｕ ７α−クロロ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−
３−セフェム１，１−ジオキサイドく化合物１４８） ＴＨＥに溶解した　７α−クロロ−３−メチル３−セフ
ェム−４−カルボン酸１，１−ジオキサイド（１，６！
７）の溶液を塩化オキサリル（０，５２ｍ）とＤＭＦ　
（２Ｗ４）を用いて５〜１０℃で処理した。

１時間後、その反応混合液を一７０℃に冷却し、ヨード
銅（１，１４ｇ）を添加し、次いで臭化フェニルマグネ
シウム（２Ｍ　　Ｔ　ｌ−Ｉ　Ｆ溶液、３ｍｌ＞を撹拌
しながら徐々に転化した。−７０℃で０．１時間後、そ
の反応混合液を氷水中に注入した。酢酸エチルで抽出し
、その右Ｒ層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、Ｎａ　
　ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去して粗製表題物質を生
じたが、次いで閃光クロマトグラフィにより白色粉末上
のｍｌ物（１５０Ｒｇ）を得た。融点１８４〜１８６℃
。

ｌ１ｌ（にＢｒ）　Ｑｍａｘ　１７８０，１６７７　ｃ
ｔｒ−’ＮＨＲ（２００Ｈｔ（ｚＪ　　δ　１．６７（
３Ｎ、ｓ）。

３．６６（ＩＨｌｄ、Ｊ＝１８．３１１ｚ）４．０３（
ＩＮ、ｄｔ、Ｊ＝１８．３及び　１．４３Ｈ２）。

４．９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．８７及び　１．４３Ｈ
２）。

５．３３（１１１，ｄ、Ｊ＝１．８７１１ｚ）、　　７
．４８−７．９４（５Ｈ，ｎ）ｐｐｍ尖瀝」Ｌ猛 ３−アセトキシメチル−７α−クロロ−４−フェニルカ
ルボニル−３−セフェム１１−ジオキサイド（化合物３
８） ３−アセトキシメチル−７α−クロ〔コー　３−セフェ
ム−４−カルボン酸１，１−ジオキサイド（５００η）
から出発して、実施例１４に記載の実験手順に従って、
表題物質を帯黄色粉末（６０η）として得た。

１Ｒ（ＣｌＩＣｌ５）　ｕ−１＋１ａＸ、　１７９０．
１７３５．１６７０ｃｍＮＨＲ（２００１什ｚ、ＣＤＣ
ｌ３　　）　　δ　１．９７（３１１，Ｓ１３、８０（
１１１，ｄ、　Ｊ＝１８．４１１ｚ）、　４．１１（Ｉ
ｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝１８．４及び：＝ＩＨ２）、４．
４２（２Ｎ、八Ｂｑ、Ｊ＝１３．５Ｈ７）。

４．９６（１８，ｄｄ、Ｊ＝２．Ｏ及ｔｈ′Ｈｚ　）。

５．３７（１１１，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２）、７．４７−７．
９３（５Ｈ，ＩＩＩ）Ｉ）Ｉ）ＩＩ。

実施例１６ ３−アセトキシメチル−７α−クロロ−４＝［（Ｅ＋−
１−オキソ−２−ブテニル］−３−セフェム１．１−ジ
オキサイド（化合物１４９）ＴＨＦに溶解した７α−ク
ロロ−セファ０スボランｉ！！１．１−ジオキサイド（
３２３ｚ１ｇ）の溶液を触媒量のＤＭＦ存在■で、塩化
オキサリル（２ｍＯ当団）を用いて一２０℃で１時間処
理した。揮発性物質を真空除去し、Ｃ６Ｈ６−ＣＨ２Ｃ
１２に入れた（１．１．２０ｍ）残渣をアリルトリエチ
ルスズ＜０．４ｄ）とともに２０℃で１０分間撹拌した
。その結果生じた物質をクロマトグラフィにかけ、表題
物質を白色固体（１１０ｒＲｇ）として得た。融点１２
１〜１２４℃。

ＩＲ（ＫＢｒ） ｍａＸ 各ｄ ６Ｈ２） ９０（ＩＨ Ｊ＝ １．９１１ｚ） ３５（ｉｌｌ Ｊ＝１ ９ｔｌｚ） ３９（ｉｌｌ ｑ 及び ７１１Ｚ） ０７（ＩＨ ｑ 及び ８１１ｚ）ρｐｍ 実施例１７ ｔｅｒｔ ブチルカルボニル７ クロロ メチル− １、２ テ トラシルイ ル チオメチル− セ フェム １−ジオキサ イド （化合物１５０） ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル７ ３−セ フェム １−ジオキサイド （６５■） の溶液をトリ エチルアミン ０２５Ｉｎ１） と ５−メルカプト− 一メヂルー　１．２，３．４−テ１〜ラゾル（２６ｍｇ
）で処理した。直ちに反応が始まった（ＴＬＣモニタリ
ング）。溶媒を真空控除し、その残渣を閃光クロマトグ
ラフィにより精製して、表題物質を白色粉末として得た
（３５ｍｇ＞。融点１６２〜１６４℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｑ　ｌ’ｎａＸ１７９０，　１６９０
ｃｍ−１ＮＨＲ（２００　Ｈｌｌｚ，ＣＤＣｌ２）　δ
　１．　２６（９１１，　ｓ）、　３．　７６及び４、
０８（２１１，各ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、３．９３（
３８，ｓ）。

４、０１（ｉｌｌ，　ｄ，Ｊ，＝１７．９１１２）４、
　２６（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝１７．　９及ヒ０．９Ｈ
ｚ）４、８５（ＩＨ，　　ｄｄ，Ｊ−・１．７及び　０
．９１１ｚ）５、　３３（１１１，　ｄ，　Ｊ＝１．　
７１１２）１）Ｉ）Ｉｌｌ実施例１８ ４　−　ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル シ−３−（１−メチル−、１，２，３．４−テトラシル
−５ーイル）チアメチル−　３−レフエム１．１−ジオ
キサイド（化合物１５１） ジメチルホルムアミド（　１ｄ）に溶解した実施ＰＡ３
におけると同様に調剤の３−ブロモメブール４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルボニル− ３−ｔ？フ１ム１，１−ジオキサイド（５２■）の溶液
を１−メチル−　１．２，３．４−テトラゾリル−５−
メルカプチドナトリウム（３６■）で処理した。１０分
後、その反応混合液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄
した。溶媒を除去し、閃光クロマトグラフィによって表
題化合物（３０η）を白色粉末として１９た。融点６０
：６２。

ＩＩｔ（に８ｒ）　＜、ｒｍａｘ　１７９０，１６９０
　ｃｒｙ−’４、　２０（１１１，　ｄ，　Ｊ＝１７．
　８Ｈｚ）、　４．　７５（１１１，　ｂｒ，　ｓ）５
、１７（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．７１１ｚ）ｐｐｍ火」」（
皿 ４−ｔｅｒｔ−−ブチルカルボニル− メ１〜キ シ−　３−（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ
−　２．５−ジヒドロ−　１．２．４−　１−リアジン
−　３イル）チオメチル−　３−セフェム１．１−ジオ
キサイド（化合物１５３） 乾燥アレトニトリル（５０ｄ）に溶解した実施例ｔｅｒ
ｔーブチルカルボニル− ３−セフェム１１−ジオキサイド（２３０■）の溶液を
、トリエヂルアミン（０．１ｄ＞と３−メルカプト−　
２−メヂルー　５−オキソ−　６−ベンズヒドロ算シー
２５ージヒドロ−　１２．４＋リアジン（２．７５■）
で処理した。２０分後、溶媒を除去し、（シリカゲルク
ロマトグラフィにより防護化合物を精製する。

それをジクロ［１メタン（２ｄ）に、次いでアニソール
（０．０２５ｒｄ．）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１
戒）を添加しｌこ。１５分後、ＴＦ△を完全に真空除去
し、残渣をジクロＥｌメタン（１成）中に入れた。イソ
ゾ【コビルエーアルを添加して表題化合物（１７５４１
ｇ）を白色粉末として青だ。融点１４８〜１５０℃。

Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｕ　ｌｌ１ａｘ＋７９０．１６９０．
１６４０（ｌａｒＱＱ）Ｃｍ’ＮＨｎ（２００Ｈｌｌｚ
、ＣＤＣｌ３　）δ　１．２８　（９Ｈ，ｓ）、３．６
３及び４．１９（２Ｎ、各ｄ、Ｊ・１４．１１１ｚ）、
　３．５６（３１１，ｓ）。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（ I ａ）又は（ I ｂ）の４−アシルセフ
   ェムスルホン又は３−アシルペナムスルホン、並びに医
   薬的及び獣医学的に容認可能なその塩：▲数式、化学式
   、表等があります▼ ［式中Ａは、水素原子、あるいはＣ＿１〜Ｃ＿１＿２の
   直鎖又は分枝鎖アルキル；Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルケ
   ニル；Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルキニル；Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿０アリール；Ｃ＿３〜Ｃ＿８シクロアルキル；Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿８シクロアルケニル；アラルキル、アラルケニ
   ル、アラルキニル又は（シクロアルキル）アルキル（こ
   こでアリール、シクロアルキル、アルキル、アルケニル
   及びアルキニルの各基は上記と同じ）；Ｏ、Ｓ及びＮか
   ら選択する少なくとも１つのヘテロ原子を含有する第１
   の５員又は６員の、飽和又は不飽和ヘテロシクリル環で
   あって、任意に第二の５員又は６員のヘテロ環基あるい
   はＣ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキル基に融合する；又は
   ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル又
   はヘテロシクリルアルキニル（ここで、ヘテロシクリル
   、アルキル、アルケニル及びアルキニルの各基は上記と
   同じ）から選択する有機基であって、上記有機基の各々
   は置換されていないかあるいは以下に示す群から選択さ
   れる１つ又はそれ以上の原子又は基で置換されており、 −ハロ； −ヒドロキシ； −ニトロ； −アジド； −ジアゾ； −アミノ−ＮＨ＿２又は−ＮＨＲ′又は −ＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′及びＲ″は同一であっても異
   なってもよく、Ｃ＿１〜Ｃ＿７直鎖又は分枝鎖アルキル
   、フェニル又はベンジルである）；−ホルミル−ＣＨＯ
   ； −メルカプト−ＳＨ又はＳＲ′（ここでＲ′は上記と同
   じ）； −シアノ； −カルボキシ（アルキル） −（ＣＨ＿２）＿ｔＣＯ＿２Ｈ又は −（ＣＨ＿２）＿ｔＣＯ＿２Ｒ′（ここでＲ′は上記と
   同じであり、ｔは０、１、２又は３である）；−スルホ
   −ＳＯ＿３Ｈ； −アシルＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じである
   か又はトリフルオロアセチル Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿３である）； −カルバモイル−ＣＯＮＨ＿２、Ｎ−メチルカルバモイ
   ル−ＣＯＮＨＣＨ＿３又はＮ−（カルボキシメチル）カ
   ルバモイル −ＣＯＮＨ−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ； −カルバモイルオキシ−ＯＣＯＮＨ＿２； −アシルオキシＯＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と同
   じであるか又はホルミルオキシ ＯＣ（Ｏ）Ｈである； −アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル
   −Ｃ（Ｏ）ＯＲ′（ここでＲ′は上記と同じ）； −アルコキシカルボニルオキシ又はベンジルオキシカル
   ボニルオキシＯＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じ
   ）； −アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシ−Ｏ−Ｒ
   ′（ここでＲ′は上記と同じ）；−アルキルチオ、フェ
   ニルチオ又はベンジルチオ−Ｓ−Ｒ′（ここでＲ′は上
   記と同じ）；−アルキルスルフィニル、フェニルスルフ
   ィニル又はベンジルスルフィニルＳ（Ｏ）Ｒ′（ここで
   Ｒ′は上記と同じ）； −アルキルスルホニル、フェニルスルホニル又はベンジ
   ルスルホニルＳ（Ｏ）＿２Ｒ′（ここでＲ′は上記と同
   じ）； −アシルアミノ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′″又は −ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ′″（ここでＲ′″はＣ＿１〜Ｃ
   ＿７直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ又は ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈである）；−スル
   ホンアミド−ＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ′（ここでＲ′は上記と
   同じ）； −グアニジノ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ＿２；−Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルケニル又はアルキ
   ニル； −Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル；及び −クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、
   トリフルオロメチル、アミノメチル、アジドメチル、シ
   アノメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、
   カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、Ｃ＿３
   〜Ｃ＿４アルコキシカルボニルメチル、グアニジノメチ
   ルの中から選択する置換メチルの群、 Ｒ＾１は、 １）クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード；２）上記と
   同じＡ； ３）エーテル−Ｏ−Ａ（Ａは上記と同じ）；４）チオエ
   ーテル、スルホキシド又はスルホン−Ｓ（Ｏ）＿ｎＡ（
   ここでｎは０、１又は２で、Ａは上記と同じ）； ５）アシルオキシ−ＯＣ（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記と同
   じ）； ６）スルホニルオキシ−Ｏ−ＳＯ＿２Ａ（ここでＡは上
   記と同じ）；又は、 ７）アシルアミノ−ＮＨＣ（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記と
   同じ）、又はアシルアミノ−ＮＨ−Ｚ（ここでＺはＡｌ
   ａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ及びＰｒ
   ｏから選択するＤ又はＬα−アミノ酸より成るモノペプ
   チド、ジペプチド又はトリペプチドで、遊離基であるか
   あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ′″基又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′″基 （ここでＲ′″は上記と同じ）によりアシル化されてい
   る末端アミノ基を伴う）を表わし、 Ｒ＾２は水素であるかもしくは、 １）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル； ２）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルオキシ；又は３）クロ
   ロ、ブロモ又はフルオロであって、Ｒ＾３は水素である
   かもしくは、 １）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル； ２）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ； ３）ベンジル； ４）ハロ；又は ５）メチレン基＝ＣＨ＿２又は＝ＣＨＲ＾IV（ここでＲ
   ＾IVはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、又はフェニル、カルボ
   キシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニルである）を
   表わし； Ｒ＾４は、 １）上記と同じＡ； ２）クロロ又はフルオロ； ３）オキシ基−Ｏ−Ａ（ここでＡは上記と同じ）； ４）スルフェニル、スルフィニル又はスルホニル基−Ｓ
   （Ｏ）＿ｎＡ（ここでｎ及びＡは上記と同じ）； ５）アシル基−Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ又は−ＣＯ
   ＿２Ｈ（式中Ａは上記と同じ）；６）オキシメチル基−
   ＣＨ＿２−Ｏ−Ａ（ここでＡは上記と同じ）； ７）チオメチル基又はその誘導体 −ＣＨ＿２Ｓ（Ｏ）＿ｎＡ（ここでｎ及びＡは上記と同
   じ）； ８）アシルオキシメチル基 −ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）Ａ又は−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｚ（ここ
   でＡ及びＺは上記と同じ）； ９）アシルチオメチル基 −ＣＨ＿２ＳＣ（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記と同じ）；１
   ０）アミノメチル基−ＣＨ＿２−Ｎ（Ａ）Ａ′（ここで
   Ａは上記と同じであり、Ａ′は同一であっても異なって
   もよくＡに関して定義したものと同様である；もしくは
   ＡとＡ′が結合する窒素原子を共にＡ及びＡ′はヘテロ
   環式環を表わす）；１１）アンモニオメチル ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＡ及びＡ′
   は上記と 同じであり、Ａ″は同一であっても異なってもよくＡに
   関して定義したものと同様であるか；もしくは、Ａがア
   ルキルであり、Ａ′とＡ″とはそれらが結合する窒素原
   子と共にヘテロ環式環を表わすか；もしくはＡとＡ′と
   Ａ″とはそれらが結合する窒素原子と共に芳香族ヘテロ
   環式環を表わす；又は １２）アシルアミノメチル −ＣＨ＿２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａ又は −ＣＨ＿２−ＮＨ−Ｚ（ここでＡとＺは上記と同じ）を
   表わす］である。
2. （２）式（ I ａ′）又は（ I ｂ′）の特許請求の範囲
   第１項記載の化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （ I ａ′）（ I ｂ′） ［式中、ＡはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０の直鎖又は分枝鎖アル
   キル、アルケニル、アルキニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿８シクロ
   アルキル、ジメチルフェニル、ジフェニルメチル、フェ
   ニル又はベンジルであって、これら置換基のアルキル、
   フェニル及びベンジル基部分は置換されていないかある
   いはフルオロ、クロロ、カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイルオキ
   シ、メチルスルホニル、ジアゾ、ヒドロキシ、メトキシ
   、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、ア
   セトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾキシ及びフェニル
   アセトキシで置換されている）； Ｒ＾１は、 １′）クロロ、フルオロ又はブロモ、 ２′）Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、１−（ヒドロキシ）エ
   チル、１−（ベンジルオキシ）エチル、１−（ベンジル
   オキシカルボニルオキシ）エチル、１−（フェニルアセ
   トキシ）エチル、２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル
   、イソプロピル、フェニル又はベンジル；３′）メトキ
   シ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ又はベンジ
   ルオキシ； ４′）メチルチオ； ５′）ホルミルオキシ、アセトキシ又はフェニルアセト
   キシ； ６′）メシルオキシ又はトシルオキシ； ７′）ホルムアミド、アセトアミド、フルオロアセトア
   ミド、トリフルオロアセトアミド又はクロロアセトアミ
   ド； ８′）Ｒ＾Ｖ−Ａｌａ−ＮＨ（ここでＲ＾Ｖはアセチル
   、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニ
   ル又はＨＯＯＣ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−である）
   ；９′）Ｒ＾Ｖ−Ｖａｌ−ＮＨ（ここでＲ＾Ｖは上記と
   同じ）；又は １０′）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ、Ｌｙｓ−ＮＨ、Ａｌａ
   −Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ここでＶａｌ、Ｌｙｓ又はＡ
   ｌａのそれぞれの末端アミノ基もしくはＬｙｓのα−ア
   ミノ基が遊離基であるかあるいは上記のＲ＾Ｖ基により
   アシル化されている）であり； Ｒ＾２は水素、クロロ又はフルオロ； Ｒ＾３は水素、メチル、ベンジル又はブロモ；Ｒ＾４は
   水素、もしくは １′）メチル、クロロメチル、ブロモメチル又はベンジ
   ル； ２′）クロロ； ３′）メトキシ又はベンジルオキシ； ４′）メチルチオ； ５′）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、カルボキシ、
   メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
   ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル； ６′）メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキ
   シメチル；又はベンジルオキシメチル、フェノキシメチ
   ル、３−ピリジルオキシメチルであって、これら置換基
   のフェニル環部分及びピリジル環部分は置換されていな
   いかあるいはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ及びＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシカルボニルから選択する１つの基
   もしくは２つの同一又は異なる基で置換されており）； ７′）メチルチオメチル、フェニルチオメチル、メチル
   スルホニルメチル、フェニルスルフィニルメチル、フェ
   ニルスルホニルメチル、又は −ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯ＿２
   Ｈ基（ここでアミノ基は遊離基であるかあるいはｔｅｒ
   ｔ−ブトキシカルボニル又はベンゾキシカルボニル又は
   アセチルで保護され、カルボキシ基は遊離であるかもし
   くはエチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベン
   ジルエステル、メチルエステル又はジフェニルメチルエ
   ステルである）； ８′）−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは好まし
   くは以下より選択するヘテロ環式環である）；▲数式、
   化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があり
   ます▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学
   式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ９′）アセトキシメチル、ベンゾキシメチル、フェニロ
   アセトキシメチル又はＣ＿３〜Ｃ＿１＿０アルカノイル
   オキシメチル基であって、これらの各基は置換されてい
   ないかもしくはカルボキシ、ヒドロキシ及びアミノ基（
   ここで該アミノ基は遊離基であってもよく又はアセチル
   （Ａｃ）、ベンゾキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ
   −ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、スクシニルＨＯＯＣ
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−及びグルタリルＨＯＯＣ−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＯ−より選択する基でア
   シル化されてもよい）から選択する１つの基もしくは２
   つの同一又は異なる基で置換されてもよい； １０′）Ｚ−ＯＣＨ＿２−基（ここでＺはＶａｌ−Ｐｒ
   ｏ、Ａｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ又
   はＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏである）； １１′）アセチルチオメチル； １２′）アミノメチル、もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４のアル
   キルアミノメチル（このアルキル部分は置換されていな
   いかあるいはカルボキシ基特に −ＣＨ＿２−Ａｌａ、−ＣＨ＿２−Ｇｌｙ又は−ＣＨ＿
   ２−Ｖａｌで置換されていてもよい）；１３′）トリア
   ルキルアンモニオメチル（このアルキル部分は任意にカ
   ルボキシ基で置換されているメチル、エチル、プロピル
   又はブチルから選択する）； 以下の群から選択するアルキル（シクロアルキル）アン
   モニオメチル ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは上記と同じ）； ピリジニオメチル▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは上記と同じ）； ４−カルバモイルピリジニオメチル；あるいはカルバモ
   イル基又は上記のＡ基で任意に置換されるキヌクリジニ
   オメチル；又は、 １４′）アセチルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチ
   ル；あるいはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ
   の末端アミノ基が遊離であるかＡｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、
   スクシニル及びグルタリルから選択される基でアシル化
   されるＡｌａ−ＮＨ−ＣＨ＿２−、Ｇｌｙ−ＮＨ−ＣＨ
   ＿２−、Ｖａｌ−ＮＨ−ＣＨ＿２−、Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ
   Ｈ＿２−、Ｐｈｅ−ＮＨ−ＣＨ＿２−；あるいはＺがＶ
   ａｌ−Ｐｒｏ、Ａｌａ−Ａｌａ又はＡｌａ−Ｐｒｏを表
   わし、Ｖａｌ及びＡｌａの末端アミノ基が遊離基である
   か又はＡｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、スクシニル及びグルタリ
   ルから選択される基でアシル化されるＺ−ＮＨ−ＣＨ＿
   ２を表わす］ 及び医薬的、獣医学的に容認可能なその塩。
3. （３）式（ I ａ″）又は（ I ｂ″）で表わされる特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。▲数式、化学式、表等
   があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ａ″）（ I ｂ″） （式中、 −Ａは水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオ
   ペンチル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、
   ジメチルフェニル、ジフェニルメチル、プロペニル、フ
   ェニルエチニル、シクロペンチル、１−カルボキシシク
   ロペンチル、ジアゾメチル、クロロメチル、ヒドロキシ
   メチル、メトキシメチル、アセトキシメチル及びピバロ
   イルオキシメチルから選択し、 −Ｒ＾１はクロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、ホル
   ムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、
   メチル、エチル、１−（ヒドロキシ）エチル、１−（ベ
   ンジルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ベンゾ
   イルオキシ）エチル、１−（フェニルアセトキシ）エチ
   ル、もしくはＡｌａ−ＮＨ、アセチル−Ａｌａ−ＮＨ、
   スクシニル−Ｖａｌ−ＮＨ、Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｒｏ−
   ＮＨ、スクシニル−Ｌｙｓ−ＮＨ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐ
   ｒｏ−ＮＨ又はアセチル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ
   Ｈ； −Ｒ＾２は水素； −Ｒ＾３は水素、メチル又はブロモ； −Ｒ＾４はメチル、ブロモメチル、アセトキシメチル、
   ヒドロキシメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキ
   シメチル、フェノキシメチル、アミノメチル、ピリジニ
   オメチル、又は以下の群より選択する基； １）−ＣＨ＿２ＯＣＯＮＨ−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ；２）
   −ＣＨ＿２ＯＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒ＾VI）ＣＯ＿２Ｈ（式
   中Ｒ＾VIはフェニルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７直鎖又は分
   枝鎖アルキル）； ３）−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ
   ；４）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼； ５）▲数式、化学式、表等があります▼又はそのＮ−Ａ
   Ｃ、Ｎ−ＢＯＣ又はＮ−Ｃｂｚ誘導体；６）▲数式、化
   学式、表等があります▼もしくはそのＮ−ＡＣ、Ｎ−Ｂ
   ＯＣ又はＮ−Ｃｂｚ誘導体； ７）▲数式、化学式、表等があります▼もしくはそのＮ
   −ＡＣ、Ｎ−ＢＯＣ又はＮ−Ｃｂｚ誘導体； ８）▲数式、化学式、表等があります▼； ９）▲数式、化学式、表等があります▼もしくはそのＮ
   −ＡＣ、Ｎ−ＢＯＣ又はＮ−Ｃｂｚ誘導体； １０）−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２−Ｐｈ又は▲数式、化学式
   、表等があります▼１１）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ １２）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＣＨ＿３又は−ＣＨ＿２−Ｓ
   （Ｏ）Ｐｈ；１３）▲数式、化学式、表等があります▼
   ； １４）▲数式、化学式、表等があります▼；ａｎｄ １５）▲数式、化学式、表等があります▼； １６）−ＣＨ＿２ＳＨＥＴ、（式中Ｈｅｔは好ましくは
   以下より選択する異種環式環である）；▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 及び医薬的、獣医学的に容認可能なその塩。
4. （４）以下の群より選択する特許請求の範囲第３項記載
   の化合物： ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−
   ３−メチル−３−セフェム１，１−ジオキサイド；３−
   ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７
   α）−クロロ−３−セフェム１，１−ジオキサイド；３
   −アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル
   −（７α）−クロロ−３−セフェム１，１−ジオキサイ
   ド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−
   ３−メトキシメチル−３−セフェム１，１−ジオキサイ
   ド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−
   ３−フェノキシメチル−３−セフェム１，１−ジオキサ
   イド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−
   ３−ピリジニオメチル−３−セフェム１，１−ジオキサ
   イドクロライド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−（２−カルボキ
   シエチル）カルボニルオキシメチル−（７α）−クロロ
   −３−セフェム１，１−ジオキサイド；３−ベンゾイル
   オキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７
   α）−クロロ−３−セフェム１，１−ジオキサイド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−（ｐ−カルボキ
   シ）ベンゾイルオキシメチル−（７α）−クロロ−３−
   セフェム１，１−ジオキサイド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−
   ３−フェニルチオメチル−３−セフェム１，１−ジオキ
   サイド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−
   ３−（３−ピリジル）オキシメチル−３−セフェム１，
   １−ジオキサイド； ３−（アミノメチルカルボニル）オキシメチル−４−ｔ
   ｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−３−セ
   フェム１，１−ジオキサイド； ３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−
   ３−フェニルスルフィニルメチル−３−セフェム１，１
   −ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−エチル
   カルボニル−３−セフェム１，１−ジオキサイド；３−
   アセトキシメチル−４−ベンジルカルボニル−（７α）
   −クロロ−３−セフェム１，１−ジオキサイド；３−ア
   セトキシメチル−（７α）−クロロ−４−ネオペンチル
   カルボニル−３−セフェム１，１−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−フェニ
   ルカルボニル−３−セフェム１，１−ジオキサイド；３
   −アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−ホルミル
   −３−セフェム１，１−ジオキサイド；３−アセトキシ
   メチル−４−アセトキシメチルカルボニル−（７α）−
   クロロ−３−セフェム１，１−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−メトキ
   シメチルカルボニル−３−セフェム１，１−ジオキサイ
   ド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−クロロ
   メチルカルボニル−３−セフェム１，１−ジオキサイド
   ； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−ジアゾ
   メチルカルボニル−３−セフェム１，１−ジオキサイド
   ； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−ヒドロ
   キシメチルカルボニル−３−セフェム１，１−ジオキサ
   イド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−フェノ
   キシメチルカルボニル−３−セフェム１，１−ジオキサ
   イド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ
   −３−メチル−３−セフェム１，１−ジオキサイド；３
   −アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル
   −（７α）−メトキシ−３−セフェム１，１−ジオキサ
   イド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ
   −３−メトキシメチル−３−セフェム１，１−ジオキサ
   イド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ
   −３−フェノキシメチル−３−セフェム１，１−ジオキ
   サイド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ
   −３−ピリジニオメチル１，１−ジオキサイドクロライ
   ド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−（２−カルボキ
   シエチルカルボニルオキシメチル−（７α）−メトキシ
   −３−セフェム１，１−ジオキサイド； ３−ベンゾイルオキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカ
   ルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム１，１−
   ジオキサイド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−（４−カルボキ
   シベンゾイルオキシメチル）−（７α）−メトキシ−３
   −セフェム１，１−ジオキサイド； ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ
   −３−フェニルスルフィニルメチル−３−セフェム１，
   １−ジオキサイド； ３−（アミノメチルカルボニル）オキシメチル−４−ｔ
   ｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−
   セフェム１，１−ジオキサイド； ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
   ジフェニルメトキシカルボニル）−エチルチオメチル−
   ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ
   −３−セフェム１，１−ジオキサイド； ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
   カルボキシ）エチルチオメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル
   カルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム１，１
   −ジオキサイド； ３−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチルチオメチル
   −４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α）−メトキ
   シ−３−セフェム１，１−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−エチルカルボニル−（７α
   ）−メトキシ−３−セフェム１，１−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−メトキシ−４−ネオ
   ペンチルカルボニル−３−セフェム１，１−ジオキサイ
   ド； ３−アセトキシメチル−（７α）−メトキシ−４−フェ
   ニルカルボニル−３−セフェム１，１−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−ホルミル−（７α）−メト
   キシ−３−セフェム１，１−ジオキサイド；３−アセト
   キシメチル−（７α）−メトキシ−４−メトキシメチル
   −３−セフェム１，１−ジオキサイド；３−アセトキシ
   メチル−（７α）−メトキシ−４−フェノキシメチル−
   ３−セフェム１，１−ジオキサイド；３−アセトキシメ
   チル−４−クロロメチルカルボニル−（７α）−メトキ
   シ−３−セフェム１，１−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
   ル−（７α）−フルオロ−３−セフェム１，１−ジオキ
   サイド； ３−アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
   ル−（７α）−トリフルオロアセトアミド−３−セフェ
   ム１，１−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
   ル−（７α）−メチル−３−セフェム１，１−ジオキサ
   イド； ３−アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
   ル−（７α）−エチル−３−セフェム１，１−ジオキサ
   イド； ３−アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
   ル−（７α）−（１−ヒドロキシエチル）−３−セフェ
   ム１，１−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
   ル−（７α）−１−（フェニルアセトキシ）エチル−３
   −セフェム１，１−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−（２−アセチルアミ
   ノ）プロパノイルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボ
   ニル−３−セフェム１，１−ジオキサイド；３−アセト
   キシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（７α
   ）−クロロ−（２α）−メチル−３−セフェム１，１−
   ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ
   ル−（７α）−メトキシ−（２α）−メチル−３−セフ
   ェム１，１−ジオキサイド； （６α）−クロロ−３−エチルカルボニルペナム１，１
   −ジオキサイド； ３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（６α）−クロロペ
   ナム１，１−ジオキサイド； （６α）−クロロ−３−ホルミルペナム１，１−ジオキ
   サイド； （６α）−クロロ−３−フェニルカルボニルペナム１，
   １−ジオキサイド； （６α）−クロロ−３−クロロメチルペナム１，１−ジ
   オキサイド； ３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（６α）−メトキシ
   ペナム１，１−ジオキサイド； ３−ホルミル−（６α）−メトキシペナム１，１−ジオ
   キサイド； （６α）−メトキシ−３−フェニルカルボニルペナム１
   ，１−ジオキサイド； （６α）−メトキシ−３−フェノキシメチルカルボニル
   ペナム１，１−ジオキサイド； ３−クロロメチルカルボニル−（６α）−メトキシペナ
   ム１，１−ジオキサイド； ３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（６α）−トリフル
   オロアセトアミドペナム１，１−ジオキサイド；３−ｔ
   ｅｒｔ−ブチルカルボニル−（６α）−エチルペナム１
   ，１−ジオキサイド； ３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（６α）−（１−ヒ
   ドロキシエチル）ペナム１，１−ジオキサイド；（６α
   ）−［１−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル
   ］−３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルペナム１，１−ジ
   オキサイド； ３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−（６α）−１−（フ
   ェニルアセトキシ）エチルペナム１，１−ジオキサイド
   ；並びに （６α）−ブロモ−３−エチルカルボニルペナム１，１
   −オキサイド。
5. （５）特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ａ）又は
   式（ I ｂ）の化合物もしくは医薬的又は獣医学的に容
   認可能なその塩の製造方法であって、１）反応順序を問
   わずに、式（IIａ）又は （IIｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （IIａ）（IIｂ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の
   範囲第１項に記載の通りである）の化合物のセフェム核
   の４位又はペナム核の３位にあるカルボキシル基−ＣＯ
   ＿２Ｈをカルボニル基▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中Ａは特許請求の範囲第１項に記載の通り）に転
   換し、該セフェム核又はペナム核の１位にあるイオウ原
   子を酸化して所望のスルホン酸化レベルとし、２）所望
   により、得られた式（ I ａ）又は （ I ｂ）の化合物を医薬的又は獣医学的に容認可能な
   その塩に転換することを特徴とする前記製造方法。
6. （６）適当な担体及び／又は希釈剤、並びに活性成分と
   して特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の
   化合物もしくは医薬的又は獣医学的に容認可能なその塩
   を含有する医薬的又は獣医学的組成物。
7. （７）ヒトを含む哺乳類のタンパク質分解酵素に起因す
   る炎症性及び変性疾患の治療に使用するための特許請求
   の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物。
8. （８）気腫、成人性呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマチ
   、変形性関節症、伝染性関節炎、リウマチ熱、脊椎炎、
   通風、狼瘡又は乾癬の治療に使用するための特許請求の
   範囲第７項に記載の化合物。