JPH02282360A - ピロリジン誘導体 - Google Patents
ピロリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
産業上の利用分野
本発明は、特定の３−置換ピロリジン誘導体に関する。
本発明の化合物は、心臓のムスカリン様部位よりも平滑
筋のムスカリン様部位に対して選択的であり、何ら有意
の抗ヒスタミン活性を有さない、ムスカリン様受容体拮
抗物質である。従って、本ｆヒ合物は、例えば腸、気管
および膀胱において見られる変化した平滑筋の自動運動
性および／または緊張と関連する病気の治療に有用であ
る。 このような病気には、過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁
、食道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病が含まれる。 が解゛しようとする課題 本発明に従えば、式・ ＣＨ２０−または−ＣＨ２Ｓ−てあり Ｒは、−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２でありそして、Ｒ′は
式 （ここで、ＸおよびＸｌは、各７Ｓ別個にＯまたはＣＨ
□であり； ＩＩＩは、１，２または３てあり： そしてＨｅ ｔ ”は、ピリジル基、ピラジニル基また
はチエニル基である） の基である］ の化合物およびその薬学的に受容てきる塩が提供される
。 Ｒは、好ましくは−ＣＯＮ Ｈ２である。ＲかＣＮであ
る化合物は、ノ＼スカリン様受容体拮抗物質として多少
の活性を有しているが、主として、合成中間体として有
用である。 ｍは、好ましくは１である６ ［式中、Ｙは、直接績き ＣＨ２ （ＣＨ２）２ Ｒ１は、女工ましくは （ここで、Ｘ 、 Ｘ ’ 、＋ｎＪ３よび’Ｈｅ１ｄ
”は、式（１）について定義した通りである）である。 Ｒ１は、さらに好ましくは： である。 ）ｌは、好まＬ−＜は、直接結合または−ＣＨ２である
。 Ｙは、最も好ましくは、 ｃ Ｈ２−である。 ”Ｈｅｔ”は、好ましくは、ピリジル基である。 本化合物の抗コリン作動活性は、化合物（Ｉ）の、３Ｒ
−形および３Ｓ−形、すなわち、ピロリジン立 環の３位でそれぞれＲおよびｓ４体化学構造を有する化
合物、 の両方、 およびもちろん３Ｒ，Ｓ （ラセミ）形、に存する。３Ｓ−形が一般に最も活性で
ある。 式＜１）の化合物の薬学的に受容できる塩には、塩酸塩
、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ＶＡ酢酸塩たは重硫
酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩ベンゼンス
ルホン酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、こはく
酸塩および酒石酸塩のような酸付加塩がある。 さらに広い薬学的に受容できる塩のリストについては、
例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマジューテイカ
ル・サイエンシーズ（ｔｈｅ Ｊ ｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｐｈａｒｔｏａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ）、第６６巻、第１号、１９７７年１月、第１−１
９ページ、を参照されたい。これらの塩は、例えば、適
当な溶媒、例えばエタノール、中の遊離塩基および酸の
溶液を混合し、酸付加塩を、沈殿として、またはこの溶
液の蒸発によって、回収することによって、都合よく製
造することができる。 を 決するための手段 式（Ｉ）の化６物は、下記のものを包含する数多くの経
路によって製造することができる：経路Ａ この経路は、次のように具体的に示すことができる （ｎ） （ＩＩＩ） Ｙ、ＲおよびＲ１は、式（Ｉ）について定義した通りで
あり、Ｑは、脱離基、例えばＢｒ、Ｃｆ、 Ｉ 。 Ｃ，−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ基く例えばメタン
スルホニルオキシ基）、ベンゼンスルホニルオキシ基、
トルエンスルホニルオキシ基（例えばｐトルエンスルホ
ニルオキシ基）またはトリフルオロ、メタンスルホニｌ
レオキシ基、である。女了ましくは、Ｑは、Ｃｆ、Ｂｒ
、Ｉまたはメタンスルホニルオキジ基である。 この反応は、好ましくは、炭酸−または重炭酸ナトリウ
ノ＼またはカリウム、トリエチルアミンまたはピリジン
のような酸受容体の存在において、適当な有機溶媒、例
えばアセト二ｌ・リル、中で、還流温度までの温度で、
実施される。ある場合には反応は、室温で適当な速度で
進行するかもしれないけれども、６０−１０５℃という
反応温度か通常は望ましく、一般には、反応を還流温度
て実施するのが便利である。沃素は、しばしば特に適す
る脱離基であるが、出発物質（ＩＩＩ）は時々塩化物と
して最も都きよく手に入れることがてきるのて５この反
応は、塩化物としての化合物（ＩＩＩ）を用いるが、沃
化ナトリウムまたはカリウムのような沃化物の存在にお
いて実施することもできる。ｆｌＴましい技術において
は、化合物（ｎ）および（ｆｉｒ）を、炭酸カリウムま
たは重炭酸ナトリウムの存在において、アセトニトリル
中で一緒に還流させる。生成物Ｎ）は、常法により単離
し、精製することかできる。 ３ Ｒ、Ｓ 、 ３ Ｒ−または３Ｓ−形の出発物質
（ｎ）は、各々、３Ｒ，、Ｓ−，３Ｒ−または３Ｓ−形
の生成物（１）を得るために使用することがてきる。 式（ＩＩ）の出発物質は、以下の製造例に記載するもの
のような、−船釣な方法によって得ることがてきる。式
（１）の出発物質は、一般に、通常の技術によって製造
することができる公知化合物である。しかしながら、実
施例で使用するすべての新規な式（ＩＩＩ）の出発物質
の製法は、下記の製造例の項に記載されている。 経蓬」− Ｒが〜ＣＯＮ １（２である式（１）の化き物は、また
、例えば濃鉱酸水溶液（典型的には濃Ｈ２Ｓ Ｏ。 水溶液）を用いる、相当するニトリル類の加水分解によ
って製造することもできる。 加水分解は、典型的には、濃硫酸、好ましくは８０−９
８％硫酸そして最も好ましくは９５％？（２Ｓ ０４．
を用いて、例えば７０−１１０℃に加熱して実施する。 次に、生成物を常法により単離し、精製することかてき
る。 １刷片 この経路は、）′が−ＣＨ２−てあり、Ｒ１が２または
４−ピリジル基またはピラジニル基である化合物を製造
するのに有用てあり、次のように表わすことができる： （ＩＩ） または Ｒは、式（１）について定義した通りである。明らかに
、ビニル基は、ピリジン環の２−または、４位に結きし
ていなくてはならない。 この反応は、リハ型的には、適当な有機溶媒、例えばジ
オキサン中で、例えば約６０°ないし１１０°Ｃ５好ま
しくは還流温度、に加熱しながら実施する。ある場きに
は、塩基性（好ましくは、水酸１ヒＮ−ベンジルトリメ
チルアンモニウム［゛′１〜リドン（Ｔ ｒｉＬｏｎ）
Ｂ ”］のような有機溶媒に可溶な強塩基）または酸
性（好ましくは、Ｃ，−Ｃ，アルカン酸）触媒の使用が
有用であろう。 杖方士− Ｒが、−ＣＯＮ Ｈ２てあり、Ｒ１が式：までの］１□
／Ｐｄ／Ｃを用いる、接触水素化である。 Ｕ凰 この経路は、Ｒが−ＣＯＮ Ｈ２てあり、Ｙが（： ｌ
−（２−であり、そしてＲ’が２，３−ジヒＦ＋コベン
ゾフランー５−イル基またはインタン−５−イル基であ
る弐〇）の化音物を製造するものであり、式・ の基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ′が式の基である相
当する式（１）の化合物の還元により、製造することか
できる。 この還元は、常法により、例えば水素化により、または
塩化第−スズ、水素
筋のムスカリン様部位に対して選択的であり、何ら有意
の抗ヒスタミン活性を有さない、ムスカリン様受容体拮
抗物質である。従って、本ｆヒ合物は、例えば腸、気管
および膀胱において見られる変化した平滑筋の自動運動
性および／または緊張と関連する病気の治療に有用であ
る。 このような病気には、過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁
、食道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病が含まれる。 が解゛しようとする課題 本発明に従えば、式・ ＣＨ２０−または−ＣＨ２Ｓ−てあり Ｒは、−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ２でありそして、Ｒ′は
式 （ここで、ＸおよびＸｌは、各７Ｓ別個にＯまたはＣＨ
□であり； ＩＩＩは、１，２または３てあり： そしてＨｅ ｔ ”は、ピリジル基、ピラジニル基また
はチエニル基である） の基である］ の化合物およびその薬学的に受容てきる塩が提供される
。 Ｒは、好ましくは−ＣＯＮ Ｈ２である。ＲかＣＮであ
る化合物は、ノ＼スカリン様受容体拮抗物質として多少
の活性を有しているが、主として、合成中間体として有
用である。 ｍは、好ましくは１である６ ［式中、Ｙは、直接績き ＣＨ２ （ＣＨ２）２ Ｒ１は、女工ましくは （ここで、Ｘ 、 Ｘ ’ 、＋ｎＪ３よび’Ｈｅ１ｄ
”は、式（１）について定義した通りである）である。 Ｒ１は、さらに好ましくは： である。 ）ｌは、好まＬ−＜は、直接結合または−ＣＨ２である
。 Ｙは、最も好ましくは、 ｃ Ｈ２−である。 ”Ｈｅｔ”は、好ましくは、ピリジル基である。 本化合物の抗コリン作動活性は、化合物（Ｉ）の、３Ｒ
−形および３Ｓ−形、すなわち、ピロリジン立 環の３位でそれぞれＲおよびｓ４体化学構造を有する化
合物、 の両方、 およびもちろん３Ｒ，Ｓ （ラセミ）形、に存する。３Ｓ−形が一般に最も活性で
ある。 式＜１）の化合物の薬学的に受容できる塩には、塩酸塩
、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ＶＡ酢酸塩たは重硫
酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩ベンゼンス
ルホン酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、こはく
酸塩および酒石酸塩のような酸付加塩がある。 さらに広い薬学的に受容できる塩のリストについては、
例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマジューテイカ
ル・サイエンシーズ（ｔｈｅ Ｊ ｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｐｈａｒｔｏａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ）、第６６巻、第１号、１９７７年１月、第１−１
９ページ、を参照されたい。これらの塩は、例えば、適
当な溶媒、例えばエタノール、中の遊離塩基および酸の
溶液を混合し、酸付加塩を、沈殿として、またはこの溶
液の蒸発によって、回収することによって、都合よく製
造することができる。 を 決するための手段 式（Ｉ）の化６物は、下記のものを包含する数多くの経
路によって製造することができる：経路Ａ この経路は、次のように具体的に示すことができる （ｎ） （ＩＩＩ） Ｙ、ＲおよびＲ１は、式（Ｉ）について定義した通りで
あり、Ｑは、脱離基、例えばＢｒ、Ｃｆ、 Ｉ 。 Ｃ，−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ基く例えばメタン
スルホニルオキシ基）、ベンゼンスルホニルオキシ基、
トルエンスルホニルオキシ基（例えばｐトルエンスルホ
ニルオキシ基）またはトリフルオロ、メタンスルホニｌ
レオキシ基、である。女了ましくは、Ｑは、Ｃｆ、Ｂｒ
、Ｉまたはメタンスルホニルオキジ基である。 この反応は、好ましくは、炭酸−または重炭酸ナトリウ
ノ＼またはカリウム、トリエチルアミンまたはピリジン
のような酸受容体の存在において、適当な有機溶媒、例
えばアセト二ｌ・リル、中で、還流温度までの温度で、
実施される。ある場合には反応は、室温で適当な速度で
進行するかもしれないけれども、６０−１０５℃という
反応温度か通常は望ましく、一般には、反応を還流温度
て実施するのが便利である。沃素は、しばしば特に適す
る脱離基であるが、出発物質（ＩＩＩ）は時々塩化物と
して最も都きよく手に入れることがてきるのて５この反
応は、塩化物としての化合物（ＩＩＩ）を用いるが、沃
化ナトリウムまたはカリウムのような沃化物の存在にお
いて実施することもできる。ｆｌＴましい技術において
は、化合物（ｎ）および（ｆｉｒ）を、炭酸カリウムま
たは重炭酸ナトリウムの存在において、アセトニトリル
中で一緒に還流させる。生成物Ｎ）は、常法により単離
し、精製することかできる。 ３ Ｒ、Ｓ 、 ３ Ｒ−または３Ｓ−形の出発物質
（ｎ）は、各々、３Ｒ，、Ｓ−，３Ｒ−または３Ｓ−形
の生成物（１）を得るために使用することがてきる。 式（ＩＩ）の出発物質は、以下の製造例に記載するもの
のような、−船釣な方法によって得ることがてきる。式
（１）の出発物質は、一般に、通常の技術によって製造
することができる公知化合物である。しかしながら、実
施例で使用するすべての新規な式（ＩＩＩ）の出発物質
の製法は、下記の製造例の項に記載されている。 経蓬」− Ｒが〜ＣＯＮ １（２である式（１）の化き物は、また
、例えば濃鉱酸水溶液（典型的には濃Ｈ２Ｓ Ｏ。 水溶液）を用いる、相当するニトリル類の加水分解によ
って製造することもできる。 加水分解は、典型的には、濃硫酸、好ましくは８０−９
８％硫酸そして最も好ましくは９５％？（２Ｓ ０４．
を用いて、例えば７０−１１０℃に加熱して実施する。 次に、生成物を常法により単離し、精製することかてき
る。 １刷片 この経路は、）′が−ＣＨ２−てあり、Ｒ１が２または
４−ピリジル基またはピラジニル基である化合物を製造
するのに有用てあり、次のように表わすことができる： （ＩＩ） または Ｒは、式（１）について定義した通りである。明らかに
、ビニル基は、ピリジン環の２−または、４位に結きし
ていなくてはならない。 この反応は、リハ型的には、適当な有機溶媒、例えばジ
オキサン中で、例えば約６０°ないし１１０°Ｃ５好ま
しくは還流温度、に加熱しながら実施する。ある場きに
は、塩基性（好ましくは、水酸１ヒＮ−ベンジルトリメ
チルアンモニウム［゛′１〜リドン（Ｔ ｒｉＬｏｎ）
Ｂ ”］のような有機溶媒に可溶な強塩基）または酸
性（好ましくは、Ｃ，−Ｃ，アルカン酸）触媒の使用が
有用であろう。 杖方士− Ｒが、−ＣＯＮ Ｈ２てあり、Ｒ１が式：までの］１□
／Ｐｄ／Ｃを用いる、接触水素化である。 Ｕ凰 この経路は、Ｒが−ＣＯＮ Ｈ２てあり、Ｙが（： ｌ
−（２−であり、そしてＲ’が２，３−ジヒＦ＋コベン
ゾフランー５−イル基またはインタン−５−イル基であ
る弐〇）の化音物を製造するものであり、式・ の基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ′が式の基である相
当する式（１）の化合物の還元により、製造することか
できる。 この還元は、常法により、例えば水素化により、または
塩化第−スズ、水素
【ヒドリブチルスズまたはトリアル
キルシラン（例えばトリエチルシラン）を用いることに
より、実施することができる。 好ましい技術は、典型的には適当な溶媒、例えば１Ｉｉ
ｌ：酸、中てほぼ大気圧から約６０ ＋１ｓｉ（４１３
，６ｋｐａ）（式中、Ｒ１は、 でありここで点線は、場合による結合を表わす。）の化
合物の還元を包含する。 この還元は、上記の経路りと同様に実施することができ
る。点線が結３を表わずときは、還元により、カルボニ
ル基およびベンゾフラン−５−イル基の２，３−位の二
重結きめ両方が還元されるであろう。 好ましい技術は、ここでも適当な溶媒、例えば酢酸、中
で好ましくは水素圧４Ｏ−６０ｐｓｉ＜２７５．７ない
し４１．３．６ＫＰａ）下での接触水素化（例えばＨ２
／ Ｐ ｄ／Ｃを用いる）である。出発物質（■）は、
製造例１８および１９に具体的に示した方法のような一
般的な技術によって製造することができる。 艷−皿 ムスカリン様受容体拮抗物質としての本化６物の選択性
は次のようにして測定することができる。 雄のモルモットを犠牲にして、回腸、気管、膀胱および
右心房を切除し、９５％０２および５％Ｃ○２で通気し
、３２℃で静止張力１ｇで生理的食塩水中につるす。回
腸、膀胱および気管の準線を、等張性（回腸）または等
張性変換器（膀胱および気管）を用いて記録する。自発
的に拍動している右心房の索線の頻度は、等長的に記録
された撃縮から誘導される。 アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀
胱および右心房）に対する用量−反応曲線は、最大反応
が達成されるまて、各用量の作用素に対し１−５分の接
触時間を用いて決定される。器官浴を排液し、最低用量
の試験化６物を含有する生理的食塩水で再び満たす。試
験化合物を、２０分間組織と平衡させておき、最大反応
が得られるまで作用薬用量−反応曲線をくり返す。器官
浴を排液して、二番目の濃度の試験化合物を含有する生
理的食塩水で再び満たし、上記の手順をくり返す。 典型的には、４つの濃度の試験化合物を、各々の組織に
ついて評価する。 もとの反応を生ずるために作用素濃度の倍加をひき起こ
す試験化合物の濃度を決定する［ｌ］Ａ２値−アランラ
クシャナ（Ａ ｒｕｎｌａｋｓｌ＋ａｎａ）およびシル
ト（Ｓｌ＋１ｌｄ）（１９５９）、Ｂｒ１Ｌ、 Ｊ 、
ＰＩ＋ａｒｍａｃｏ１．。 １±、４８−５８］、上記の分析技術を用いて、ムスカ
リン様受容体拮抗物質に対する組織選択性を決定する。 心拍数の変化と比厳した、作用素によって誘発される気
管支収縮または腸または膀胱収縮性に対する活性を、麻
酔犬で決定する。経口活性は、意識犬において、例えば
心拍数、瞳孔直径および腸の自動運動性、に関する化６
物効果を決定して評価する。 他のコリン作動性部位に対する化合物親和力は、静脈内
または腹腔内投与後にマウスにおいて評価する。従って
、瞳孔のザイズの倍加をひき起こす用量を、静脈内オキ
ソトレモリンに対する唾液分泌過多および振せん反応を
、５０％抑制する用量と同様に決定する。 過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁、食道弛緩不能症およ
び慢性閉塞性気道病のような変化した平滑筋の自動運動
性および、／または緊張と関連する病気の治癒的または
予防的治療においてヒトに投与するためには、本化６物
の経口投与量は、一般に、平均的な成人患者（７０ｋｇ
）に対して、１日に３．５ないし３５０ｊ１１ｉ９の範
囲であろう。従って、典型的な成人患者用には、個々の
錠剤またはカプセル剤は、典型的には、１日に１回また
は数回、単一または複数用量で投与するために適当な薬
学的に受容できる賦形剤またはキャリヤー中に、１ない
し２．５０ｍｙの活性化り物を含有するであろう。静脈
内投与実際には、医師が、個々の患者に最適と思われる
実際の投与量を決定するであろうが、この鼠は、その患
者の年令、体重および反応によって変わるであろう。上
記の投与量は、平均的な場りの典型例であるが、もちろ
ん、これより高いかまたは低い投与量範囲が有益である
個々の場酔もあり得て、このようなものも本発明の範囲
内である。 ヒトに使用するためには、式（１）の化り物は、単独で
投与することができるが、一般には、意図された投与経
路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャ
リヤーと温片して投与されるであろう。たとえば、これ
らは、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤
の形で、あるいは、単独または賦形剤■と混合したカプ
セル剤または小卵状態で、あるいは、香味料または着色
！−［を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、経
口的に投与することができる。これらは、非経口的に、
例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射してもよい。 非経口投与用には、これらは無菌の水溶液の形で使用す
るのが最もよく、この無菌水溶液は、他の物質、例えば
この溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコ
ース、を含有していてもよい。 さらに別の観点においては、本発明は、式（丁）の化合
物、またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的
に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成
物を提供する。 本発明はまた、薬剤として使用するための、特に過敏性
腸症候群の治療に使用するための、式＜１＞の化合物ま
たはその薬学的に受容できる塩、をも包含する。 本発明はさらに、過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁、食
道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病のような、変化し
た平滑筋の自動運動性および／または緊張と関連する病
気の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｔ）の化合物ま
たはその薬学的に受容できる塩、の使用法を包含する。 本発明はさらにまた、式（ＩＩ）の新規中間体、特に、
３Ｒ３−（ラセミ）および３８〜形のもの、および式（
ＩＶ）の新規中間体、を包含する。 丸１蝕 下記の実施例は、本発明を具体的に説明する製］［ ３−（Ｒ，５）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェ
ニルメチル）ピロリジン（０，３３ｇ−製造例８参照）
、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン（０，２５ｙ−製造例１３参照）、無水炭酸カリ
ウム（０，：ｈ）およびアセトニトリル（１０＋ｎＮ）
を含有する混き物を、２時間加熱して還流させた。この
混合物を、ジクロロメタン（５０＋ｎＮ）および１０％
炭酸カリウム水溶液（１０ｍｎ）の間に分配させ、各層
を分離し、そして水性層を、ジクロロメタン（３×２０
ｍｊりで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾
燥させ（ＭｇＳＯ，）、真空濃縮すると、ゴムが残った
ので、これを、メタノール（ＯＸから８ｚまで）を含有
するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラｌ、クロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画
を合わせ、真空で濃縮すると、油が残った。これをジイ
ソプロピルエーテルから結晶させると、標Ｍ（ヒ合物が
、無色の粉末、収量０．１７Ｊ、融点１３１−１．３２
℃、として得られた。 分析％： 実測値・ Ｃ，７８，９０，Ｈ，７゜７０． Ｎ、６．
２８：Ｃ２６Ｈ３ｏＮ２０２としての 計算値・ Ｃ，７８，８４，１１，７，９０，Ｎ、６．
５７゜’ＨＮ、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤＣｉ’ｓ）δ−７
，５０−７，２０（＋ｎ、１１Ｈ） ７．０Ｏ（ｓ
、 ＩＨ） ；６．９０ （ｄ 、 ＩＩＩ） ；６．
７０（ｄ 、 ｌ１ｌ） ；５．４５５．３０ （ｂｒ
ｓ 、 １ｌｌ） ；４．６０−４．５０ （ｔ 、２
１１） ； ３．６０−３ 、４５ （ＩｎＩＨ）；３
．２５−３．１５（ｔ ２Ｈ）；３．０５−２．５０（
＋ｎ、８ｔｌ）；２．１０１．９５（ｍ、２１（）ｐｐ
＋ｎ １１ ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル１．１
−ジフェニルメチル）ピロリジン（１，，９５ｙ−製造
例１０（Ｂ）参照）から出発し、同様の手順で、３−（
Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−１，１〜ジフエニ
ルメチル）−１−［２−（２□３−ジヒトロベて得た。 （１１Ｂ−（Ｒ）−（＋）−（：＋−力ルバモイル１．
１−−ジフェニルメチル）ピロリジン（２幻−製造例１
］参照）から出発して、同様の手順で、３（Ｒ）−（＋
）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）
−１，−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−
イル）エヂルコビロリジンを泡沫、収量１．７２、［α
］”’ ”１８．１（ｃ １．０．ＣＨ２Ｃ１！２）、
として得な。 イル）エチル］ピロリジンの製造 ３ （Ｒ，Ｓ） （１−カルバモイル−１１−ジフ
ェニルメチル）ピロリジン（０、６ｇ−製造例８参照）
、５−（２−ブロモエチル）インダン（０，４９，−製
造例１４ｇ照）、無水炭酸カリウム（０，６ｙ）および
アセトニトリル（２０＋ｎｐ＞を含有する温き物を、１
．２５時間加熱して還流させた。この混な物を、１０％
炭酸カリウム水溶液（１０＋ｎｆ）およびジクロロメタ
ン（５０＋ｎり）の間に分配させ、各層を分離し、水性
層を、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌりで抽出した。 合わぜなジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ＜
）、真空濃縮して、ゴムを得た。これをメタノール（０
％から６％まで）を含有するジクロロメタンで溶離する
シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した
。生成物を含有する分画を６わぜて、真空′ａ縮して、
標題化合物を、泡沫、収量０．２ｈ、として得た。 分近渥■ 実測値： Ｃ，８０，５９，Ｈ，７，９９，Ｎ、６．
１１゜Ｃ２９Ｈ，Ｊ２Ｎ２０．’／ｚｕｚｏとしての計
算値： Ｃ，８０，３３，１１７，６７、Ｎ、６．４
６゜’ ＨＮ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ Ｃ１３）δ−８
，００−７，７０（１）ｒｓｉｌｌ） ；７ 、５０−
７．２０（＋ｎ 、 Ｊｏｌｔ） ；７．１５ （ｄ
、 １ｌｌ） ；７．０５ （ｓ 、 １ｌｌ）６．９
５（ｄ 、 ＩＩＩ） ； ５ 、４５−５．３０（ｌ
＋ｒｓ 、 ｌ１ｌ） ；３．５５−３．４０ （＋ｎ
コＩｔ） ；３．００−２．６０（＋ｎ、１２１１）
；２．６０−２．４０（ｍ、 １１１） ；２ コ５
１．９０ （ｍ 、 ３Ｈ） Ｉ）Ｉ）Ｉ１１伸ユ ３
−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル１．１−ジフェ
ニルメチル）ピロリジン（０，６４，−製造例１．０（
Ｂ）参照）から出発し、同様の手順で、３−（Ｓ）−（
−）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル
）−１，−［２−（インダン−５−イル）エチル］ピロ
リジン、収量０．３ｈ、［α］２５１０４°（ｃ １．
、Ｏ，Ｃ１ｈＣり、）、を得た。 火州ｍｌ ３ ンジル）ピロリジンの製造 ３−（Ｒ，５）−（］−］カルバモイルー１．１−ジフ
ェニルメチルピロリジン（０，７５ｙ−製造例８ｇ照）
、塩化３．４−メチレンジオキシベンジル（０，５１，
ｇ−商業的に入手可能）、無水炭酸カリウｌ＼（０，７
５ｇ）およびアセトニトリル（３０ｍｆｌ）を含有する
混合物を、室温で３０分間かくはんした。この混合物を
１０％炭酸カリウム水溶液（２０τｄ）およびジクロロ
メタン（５０ｍｆｆｉ）の間に分配させ、各層を分離し
て、水性層を、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＮ）て抽出
した。自わぜなジクロロメタン抽出物を、屹燥させ（Ｍ
Ｉ？５Ｏ４）、真空濃縮して、泡沫を得な。このものを
、メタノール（０％から１０％まで）を含有するジクロ
ロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、
真空濃縮して、標題化な物を泡沫、収量０．５ｇ、とし
て得た。 別ｔ】ユ 実測値・ Ｃ，７４，１５； ＩＩ、６．２６； Ｎ、
６．５６；Ｃ２６１４２６Ｎ ２０ ：ｌ・１八Ｈ２０
としての計算値： Ｃ，７４，５３，Ｈ，６，３８，
Ｎ、６．６９゜ＨＮ、ｍ、ｒ、 （ＣＤＣＩ！３）δ−
７，４５−７，２０（ｍ、１．１１４）；６．８０−６
．６５（＋ｎ 、３Ｈ）；５．９５（ｓ 、２１１）；
５．６０−５．５０ （ｂｒｓＩＨ） ；３．６０−３
．４０ （ＩＩＩ 、 ３Ｈ） ；２．９０−２．７０
ｈ 、 ２１１） ：２．７０２．５５ （ｍ 、
１）ｌ） ；２．５０−２．４０（＋ｎ 、 １ｌｌ）
；２．０５−１．９０（ｍ 、２１（）ｌ） ｌ）
ＩＩＩ 去１」［Ｖ ジフェニル）エチルピロリジンの製造 ３−（Ｒ，５）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェ
ニルメチル）ピロリジン（０，ｈ−製造例８参照）、臭
ｉ１３，４−メチレンジオキシフェネチル（０，２４７
ｉ？製造例１６ｇ照）、無水炭酸カリウム（０，ｈ）お
よびアセトニトリル（１０［ｌＩりを含有する混合物を
、３時間加熱して還流させた。混き物を、室温まて放冷
し、水（６＋ｎｆｆ１）を加えて、混合物を、ジクロロ
メタン（３ｘ５０＋ｎ１２）で抽出した。かわせたジク
ロロメタン抽出物を、乾燥させ（ｈｓｏ−）、真空濃縮
して、無色の泡沫を得た。これを、メタ、ノール（０％
から６％まで〉を含有するジクロロメタンて＋８８７１
．するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精
製しｔ：。 生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮し、標題化
合物を無色泡沫、収量０．２７ｇ、とじて得た。 光哲逃ユ 実測値： Ｃ，７３，４４，Ｈ，６，４６，Ｎ、６．
６２゜Ｃ２ｙ８２８Ｎ ２０３・’ ／ ３ＣＦＩ ２
Ｃ１２としての計算値： Ｃ，７３，６９，Ｈ，１
３，４８，Ｎ、６．２９゜Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（１
，）δ＝７．８０−７．６０（ｂｒＳｌ）１） ； ７
．５０−７．１５（＋ｎ 、 １０１１） ；６ 、７
５−６．６０ Ｉｎ 、３１１） ：５．９５ （ｓ２
１１） ；５．４５−５．３５ （ｂｒｓ 、 １ｔｌ
） ；３．５５−３ 、４０ （ｍ 、 １ｌｌ） ；
３．００２．４０（ｍ、８Ｈ） ；２．１０−１．９
０（＋３２１１）１＋１＞ｍ。 ３−（Ｒ５）−（］−］カルバモイルー１，１−ジフェ
ニルメチルピロリジン＜１．０９−製造例８参照）、２
−ビニルピリジン（０、５ｙ＞および１，４−ジオキサ
ン（１０ｍＮ）を含有する混ぎ物を２０時間加熱して還
流させた。室温まで冷却したら、この混６物を濾過し、
炉液を水（１００ｍｆ）で希釈した後ジクロロメタン（
３Ｘ５０ｍ１２＞で抽出した。自わせなジクロロメタン
抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ＋）、真空濃縮して、褐色
の油を得た。このちのを、メタノール（２χから１０％
まで）を含有するジクロロメタンて溶離するシリカ上の
クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有す
る分画をきわせて、真空濃縮して、標題化合物を無色の
泡沫、収Ｊｉ０．３１ＦＩ、として得た。 光折３止 実測値： Ｃ，７１，１０，１１，６，８４，Ｎ、９
．９５゜Ｃ２Ｓ Ｉ−１２７Ｎ ３０ 、１（２０，１
八ＣＨ２Ｃβ２としての計算値： Ｃ，７１，３９，
Ｈ，６，９９，Ｎ、９．８９゜１（−Ｎ 、Ｍ 、ＰＬ
、 （ＣＤ Ｃｒ３）８−＝８．５０（ｄ、１ｔｌ）
；７．６０（Ｌ １１１）；７．５Ｏ−７１０（ｎ、
１３）１）；５．８０−５．６５（１＋ｒｓ、ＩＨ）３
．７５−３．６０ （＋ｎ 、 ２１１） ；３．３０
−２．８０ ｈ 、 ７１１） ； ２．４５−２ 、
２５（ｔｅｒｍ、１ｌｌ）；２．１５−２．００（＋ｎ
、１ｌｌ）ｐｐ「ｎソー６−イル）エチル ピロリジン
の 造３−（Ｒ，５）−（］−］カルバモイルー１．１
−ジフェニルメチルピロリジン（０、３ｇ＝製造例８参
照）、６−（２−ブロモエチル）−１，４−ベンゾジオ
キサン（０，２６ｇ−製造例２１参照）、無水炭酸カリ
ウム（０，ｈ、）およびアセ１〜ニトリル（＋−０＋ｎ
β）を含有する混合物を、３時間加熱して還流さぜな。 室温まで冷却したら、水（４０ｍ ＋２ ）を加えて、
混合物をジクロ口メタン（３〉、３０ ｍ ！！ ）て
抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（
ＭｇＳＯ＋）、真空濃縮して、泡沫を得た。これをメタ
ノール（０％から１０％まで）を含有するジクロロメタ
ンて溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。生成物を含有する分画をきわせ、真空濃
縮して、標題化き物を無色泡沫、収量０．２１ｇ、とし
て得た。 光扼％二 実測値： Ｃ，７２，８７： ＩＩ、６．７２． Ｎ
、５．８８Ｃ２８Ｈｙ ｏ Ｎ ２０ ｓ・Ｉ（、○と
しての計算値、 Ｃ，７３，０１，＋１．６．９５．
Ｎ、６．０８．１−ｉ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）
δ＝７．５０−７．２０１ｏ、１１１Ｉ） ；６．８０
−６．７５ ＜ｉｆ 、 ＩＩＩ） ；３．７０−［３
，６０（＋ｌ＋、 ２１１） ：５．４５−５．３５（
１＋ｒｓ 、 ｌ１ｌ） ；４．２５（ｓ、 ４１１）
；３．６０−３．４５（ｂｒｓ 、 １ｌｌ） ；３
．００２．６０（＋ｎ、８）１）；２．１０−１．９０
（［ｌＩ、２１１）１月）ＩＩＩイルエ ル ピロリジ
ンの １′ ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−１，１ジフ
エニルメチル）ピロリジン（１，，７９ｇ−製造例１０
（Ｂ）参照）、５−（２−ブロモエチル）ベンゾ［２，
３−ｂ］フラン（１，２ｇ−製造例１７参照）、無水炭
酸カリウノ、（３ｙ＞およびアセトニトリル（３０＋ｎ
ｌ）を含有する混合物を、３０分間加熱して還流さぜな
。この混合物を、酢酸エチル（３０＋ｎ／りおよび１０
％炭酸カリウム水溶液（３０ｍｆｆ）の間に分配させ、
各層を分離して、水性層を酢酸エチル（３＞；５０ ｍ
（１）て抽出した。自わぜな酢酸エチル抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ＜）、真空濃縮して、褐色のゴムを得た
。このものを、メタノール（２％）を含有するジクロロ
メタンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィ−
によって精製した。生成物を含有する分画を合わせて、
真空濃縮して、標題１ヒ合物を泡沫、収量１．４２、と
して得た。 汰折Ｘ± 実測値： Ｃ，７５，６５； Ｉｆ、６．５４； Ｎ
、６．２５Ｃ２Ｊ−１２８Ｎ ２０２・’／、ＣＨ２Ｃ
ｌ２としての計算値・ Ｃ，７５，４４，１＋、６．３
３． Ｎ、６．２８Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ｄ６ＤＭｓｏ）
δ−７，８５（ｄ ＩＨ）７．４５−６．９０ｈ 、
１５１１） ；６．８０ （ｓ 、 Ｉ Ｉｆ） ；３
．８５−３．５０ （＋ｎ 、 ＩＩＩ）３．３５−３
．２０（１＋ｒ［ｌｌ、 １ｌｌ） ； ２．９０−２
．７５ （ＴＩＴ 、 １ｌｌ） ；２．７０−２．５
５（ｍ 、 ２１１） ；２．５５−２．２５ （ｍ
、 ３１１） ； １．９５−１．７０（＋ｎ 、 ２
ｔｌ） ；１．５５＋、、４０（１１１，］−＋１）Ｉ
）１１１１１璋（実施例１（Ｂ）の別法上 Ｚ １０％炭素」ニパラジウム（１０＋ｎｇ）を、酢酸（２
１１β）中の３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル
−１，１ジフエニルメチル）−１−４２−（ベンゾフラ
ン５−イル）エチルコービロリジン（０，１ｙ−実施例
７参照）の溶液に加え、混合物を４０°Ｃ１大気圧で６
時間水素化した。触媒を濾過して分は取り、水（２０＋
ｎｆｆ１）で洗浄した。会わせたｉ戸液および洗液を、
分液ロー１・に移し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加
えて、混合物を１０％水酸化すＩ・リウノ＼水溶液の添
加によって塩基性化した。各層を分離して、水性層をさ
らにジクロロメタン（３・、３０箱０で抽出した。合わ
せたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯｄ、真
空濃縮すると、無色の固体が得られ、これを、メタノー
ル（４χ）を含有するジクロロメタンて溶離するシリカ
上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成
物を含有する分画を合わせ、真空濃縮すると標題化合物
が無色のガラス、収量０．０４８ｇ、として得られ、こ
のものは、実施例１（Ｂ）の生成物に一致するものとし
て分光分析によって特性決定された。 Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（（：ＤＣ＋２３）、δ−７，５０−
７，２０（ｍ、１１Ｈ） ；７．００（ｓ、ＬＨ） ；
６．９０（ｄ、ＩＨ） ；６．７０（ｄ、ＩＨ） ；５
．４５５．３０（ｂｒｓ １１１）；４．６０−４．５
０（Ｌ、２１１）；３．６０−３．４５（ｍ、ＩＨ）
＋３．２５−３．１５（ｔ 、 ２Ｈ） ；３．０５−
２．５０ （ｍ 、８Ｈ） ；２．１０−１．９５＜１
１１，２１１）ｌ）ｌ）Ｉｌｌ。 Ｏ画し工 ３−（Ｓ）−（１−カルバモイル−１１−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（２，３−ジしドローベンゾフラン
−５−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン塩酸塩＜
３００ｇ−製造例１９繋照）、５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｉ？
）および酢酸（３０００＋ｎ４）の混合物を、５０１）
Ｓ（３４４，７ｋＰａ） 、９０°Ｃて７時間水素化し
た。混６物を濾過し、真空濃縮すると油が得られたので
、これを、塩化メチレン（１５００ｍｆ）および水（１
５００＋ｎｊりの間に分配さぜた。温片物をＮ ａ Ｏ
Ｉ−１水溶液（５Ｎ）で塩基性化し、濾過して不溶物を
除去して、各層を分離した。有機相を真空濃縮すると、
粗製の油が得られたのでこれを、メタノール１０．８８
ＯＮ ＋−丁、 Ｏ１−（（１０：ｉ）を０％ないし１
５％含有する酢酸エチルて溶離するシリカ上のカラムク
ロマトクラフィーによって精製しな。生成物を含有する
分画をなわぜて、真空濃縮し、遊離塩基の形の標題イし
ｈ物グ）泡沫、収量１７１ｇ、を生成した。 精製したａＳ塩基（１７１ｇ）をアセｌ〜ン（８５５ｔ
ｎり）に溶解させ、４９％Ｉ−（１３ｒ水溶液（６６ｙ
）て処理した。得られる沈殿を濾過して分は取り、屹燥
させると、標題化＆物、収量９９．５．、融点２２９℃
、［α几Ｓ −３０，３６（ｃ・１．ｏ、Ｃ１１２Ｃ（
１）か得られた。 分す（Ｘ−ユ 実測値 Ｃ，６６，４８，１＋、６．２９． Ｎ、５．
５４Ｃ２８１−１３１Ｎ ２０２１）ｒとしての計算値
： Ｃ，６６，２７，Ｉ＋、６．６１． Ｎ、５．５
２１−１−Ｎ 、Ｍ 、Ｒ，、（ＣＤ Ｃｆ！＊）δ−
７，５−７，２＜＋ｎ、１．０１１＞７．０（ｓ 、
］１−１） ：６．９（ｄ 、 １ｔｌ） ；６．７（
ｄ、 ｌｌ’ｌ） ；６．１−５．４（ｍ、２Ｈ）４
、ｆ３−４．５（ｔ 、 ２１１） ：４．０−２．７
（ｍ 、 ＋１１１） ；２．４−１．９（ｍ 、２
Ｈ）１） ｌ］ Ｉｎ 以下グ）製造例は、先の実施例で使用した出発物質のあ
るものの製法を具体的に説明するものである。 ４逍］」− ３−＜Ｒ−（−＞−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の」遵 ［クミストリイ・レターズ（ＣＩ＋ｅｍｉｓｔｒｙ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）１９８６．８９３参照］ （２Ｓ、４Ｒ）−（−）−４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ジンカルボン酸（４０ｇ−商業的に入手可能）、無水ジ
クロヘキサノール（２００ｍｆ）および２−シクロヘキ
セン−１−オン（２Ｊ）を−緒に、４．５時間、１５４
°Ｃに加熱すると、この時点でこの混合物は均質であっ
た。室温まで冷却し、飽和エタノール性塩酸（１５０ｍ
（１）を加えて、得られる結晶性固体を濾過して分は
取り、酢酸エチル（２＞、５０ ｍ （１）で洗浄しな
。 この固体をイソプロパツールから再結晶させて、標題化
き物を、無色の結晶、収量１．９．１５ｙ、融点１０４
１０８℃、「αコ”−８，０６（ｃ ３．４５．ＣＩ＋
３０１１）として得な。 ＩＴ Ｎ 、ｍ、ｒ、 （ｄ’ｌ） Ｍ Ｓ Ｏ）
、δ−１０，００−８，６０（ｌ〕ｒｓ２１１） ；５
．５５−５．２０ （ｂｒｓ 、 ｌ１ｌ） ；４．４
０−４．２５ （ｂｒｓ 、 １ｌｌ） ；３ 、２５
２．９０（＋ｎ、４１１）；１．９５−１．７５（ｆｎ
、２１１）ｐｐｍ。 製造例２ １−トシル−３−（Ｒ＞−（−）−ヒドロキシピロリ２
ンの製造 ｓ 塩化へ久−トルエンスルホニル（１，５４ｇ）を、数部
に分けて、０°Ｃで無水ピリジン（１０＋ｎβ）中の３
−（Ｒ，）（−）−３−ヒドロキシピロリ２ン塩酸塩（
１ｇ製造例１．参照）の溶液に加えた。この混合物を、
放置して室温まてあたため、１６時間かくはんしな。こ
の溶液を真空濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（２０
ｍｌりおよび水（１０ＩｌＩ ｎ ）の間に分配さぜな
。 各層を分離し、水性層をジクロロメタン（２）、１５＋
ｎｆ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を２
Ｍ塩酸（２ｘ１５ｍｌ）および］、 Ｑ ％水酸化すｌ
−リウノ、水溶液（２〉３１５ｒＬ１１）で洗浄した後
、乾燥させ（Ｍ、ＳＯ，）、真空濃縮して、固体を得た
。このものをエタノールから再結晶させて、標題化合物
を無色粉末、収量０５ｓ、融点１０８−１１．２℃、［
α１５５−６．７゜（ｃ １．ＯＣＲ２Ｃ６）、として
得た。 分１じ（ 実測値： Ｃ，５４，６９，１１，６，２３，Ｎ、５
．７８：Ｃ＋ ｌＨ＋ ｓ Ｎ Ｏ３Ｓとしての計算値
： Ｃ，５４，７７、Ｈ，６，２７，Ｎ、５．８０１
−Ｉ Ｎ 、ｍ、ｒ、 （ＣＤ ＣＩ！３）
、 δ ＝７．８０−７．７０（ｄ、２１１）ニア、４
０−７．３０（ｄ、２Ｈ）；４．４５−４．３５（ｔＱ
１１１）；３．５０−３．３５＜ｔ。 ３１１） ；３．３０−３．２５ （ｍ 、 ｌ１ｌ）
；２．４５ （ｓ 、３１１） ；２．０５−１．８
０ （１１１゜２Ｈ） ；１７５−１．７０（ｍ、ｌ１
ｌ）ｐｐ＋ｎリジンの製造 パ１−トルエンスルポン酸メチル（５４ｙ＞を、数部に
分けて、０℃で、無水テトラヒドロフラン（７００１ｎ
１）中の１−トシル−３（Ｒ） （＞−ヒドロキシピ
ロリジン（４９ｇ−製造例２参照）およびトリフェニル
ポスフィン（７６ｙ）の溶液に加えた。この混合物を一
２０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（５８ｇ−
“’ＤＥＡＤ”）を３０分かけて満月した。この時間中
、混合物の温度を一１０℃より上には上昇させなかった
。この添加が完了したとき、混合物を放置して室温まで
あたためて、１６時間かくはんしな。混合物を、真空濃
縮すると固体が得られ、これを、ジクロロメタン（５０
％）を含有するヘキサンで溶離するシリカ上のカラムク
ロマ１〜グラフイーによって精製しな。生成物を含有す
る分画をかわせて、真空濃縮すると油が得られ、これを
１プロパツールから結晶させると、標題化り物が３！！
（色固体、収量５６％、融点１１０℃、［α］２５５．
２°（ｃ １．０．Ｃｌ１２（Ｊ！２）、として得られ
た。 庁近Ｘ− 実測値・ Ｃ，５４，６２・ＩＩ ５．４６Ｎ３．１４
Ｃ＋ｓＨ２＋Ｎ０５Ｓ２としての 計算値＋ Ｃ，５４，６６・１１５．３５・Ｎ ３．
５４ＨＮ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ Ｃ１３）、δ−７
，７５−７，６５（＋ｎ、４１１）７．４０−７．３０
（＋ＴＩ、 ４Ｈ） ；５．００−４．９０ ｈ 、
１ｌｌ） ：３．５５−３．３５ ＜ｍ３１１） ：３
．３０−３．２０（＋ｎ 、 ］Ｉｌ） ；２．５０（
ｓ 、 ３１１） ；２．４５ （ｓ 、３１１）２．
１０−１．９０（ｍ、２Ｉｌ）１＋１ｏｎ丈２２ノｍ 塩化旦 ｌ・ルエンスルポニル（６１ ５ｙ）を数部 に分けて、０℃で無水ピリジン（２００＋ｎ１２）中の
３（Ｒ，）＝（−）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩
（１９ｓ−製造例１ｇ照）の溶液に加えた。混合物を放
置して室温まであたため、１６時間かくはんした。 二の溶液を、真空濃縮し、得られる固体を、ジクロロメ
タン（３００＋ｎｆ＞および水（２００Ｊ）の間に分配
さぜな。各層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（３
×１００ ｔｎ １ ）で抽出しな。自わぜなジクロロ
メタン抽出物を、２Ｍ塩酸（２ｘｉ００ｍｆ）および１
０％水酸化すトリウム水溶液＜２ｘｌＯＯｍｊりで洗浄
しノＳ後、乾燥させ（Ｍ＋ｒＳＯ＜）、真空濃縮して、
油を得た。エーテルて餌料すると固体が得られたので、
これを１−プロパツールから再結晶させると、標題化合
物が無色固体、収量３３．５ｇ、融点１１．１．−１１
．２℃、［α］２５ ＋５．３°（ｃ１０ＣＨ２Ｃｌ
、）、として得られた。 別派℃ 実測値： Ｃ，５４，２９，＋１．５．３９． Ｎ、
３．５９゜Ｃ＋ ｓ Ｔ−＋ ２１ Ｎ○ＳＳ２として
の計算値・ Ｃ，５４，３８； Ｉｆ、５．３５Ｎ３．
５４１−Ｉ Ｎ 、ｍ、ｒ、（ＣＤ Ｃｐ３）、δ−
＝７．７５−７．６５（＋３月
キルシラン（例えばトリエチルシラン）を用いることに
より、実施することができる。 好ましい技術は、典型的には適当な溶媒、例えば１Ｉｉ
ｌ：酸、中てほぼ大気圧から約６０ ＋１ｓｉ（４１３
，６ｋｐａ）（式中、Ｒ１は、 でありここで点線は、場合による結合を表わす。）の化
合物の還元を包含する。 この還元は、上記の経路りと同様に実施することができ
る。点線が結３を表わずときは、還元により、カルボニ
ル基およびベンゾフラン−５−イル基の２，３−位の二
重結きめ両方が還元されるであろう。 好ましい技術は、ここでも適当な溶媒、例えば酢酸、中
で好ましくは水素圧４Ｏ−６０ｐｓｉ＜２７５．７ない
し４１．３．６ＫＰａ）下での接触水素化（例えばＨ２
／ Ｐ ｄ／Ｃを用いる）である。出発物質（■）は、
製造例１８および１９に具体的に示した方法のような一
般的な技術によって製造することができる。 艷−皿 ムスカリン様受容体拮抗物質としての本化６物の選択性
は次のようにして測定することができる。 雄のモルモットを犠牲にして、回腸、気管、膀胱および
右心房を切除し、９５％０２および５％Ｃ○２で通気し
、３２℃で静止張力１ｇで生理的食塩水中につるす。回
腸、膀胱および気管の準線を、等張性（回腸）または等
張性変換器（膀胱および気管）を用いて記録する。自発
的に拍動している右心房の索線の頻度は、等長的に記録
された撃縮から誘導される。 アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀
胱および右心房）に対する用量−反応曲線は、最大反応
が達成されるまて、各用量の作用素に対し１−５分の接
触時間を用いて決定される。器官浴を排液し、最低用量
の試験化６物を含有する生理的食塩水で再び満たす。試
験化合物を、２０分間組織と平衡させておき、最大反応
が得られるまで作用薬用量−反応曲線をくり返す。器官
浴を排液して、二番目の濃度の試験化合物を含有する生
理的食塩水で再び満たし、上記の手順をくり返す。 典型的には、４つの濃度の試験化合物を、各々の組織に
ついて評価する。 もとの反応を生ずるために作用素濃度の倍加をひき起こ
す試験化合物の濃度を決定する［ｌ］Ａ２値−アランラ
クシャナ（Ａ ｒｕｎｌａｋｓｌ＋ａｎａ）およびシル
ト（Ｓｌ＋１ｌｄ）（１９５９）、Ｂｒ１Ｌ、 Ｊ 、
ＰＩ＋ａｒｍａｃｏ１．。 １±、４８−５８］、上記の分析技術を用いて、ムスカ
リン様受容体拮抗物質に対する組織選択性を決定する。 心拍数の変化と比厳した、作用素によって誘発される気
管支収縮または腸または膀胱収縮性に対する活性を、麻
酔犬で決定する。経口活性は、意識犬において、例えば
心拍数、瞳孔直径および腸の自動運動性、に関する化６
物効果を決定して評価する。 他のコリン作動性部位に対する化合物親和力は、静脈内
または腹腔内投与後にマウスにおいて評価する。従って
、瞳孔のザイズの倍加をひき起こす用量を、静脈内オキ
ソトレモリンに対する唾液分泌過多および振せん反応を
、５０％抑制する用量と同様に決定する。 過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁、食道弛緩不能症およ
び慢性閉塞性気道病のような変化した平滑筋の自動運動
性および、／または緊張と関連する病気の治癒的または
予防的治療においてヒトに投与するためには、本化６物
の経口投与量は、一般に、平均的な成人患者（７０ｋｇ
）に対して、１日に３．５ないし３５０ｊ１１ｉ９の範
囲であろう。従って、典型的な成人患者用には、個々の
錠剤またはカプセル剤は、典型的には、１日に１回また
は数回、単一または複数用量で投与するために適当な薬
学的に受容できる賦形剤またはキャリヤー中に、１ない
し２．５０ｍｙの活性化り物を含有するであろう。静脈
内投与実際には、医師が、個々の患者に最適と思われる
実際の投与量を決定するであろうが、この鼠は、その患
者の年令、体重および反応によって変わるであろう。上
記の投与量は、平均的な場りの典型例であるが、もちろ
ん、これより高いかまたは低い投与量範囲が有益である
個々の場酔もあり得て、このようなものも本発明の範囲
内である。 ヒトに使用するためには、式（１）の化り物は、単独で
投与することができるが、一般には、意図された投与経
路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャ
リヤーと温片して投与されるであろう。たとえば、これ
らは、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤
の形で、あるいは、単独または賦形剤■と混合したカプ
セル剤または小卵状態で、あるいは、香味料または着色
！−［を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、経
口的に投与することができる。これらは、非経口的に、
例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射してもよい。 非経口投与用には、これらは無菌の水溶液の形で使用す
るのが最もよく、この無菌水溶液は、他の物質、例えば
この溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコ
ース、を含有していてもよい。 さらに別の観点においては、本発明は、式（丁）の化合
物、またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的
に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成
物を提供する。 本発明はまた、薬剤として使用するための、特に過敏性
腸症候群の治療に使用するための、式＜１＞の化合物ま
たはその薬学的に受容できる塩、をも包含する。 本発明はさらに、過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁、食
道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病のような、変化し
た平滑筋の自動運動性および／または緊張と関連する病
気の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｔ）の化合物ま
たはその薬学的に受容できる塩、の使用法を包含する。 本発明はさらにまた、式（ＩＩ）の新規中間体、特に、
３Ｒ３−（ラセミ）および３８〜形のもの、および式（
ＩＶ）の新規中間体、を包含する。 丸１蝕 下記の実施例は、本発明を具体的に説明する製］［ ３−（Ｒ，５）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェ
ニルメチル）ピロリジン（０，３３ｇ−製造例８参照）
、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン（０，２５ｙ−製造例１３参照）、無水炭酸カリ
ウム（０，：ｈ）およびアセトニトリル（１０＋ｎＮ）
を含有する混き物を、２時間加熱して還流させた。この
混合物を、ジクロロメタン（５０＋ｎＮ）および１０％
炭酸カリウム水溶液（１０ｍｎ）の間に分配させ、各層
を分離し、そして水性層を、ジクロロメタン（３×２０
ｍｊりで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾
燥させ（ＭｇＳＯ，）、真空濃縮すると、ゴムが残った
ので、これを、メタノール（ＯＸから８ｚまで）を含有
するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラｌ、クロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画
を合わせ、真空で濃縮すると、油が残った。これをジイ
ソプロピルエーテルから結晶させると、標Ｍ（ヒ合物が
、無色の粉末、収量０．１７Ｊ、融点１３１−１．３２
℃、として得られた。 分析％： 実測値・ Ｃ，７８，９０，Ｈ，７゜７０． Ｎ、６．
２８：Ｃ２６Ｈ３ｏＮ２０２としての 計算値・ Ｃ，７８，８４，１１，７，９０，Ｎ、６．
５７゜’ＨＮ、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤＣｉ’ｓ）δ−７
，５０−７，２０（＋ｎ、１１Ｈ） ７．０Ｏ（ｓ
、 ＩＨ） ；６．９０ （ｄ 、 ＩＩＩ） ；６．
７０（ｄ 、 ｌ１ｌ） ；５．４５５．３０ （ｂｒ
ｓ 、 １ｌｌ） ；４．６０−４．５０ （ｔ 、２
１１） ； ３．６０−３ 、４５ （ＩｎＩＨ）；３
．２５−３．１５（ｔ ２Ｈ）；３．０５−２．５０（
＋ｎ、８ｔｌ）；２．１０１．９５（ｍ、２１（）ｐｐ
＋ｎ １１ ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル１．１
−ジフェニルメチル）ピロリジン（１，，９５ｙ−製造
例１０（Ｂ）参照）から出発し、同様の手順で、３−（
Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−１，１〜ジフエニ
ルメチル）−１−［２−（２□３−ジヒトロベて得た。 （１１Ｂ−（Ｒ）−（＋）−（：＋−力ルバモイル１．
１−−ジフェニルメチル）ピロリジン（２幻−製造例１
］参照）から出発して、同様の手順で、３（Ｒ）−（＋
）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）
−１，−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−
イル）エヂルコビロリジンを泡沫、収量１．７２、［α
］”’ ”１８．１（ｃ １．０．ＣＨ２Ｃ１！２）、
として得な。 イル）エチル］ピロリジンの製造 ３ （Ｒ，Ｓ） （１−カルバモイル−１１−ジフ
ェニルメチル）ピロリジン（０、６ｇ−製造例８参照）
、５−（２−ブロモエチル）インダン（０，４９，−製
造例１４ｇ照）、無水炭酸カリウム（０，６ｙ）および
アセトニトリル（２０＋ｎｐ＞を含有する温き物を、１
．２５時間加熱して還流させた。この混な物を、１０％
炭酸カリウム水溶液（１０＋ｎｆ）およびジクロロメタ
ン（５０＋ｎり）の間に分配させ、各層を分離し、水性
層を、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌりで抽出した。 合わぜなジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ＜
）、真空濃縮して、ゴムを得た。これをメタノール（０
％から６％まで）を含有するジクロロメタンで溶離する
シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した
。生成物を含有する分画を６わぜて、真空′ａ縮して、
標題化合物を、泡沫、収量０．２ｈ、として得た。 分近渥■ 実測値： Ｃ，８０，５９，Ｈ，７，９９，Ｎ、６．
１１゜Ｃ２９Ｈ，Ｊ２Ｎ２０．’／ｚｕｚｏとしての計
算値： Ｃ，８０，３３，１１７，６７、Ｎ、６．４
６゜’ ＨＮ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ Ｃ１３）δ−８
，００−７，７０（１）ｒｓｉｌｌ） ；７ 、５０−
７．２０（＋ｎ 、 Ｊｏｌｔ） ；７．１５ （ｄ
、 １ｌｌ） ；７．０５ （ｓ 、 １ｌｌ）６．９
５（ｄ 、 ＩＩＩ） ； ５ 、４５−５．３０（ｌ
＋ｒｓ 、 ｌ１ｌ） ；３．５５−３．４０ （＋ｎ
コＩｔ） ；３．００−２．６０（＋ｎ、１２１１）
；２．６０−２．４０（ｍ、 １１１） ；２ コ５
１．９０ （ｍ 、 ３Ｈ） Ｉ）Ｉ）Ｉ１１伸ユ ３
−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル１．１−ジフェ
ニルメチル）ピロリジン（０，６４，−製造例１．０（
Ｂ）参照）から出発し、同様の手順で、３−（Ｓ）−（
−）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル
）−１，−［２−（インダン−５−イル）エチル］ピロ
リジン、収量０．３ｈ、［α］２５１０４°（ｃ １．
、Ｏ，Ｃ１ｈＣり、）、を得た。 火州ｍｌ ３ ンジル）ピロリジンの製造 ３−（Ｒ，５）−（］−］カルバモイルー１．１−ジフ
ェニルメチルピロリジン（０，７５ｙ−製造例８ｇ照）
、塩化３．４−メチレンジオキシベンジル（０，５１，
ｇ−商業的に入手可能）、無水炭酸カリウｌ＼（０，７
５ｇ）およびアセトニトリル（３０ｍｆｌ）を含有する
混合物を、室温で３０分間かくはんした。この混合物を
１０％炭酸カリウム水溶液（２０τｄ）およびジクロロ
メタン（５０ｍｆｆｉ）の間に分配させ、各層を分離し
て、水性層を、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＮ）て抽出
した。自わぜなジクロロメタン抽出物を、屹燥させ（Ｍ
Ｉ？５Ｏ４）、真空濃縮して、泡沫を得な。このものを
、メタノール（０％から１０％まで）を含有するジクロ
ロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、
真空濃縮して、標題化な物を泡沫、収量０．５ｇ、とし
て得た。 別ｔ】ユ 実測値・ Ｃ，７４，１５； ＩＩ、６．２６； Ｎ、
６．５６；Ｃ２６１４２６Ｎ ２０ ：ｌ・１八Ｈ２０
としての計算値： Ｃ，７４，５３，Ｈ，６，３８，
Ｎ、６．６９゜ＨＮ、ｍ、ｒ、 （ＣＤＣＩ！３）δ−
７，４５−７，２０（ｍ、１．１１４）；６．８０−６
．６５（＋ｎ 、３Ｈ）；５．９５（ｓ 、２１１）；
５．６０−５．５０ （ｂｒｓＩＨ） ；３．６０−３
．４０ （ＩＩＩ 、 ３Ｈ） ；２．９０−２．７０
ｈ 、 ２１１） ：２．７０２．５５ （ｍ 、
１）ｌ） ；２．５０−２．４０（＋ｎ 、 １ｌｌ）
；２．０５−１．９０（ｍ 、２１（）ｌ） ｌ）
ＩＩＩ 去１」［Ｖ ジフェニル）エチルピロリジンの製造 ３−（Ｒ，５）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェ
ニルメチル）ピロリジン（０，ｈ−製造例８参照）、臭
ｉ１３，４−メチレンジオキシフェネチル（０，２４７
ｉ？製造例１６ｇ照）、無水炭酸カリウム（０，ｈ）お
よびアセトニトリル（１０［ｌＩりを含有する混合物を
、３時間加熱して還流させた。混き物を、室温まて放冷
し、水（６＋ｎｆｆ１）を加えて、混合物を、ジクロロ
メタン（３ｘ５０＋ｎ１２）で抽出した。かわせたジク
ロロメタン抽出物を、乾燥させ（ｈｓｏ−）、真空濃縮
して、無色の泡沫を得た。これを、メタ、ノール（０％
から６％まで〉を含有するジクロロメタンて＋８８７１
．するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精
製しｔ：。 生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮し、標題化
合物を無色泡沫、収量０．２７ｇ、とじて得た。 光哲逃ユ 実測値： Ｃ，７３，４４，Ｈ，６，４６，Ｎ、６．
６２゜Ｃ２ｙ８２８Ｎ ２０３・’ ／ ３ＣＦＩ ２
Ｃ１２としての計算値： Ｃ，７３，６９，Ｈ，１
３，４８，Ｎ、６．２９゜Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（１
，）δ＝７．８０−７．６０（ｂｒＳｌ）１） ； ７
．５０−７．１５（＋ｎ 、 １０１１） ；６ 、７
５−６．６０ Ｉｎ 、３１１） ：５．９５ （ｓ２
１１） ；５．４５−５．３５ （ｂｒｓ 、 １ｔｌ
） ；３．５５−３ 、４０ （ｍ 、 １ｌｌ） ；
３．００２．４０（ｍ、８Ｈ） ；２．１０−１．９
０（＋３２１１）１＋１＞ｍ。 ３−（Ｒ５）−（］−］カルバモイルー１，１−ジフェ
ニルメチルピロリジン＜１．０９−製造例８参照）、２
−ビニルピリジン（０、５ｙ＞および１，４−ジオキサ
ン（１０ｍＮ）を含有する混ぎ物を２０時間加熱して還
流させた。室温まで冷却したら、この混６物を濾過し、
炉液を水（１００ｍｆ）で希釈した後ジクロロメタン（
３Ｘ５０ｍ１２＞で抽出した。自わせなジクロロメタン
抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ＋）、真空濃縮して、褐色
の油を得た。このちのを、メタノール（２χから１０％
まで）を含有するジクロロメタンて溶離するシリカ上の
クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有す
る分画をきわせて、真空濃縮して、標題化合物を無色の
泡沫、収Ｊｉ０．３１ＦＩ、として得た。 光折３止 実測値： Ｃ，７１，１０，１１，６，８４，Ｎ、９
．９５゜Ｃ２Ｓ Ｉ−１２７Ｎ ３０ 、１（２０，１
八ＣＨ２Ｃβ２としての計算値： Ｃ，７１，３９，
Ｈ，６，９９，Ｎ、９．８９゜１（−Ｎ 、Ｍ 、ＰＬ
、 （ＣＤ Ｃｒ３）８−＝８．５０（ｄ、１ｔｌ）
；７．６０（Ｌ １１１）；７．５Ｏ−７１０（ｎ、
１３）１）；５．８０−５．６５（１＋ｒｓ、ＩＨ）３
．７５−３．６０ （＋ｎ 、 ２１１） ；３．３０
−２．８０ ｈ 、 ７１１） ； ２．４５−２ 、
２５（ｔｅｒｍ、１ｌｌ）；２．１５−２．００（＋ｎ
、１ｌｌ）ｐｐ「ｎソー６−イル）エチル ピロリジン
の 造３−（Ｒ，５）−（］−］カルバモイルー１．１
−ジフェニルメチルピロリジン（０、３ｇ＝製造例８参
照）、６−（２−ブロモエチル）−１，４−ベンゾジオ
キサン（０，２６ｇ−製造例２１参照）、無水炭酸カリ
ウム（０，ｈ、）およびアセ１〜ニトリル（＋−０＋ｎ
β）を含有する混合物を、３時間加熱して還流さぜな。 室温まで冷却したら、水（４０ｍ ＋２ ）を加えて、
混合物をジクロ口メタン（３〉、３０ ｍ ！！ ）て
抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（
ＭｇＳＯ＋）、真空濃縮して、泡沫を得た。これをメタ
ノール（０％から１０％まで）を含有するジクロロメタ
ンて溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。生成物を含有する分画をきわせ、真空濃
縮して、標題化き物を無色泡沫、収量０．２１ｇ、とし
て得た。 光扼％二 実測値： Ｃ，７２，８７： ＩＩ、６．７２． Ｎ
、５．８８Ｃ２８Ｈｙ ｏ Ｎ ２０ ｓ・Ｉ（、○と
しての計算値、 Ｃ，７３，０１，＋１．６．９５．
Ｎ、６．０８．１−ｉ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）
δ＝７．５０−７．２０１ｏ、１１１Ｉ） ；６．８０
−６．７５ ＜ｉｆ 、 ＩＩＩ） ；３．７０−［３
，６０（＋ｌ＋、 ２１１） ：５．４５−５．３５（
１＋ｒｓ 、 ｌ１ｌ） ；４．２５（ｓ、 ４１１）
；３．６０−３．４５（ｂｒｓ 、 １ｌｌ） ；３
．００２．６０（＋ｎ、８）１）；２．１０−１．９０
（［ｌＩ、２１１）１月）ＩＩＩイルエ ル ピロリジ
ンの １′ ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−１，１ジフ
エニルメチル）ピロリジン（１，，７９ｇ−製造例１０
（Ｂ）参照）、５−（２−ブロモエチル）ベンゾ［２，
３−ｂ］フラン（１，２ｇ−製造例１７参照）、無水炭
酸カリウノ、（３ｙ＞およびアセトニトリル（３０＋ｎ
ｌ）を含有する混合物を、３０分間加熱して還流さぜな
。この混合物を、酢酸エチル（３０＋ｎ／りおよび１０
％炭酸カリウム水溶液（３０ｍｆｆ）の間に分配させ、
各層を分離して、水性層を酢酸エチル（３＞；５０ ｍ
（１）て抽出した。自わぜな酢酸エチル抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ＜）、真空濃縮して、褐色のゴムを得た
。このものを、メタノール（２％）を含有するジクロロ
メタンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィ−
によって精製した。生成物を含有する分画を合わせて、
真空濃縮して、標題１ヒ合物を泡沫、収量１．４２、と
して得た。 汰折Ｘ± 実測値： Ｃ，７５，６５； Ｉｆ、６．５４； Ｎ
、６．２５Ｃ２Ｊ−１２８Ｎ ２０２・’／、ＣＨ２Ｃ
ｌ２としての計算値・ Ｃ，７５，４４，１＋、６．３
３． Ｎ、６．２８Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ｄ６ＤＭｓｏ）
δ−７，８５（ｄ ＩＨ）７．４５−６．９０ｈ 、
１５１１） ；６．８０ （ｓ 、 Ｉ Ｉｆ） ；３
．８５−３．５０ （＋ｎ 、 ＩＩＩ）３．３５−３
．２０（１＋ｒ［ｌｌ、 １ｌｌ） ； ２．９０−２
．７５ （ＴＩＴ 、 １ｌｌ） ；２．７０−２．５
５（ｍ 、 ２１１） ；２．５５−２．２５ （ｍ
、 ３１１） ； １．９５−１．７０（＋ｎ 、 ２
ｔｌ） ；１．５５＋、、４０（１１１，］−＋１）Ｉ
）１１１１１璋（実施例１（Ｂ）の別法上 Ｚ １０％炭素」ニパラジウム（１０＋ｎｇ）を、酢酸（２
１１β）中の３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル
−１，１ジフエニルメチル）−１−４２−（ベンゾフラ
ン５−イル）エチルコービロリジン（０，１ｙ−実施例
７参照）の溶液に加え、混合物を４０°Ｃ１大気圧で６
時間水素化した。触媒を濾過して分は取り、水（２０＋
ｎｆｆ１）で洗浄した。会わせたｉ戸液および洗液を、
分液ロー１・に移し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加
えて、混合物を１０％水酸化すＩ・リウノ＼水溶液の添
加によって塩基性化した。各層を分離して、水性層をさ
らにジクロロメタン（３・、３０箱０で抽出した。合わ
せたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯｄ、真
空濃縮すると、無色の固体が得られ、これを、メタノー
ル（４χ）を含有するジクロロメタンて溶離するシリカ
上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成
物を含有する分画を合わせ、真空濃縮すると標題化合物
が無色のガラス、収量０．０４８ｇ、として得られ、こ
のものは、実施例１（Ｂ）の生成物に一致するものとし
て分光分析によって特性決定された。 Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（（：ＤＣ＋２３）、δ−７，５０−
７，２０（ｍ、１１Ｈ） ；７．００（ｓ、ＬＨ） ；
６．９０（ｄ、ＩＨ） ；６．７０（ｄ、ＩＨ） ；５
．４５５．３０（ｂｒｓ １１１）；４．６０−４．５
０（Ｌ、２１１）；３．６０−３．４５（ｍ、ＩＨ）
＋３．２５−３．１５（ｔ 、 ２Ｈ） ；３．０５−
２．５０ （ｍ 、８Ｈ） ；２．１０−１．９５＜１
１１，２１１）ｌ）ｌ）Ｉｌｌ。 Ｏ画し工 ３−（Ｓ）−（１−カルバモイル−１１−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（２，３−ジしドローベンゾフラン
−５−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン塩酸塩＜
３００ｇ−製造例１９繋照）、５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｉ？
）および酢酸（３０００＋ｎ４）の混合物を、５０１）
Ｓ（３４４，７ｋＰａ） 、９０°Ｃて７時間水素化し
た。混６物を濾過し、真空濃縮すると油が得られたので
、これを、塩化メチレン（１５００ｍｆ）および水（１
５００＋ｎｊりの間に分配さぜた。温片物をＮ ａ Ｏ
Ｉ−１水溶液（５Ｎ）で塩基性化し、濾過して不溶物を
除去して、各層を分離した。有機相を真空濃縮すると、
粗製の油が得られたのでこれを、メタノール１０．８８
ＯＮ ＋−丁、 Ｏ１−（（１０：ｉ）を０％ないし１
５％含有する酢酸エチルて溶離するシリカ上のカラムク
ロマトクラフィーによって精製しな。生成物を含有する
分画をなわぜて、真空濃縮し、遊離塩基の形の標題イし
ｈ物グ）泡沫、収量１７１ｇ、を生成した。 精製したａＳ塩基（１７１ｇ）をアセｌ〜ン（８５５ｔ
ｎり）に溶解させ、４９％Ｉ−（１３ｒ水溶液（６６ｙ
）て処理した。得られる沈殿を濾過して分は取り、屹燥
させると、標題化＆物、収量９９．５．、融点２２９℃
、［α几Ｓ −３０，３６（ｃ・１．ｏ、Ｃ１１２Ｃ（
１）か得られた。 分す（Ｘ−ユ 実測値 Ｃ，６６，４８，１＋、６．２９． Ｎ、５．
５４Ｃ２８１−１３１Ｎ ２０２１）ｒとしての計算値
： Ｃ，６６，２７，Ｉ＋、６．６１． Ｎ、５．５
２１−１−Ｎ 、Ｍ 、Ｒ，、（ＣＤ Ｃｆ！＊）δ−
７，５−７，２＜＋ｎ、１．０１１＞７．０（ｓ 、
］１−１） ：６．９（ｄ 、 １ｔｌ） ；６．７（
ｄ、 ｌｌ’ｌ） ；６．１−５．４（ｍ、２Ｈ）４
、ｆ３−４．５（ｔ 、 ２１１） ：４．０−２．７
（ｍ 、 ＋１１１） ；２．４−１．９（ｍ 、２
Ｈ）１） ｌ］ Ｉｎ 以下グ）製造例は、先の実施例で使用した出発物質のあ
るものの製法を具体的に説明するものである。 ４逍］」− ３−＜Ｒ−（−＞−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の」遵 ［クミストリイ・レターズ（ＣＩ＋ｅｍｉｓｔｒｙ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）１９８６．８９３参照］ （２Ｓ、４Ｒ）−（−）−４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ジンカルボン酸（４０ｇ−商業的に入手可能）、無水ジ
クロヘキサノール（２００ｍｆ）および２−シクロヘキ
セン−１−オン（２Ｊ）を−緒に、４．５時間、１５４
°Ｃに加熱すると、この時点でこの混合物は均質であっ
た。室温まで冷却し、飽和エタノール性塩酸（１５０ｍ
（１）を加えて、得られる結晶性固体を濾過して分は
取り、酢酸エチル（２＞、５０ ｍ （１）で洗浄しな
。 この固体をイソプロパツールから再結晶させて、標題化
き物を、無色の結晶、収量１．９．１５ｙ、融点１０４
１０８℃、「αコ”−８，０６（ｃ ３．４５．ＣＩ＋
３０１１）として得な。 ＩＴ Ｎ 、ｍ、ｒ、 （ｄ’ｌ） Ｍ Ｓ Ｏ）
、δ−１０，００−８，６０（ｌ〕ｒｓ２１１） ；５
．５５−５．２０ （ｂｒｓ 、 ｌ１ｌ） ；４．４
０−４．２５ （ｂｒｓ 、 １ｌｌ） ；３ 、２５
２．９０（＋ｎ、４１１）；１．９５−１．７５（ｆｎ
、２１１）ｐｐｍ。 製造例２ １−トシル−３−（Ｒ＞−（−）−ヒドロキシピロリ２
ンの製造 ｓ 塩化へ久−トルエンスルホニル（１，５４ｇ）を、数部
に分けて、０°Ｃで無水ピリジン（１０＋ｎβ）中の３
−（Ｒ，）（−）−３−ヒドロキシピロリ２ン塩酸塩（
１ｇ製造例１．参照）の溶液に加えた。この混合物を、
放置して室温まてあたため、１６時間かくはんしな。こ
の溶液を真空濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（２０
ｍｌりおよび水（１０ＩｌＩ ｎ ）の間に分配さぜな
。 各層を分離し、水性層をジクロロメタン（２）、１５＋
ｎｆ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を２
Ｍ塩酸（２ｘ１５ｍｌ）および］、 Ｑ ％水酸化すｌ
−リウノ、水溶液（２〉３１５ｒＬ１１）で洗浄した後
、乾燥させ（Ｍ、ＳＯ，）、真空濃縮して、固体を得た
。このものをエタノールから再結晶させて、標題化合物
を無色粉末、収量０５ｓ、融点１０８−１１．２℃、［
α１５５−６．７゜（ｃ １．ＯＣＲ２Ｃ６）、として
得た。 分１じ（ 実測値： Ｃ，５４，６９，１１，６，２３，Ｎ、５
．７８：Ｃ＋ ｌＨ＋ ｓ Ｎ Ｏ３Ｓとしての計算値
： Ｃ，５４，７７、Ｈ，６，２７，Ｎ、５．８０１
−Ｉ Ｎ 、ｍ、ｒ、 （ＣＤ ＣＩ！３）
、 δ ＝７．８０−７．７０（ｄ、２１１）ニア、４
０−７．３０（ｄ、２Ｈ）；４．４５−４．３５（ｔＱ
１１１）；３．５０−３．３５＜ｔ。 ３１１） ；３．３０−３．２５ （ｍ 、 ｌ１ｌ）
；２．４５ （ｓ 、３１１） ；２．０５−１．８
０ （１１１゜２Ｈ） ；１７５−１．７０（ｍ、ｌ１
ｌ）ｐｐ＋ｎリジンの製造 パ１−トルエンスルポン酸メチル（５４ｙ＞を、数部に
分けて、０℃で、無水テトラヒドロフラン（７００１ｎ
１）中の１−トシル−３（Ｒ） （＞−ヒドロキシピ
ロリジン（４９ｇ−製造例２参照）およびトリフェニル
ポスフィン（７６ｙ）の溶液に加えた。この混合物を一
２０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（５８ｇ−
“’ＤＥＡＤ”）を３０分かけて満月した。この時間中
、混合物の温度を一１０℃より上には上昇させなかった
。この添加が完了したとき、混合物を放置して室温まで
あたためて、１６時間かくはんしな。混合物を、真空濃
縮すると固体が得られ、これを、ジクロロメタン（５０
％）を含有するヘキサンで溶離するシリカ上のカラムク
ロマ１〜グラフイーによって精製しな。生成物を含有す
る分画をかわせて、真空濃縮すると油が得られ、これを
１プロパツールから結晶させると、標題化り物が３！！
（色固体、収量５６％、融点１１０℃、［α］２５５．
２°（ｃ １．０．Ｃｌ１２（Ｊ！２）、として得られ
た。 庁近Ｘ− 実測値・ Ｃ，５４，６２・ＩＩ ５．４６Ｎ３．１４
Ｃ＋ｓＨ２＋Ｎ０５Ｓ２としての 計算値＋ Ｃ，５４，６６・１１５．３５・Ｎ ３．
５４ＨＮ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ Ｃ１３）、δ−７
，７５−７，６５（＋ｎ、４１１）７．４０−７．３０
（＋ＴＩ、 ４Ｈ） ；５．００−４．９０ ｈ 、
１ｌｌ） ：３．５５−３．３５ ＜ｍ３１１） ：３
．３０−３．２０（＋ｎ 、 ］Ｉｌ） ；２．５０（
ｓ 、 ３１１） ；２．４５ （ｓ 、３１１）２．
１０−１．９０（ｍ、２Ｉｌ）１＋１ｏｎ丈２２ノｍ 塩化旦 ｌ・ルエンスルポニル（６１ ５ｙ）を数部 に分けて、０℃で無水ピリジン（２００＋ｎ１２）中の
３（Ｒ，）＝（−）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩
（１９ｓ−製造例１ｇ照）の溶液に加えた。混合物を放
置して室温まであたため、１６時間かくはんした。 二の溶液を、真空濃縮し、得られる固体を、ジクロロメ
タン（３００＋ｎｆ＞および水（２００Ｊ）の間に分配
さぜな。各層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（３
×１００ ｔｎ １ ）で抽出しな。自わぜなジクロロ
メタン抽出物を、２Ｍ塩酸（２ｘｉ００ｍｆ）および１
０％水酸化すトリウム水溶液＜２ｘｌＯＯｍｊりで洗浄
しノＳ後、乾燥させ（Ｍ＋ｒＳＯ＜）、真空濃縮して、
油を得た。エーテルて餌料すると固体が得られたので、
これを１−プロパツールから再結晶させると、標題化合
物が無色固体、収量３３．５ｇ、融点１１．１．−１１
．２℃、［α］２５ ＋５．３°（ｃ１０ＣＨ２Ｃｌ
、）、として得られた。 別派℃ 実測値： Ｃ，５４，２９，＋１．５．３９． Ｎ、
３．５９゜Ｃ＋ ｓ Ｔ−＋ ２１ Ｎ○ＳＳ２として
の計算値・ Ｃ，５４，３８； Ｉｆ、５．３５Ｎ３．
５４１−Ｉ Ｎ 、ｍ、ｒ、（ＣＤ Ｃｐ３）、δ−
＝７．７５−７．６５（＋３月
【）７．４０−７ 、３
０（ｔｎ 、 ４１１） ；５．００−４．９０ （ｔ
ｎ 、 ＩＩＩ） ；３．５５−３３５ （＋ｎ３Ｈ）
；３．３０−３．２０ ｈ 、 ＩＩＩ） ＋２．５
０ （ｓ 、 ３１（） ；２．４５ （ｓ 、 ３１
１）２．１０−１．９０（ｍ、２１１）Ｉｇ〕ｍン之！
］Ｕ１ 塩化係５−１−ルエンスルポニル（６８，８ｇ）を数部
に分けて、０℃で、乾燥ピリジン（２００＋ｎ１２＞中
の３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピロリジン′（１５ｇ）の
ン容）夜に加えた。混６物を放置して室温まであたノコ
め、１６時間かくはんした。この溶液を真空濃縮し２て
、もとの体積のほぼ半分とした後、ジクロロメタン（５
００ｍ ｌ ）および水（３００＋ｎ＃）の間に分配さ
一すな。各層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（３
・１００＋ｎＣ’）て抽出した。音わせたジノ１″フ０
．メタン抽出物を、２Ｍ塩酸（１，ＯＯｍ ｎ ）およ
び１０％水酸化ナトリウノ、水溶液（１００ｍ ｌ ）
で沈静した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ、） 、真空濃縮し
て油を得た。このものを、ジクロロメタン／エーテルか
ら結晶させて、標題化合物を、微品質粉末、収量２８３
３、融点１１９−１２１℃、として得な。 ＨＮ １１１．ｒ、 （ＣＤ ＣＩ！３）、δ−７，７
５−７，６５（＋ｎ、４Ｈ）７．４０−７．３０ （Ｉ
ｌｌ 、 ４１１） ；４．９５（＋＊ 、 ［１）
・３．５５−３．３５（ｔｎ 、 ３Ｈ）３．３０−３
、２０（ｍ 、 ］ｔＤ ；２．５０ （ｓ 、 ３
１１） ；２．４５ （ｓ 、３Ｈ） ；２ 、１０１
、９０ （ｔｎ 、 ２＋１ン１） ＋７ ｍニルメ
チル−１−トシルピロリジンの製゛１□ ｓ ジフェニルアセ１〜ニトリル（１，７，１ｇ＞を、かく
はんした。無水１〜ルエン（２５０＋Ｊ）中の水素（ヒ
ナトリウム（６ｏｚ鉱油鉱油中漬濁液４）の懸濁液に加
え、混合物を２時間加熱して還流さ−ｔ！た。室温まで
冷却して、１１・シル−３−（Ｒ，、Ｓ）−トシルオキ
シピロリジン（２８ｇ−製造ｅＡ５参照〉を数部に分け
て加え、混ｅｒ ’ＪｂＪを３時間加熱して還流さぜな
。この混合物を、トルエン（１５０＋ｎＮ）で希釈し、
５％水酸ｆヒナトリウノ、水溶液（２〉１００ｍｊりお
よびブライン（１５０ｍｆｆ）で洗浄した後、乾燥させ
（ＭＥＳＯ，）、真空濃縮すると固体が得れれなにれを
５．メタノールで餌料することにより精製して、標題化
合物を無色微品質粉末、収Ｎ］８ｇ、融点１８６−１８
７°Ｃ１として得た。 ＨＮ 、ｍ、ｒ、 （ＣＤ Ｃｌ！３）、δ−７，７５
（ｄ、２Ｈ） 、７．５０７．２５ （ｍ 、 １２Ｈ
） ；３．６０−３．３０（［ｎ 、４１１） ；３．
１０−３．００ （ｍ 、 ｉｌｌ＞ ：２．５０（ｓ
、３ｔｌ）；２．００−１．８０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ〈
Ｈｉ−＋ヘリルー３−（Ｓ）−（−）−）シルオキシピ
ロリジン（５５ｇ−製造例３参照）から出発して、同様
の手順により、３−（Ｓ）−（＋）−（］］ジアノー１
１−ジフェニルメチル）−１，−トシルピロリジン、収
量４９．５ｙ、［α］” ＋１７．２°（ｃｌ、０Ｃ１
ｌ□０１２）、融点１８０−１．８５℃、を得た。 ΩｑΩ−１−トシル−３−（Ｒ）−（＋）−１〜シ・ル
オキシピロリジン（３３ｇ−製造例４参照）から出発し
て、同様の手順により、３ （Ｒ） （） （１
シアン−１，１−ジフェニルメチル）−１４シルピロリ
ジン、収量１９．７ｇ、融点ゴロ５−１７８℃、［ａ］
”’−１７．０°（ｃ １−、Ｏ，ＣｌＩ２０Ｃ）を得
た。 メチル）ピロリジンの製造 ４８％臭（ヒ水素酸水溶液（２４０ｍｆ＞中の３（Ｒ。 ５）−４１−シアノ−１訂−ジフェニルメチル）１−１
−シルピロリジン（Ｚｌ＆−製造例６（Ａ）参照）およ
びフェノール（２ｈ）の溶液を、２時間加熱して還流さ
ぜな。混合物を、水浴中で０°Ｃまて冷却し、５０％水
酸化ナトリウノ、水溶液（２８０＋Ｌｌｊりをゆっくり
；１ト加・Ｊ−ることによっ′ζ塩基性１Ｂ （＋＋ｌ
ｌ］２） した。メタノール（１，０＋１１７りを加え
、混合物を１−５分間かくはんした後、水（３００Ｊ＞
で希釈した。この混す物を、ジクロロメタン（３・２Ｑ
（ｈｅ）て抽出し、合わせた抽出物を乾燥さぜ（Ｍ、Ｓ
Ｏ，）、真空濃縮して、油を得ｌ：。この油を１・１ヘ
キザン／トルエン（５００＋ｉｐ）に溶解させて、０５
Ｍ塩酸（３・５００＋ｎｆｆ）て洗浄した。水性抽出物
、ならひ′に、抽出中に分難され／Ｓ多少グ）油を、水
酸１ヒナトリウｌ＼水溶液（１２ｍｆｆ水中１２ｇ）の
添加によって塩基性イヒしくｐｔｌｌ、２）−この混合
物をジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｆ＞で抽出した。今
わぜなジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）
、真空濃縮すると油が得られ、これを、メタノール（Ｏ
ｚから１０ｚまで）を含有するジクロロメタンで溶離す
るシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、標
題化作物を油、収量１０ｇとして得た６ ＨＮ、ｔｎ、ｒ、 （ＣＤＣＩ２＊）、 δ −７
，５５−７，２５（＋ｎ、１．ＯＨ） ；５．４５ （
ｂｒｓ 、 ＩＩＩ） ；３．５５−３．４０ （ｍ
、 ｌ１ｌ） ；３．３５−３．１０（ｍ 、２１１）
；３．０５−２．９０ （ｔｎ 、 １ｌｌ） ；２
．３５−２．４０（ｔｎ 、 ０１） ；２．１０２．
００（＋ｎ、１ｌｌ） ；１．９５−１．８０（＋＊
、ｌ１ｌ）１＋１ｏｎニルメ ル）とロリジンの製造 フェニルメチルビ１コリジンの製造 ３−（Ｒ，Ｓ：）−（］−］シアノー１．］−ジフェニ
ルメチルピロリジン（３０ｙ−製造例７参照）を、９５
％硫酸（２１，Ｏｍｆｆ）に溶解させ、混合物をかくは
んしながら８５℃に９時間、次に１００℃に３０分間加
熱した。この混り物を室温まで放冷して、氷（２，ｋｇ
）上に注いだ。混合物を水浴中て冷却しながら、水（５
００＋ｎｆり中の水酸化す１〜リウノ、（３４０ｇ）の
冷溶液を数部に分けて添加することにより、塩基性化（
ｐＨ１，２）した。こうして得られる混合物を、ジクロ
ロメタン（：３×３００Ｊ）で抽出し、会わせな抽出物
を乾燥さぜ（ＭｇＳＯ，）、真空濃縮すると、標題化６
物が泡沫、収量】６，４り、として得られた。 ＨＮ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ Ｃｆ！ｓ）、
δ ＝７．５０−７．ＬＱ（＋ｎ、１０１１）７．１０
−６．９０（ｆｉｒｓ、０．５１１）；５．９０−５．
３０（１＋ｒｍ、２．５１１）；３．ｆ３０３．４０（
ｔｎ ＩＨ）；３．３０−３．００（ｍ、３Ｈ）；２．
９５−２．６０（ｍ、ｌ１ｌ）２．４５−２．２０（ｍ
ｌｌｌ）；２．０５−１．８５（ｍ、ＩＩＩ）ｐｐ＋ｎ
３−（Ｓ）ｌ＋）−（１−ジアノ−１−１１−ジフェニ
ルメチル）−１−）ジルピロリジン（４９ｇ−製造例６
（Ｂ）参照）、４８％臭化水素酸水溶液（５００ｍｆ）
およびフェノール（５０ハを含有する混合物を、１２５
時間加熱して還流さぜな後、室温まで放冷した。混合物
を、エーテル（５０ｍＮ）で抽出して紫色の油の上部層
を除去し、次に、２：１エーテル／ヘキザン（１５０ｍ
ｌ ）て抽出した。水性層をジクロロメタン（４１０
０＋ｎｆｆ）で抽出し、ジクロロメタン抽出物を６わせ
て、１０％水酸１ヒナトリウム水溶液（３・、５０ Ｉ
ｑ （１）て洗浄した後、乾燥させ（ＭａＳＯ、） 、
真空濃縮すイ、と５油が１創られノＳ。もとのエーテル
抽出物を真空濃縮すると油が得られ、このものを、ジク
ロロメタ＞（ｉｏＯｒＩｉｐ）に溶解させ、１０％水酸
化ナトリウム水溶液（３・５０＋Ｊ）で洗浄した。ジク
ロ１フメタン溶液を乾燥させ側ｇｓＯ＜）、真空濃縮す
ると油が得られたので、これを、最初のジクロロメタン
抽出から得た油ときわせた。この合わせた油を、次に、
ジクロロ、メタン（２（ｌｏｍｊりに溶解さぜ、１０５
′６水酸化す）・リウム水溶液（２ｘ５０Ｊりで洗浄し
た。このジクロロメタン溶液を乾燥させ（％５ＯＯ１真
空濃縮して、油を得た。この油を、メタノール（０％か
ら１０％まで）を含有するジクロロメタン・てン容離す
るシ・リカ上のカラムクロマトグラフィーにより、精製
した。生成物を含有する分画を合わし、真空濃縮して、
標題化＆物を泡沫、収ｆＪ−２４，３ｇ、Ｅ（ｌコ２５
＋６．０’ （ｃ １．０．Ｃｌ１２０ｆ、）として得
た。 氷扼％土 実測鎖： Ｃ，７８，０９，＋１，６．７０． Ｎ、
９．９３Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２．’／５ＣＨ２Ｃ１２として
の計算値・ Ｃ，７８，２４，ｌ（，６，６３，Ｎ、１
０．０３佳’） ３−（Ｒ）−（−）−（１−ジアノ
−１１，１−ジフェニルメチル）−１−トシルピロリジ
ン（１９，５ｇ製造例６（Ｃ）参照）から出発して、同
様の手順て、３−（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−１，
１−ジフェニルメチル）ピロリジン、収量９．５ｇ、［
α］”’−９８゜（ｃ １．０．ＣＨ２（ｊ！２）、を
得た。 ３−（Ｓ） −（＋）−（１−シアノ−１，１−シ゛フ
ェニルメチル）ピロリジン（２４ｇ−製造例９（Ａ＞参
照）を、９５％硫酸（２１０＋ｎり）に溶解さゼ、混り
１勿を、かくはんしながら４５時間８５℃に加熱した。 混り物を室温まで放冷して、氷（５００ｇ）上に注いだ
。 混、６＋６を、水浴中で冷却しながら水（５００＋ｎ４
／）中の水酸化す１−リウム（３３５！ｉ＋）の冷溶液
を数部に分ζフて添５】 加することによって、塩基性ｆヒ（＋）旧２〉シた。こ
の混合物をジクロロメタン（４ｘ２００ｍｆりで抽出し
、会わぜな抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ□）、真空濃縮
すると、標題化合物の遊離塩基が無色泡沫、収量８．５
ｇ、として得られた。この泡沫の一部（５，５ｙ）を、
エタノール（５０Ｊ＞に溶解させ、温エタ、ノール（３
０ｍ１２）中のしく（−）−酒石酸（３ｓ）の溶液を加
えた。こうして得られる固体を、沢過して分は取り、メ
タノールから再結晶させると、標題Ｌ −（＋）−酒石
酸塩が、無色結晶、収量６Ｉ？、融点１８０−１８５°
Ｃ５［α］”’ ＋１−６．３’ （ｃ ｉ、ｏ、Ｉ２
０）、として得られた。 分新慮び 実測値： Ｃ，６１，２１； ＩＩ、６．２５； Ｎ
、６．４５；Ｃ＋ ｓ ｌＩ２ ｏ Ｎ ２０ 、 Ｃ
４１１６０６としての計算値： Ｃ，６１，３８；
Ｉｔ、６．０９； Ｎ、６．５１）（Ｎ、ｍ、ｒ、
（ｄ６ＤＭｓ ○）、δ −９，００−７，５０（
１）ｒｓ４Ｈ） ニア、４０−７．１０ （ｍ 、 １
ｌｔｌ） ；６．９０−６．８０ （ｆｉｒｓ 、 Ｉ
ＩＩ） ；３．９０（ｓ 、２Ｈ） ；３．９０−３．
７０＜Ｉｌｌ 、 １ｌｌ） ；３．５０−３ 、：１
５（［ｎ 、 １ｔｌ） ；３．２５３．００ （＋ｎ
、 ＩＩＩ） ：２．７５−２．６０（＋ｎ 、 Ｉ
ｌ？） ；２．５５−２．４０ｈ 、２１１） ；２．
１５−２．００（ｍ、１ｌｌ） ；１．４０−１ ：３
０（＋ｎ、１ｌｌ）ｐｐ＋ｎ（Ａ）部からの３−（Ｓ）
−（＋）−（１−−カルバモイル−１，１−ジフェニル
メチル）ピロリジンＬ（＋）−酒石酸塩（０，９５ｇ）
を、水（４０ｍ ｌ）に溶解させ、１０２６水酸化ナト
リウム水溶液を満願することによって塩基性化（ｐＨ１
２）ｊ、た。混合物をジクロロ２メタン（２コ＝５０ｔ
ｎｌりで抽出し、抽出物を６わぜて、乾燥さぜ（Ｎａ２
ｓｏ＜）、真空濃縮して、標題化合物を無色泡沫、収量
０．６４＆、として得た。 ＨＮ、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤＣ１３）、δ＝７．５０−７
．２０（＋ｎ、ｉ１．ＩＩ）６．３５−６ 、２０ （
ｂｒｓ 、 １ｆｆ） ；５．９０−５ 、７５ （ｂ
ｒｓ 、 １ｌｌ） ＋３．５５３．４５（ｍ 、 ］
ＩＩＩ ；３．２５−３．１０ｈ 、２１１） ；３．
０５−２．９５（＋ｎ 、 １ｌｌ）２．９５−２．８
５ （ｍ 、 ＩＨ） ；２．１５−２．０５ （ｍ
、 ｌ１ｌ） ；１．９０−１．８０（１０，ｉ ＩＩ
） 旧１ｍ 製揮例１］ フェニルメチル）ピロリジンの製造 Ｔ−（Ｎ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ ＣＩ２＋１）、δ
−７，４５−７，２０（＋ｎ、１．０１１）６、１０−
５．９０（ｂｒｓ 、 １ｌｌ） ；３．２０−３．１
０＜＋ｎ 、 １ｌｌ） ；３．０５−２．９５（＋ｎ
、１ｌｌ） ；２．９０−２．６５（＋ｎ 、 ３１
１） ；２．１０−２．００（＋ｎ 、 １１ｉ） ；
コ ９５１．７５（ｍ、２ｔｌ）ｐｐｍ ３−（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−１，１−ジフェニ
ルメチル）ピロリジン（９２ｇ−製造例９（Ｂ）参照）
を、９５％硫酸（８０ｍｆｆ＞に溶解させて、混合糊を
、８０℃に４時間、そして９０℃に１時間加熱した。 氷（ｌｋｙ）を加え、水（１００＋ｎｆ）中の水酸ｆヒ
ナトリウノ、（１２０ｇ）の冷溶液の添加法こより、混
合糊を塩基性化（ｐＨ１２）した。この混な物を、ジク
ロロメタン（４・・１００＋Ｊ）で抽出し、自わせな抽
出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ＜）後、真空濃縮して泡沫
を得た。これをメクノール（Ｏχから１０′１まて）を
含有するジクロロメタンて溶離するアルミナ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する
分画を合わぜ、真空濃縮して、標Ｍ ｆＬｈ物を泡沫、
収量４．５ｇ、［ａＪ” ＋１６．９°（ｃ １．、Ｏ
，ＣＩＩ、（Ｊ’２）、として得た。 ベンゾフランの１゛口 無水テトラヒ１’ロフラン（５０ｍｆ）中のく２．３−
ジヒ■・ロヘンゾフランー５−イル）酢酸（４，９ｇ−
ＥＰ−＾１３２１３０参照）の溶液を、１０分かけて、
０℃でかくはんした無水テトラヒドロフラン（５０ｍｉ
ｌ’）中の水素化アルミニウノ、リチウム（１，５７ｇ
）の恕濁液に滴加した。混り物を、放置して室温まてあ
たため、１−時間かくはんした。水（１，，５＋ｎＮ）
を慎重に滴加し、続いて１０％水酸化す１〜リウム水溶
液（１，，５＋ｎβ）、そして最後に水（４，５＋ｎｆ
ｆ１）を慎重に滴加した。混合糊を濾過し、無機塩を酢
酸エチル（２・ζ５０ ＋ｎ １ ）で洗浄した。炉液
および洗液を自わぜ真空濃縮して、標題化合物を油、収
量３３ｇ、として得た。 １−Ｉ Ｎ 、ｍ、ｒ、 （ＣＤ Ｃ［、）δ−７，
１０（ｓ、１ｌｌ）；７．００（ｄ。 ＩＨ） ；６．７５ （ｍ 、 １ｌｌ） ； ４．６
５−４．５５（ｍ 、 ２１１） ；３．９０−３．７
５ （＋ｎ 、 ２Ｉｔ） ；３．３０−３．１５ （
＋ｎ 、２１１） ；２．９０−２．８０（ｍ 、２１
１） ； １．８５−１．７５（ｔ）ｒＳ、ＩＨ）ｐｐ
ｍ 製造例１３ シフランの製造 水２容ン夜（２０ｍｌ）およびジクロ１コメタン（２０
ｍＮ）の間（二分配させた。各層を分離して、水性層を
ジクロロメタン（２ｘｌＯ＋Ｊ）で抽出した。音わぜた
ジクロロメタン抽出物を乾燥さゼ（ＨｇＳＯｌ）、真空
濃縮すると、標題化合物が油としてｔＲ−られノごが、
こび）もヅ）は放置すると結晶化した、収量０．５８４
ｇ、融点６０６２℃。 ＨＮ 、ｍ、ｒ、 （ＣＤ Ｃｆｆ３）δ−７，１０（
ｓ、ＩＨ） ；７．００６．９５（ｄ 、 ＩＨ） ；
６．８０−６．７０ （ｄ 、 ＬＨ） ；４．６５−
４．５５ （Ｌ 、２１１）３．６０−３．５０（し、
２１１）；３．２５−３．１５（ｔ 、２１１）；３．
１５−３．１０＜Ｉ２＋１）、月）ＩＩＩ ５−（２〜ブロモエチル）インダンの製造三臭ｆヒリン
（０，３７ｇ）を、四基【ヒ炭素（３ｍｆｆｉ）中の５
（２−ヒドロキシエチル）−２３−ジしドロベンゾフラ
ン（０，６１，２ｇ−製造例１２ｇ照）の溶液に加え、
混６！１′勿を、３時間加熱して還流さぜな。室温まで
冷却したら、混６物を１０％炭酸す■・リウノ、三臭化
リン（３，５ｍｎ）を、四塩化炭素（１，ＯＯ＋ｎ １
）中の５−（２−ヒドロキシエチル）インダン（１４
，０ｙ）（ＦＲ−八−２１３９６２８）の溶液に滴加し
た。混合１勿を、室温で０．５時間かくはんした後、２
時間加熱して還流させた。氷（１００ｇ）を加え、混合
物をジクロロ、メタンおよび１０％炭酸ナトリウム水溶
液の間に分配さぜな。各層を分離して、水性層をジクロ
ロメタン（２ｘ１００＋ｎ＋２）で抽出した。合わせた
ジクロロメタン抽出物を乾燥さぜ（ＭｇＳＯ，）、真空
濃縮して、油を得た。このものをジクロロメタンで溶離
するシリカ上のカラムクロマ■・グラフィーによって精
製した。 生成物を含有する分画をなわせ、真空濃縮して、標題化
合物を無色の油、収量１０．５ｇ、として得た。 １（Ｎ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ ＣＬ）δ−７，３０−
７，００（ｍ、３Ｈ）３．６０（＋ｎ 、 ２１１）
；３．２０ （＋ｎ 、 ２ｔｌ） ；３．００−２．
８５ （＋ｎ 、 ４１１） ；２．２０２．０５（＋
３２１１）１月〕「ｎ 製造例１腎 ３．４−メチレンジオキシフェネチルアルコール３．４
−メチレンジオキシフェニル酢酸（１８０り）を敷部に
分けて、３０分かけて２かくはんしたエーテル（４００
［０ｐ）中の水素（ヒアルミニウムリチウノ、（４，０
ｇ）の水冷懸濁液に加え、混合物を室温で２時間かくは
んし、飽和塩化アンモニウム水溶液を用心深く添加する
ことにより反応を停止させて、ｉ濾過した。炉液を１０
％炭酸す１−リウム水溶液て洗浄し、硫酸マグネシラノ
＼」二で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を淡黄色の
油（１，，５，０１ｇ 、 ９０χ）として得た。この
ものは、その’ Ｈｎ 、 ｍ 、 ｒ 、スペクトル
により特性決定した。 ’ＨＮ、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤＣＩ！３）δ−６，６９−
６，８３（３１１，ｎ＋＞５．９８（２１１，ｓ） ；
３．８２（２Ｈ，ｃｌｔｌ、Ｉ’７および６１１ｚ）
；２．８］ （２１１ｔ Ｊ＝７１１ｚ）および１．４
４（ｌｆｌ、ｔ、Ｊ＝６１１ｚ、ＬＯて交換可能）６．
７５（ｉｌｌ 、ｓ） ；６．７１ （Ｉｌｌ 、 ｄ
、Ｊ＝８１１ｚ） ；６．００ （２１１、ｓ） ；
３．５６（２１１，ｔ、、Ｌ７１１ｚ）オよび３ 、１
３ （２１１、ｌ： 、 Ｊ４１１ｚ ）のＩＵ【 四基イヒ炭素（５０ｍ／）中の三臭化リン（８，１，ｙ
）の溶液を３０分かけて、かくはんした、四基１ヒ炭素
（２００１ｎ１）中の３．４−メチレンジオキシフェネ
チルアルコール（１５，０ｇ） （製造例１５参照）の
溶液に満願し、混合物を、３時間加熱１７て還流さぜ、
厘次水（２回）、５Ｍ水酸１ヒナ１〜リウム水溶液およ
び水、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発
さぜな。残留物を、溶離剤として四塩化炭素を用いるシ
リカ（１，００ｙ＞上のクロマトグラフィーにより精製
した。適当な分画をきわぜ、蒸発させて、標題化合物を
淡黄色消（８，３ｇ、４０π）として得た。このものは
その’１−１ｎ、＋ｎ スペクトルにより特性決定
した。 Ｔ（Ｎ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ Ｃ１３）δ−６，８０
（ＩＩＩ、ｄ、、Ｉ’８１１ｚ）５−（２−ブロモエチ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−１１］フラン
（３ｇ＝製造例１３参照）、新しく再結晶させたＮ−ブ
ロモこはく酸イミド（２，３ｈ）、過酸化ヘンジイル（
０，０３ｇ）および四塩化炭素を含有する混合物を、２
時間加熱して還流させた。室温まて冷却して、水（１０
０＋ｎｌりおよびメタ重亜硫酸すＩ・リウノ、（１ｇ）
を加え、各層を分離し、水性層をジクロロ、メタン（３
・５０ ｍ （１）で抽出しｔ：。きわぜた有機抽出物
を乾燥させ（Ｍ８ＳＯ＜）、真空濃縮して、油を得た。 これを、トルエン（５％）を含有するヘキサジで溶離す
るシリカ上のカラムクロマＩ−グラフイーによって精製
しな。生成物を含有する分画をかわせ、真空濃縮して、
標題化き物を油、収量１．２５ｇ、として得た。 Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１ｎ）δ−７，７０（ｄ Ｉ
ｌｌ）；７．５５７．４５（ｔｎ 、２１１） ＋ ７
．２５−７．１５（ｄ 、 ｌ１ｌ） ・６．８０ （
ｓ 、 ＩＨ） ；３．７０３．６０（ｔ、２ｆｌ）；
３．３５−３．２５（Ｌ、２１１）ｐｐｍランの製造 塩１ヒクロロアセチル（１，０，３９ｙ）を塩化メチレ
ン（２５＋ｎ１）に溶解さ１２−５この溶液を、−１５
℃で、塩化メチレン（５０ｍＮ）中の塩１ヒアルミニウ
ノ、 （１２，２ｇ）のスラリーに加えた７塩化メチト
ン（２５［ｎｆ）中グ〕ジヒドロベンゾフラン（１０ｇ
）の溶液を加え、この溶液を２０時間放置して室温まで
あたためた。反応混合物を氷（７０ｈ）中に注ぎ、水性
層を塩化メチレン（２ｙ、２００ ［１１）で逆洗した
。合わせた有機抽出物を、水（８００ｍｆｆｉ）て洗浄
し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、真空濃縮した。こう
して得られる固体（ｉｌｈ）を、ジクロヘキザン（１，
１，０１１１）中て加熱し、上澄み液をデカン１〜して
分は取り、放置して結晶化させた。ｉ濾過すると、標題
化合物が白色固体、収量２１ｇ、融点８５−８７℃、と
して得られた。 光附詭゛ 実測値： Ｃ，［３０，７５，１１，４，６７Ｃ＋
ａ Ｉ（ｖ Ｃ１０２としての 計算値 Ｃ，６１，０８； ｌ（，４，６１Ｈ−Ｎ 、
Ｍ 、Ｒ−（ＣＤ ＣＬ）δ−７，９（ｓ、１ｌｌ）
；７．８（ｄ。 Ｈｌ） ；６．８５（ｄ 、 ＩＨ） ；４．７（Ｌ
、 ２Ｈ） ；４．６５（ｓ 、２Ｈ） ；３．３（ｔ
、２１１）１１１）ｍ。 席ｌ已【の３け飢 例９に直接使用した。 土Ａ」じ企 ５−タロロアセチル−／） 、 ３、、、−ジヒＩ・ロ
ベンゾフラン（１７６，２ｙ−製造例１８参照）、３−
（Ｓ）−（−＞（１−力ルバモイル−１，１−ジフェニ
ルメチル）ピロリジン（３３５，０ｇ−製造例１０（Ｂ
）参照）および炭酸カリウム（３３５ｇ）の混合物を、
工業用メタノール変性アルコール中で、室温で１８時間
かくはんした後、真空濃縮しな。油性の固体を塩化メチ
レン（２，５００＋ｎｊりおよび水（２，５００＋ｎｆ
）の間に分配させ、有機相を真空で濃縮して油を得た。 この油を酢酸エチル（３，３５０＋ｎβ）に溶解させ、
インプロピルアルコールに溶解さぜな塩酸（２４１１’
ｌ／Ｖで１．８０．６＋ｎＮ）で酸性化した。濾過する
と、標題化合物が吸湿性固体、収量４．６７ ｇ、とし
て得られた。 この物質を、これ以」１精製することなく、実施このも
のは、３．４−メチレンジオキシフェニル酢酸の代りに
（ペンゾジオキザン′−６−イル）酢酸を用いて、製造
例１５に記載したようにして製造した。標題化合物は、
無色の油（１９，ｈ、９２ｇ）として得られ、このもの
は、その’Ｔ（−ｎ、 ｔｎ、 ｒ、スベク１−ルによ
り特性決定した。 Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（１！、）δ−６，８４（１，
＋１ ｄ Ｊ８１１ｚ） ；６．７７（１１＋、ｄ、Ｊ
＝２１１ｚ） ；６．７３（Ｉｌｌ、ｄｄ 、Ｊ＝８お
よび２１１ｚ） ；４．２８（４１１、ｓ） ；３．５
９＜２１１ 、 Ｌ 、Ｊ＝７１１２）および３．０８
（２１Ｌｔ、Ｊ・７１１ｚ） 父」ぐ 臀り下＋１２１ 実施例の化き物はすべて、有意の不利な毒性をもたず、
選択的ムスカリン様受容体拮抗物質としての有用な活性
を有することがわがっな９最良の化６′＃Ａである実施
例１（Ｂ）の化合物は、１０１ｎｇ／ ｋｇをマウスに
経口的に投与しても悪影響は全く観察されず、十分に耐
性てあ−）な。２０ｍｙ／ｋｇでは、眼の瞳孔の大きさ
の増大のみがみられた。 このものは、３．４−メチレンジオキシフェネチルアル
コールの代りに６−（２−ヒドロキシエチル）−１，，
４−ヘンゾジオキサン（製造例２０参照）を用いて、製
造例１６に記載したようにして製造した。標題ｆヒき物
は、淡黄色消（２１，ｈ、８０χ）として得られ、この
ものは、その’ Ｈ−Ｎ 、 Ｍ 、 Ｒスペクトルに
より特性決定した。 １丁（−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ＝６．８３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ；６．７７（ＩＦＩ、ｄ、Ｊ・
２１１ｚ）；６．７２（０１，ｄｄ、Ｊ＝８および２）
１ｚ） ；４．２８（４１Ｌｓ） ；３．５９（２１Ｌ
ｔ、、Ｊ’７１１ｚ）および３．１０（２１（、ｔ、Ｊ
・７ｆｌｚ） 〈外４名）
０（ｔｎ 、 ４１１） ；５．００−４．９０ （ｔ
ｎ 、 ＩＩＩ） ；３．５５−３３５ （＋ｎ３Ｈ）
；３．３０−３．２０ ｈ 、 ＩＩＩ） ＋２．５
０ （ｓ 、 ３１（） ；２．４５ （ｓ 、 ３１
１）２．１０−１．９０（ｍ、２１１）Ｉｇ〕ｍン之！
］Ｕ１ 塩化係５−１−ルエンスルポニル（６８，８ｇ）を数部
に分けて、０℃で、乾燥ピリジン（２００＋ｎ１２＞中
の３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシピロリジン′（１５ｇ）の
ン容）夜に加えた。混６物を放置して室温まであたノコ
め、１６時間かくはんした。この溶液を真空濃縮し２て
、もとの体積のほぼ半分とした後、ジクロロメタン（５
００ｍ ｌ ）および水（３００＋ｎ＃）の間に分配さ
一すな。各層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（３
・１００＋ｎＣ’）て抽出した。音わせたジノ１″フ０
．メタン抽出物を、２Ｍ塩酸（１，ＯＯｍ ｎ ）およ
び１０％水酸化ナトリウノ、水溶液（１００ｍ ｌ ）
で沈静した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ、） 、真空濃縮し
て油を得た。このものを、ジクロロメタン／エーテルか
ら結晶させて、標題化合物を、微品質粉末、収量２８３
３、融点１１９−１２１℃、として得な。 ＨＮ １１１．ｒ、 （ＣＤ ＣＩ！３）、δ−７，７
５−７，６５（＋ｎ、４Ｈ）７．４０−７．３０ （Ｉ
ｌｌ 、 ４１１） ；４．９５（＋＊ 、 ［１）
・３．５５−３．３５（ｔｎ 、 ３Ｈ）３．３０−３
、２０（ｍ 、 ］ｔＤ ；２．５０ （ｓ 、 ３
１１） ；２．４５ （ｓ 、３Ｈ） ；２ 、１０１
、９０ （ｔｎ 、 ２＋１ン１） ＋７ ｍニルメ
チル−１−トシルピロリジンの製゛１□ ｓ ジフェニルアセ１〜ニトリル（１，７，１ｇ＞を、かく
はんした。無水１〜ルエン（２５０＋Ｊ）中の水素（ヒ
ナトリウム（６ｏｚ鉱油鉱油中漬濁液４）の懸濁液に加
え、混合物を２時間加熱して還流さ−ｔ！た。室温まで
冷却して、１１・シル−３−（Ｒ，、Ｓ）−トシルオキ
シピロリジン（２８ｇ−製造ｅＡ５参照〉を数部に分け
て加え、混ｅｒ ’ＪｂＪを３時間加熱して還流さぜな
。この混合物を、トルエン（１５０＋ｎＮ）で希釈し、
５％水酸ｆヒナトリウノ、水溶液（２〉１００ｍｊりお
よびブライン（１５０ｍｆｆ）で洗浄した後、乾燥させ
（ＭＥＳＯ，）、真空濃縮すると固体が得れれなにれを
５．メタノールで餌料することにより精製して、標題化
合物を無色微品質粉末、収Ｎ］８ｇ、融点１８６−１８
７°Ｃ１として得た。 ＨＮ 、ｍ、ｒ、 （ＣＤ Ｃｌ！３）、δ−７，７５
（ｄ、２Ｈ） 、７．５０７．２５ （ｍ 、 １２Ｈ
） ；３．６０−３．３０（［ｎ 、４１１） ；３．
１０−３．００ （ｍ 、 ｉｌｌ＞ ：２．５０（ｓ
、３ｔｌ）；２．００−１．８０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ〈
Ｈｉ−＋ヘリルー３−（Ｓ）−（−）−）シルオキシピ
ロリジン（５５ｇ−製造例３参照）から出発して、同様
の手順により、３−（Ｓ）−（＋）−（］］ジアノー１
１−ジフェニルメチル）−１，−トシルピロリジン、収
量４９．５ｙ、［α］” ＋１７．２°（ｃｌ、０Ｃ１
ｌ□０１２）、融点１８０−１．８５℃、を得た。 ΩｑΩ−１−トシル−３−（Ｒ）−（＋）−１〜シ・ル
オキシピロリジン（３３ｇ−製造例４参照）から出発し
て、同様の手順により、３ （Ｒ） （） （１
シアン−１，１−ジフェニルメチル）−１４シルピロリ
ジン、収量１９．７ｇ、融点ゴロ５−１７８℃、［ａ］
”’−１７．０°（ｃ １−、Ｏ，ＣｌＩ２０Ｃ）を得
た。 メチル）ピロリジンの製造 ４８％臭（ヒ水素酸水溶液（２４０ｍｆ＞中の３（Ｒ。 ５）−４１−シアノ−１訂−ジフェニルメチル）１−１
−シルピロリジン（Ｚｌ＆−製造例６（Ａ）参照）およ
びフェノール（２ｈ）の溶液を、２時間加熱して還流さ
ぜな。混合物を、水浴中で０°Ｃまて冷却し、５０％水
酸化ナトリウノ、水溶液（２８０＋Ｌｌｊりをゆっくり
；１ト加・Ｊ−ることによっ′ζ塩基性１Ｂ （＋＋ｌ
ｌ］２） した。メタノール（１，０＋１１７りを加え
、混合物を１−５分間かくはんした後、水（３００Ｊ＞
で希釈した。この混す物を、ジクロロメタン（３・２Ｑ
（ｈｅ）て抽出し、合わせた抽出物を乾燥さぜ（Ｍ、Ｓ
Ｏ，）、真空濃縮して、油を得ｌ：。この油を１・１ヘ
キザン／トルエン（５００＋ｉｐ）に溶解させて、０５
Ｍ塩酸（３・５００＋ｎｆｆ）て洗浄した。水性抽出物
、ならひ′に、抽出中に分難され／Ｓ多少グ）油を、水
酸１ヒナトリウｌ＼水溶液（１２ｍｆｆ水中１２ｇ）の
添加によって塩基性イヒしくｐｔｌｌ、２）−この混合
物をジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｆ＞で抽出した。今
わぜなジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）
、真空濃縮すると油が得られ、これを、メタノール（Ｏ
ｚから１０ｚまで）を含有するジクロロメタンで溶離す
るシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、標
題化作物を油、収量１０ｇとして得た６ ＨＮ、ｔｎ、ｒ、 （ＣＤＣＩ２＊）、 δ −７
，５５−７，２５（＋ｎ、１．ＯＨ） ；５．４５ （
ｂｒｓ 、 ＩＩＩ） ；３．５５−３．４０ （ｍ
、 ｌ１ｌ） ；３．３５−３．１０（ｍ 、２１１）
；３．０５−２．９０ （ｔｎ 、 １ｌｌ） ；２
．３５−２．４０（ｔｎ 、 ０１） ；２．１０２．
００（＋ｎ、１ｌｌ） ；１．９５−１．８０（＋＊
、ｌ１ｌ）１＋１ｏｎニルメ ル）とロリジンの製造 フェニルメチルビ１コリジンの製造 ３−（Ｒ，Ｓ：）−（］−］シアノー１．］−ジフェニ
ルメチルピロリジン（３０ｙ−製造例７参照）を、９５
％硫酸（２１，Ｏｍｆｆ）に溶解させ、混合物をかくは
んしながら８５℃に９時間、次に１００℃に３０分間加
熱した。この混り物を室温まで放冷して、氷（２，ｋｇ
）上に注いだ。混合物を水浴中て冷却しながら、水（５
００＋ｎｆり中の水酸化す１〜リウノ、（３４０ｇ）の
冷溶液を数部に分けて添加することにより、塩基性化（
ｐＨ１，２）した。こうして得られる混合物を、ジクロ
ロメタン（：３×３００Ｊ）で抽出し、会わせな抽出物
を乾燥さぜ（ＭｇＳＯ，）、真空濃縮すると、標題化６
物が泡沫、収量】６，４り、として得られた。 ＨＮ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ Ｃｆ！ｓ）、
δ ＝７．５０−７．ＬＱ（＋ｎ、１０１１）７．１０
−６．９０（ｆｉｒｓ、０．５１１）；５．９０−５．
３０（１＋ｒｍ、２．５１１）；３．ｆ３０３．４０（
ｔｎ ＩＨ）；３．３０−３．００（ｍ、３Ｈ）；２．
９５−２．６０（ｍ、ｌ１ｌ）２．４５−２．２０（ｍ
ｌｌｌ）；２．０５−１．８５（ｍ、ＩＩＩ）ｐｐ＋ｎ
３−（Ｓ）ｌ＋）−（１−ジアノ−１−１１−ジフェニ
ルメチル）−１−）ジルピロリジン（４９ｇ−製造例６
（Ｂ）参照）、４８％臭化水素酸水溶液（５００ｍｆ）
およびフェノール（５０ハを含有する混合物を、１２５
時間加熱して還流さぜな後、室温まで放冷した。混合物
を、エーテル（５０ｍＮ）で抽出して紫色の油の上部層
を除去し、次に、２：１エーテル／ヘキザン（１５０ｍ
ｌ ）て抽出した。水性層をジクロロメタン（４１０
０＋ｎｆｆ）で抽出し、ジクロロメタン抽出物を６わせ
て、１０％水酸１ヒナトリウム水溶液（３・、５０ Ｉ
ｑ （１）て洗浄した後、乾燥させ（ＭａＳＯ、） 、
真空濃縮すイ、と５油が１創られノＳ。もとのエーテル
抽出物を真空濃縮すると油が得られ、このものを、ジク
ロロメタ＞（ｉｏＯｒＩｉｐ）に溶解させ、１０％水酸
化ナトリウム水溶液（３・５０＋Ｊ）で洗浄した。ジク
ロ１フメタン溶液を乾燥させ側ｇｓＯ＜）、真空濃縮す
ると油が得られたので、これを、最初のジクロロメタン
抽出から得た油ときわせた。この合わせた油を、次に、
ジクロロ、メタン（２（ｌｏｍｊりに溶解さぜ、１０５
′６水酸化す）・リウム水溶液（２ｘ５０Ｊりで洗浄し
た。このジクロロメタン溶液を乾燥させ（％５ＯＯ１真
空濃縮して、油を得た。この油を、メタノール（０％か
ら１０％まで）を含有するジクロロメタン・てン容離す
るシ・リカ上のカラムクロマトグラフィーにより、精製
した。生成物を含有する分画を合わし、真空濃縮して、
標題化＆物を泡沫、収ｆＪ−２４，３ｇ、Ｅ（ｌコ２５
＋６．０’ （ｃ １．０．Ｃｌ１２０ｆ、）として得
た。 氷扼％土 実測鎖： Ｃ，７８，０９，＋１，６．７０． Ｎ、
９．９３Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２．’／５ＣＨ２Ｃ１２として
の計算値・ Ｃ，７８，２４，ｌ（，６，６３，Ｎ、１
０．０３佳’） ３−（Ｒ）−（−）−（１−ジアノ
−１１，１−ジフェニルメチル）−１−トシルピロリジ
ン（１９，５ｇ製造例６（Ｃ）参照）から出発して、同
様の手順て、３−（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−１，
１−ジフェニルメチル）ピロリジン、収量９．５ｇ、［
α］”’−９８゜（ｃ １．０．ＣＨ２（ｊ！２）、を
得た。 ３−（Ｓ） −（＋）−（１−シアノ−１，１−シ゛フ
ェニルメチル）ピロリジン（２４ｇ−製造例９（Ａ＞参
照）を、９５％硫酸（２１０＋ｎり）に溶解さゼ、混り
１勿を、かくはんしながら４５時間８５℃に加熱した。 混り物を室温まで放冷して、氷（５００ｇ）上に注いだ
。 混、６＋６を、水浴中で冷却しながら水（５００＋ｎ４
／）中の水酸化す１−リウム（３３５！ｉ＋）の冷溶液
を数部に分ζフて添５】 加することによって、塩基性ｆヒ（＋）旧２〉シた。こ
の混合物をジクロロメタン（４ｘ２００ｍｆりで抽出し
、会わぜな抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ□）、真空濃縮
すると、標題化合物の遊離塩基が無色泡沫、収量８．５
ｇ、として得られた。この泡沫の一部（５，５ｙ）を、
エタノール（５０Ｊ＞に溶解させ、温エタ、ノール（３
０ｍ１２）中のしく（−）−酒石酸（３ｓ）の溶液を加
えた。こうして得られる固体を、沢過して分は取り、メ
タノールから再結晶させると、標題Ｌ −（＋）−酒石
酸塩が、無色結晶、収量６Ｉ？、融点１８０−１８５°
Ｃ５［α］”’ ＋１−６．３’ （ｃ ｉ、ｏ、Ｉ２
０）、として得られた。 分新慮び 実測値： Ｃ，６１，２１； ＩＩ、６．２５； Ｎ
、６．４５；Ｃ＋ ｓ ｌＩ２ ｏ Ｎ ２０ 、 Ｃ
４１１６０６としての計算値： Ｃ，６１，３８；
Ｉｔ、６．０９； Ｎ、６．５１）（Ｎ、ｍ、ｒ、
（ｄ６ＤＭｓ ○）、δ −９，００−７，５０（
１）ｒｓ４Ｈ） ニア、４０−７．１０ （ｍ 、 １
ｌｔｌ） ；６．９０−６．８０ （ｆｉｒｓ 、 Ｉ
ＩＩ） ；３．９０（ｓ 、２Ｈ） ；３．９０−３．
７０＜Ｉｌｌ 、 １ｌｌ） ；３．５０−３ 、：１
５（［ｎ 、 １ｔｌ） ；３．２５３．００ （＋ｎ
、 ＩＩＩ） ：２．７５−２．６０（＋ｎ 、 Ｉ
ｌ？） ；２．５５−２．４０ｈ 、２１１） ；２．
１５−２．００（ｍ、１ｌｌ） ；１．４０−１ ：３
０（＋ｎ、１ｌｌ）ｐｐ＋ｎ（Ａ）部からの３−（Ｓ）
−（＋）−（１−−カルバモイル−１，１−ジフェニル
メチル）ピロリジンＬ（＋）−酒石酸塩（０，９５ｇ）
を、水（４０ｍ ｌ）に溶解させ、１０２６水酸化ナト
リウム水溶液を満願することによって塩基性化（ｐＨ１
２）ｊ、た。混合物をジクロロ２メタン（２コ＝５０ｔ
ｎｌりで抽出し、抽出物を６わぜて、乾燥さぜ（Ｎａ２
ｓｏ＜）、真空濃縮して、標題化合物を無色泡沫、収量
０．６４＆、として得た。 ＨＮ、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤＣ１３）、δ＝７．５０−７
．２０（＋ｎ、ｉ１．ＩＩ）６．３５−６ 、２０ （
ｂｒｓ 、 １ｆｆ） ；５．９０−５ 、７５ （ｂ
ｒｓ 、 １ｌｌ） ＋３．５５３．４５（ｍ 、 ］
ＩＩＩ ；３．２５−３．１０ｈ 、２１１） ；３．
０５−２．９５（＋ｎ 、 １ｌｌ）２．９５−２．８
５ （ｍ 、 ＩＨ） ；２．１５−２．０５ （ｍ
、 ｌ１ｌ） ；１．９０−１．８０（１０，ｉ ＩＩ
） 旧１ｍ 製揮例１］ フェニルメチル）ピロリジンの製造 Ｔ−（Ｎ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ ＣＩ２＋１）、δ
−７，４５−７，２０（＋ｎ、１．０１１）６、１０−
５．９０（ｂｒｓ 、 １ｌｌ） ；３．２０−３．１
０＜＋ｎ 、 １ｌｌ） ；３．０５−２．９５（＋ｎ
、１ｌｌ） ；２．９０−２．６５（＋ｎ 、 ３１
１） ；２．１０−２．００（＋ｎ 、 １１ｉ） ；
コ ９５１．７５（ｍ、２ｔｌ）ｐｐｍ ３−（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−１，１−ジフェニ
ルメチル）ピロリジン（９２ｇ−製造例９（Ｂ）参照）
を、９５％硫酸（８０ｍｆｆ＞に溶解させて、混合糊を
、８０℃に４時間、そして９０℃に１時間加熱した。 氷（ｌｋｙ）を加え、水（１００＋ｎｆ）中の水酸ｆヒ
ナトリウノ、（１２０ｇ）の冷溶液の添加法こより、混
合糊を塩基性化（ｐＨ１２）した。この混な物を、ジク
ロロメタン（４・・１００＋Ｊ）で抽出し、自わせな抽
出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ＜）後、真空濃縮して泡沫
を得た。これをメクノール（Ｏχから１０′１まて）を
含有するジクロロメタンて溶離するアルミナ上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する
分画を合わぜ、真空濃縮して、標Ｍ ｆＬｈ物を泡沫、
収量４．５ｇ、［ａＪ” ＋１６．９°（ｃ １．、Ｏ
，ＣＩＩ、（Ｊ’２）、として得た。 ベンゾフランの１゛口 無水テトラヒ１’ロフラン（５０ｍｆ）中のく２．３−
ジヒ■・ロヘンゾフランー５−イル）酢酸（４，９ｇ−
ＥＰ−＾１３２１３０参照）の溶液を、１０分かけて、
０℃でかくはんした無水テトラヒドロフラン（５０ｍｉ
ｌ’）中の水素化アルミニウノ、リチウム（１，５７ｇ
）の恕濁液に滴加した。混り物を、放置して室温まてあ
たため、１−時間かくはんした。水（１，，５＋ｎＮ）
を慎重に滴加し、続いて１０％水酸化す１〜リウム水溶
液（１，，５＋ｎβ）、そして最後に水（４，５＋ｎｆ
ｆ１）を慎重に滴加した。混合糊を濾過し、無機塩を酢
酸エチル（２・ζ５０ ＋ｎ １ ）で洗浄した。炉液
および洗液を自わぜ真空濃縮して、標題化合物を油、収
量３３ｇ、として得た。 １−Ｉ Ｎ 、ｍ、ｒ、 （ＣＤ Ｃ［、）δ−７，
１０（ｓ、１ｌｌ）；７．００（ｄ。 ＩＨ） ；６．７５ （ｍ 、 １ｌｌ） ； ４．６
５−４．５５（ｍ 、 ２１１） ；３．９０−３．７
５ （＋ｎ 、 ２Ｉｔ） ；３．３０−３．１５ （
＋ｎ 、２１１） ；２．９０−２．８０（ｍ 、２１
１） ； １．８５−１．７５（ｔ）ｒＳ、ＩＨ）ｐｐ
ｍ 製造例１３ シフランの製造 水２容ン夜（２０ｍｌ）およびジクロ１コメタン（２０
ｍＮ）の間（二分配させた。各層を分離して、水性層を
ジクロロメタン（２ｘｌＯ＋Ｊ）で抽出した。音わぜた
ジクロロメタン抽出物を乾燥さゼ（ＨｇＳＯｌ）、真空
濃縮すると、標題化合物が油としてｔＲ−られノごが、
こび）もヅ）は放置すると結晶化した、収量０．５８４
ｇ、融点６０６２℃。 ＨＮ 、ｍ、ｒ、 （ＣＤ Ｃｆｆ３）δ−７，１０（
ｓ、ＩＨ） ；７．００６．９５（ｄ 、 ＩＨ） ；
６．８０−６．７０ （ｄ 、 ＬＨ） ；４．６５−
４．５５ （Ｌ 、２１１）３．６０−３．５０（し、
２１１）；３．２５−３．１５（ｔ 、２１１）；３．
１５−３．１０＜Ｉ２＋１）、月）ＩＩＩ ５−（２〜ブロモエチル）インダンの製造三臭ｆヒリン
（０，３７ｇ）を、四基【ヒ炭素（３ｍｆｆｉ）中の５
（２−ヒドロキシエチル）−２３−ジしドロベンゾフラ
ン（０，６１，２ｇ−製造例１２ｇ照）の溶液に加え、
混６！１′勿を、３時間加熱して還流さぜな。室温まで
冷却したら、混６物を１０％炭酸す■・リウノ、三臭化
リン（３，５ｍｎ）を、四塩化炭素（１，ＯＯ＋ｎ １
）中の５−（２−ヒドロキシエチル）インダン（１４
，０ｙ）（ＦＲ−八−２１３９６２８）の溶液に滴加し
た。混合１勿を、室温で０．５時間かくはんした後、２
時間加熱して還流させた。氷（１００ｇ）を加え、混合
物をジクロロ、メタンおよび１０％炭酸ナトリウム水溶
液の間に分配さぜな。各層を分離して、水性層をジクロ
ロメタン（２ｘ１００＋ｎ＋２）で抽出した。合わせた
ジクロロメタン抽出物を乾燥さぜ（ＭｇＳＯ，）、真空
濃縮して、油を得た。このものをジクロロメタンで溶離
するシリカ上のカラムクロマ■・グラフィーによって精
製した。 生成物を含有する分画をなわせ、真空濃縮して、標題化
合物を無色の油、収量１０．５ｇ、として得た。 １（Ｎ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ ＣＬ）δ−７，３０−
７，００（ｍ、３Ｈ）３．６０（＋ｎ 、 ２１１）
；３．２０ （＋ｎ 、 ２ｔｌ） ；３．００−２．
８５ （＋ｎ 、 ４１１） ；２．２０２．０５（＋
３２１１）１月〕「ｎ 製造例１腎 ３．４−メチレンジオキシフェネチルアルコール３．４
−メチレンジオキシフェニル酢酸（１８０り）を敷部に
分けて、３０分かけて２かくはんしたエーテル（４００
［０ｐ）中の水素（ヒアルミニウムリチウノ、（４，０
ｇ）の水冷懸濁液に加え、混合物を室温で２時間かくは
んし、飽和塩化アンモニウム水溶液を用心深く添加する
ことにより反応を停止させて、ｉ濾過した。炉液を１０
％炭酸す１−リウム水溶液て洗浄し、硫酸マグネシラノ
＼」二で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物を淡黄色の
油（１，，５，０１ｇ 、 ９０χ）として得た。この
ものは、その’ Ｈｎ 、 ｍ 、 ｒ 、スペクトル
により特性決定した。 ’ＨＮ、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤＣＩ！３）δ−６，６９−
６，８３（３１１，ｎ＋＞５．９８（２１１，ｓ） ；
３．８２（２Ｈ，ｃｌｔｌ、Ｉ’７および６１１ｚ）
；２．８］ （２１１ｔ Ｊ＝７１１ｚ）および１．４
４（ｌｆｌ、ｔ、Ｊ＝６１１ｚ、ＬＯて交換可能）６．
７５（ｉｌｌ 、ｓ） ；６．７１ （Ｉｌｌ 、 ｄ
、Ｊ＝８１１ｚ） ；６．００ （２１１、ｓ） ；
３．５６（２１１，ｔ、、Ｌ７１１ｚ）オよび３ 、１
３ （２１１、ｌ： 、 Ｊ４１１ｚ ）のＩＵ【 四基イヒ炭素（５０ｍ／）中の三臭化リン（８，１，ｙ
）の溶液を３０分かけて、かくはんした、四基１ヒ炭素
（２００１ｎ１）中の３．４−メチレンジオキシフェネ
チルアルコール（１５，０ｇ） （製造例１５参照）の
溶液に満願し、混合物を、３時間加熱１７て還流さぜ、
厘次水（２回）、５Ｍ水酸１ヒナ１〜リウム水溶液およ
び水、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発
さぜな。残留物を、溶離剤として四塩化炭素を用いるシ
リカ（１，００ｙ＞上のクロマトグラフィーにより精製
した。適当な分画をきわぜ、蒸発させて、標題化合物を
淡黄色消（８，３ｇ、４０π）として得た。このものは
その’１−１ｎ、＋ｎ スペクトルにより特性決定
した。 Ｔ（Ｎ 、＋ｎ、ｒ、 （ＣＤ Ｃ１３）δ−６，８０
（ＩＩＩ、ｄ、、Ｉ’８１１ｚ）５−（２−ブロモエチ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−１１］フラン
（３ｇ＝製造例１３参照）、新しく再結晶させたＮ−ブ
ロモこはく酸イミド（２，３ｈ）、過酸化ヘンジイル（
０，０３ｇ）および四塩化炭素を含有する混合物を、２
時間加熱して還流させた。室温まて冷却して、水（１０
０＋ｎｌりおよびメタ重亜硫酸すＩ・リウノ、（１ｇ）
を加え、各層を分離し、水性層をジクロロ、メタン（３
・５０ ｍ （１）で抽出しｔ：。きわぜた有機抽出物
を乾燥させ（Ｍ８ＳＯ＜）、真空濃縮して、油を得た。 これを、トルエン（５％）を含有するヘキサジで溶離す
るシリカ上のカラムクロマＩ−グラフイーによって精製
しな。生成物を含有する分画をかわせ、真空濃縮して、
標題化き物を油、収量１．２５ｇ、として得た。 Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１ｎ）δ−７，７０（ｄ Ｉ
ｌｌ）；７．５５７．４５（ｔｎ 、２１１） ＋ ７
．２５−７．１５（ｄ 、 ｌ１ｌ） ・６．８０ （
ｓ 、 ＩＨ） ；３．７０３．６０（ｔ、２ｆｌ）；
３．３５−３．２５（Ｌ、２１１）ｐｐｍランの製造 塩１ヒクロロアセチル（１，０，３９ｙ）を塩化メチレ
ン（２５＋ｎ１）に溶解さ１２−５この溶液を、−１５
℃で、塩化メチレン（５０ｍＮ）中の塩１ヒアルミニウ
ノ、 （１２，２ｇ）のスラリーに加えた７塩化メチト
ン（２５［ｎｆ）中グ〕ジヒドロベンゾフラン（１０ｇ
）の溶液を加え、この溶液を２０時間放置して室温まで
あたためた。反応混合物を氷（７０ｈ）中に注ぎ、水性
層を塩化メチレン（２ｙ、２００ ［１１）で逆洗した
。合わせた有機抽出物を、水（８００ｍｆｆｉ）て洗浄
し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、真空濃縮した。こう
して得られる固体（ｉｌｈ）を、ジクロヘキザン（１，
１，０１１１）中て加熱し、上澄み液をデカン１〜して
分は取り、放置して結晶化させた。ｉ濾過すると、標題
化合物が白色固体、収量２１ｇ、融点８５−８７℃、と
して得られた。 光附詭゛ 実測値： Ｃ，［３０，７５，１１，４，６７Ｃ＋
ａ Ｉ（ｖ Ｃ１０２としての 計算値 Ｃ，６１，０８； ｌ（，４，６１Ｈ−Ｎ 、
Ｍ 、Ｒ−（ＣＤ ＣＬ）δ−７，９（ｓ、１ｌｌ）
；７．８（ｄ。 Ｈｌ） ；６．８５（ｄ 、 ＩＨ） ；４．７（Ｌ
、 ２Ｈ） ；４．６５（ｓ 、２Ｈ） ；３．３（ｔ
、２１１）１１１）ｍ。 席ｌ已【の３け飢 例９に直接使用した。 土Ａ」じ企 ５−タロロアセチル−／） 、 ３、、、−ジヒＩ・ロ
ベンゾフラン（１７６，２ｙ−製造例１８参照）、３−
（Ｓ）−（−＞（１−力ルバモイル−１，１−ジフェニ
ルメチル）ピロリジン（３３５，０ｇ−製造例１０（Ｂ
）参照）および炭酸カリウム（３３５ｇ）の混合物を、
工業用メタノール変性アルコール中で、室温で１８時間
かくはんした後、真空濃縮しな。油性の固体を塩化メチ
レン（２，５００＋ｎｊりおよび水（２，５００＋ｎｆ
）の間に分配させ、有機相を真空で濃縮して油を得た。 この油を酢酸エチル（３，３５０＋ｎβ）に溶解させ、
インプロピルアルコールに溶解さぜな塩酸（２４１１’
ｌ／Ｖで１．８０．６＋ｎＮ）で酸性化した。濾過する
と、標題化合物が吸湿性固体、収量４．６７ ｇ、とし
て得られた。 この物質を、これ以」１精製することなく、実施このも
のは、３．４−メチレンジオキシフェニル酢酸の代りに
（ペンゾジオキザン′−６−イル）酢酸を用いて、製造
例１５に記載したようにして製造した。標題化合物は、
無色の油（１９，ｈ、９２ｇ）として得られ、このもの
は、その’Ｔ（−ｎ、 ｔｎ、 ｒ、スベク１−ルによ
り特性決定した。 Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（１！、）δ−６，８４（１，
＋１ ｄ Ｊ８１１ｚ） ；６．７７（１１＋、ｄ、Ｊ
＝２１１ｚ） ；６．７３（Ｉｌｌ、ｄｄ 、Ｊ＝８お
よび２１１ｚ） ；４．２８（４１１、ｓ） ；３．５
９＜２１１ 、 Ｌ 、Ｊ＝７１１２）および３．０８
（２１Ｌｔ、Ｊ・７１１ｚ） 父」ぐ 臀り下＋１２１ 実施例の化き物はすべて、有意の不利な毒性をもたず、
選択的ムスカリン様受容体拮抗物質としての有用な活性
を有することがわがっな９最良の化６′＃Ａである実施
例１（Ｂ）の化合物は、１０１ｎｇ／ ｋｇをマウスに
経口的に投与しても悪影響は全く観察されず、十分に耐
性てあ−）な。２０ｍｙ／ｋｇでは、眼の瞳孔の大きさ
の増大のみがみられた。 このものは、３．４−メチレンジオキシフェネチルアル
コールの代りに６−（２−ヒドロキシエチル）−１，，
４−ヘンゾジオキサン（製造例２０参照）を用いて、製
造例１６に記載したようにして製造した。標題ｆヒき物
は、淡黄色消（２１，ｈ、８０χ）として得られ、この
ものは、その’ Ｈ−Ｎ 、 Ｍ 、 Ｒスペクトルに
より特性決定した。 １丁（−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ＝６．８３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ；６．７７（ＩＦＩ、ｄ、Ｊ・
２１１ｚ）；６．７２（０１，ｄｄ、Ｊ＝８および２）
１ｚ） ；４．２８（４１Ｌｓ） ；３．５９（２１Ｌ
ｔ、、Ｊ’７１１ｚ）および３．１０（２１（、ｔ、Ｊ
・７ｆｌｚ） 〈外４名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ［式中、Ｙは、直接結合、−ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２
）＿２−、−ＣＨ＿２Ｏ−または−ＣＨ＿２Ｓ−であり
；Ｒは、−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ＿２であり；そして、
Ｒ＾１は式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または“Ｈｅｔ” （ここで、ＸおよびＸ＾１は、各々別個にＯまたはＣＨ
＿２であり； ｍは、１、２または３であり； そして“Ｈｅｔ”は、ピリジル基、ピラジニル基または
チエニル基である） の基である］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩。 ２、Ｒが−ＣＯＮＨ＿２である、請求項１に記載の化合
物。 ３、Ｒ＾１が式： ▲数式、化学式、表等があります▼または“Ｈｅｔ” （式中、Ｘ、Ｘ＾１、“Ｈｅｔ”およびｍは請求項１で
定義した通りである） の基である、請求項１または２に記載の化合物。 ４、Ｒ＾１が式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ の基である、請求項３に記載の化合物。 ５、Ｙが、直接結合または−ＣＨ＿２−である、請求項
１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。 ６、Ｙが、−ＣＨ＿２−である、請求項５に記載の化合
物。 ７、３Ｒ，Ｓ−（ラセミ）または３Ｓ−形である、請求
項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。 ８、３−（Ｒ，Ｓ）−（１−カルバモイル−１，１−ジ
フェニルメチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）エチル］ピロリジンまたは３−（
Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニ
ルメチル）−１−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）エチル］ピロリジン。 ９、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（ I
）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、および薬
学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る、平
滑筋の変化した自動運動性および／または緊張と関連す
る病気の治療用の薬剤組成物。 １０、病気が、過敏性腸症候群である、請求項９に記載
の組成物。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） （ここで、Ｒは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ＿２である）の
化合物。 １２、３Ｒ，Ｓ−（ラセミ）または３Ｓ−形である、請
求項１１に記載の化合物。 １３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IV） ［式中、Ｒ＾１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （ここで点線は、場合による結合である）である］の化
合物。
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