JPH0764809B2 - ピロリジン誘導体 - Google Patents
ピロリジン誘導体Info
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- JPH0764809B2 JPH0764809B2 JP2065521A JP6552190A JPH0764809B2 JP H0764809 B2 JPH0764809 B2 JP H0764809B2 JP 2065521 A JP2065521 A JP 2065521A JP 6552190 A JP6552190 A JP 6552190A JP H0764809 B2 JPH0764809 B2 JP H0764809B2
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- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、特定の３−置換ピロリジン誘導体に関する。
本発明の化合物は、心臓のムスカリン様部位よりも平滑
筋のムスカリン様部位に対して選択的であり、何ら有意
の抗ヒスタミン活性を有さない、ムスカリン様受容体拮
抗物質である。従って、本化合物は、例えば腸、気管お
よび膀胱において見られる変化した平滑筋の自動運動性
および／または緊張と関連する病気の治療に有用であ
る。このような病気には、過敏性腸症候群、憩室病、尿
失禁、食道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病が含まれ
る。
本発明の化合物は、心臓のムスカリン様部位よりも平滑
筋のムスカリン様部位に対して選択的であり、何ら有意
の抗ヒスタミン活性を有さない、ムスカリン様受容体拮
抗物質である。従って、本化合物は、例えば腸、気管お
よび膀胱において見られる変化した平滑筋の自動運動性
および／または緊張と関連する病気の治療に有用であ
る。このような病気には、過敏性腸症候群、憩室病、尿
失禁、食道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病が含まれ
る。
発明が解決しようとする課題 本発明に従えば、式：− ［式中、Ｙは、直接結合，−CH2−，−（CH2)2−，−CH
2Ｏ−または−CH2Ｓ−であり； Ｒは、−CNまたは−CONH2であり； そして、R1は式：− または“Het" （ここで、ＸおよびX1は、各々別個にＯまたはCH2であ
り； ｍは、1,2または３であり； そして“Het"は、ピリジル基、ピラジニル基またはチエ
ニル基である） の基である］ の化合物およびその薬学的に受容できる塩が提供され
る。
2Ｏ−または−CH2Ｓ−であり； Ｒは、−CNまたは−CONH2であり； そして、R1は式：− または“Het" （ここで、ＸおよびX1は、各々別個にＯまたはCH2であ
り； ｍは、1,2または３であり； そして“Het"は、ピリジル基、ピラジニル基またはチエ
ニル基である） の基である］ の化合物およびその薬学的に受容できる塩が提供され
る。
Ｒは、好ましくは−CONH2である。ＲがCNである化合物
は、ムスカリン様受容体拮抗物質として多少の活性を有
しているが、主として、合成中間体として有用である。
は、ムスカリン様受容体拮抗物質として多少の活性を有
しているが、主として、合成中間体として有用である。
ｍは、好ましくは１である。
R1は、好ましくは または“Het" （ここで、X,X1,mおよび“Het"は、式（Ｉ）について定
義した通りである）である。
義した通りである）である。
R1は、さらに好ましくは：− である。
Ｙは、好ましくは、直接結合または−CH2−である。
Ｙは、最も好ましくは、−CH2−である。
“Het"は、好ましくは、ピリジル基である。
本化合物の抗コリン作動活性は、化合物（Ｉ）の、3R−
形および3S−形、すなわち、ピロリジン環の３位でそれ
ぞれＲおよびＳ立体化学構造を有する化合物、の両方、
およびもちろん3R,S−（ラセミ）形、に存する。3S−形
が一般に最も活性である。
形および3S−形、すなわち、ピロリジン環の３位でそれ
ぞれＲおよびＳ立体化学構造を有する化合物、の両方、
およびもちろん3R,S−（ラセミ）形、に存する。3S−形
が一般に最も活性である。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩には、塩酸
塩，臭化水素酸塩，フッ化水素酸塩，硫酸塩または重硫
酸塩，リン酸塩またはリン酸水素塩，酢酸塩，ベンゼン
スルホン酸塩，クエン酸塩，フマール酸塩，グルコン酸
塩，乳酸塩，マレイン酸塩，メタンスルホン酸塩，こは
く酸塩および酒石酸塩のような酸付加塩がある。
塩，臭化水素酸塩，フッ化水素酸塩，硫酸塩または重硫
酸塩，リン酸塩またはリン酸水素塩，酢酸塩，ベンゼン
スルホン酸塩，クエン酸塩，フマール酸塩，グルコン酸
塩，乳酸塩，マレイン酸塩，メタンスルホン酸塩，こは
く酸塩および酒石酸塩のような酸付加塩がある。
さらに広い薬学的に受容できる塩のリストについては、
例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマシューテイカ
ル・サイエンシーズ（the Journal of Pharmaceutical
Sciences），第66巻，第１号,1977年１月，第１−19ペ
ージ、を参照されたい。これらの塩は、例えば、適当な
溶媒、例えばエタノール、中の遊離塩基および酸の溶液
を混合し、酸付加塩を、沈殿として、またはこの溶液の
蒸発によって、回収することによって、都合よく製造す
ることができる。
例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマシューテイカ
ル・サイエンシーズ（the Journal of Pharmaceutical
Sciences），第66巻，第１号,1977年１月，第１−19ペ
ージ、を参照されたい。これらの塩は、例えば、適当な
溶媒、例えばエタノール、中の遊離塩基および酸の溶液
を混合し、酸付加塩を、沈殿として、またはこの溶液の
蒸発によって、回収することによって、都合よく製造す
ることができる。
課題を解決するための手段 式（Ｉ）の化合物は、下記のものを包含する数多くの経
路によって製造することができる：− 経路Ａ この経路は、次のように具体的に示すことができる：− Y,RおよびR1は、式（Ｉ）について定義した通りであ
り、Ｑは、脱離基、例えばBr,Cl,I,C1−C4アルカンスル
ホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基），
ベンゼンスルホニルオキシ基，トルエンスルホニルオキ
シ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）または
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、である。好ま
しくは、Ｑは、Cl,Br,Iまたはメタンスルホニルオキシ
基である。
路によって製造することができる：− 経路Ａ この経路は、次のように具体的に示すことができる：− Y,RおよびR1は、式（Ｉ）について定義した通りであ
り、Ｑは、脱離基、例えばBr,Cl,I,C1−C4アルカンスル
ホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基），
ベンゼンスルホニルオキシ基，トルエンスルホニルオキ
シ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基）または
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、である。好ま
しくは、Ｑは、Cl,Br,Iまたはメタンスルホニルオキシ
基である。
この反応は、好ましくは、炭酸−または重炭酸−ナトリ
ウムまたはカリウム、トリエチルアミンまたはピリジン
のような酸受容体の存在において、適当な有機溶媒、例
えばアセトニトリル、中で、還流温度までの温度で、実
施される。ある場合には反応は、室温で適当な速度で進
行するかもしれないけれども、60−105℃という反応温
度が通常は望ましく、一般には、反応を還流温度で実施
するのが便利である。沃素は、しばしば特に適する脱離
基であるが、出発物質（III）は時々塩化物として最も
都合よく手に入れることができるので、この反応は、塩
化物としての化合物（III）を用いるが、沃化ナトリウ
ムまたはカリウムのような沃化物の存在において実施す
ることもできる。好ましい技術においては、化合物（I
I）および（III）を、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリ
ウムの存在において、アセトニトリル中で一緒に還流さ
せる。生成物（Ｉ）は、常法により単離し、精製するこ
とができる。
ウムまたはカリウム、トリエチルアミンまたはピリジン
のような酸受容体の存在において、適当な有機溶媒、例
えばアセトニトリル、中で、還流温度までの温度で、実
施される。ある場合には反応は、室温で適当な速度で進
行するかもしれないけれども、60−105℃という反応温
度が通常は望ましく、一般には、反応を還流温度で実施
するのが便利である。沃素は、しばしば特に適する脱離
基であるが、出発物質（III）は時々塩化物として最も
都合よく手に入れることができるので、この反応は、塩
化物としての化合物（III）を用いるが、沃化ナトリウ
ムまたはカリウムのような沃化物の存在において実施す
ることもできる。好ましい技術においては、化合物（I
I）および（III）を、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリ
ウムの存在において、アセトニトリル中で一緒に還流さ
せる。生成物（Ｉ）は、常法により単離し、精製するこ
とができる。
3R,S−,3R−または3S−形の出発物質（II）は、各々、3
R,S−,3R−または3S−形の生成物（Ｉ）を得るために使
用することができる。
R,S−,3R−または3S−形の生成物（Ｉ）を得るために使
用することができる。
式（II）の出発物質は、以下の製造例に記載するものの
ような、一般的な方法によって得ることができる。式
（III）の出発物質は、一般に、通常の技術によって製
造することができる公知化合物である。しかしながら、
実施例で使用するすべての新規な式（III）の出発物質
の製法は、下記の製造例の項に記載されている。
ような、一般的な方法によって得ることができる。式
（III）の出発物質は、一般に、通常の技術によって製
造することができる公知化合物である。しかしながら、
実施例で使用するすべての新規な式（III）の出発物質
の製法は、下記の製造例の項に記載されている。
経路Ｂ Ｒが−CONH2である式（Ｉ）の化合物は、また、例えば
濃鉱酸水溶液（典型的には濃H2SO4水溶液）を用いる、
相当するニトリル類の加水分解によって製造することも
できる。
濃鉱酸水溶液（典型的には濃H2SO4水溶液）を用いる、
相当するニトリル類の加水分解によって製造することも
できる。
加水分解は、典型的には、濃硫酸、好ましくは80−98％
硫酸そして最も好ましくは95％H2SO4，を用いて、例え
ば70−110℃に加熱して実施する。次に、生成物を常法
により単離し、精製することができる。
硫酸そして最も好ましくは95％H2SO4，を用いて、例え
ば70−110℃に加熱して実施する。次に、生成物を常法
により単離し、精製することができる。
経路Ｃ この経路は、Ｙが−CH2−であり、R1が２−または４−
ピリジル基またはピラジニル基である化合物を製造する
のに有用であり、次のように表わすことができる：− Ｒは、式（Ｉ）について定義した通りである。明らか
に、ビニル基は、ピリジン環の２−または４−位に結合
していなくてはならない。
ピリジル基またはピラジニル基である化合物を製造する
のに有用であり、次のように表わすことができる：− Ｒは、式（Ｉ）について定義した通りである。明らか
に、ビニル基は、ピリジン環の２−または４−位に結合
していなくてはならない。
この反応は、典型的には、適当な有機溶媒、例えばジオ
キサン中で、例えば約60°ないし110°、好ましくは還
流温度、に加熱しながら実施する。ある場合には、塩基
性（好ましくは、水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモ
ニウム［“トリトン（Triton）B"］のような有機溶媒に
可溶な強塩基）または酸性（好ましくは、C1−C4アルカ
ン酸）触媒の使用が有用であろう。
キサン中で、例えば約60°ないし110°、好ましくは還
流温度、に加熱しながら実施する。ある場合には、塩基
性（好ましくは、水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモ
ニウム［“トリトン（Triton）B"］のような有機溶媒に
可溶な強塩基）または酸性（好ましくは、C1−C4アルカ
ン酸）触媒の使用が有用であろう。
経路Ｄ Ｒが、−CONH2であり、R1が式：− の基である式（Ｉ）の化合物は、R1が式：− の基である相当する式（Ｉ）の化合物の還元により、製
造することができる。
造することができる。
この還元は、常法により、例えば水素化により、または
塩化第一スズ，水素化トリブチルスズまたはトリアルキ
ルシラン（例えばトリエチルシラン）を用いることによ
り、実施することができる。
塩化第一スズ，水素化トリブチルスズまたはトリアルキ
ルシラン（例えばトリエチルシラン）を用いることによ
り、実施することができる。
好ましい技術は、典型的には適当な溶媒、例えば酢酸、
中でほぼ大気圧から約60psi（413.6kpa）までのH2/Pd/C
を用いる、接触水素化である。
中でほぼ大気圧から約60psi（413.6kpa）までのH2/Pd/C
を用いる、接触水素化である。
経路Ｅ この経路は、Ｒが−CONH2であり、Ｙが−CH2−であり、
そしてR1が2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基ま
たはインダン−５−イル基である式（Ｉ）の化合物を製
造するものであり、式：− （式中、R1は、 でありここで点線は、場合による結合を表わす。）の化
合物の還元を包含する。
そしてR1が2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基ま
たはインダン−５−イル基である式（Ｉ）の化合物を製
造するものであり、式：− （式中、R1は、 でありここで点線は、場合による結合を表わす。）の化
合物の還元を包含する。
この還元は、上記の経路Ｄと同様に実施することができ
る。点線が結合を表わすときは、還元により、カルボニ
ル基およびベンゾフラン−５−イル基の2,3−位の二重
結合の両方が還元されるであろう。
る。点線が結合を表わすときは、還元により、カルボニ
ル基およびベンゾフラン−５−イル基の2,3−位の二重
結合の両方が還元されるであろう。
好ましい技術は、ここでも適当な溶媒、例えば酢酸、中
で好ましくは水素圧40−60psi（275.7ないし413.6KPa）
下での接触水素化（例えばH2/Pd/Cを用いる）である。
出発物質（IV）は、製造例18および19に具体的に示した
方法のような一般的な技術によって製造することができ
る。
で好ましくは水素圧40−60psi（275.7ないし413.6KPa）
下での接触水素化（例えばH2/Pd/Cを用いる）である。
出発物質（IV）は、製造例18および19に具体的に示した
方法のような一般的な技術によって製造することができ
る。
作用 ムスカリン様受容体拮抗物質としての本化合物の選択性
は次のようにして測定することができる。
は次のようにして測定することができる。
雄のモルモットを犠牲にして、回腸，気管，膀胱および
右心房を切除し、95％O2および５％CO2で通気し、32℃
で静止張力1gで生理的食塩水中につるす。回腸、膀胱お
よび気管の攣縮を、等張性（回腸）または等張性変換器
（膀胱および気管）を用いて記録する。自発的に拍動し
ている右心房の攣縮の頻度は、等長的に記録された攣縮
から誘導される。
右心房を切除し、95％O2および５％CO2で通気し、32℃
で静止張力1gで生理的食塩水中につるす。回腸、膀胱お
よび気管の攣縮を、等張性（回腸）または等張性変換器
（膀胱および気管）を用いて記録する。自発的に拍動し
ている右心房の攣縮の頻度は、等長的に記録された攣縮
から誘導される。
アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管，膀
胱および右心房）に対する用量−反応曲線は、最大反応
が達成されるまで、各用量の作用薬に対し１−５分の接
触時間を用いて決定される。器官浴を排液し、最低用量
の試験化合物を含有する生理的食塩水で再び満たす。試
験化合物を、20分間組織と平衡させておき、最大反応が
得られるまで作用薬用量−反応曲線をくり返す。器官浴
を排液して、二番目の濃度の試験化合物を含有する生理
的食塩水で再び満たし、上記の手順をくり返す。典型的
には、４つの濃度の試験化合物を、各々の組織について
評価する。
胱および右心房）に対する用量−反応曲線は、最大反応
が達成されるまで、各用量の作用薬に対し１−５分の接
触時間を用いて決定される。器官浴を排液し、最低用量
の試験化合物を含有する生理的食塩水で再び満たす。試
験化合物を、20分間組織と平衡させておき、最大反応が
得られるまで作用薬用量−反応曲線をくり返す。器官浴
を排液して、二番目の濃度の試験化合物を含有する生理
的食塩水で再び満たし、上記の手順をくり返す。典型的
には、４つの濃度の試験化合物を、各々の組織について
評価する。
もとの反応を生ずるために作用薬濃度の倍加をひき起こ
す試験化合物の濃度を決定する［pA2値−アランラクシ
ャナ（Arunlakshana）およびシルド（Shild）（1959）,
Brit.J.Pharmacol.,14,48−58］。上記の分析技術を用
いて、ムスカリン様受容体拮抗物質に対する組織選択性
を決定する。
す試験化合物の濃度を決定する［pA2値−アランラクシ
ャナ（Arunlakshana）およびシルド（Shild）（1959）,
Brit.J.Pharmacol.,14,48−58］。上記の分析技術を用
いて、ムスカリン様受容体拮抗物質に対する組織選択性
を決定する。
心拍数の変化と比較した、作用薬によって誘発される気
管支収縮または腸または膀胱収縮性に対する活性を、麻
酔犬で決定する。経口活性は、意識犬において、例えば
心拍数、瞳孔直径および腸の自動運動性、に関する化合
物効果を決定して評価する。
管支収縮または腸または膀胱収縮性に対する活性を、麻
酔犬で決定する。経口活性は、意識犬において、例えば
心拍数、瞳孔直径および腸の自動運動性、に関する化合
物効果を決定して評価する。
他のコリン作動性部位に対する化合物親和力は、静脈内
または腹腔内投与後にマウスにおいて評価する。従っ
て、瞳孔のサイズの倍加をひき起こす用量を、静脈内オ
キソトレモリンに対する唾液分泌過多および振せん反応
を、50％抑制する用量と同様に決定する。
または腹腔内投与後にマウスにおいて評価する。従っ
て、瞳孔のサイズの倍加をひき起こす用量を、静脈内オ
キソトレモリンに対する唾液分泌過多および振せん反応
を、50％抑制する用量と同様に決定する。
過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁、食道弛緩不能症およ
び慢性閉塞性気道病のような変化した平滑筋の自動運動
性および／または緊張と関連する病気の治癒的または予
防的治療においてヒトに投与するためには、本化合物の
経口投与量は、一般に、平均的な成人患者（70kg）に対
して、１日に3.5ないし350mgの範囲であろう。従って、
典型的な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤
は、典型的には、１日に１回または数回、単一または複
数用量で投与するために適当な薬学的に受容できる賦形
剤またはキャリヤー中に、１ないし250mgの活性化合物
を含有するであろう。静脈内投与のための投与量は、典
型的には、必要に応じて１回の投与あたり0.35ないし35
mgの範囲内であろう。実際には、医師が、個々の患者に
最適と思われる実際の投与量を決定するであろうが、こ
の量は、その患者の年令、体重および反応によって変わ
るであろう。上記の投与量は、平均的な場合の典型例で
あるが、もちろん、これより高いかまたは低い投与量範
囲が有益である個々の場合もあり得て、このようなもの
も本発明の範囲内である。
び慢性閉塞性気道病のような変化した平滑筋の自動運動
性および／または緊張と関連する病気の治癒的または予
防的治療においてヒトに投与するためには、本化合物の
経口投与量は、一般に、平均的な成人患者（70kg）に対
して、１日に3.5ないし350mgの範囲であろう。従って、
典型的な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤
は、典型的には、１日に１回または数回、単一または複
数用量で投与するために適当な薬学的に受容できる賦形
剤またはキャリヤー中に、１ないし250mgの活性化合物
を含有するであろう。静脈内投与のための投与量は、典
型的には、必要に応じて１回の投与あたり0.35ないし35
mgの範囲内であろう。実際には、医師が、個々の患者に
最適と思われる実際の投与量を決定するであろうが、こ
の量は、その患者の年令、体重および反応によって変わ
るであろう。上記の投与量は、平均的な場合の典型例で
あるが、もちろん、これより高いかまたは低い投与量範
囲が有益である個々の場合もあり得て、このようなもの
も本発明の範囲内である。
ヒトに使用するためには、式（Ｉ）の化合物は、単独で
投与することができるが、一般には、意図された投与経
路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャ
リヤーと混合して投与されるであろう。たとえば、これ
らは、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤
の形で、あるいは、単独または賦形剤と混合したカプセ
ル剤または小卵状態で、あるいは、香味料または着色料
を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、経口的に
投与することができる。これらは、非経口的に、例え
ば、静脈内、筋肉内または皮下に注射してもよい。非経
口投与用には、これらは無菌の水溶液の形で使用するの
が最もよく、この無菌水溶液は、他の物質、例えばこの
溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコー
ス、を含有していてもよい。
投与することができるが、一般には、意図された投与経
路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャ
リヤーと混合して投与されるであろう。たとえば、これ
らは、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤
の形で、あるいは、単独または賦形剤と混合したカプセ
ル剤または小卵状態で、あるいは、香味料または着色料
を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、経口的に
投与することができる。これらは、非経口的に、例え
ば、静脈内、筋肉内または皮下に注射してもよい。非経
口投与用には、これらは無菌の水溶液の形で使用するの
が最もよく、この無菌水溶液は、他の物質、例えばこの
溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコー
ス、を含有していてもよい。
さらに別の観点においては、本発明は、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的
に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成
物を提供する。
物、またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的
に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成
物を提供する。
本発明はまた、薬剤として使用するための、特に過敏性
腸症候群の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に受容できる塩、をも包含する。
腸症候群の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に受容できる塩、をも包含する。
本発明はさらに、過敏性腸症候群、憩室病、尿失禁、食
道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病のような、変化し
た平滑筋の自動運動性および／または緊張と関連する病
気の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に受容できる塩、の使用法を包含する。
道弛緩不能症および慢性閉塞性気道病のような、変化し
た平滑筋の自動運動性および／または緊張と関連する病
気の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に受容できる塩、の使用法を包含する。
本発明はさらにまた、式（II）の新規中間体、特に、3
R,S−（ラセミ）および3S−形のもの、および式（IV）
の新規中間体、を包含する。
R,S−（ラセミ）および3S−形のもの、および式（IV）
の新規中間体、を包含する。
実施例 下記の実施例は、本発明を具体的に説明する： 実施例１ （Ａ）３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェ
ニルメチル）−１−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）エチル］ピロリジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（0.33g−製造例８参照）,5−（２−
ブロモエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラン（0.25g−
製造例13参照）、無水炭酸カリウム（0.3g）およびアセ
トニトリル（10ml）を含有する混合物を、２時間加熱し
て還流させた。この混合物を、ジクロロメタン（50ml）
および10％炭酸カリウム水溶液（10ml）の間に分配さ
せ、各層を分離し、そして水性層を、ジクロロメタン
（３×20ml）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出
物を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮すると、ゴムが残っ
たので、これを、メタノール（０％から８％まで）を含
有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画
を合わせ、真空で濃縮すると、油が残った。これをジイ
ソプロピルエーテルから結晶させると、標題化合物が、
無色の粉末、収量0.17g、融点131−132℃、として得ら
れた。
ニルメチル）−１−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）エチル］ピロリジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（0.33g−製造例８参照）,5−（２−
ブロモエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラン（0.25g−
製造例13参照）、無水炭酸カリウム（0.3g）およびアセ
トニトリル（10ml）を含有する混合物を、２時間加熱し
て還流させた。この混合物を、ジクロロメタン（50ml）
および10％炭酸カリウム水溶液（10ml）の間に分配さ
せ、各層を分離し、そして水性層を、ジクロロメタン
（３×20ml）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出
物を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮すると、ゴムが残っ
たので、これを、メタノール（０％から８％まで）を含
有するジクロロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画
を合わせ、真空で濃縮すると、油が残った。これをジイ
ソプロピルエーテルから結晶させると、標題化合物が、
無色の粉末、収量0.17g、融点131−132℃、として得ら
れた。
分析％：− 実測値:C,78.90;H,7.70;N,6.28; C28H30N2O2としての 計算値:C,78.84;H,7.90;N,6.57.１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.50−7.20（m,11H）;7.00
（s,1H）;6.90（d,1H）;6.70（d,1H）;5.45−5.30（br
s,1H）;4.60−4.50（t,2H）;3.60−3.45（m,1H）;3.25
−3.15（t,2H）;3.05−2.50（m,8H）;2.10−1.95（m,2
H）ppm. （Ｂ）３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1
−ジフェニルメチル）ピロリジン（1.95g−製造例10
（Ｂ）参照）から出発し、同様の手順で、３−（Ｓ）−
（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメチ
ル）−１−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−
イル）エチル］ピロリジンを泡沫、収量1.9g、［α］▲
25 D▼−20.6°（c1.0,CH2Cl2）、として得た。
（s,1H）;6.90（d,1H）;6.70（d,1H）;5.45−5.30（br
s,1H）;4.60−4.50（t,2H）;3.60−3.45（m,1H）;3.25
−3.15（t,2H）;3.05−2.50（m,8H）;2.10−1.95（m,2
H）ppm. （Ｂ）３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1
−ジフェニルメチル）ピロリジン（1.95g−製造例10
（Ｂ）参照）から出発し、同様の手順で、３−（Ｓ）−
（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメチ
ル）−１−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−
イル）エチル］ピロリジンを泡沫、収量1.9g、［α］▲
25 D▼−20.6°（c1.0,CH2Cl2）、として得た。
（Ｃ）３−（Ｒ）−（＋）−（１−カルバモイル−1,1
−ジフェニルメチル）ピロリジン（2.8g−製造例11参
照）から出発して、同様の手順で、３−（Ｒ）−（＋）
−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメチル）−１
−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エ
チル］ピロリジンを泡沫、収量1.7g、［α］▲25 D▼＋1
8.1（c1.0,CH2Cl2），として得た。
−ジフェニルメチル）ピロリジン（2.8g−製造例11参
照）から出発して、同様の手順で、３−（Ｒ）−（＋）
−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメチル）−１
−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エ
チル］ピロリジンを泡沫、収量1.7g、［α］▲25 D▼＋1
8.1（c1.0,CH2Cl2），として得た。
実施例２ （Ａ）３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェ
ニルメチル）−１−［２−（インダン−５−イル）エチ
ル］ピロリジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（0.6g−製造例８参照）、５−（２−
ブロモエチル）インダン（0.49g−製造例14参照）、無
水炭酸カリウム（0.6g）およびアセトニトリル（20ml）
を含有する混合物を、1.25時間加熱して還流させた。こ
の混合物を、10％炭酸カリウム水溶液（10ml）およびジ
クロロメタン（50ml）の間に分配させ、各層を分離し、
水性層を、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出した。
合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、
真空濃縮して、ゴムを得た。これをメタノール（０％か
ら６％まで）を含有するジクロロメタンで溶離するシリ
カ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生
成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮して、標題化
合物を、泡沫、収量0.29g、として得た。
ニルメチル）−１−［２−（インダン−５−イル）エチ
ル］ピロリジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（0.6g−製造例８参照）、５−（２−
ブロモエチル）インダン（0.49g−製造例14参照）、無
水炭酸カリウム（0.6g）およびアセトニトリル（20ml）
を含有する混合物を、1.25時間加熱して還流させた。こ
の混合物を、10％炭酸カリウム水溶液（10ml）およびジ
クロロメタン（50ml）の間に分配させ、各層を分離し、
水性層を、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出した。
合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、
真空濃縮して、ゴムを得た。これをメタノール（０％か
ら６％まで）を含有するジクロロメタンで溶離するシリ
カ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生
成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮して、標題化
合物を、泡沫、収量0.29g、として得た。
分析％：− 実測値:C,80.59;H,7.99;N,6.11; C29H32N2O・1/2H2Oとしての 計算値:C,80.33;H,7.67;N,6.46.１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝8.00−7.70（brs,1H）;7.50−
7.20（m,10H）;7.15（d,1H）;7.05（s,1H）;6.95（d,1
H）;5.45−5.30（brs,1H）;3.55−3.40（m,1H）;3.00−
2.60（m,12H）;2.60−2.40（m,1H）;2.15−1.90（m,3
H）ppm. （Ｂ）３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1
−ジフェニルメチル）ピロリジン（0.64g−製造例10
（Ｂ）参照）から出発し、同様の手順で、３−（Ｓ）−
（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメチ
ル）−１−［２−（インダン−５−イル）エチル］ピロ
リジン、収量0.34g、［α］▲25 D▼−10.4°（c1.0,CH2
Cl2）、を得た。
7.20（m,10H）;7.15（d,1H）;7.05（s,1H）;6.95（d,1
H）;5.45−5.30（brs,1H）;3.55−3.40（m,1H）;3.00−
2.60（m,12H）;2.60−2.40（m,1H）;2.15−1.90（m,3
H）ppm. （Ｂ）３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1
−ジフェニルメチル）ピロリジン（0.64g−製造例10
（Ｂ）参照）から出発し、同様の手順で、３−（Ｓ）−
（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメチ
ル）−１−［２−（インダン−５−イル）エチル］ピロ
リジン、収量0.34g、［α］▲25 D▼−10.4°（c1.0,CH2
Cl2）、を得た。
実施例３ ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−（3,4−メチレンジオキシベンジル）ピロ
リジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（0.75g−製造例８参照）、塩化3,4−
メチレンジオキシベンジル（0.51g−商業的に人手可
能）、無水炭酸カリウム（0.75g）およびアセトニトリ
ル（30ml）を含有する混合物を、室温で30分間かくはん
した。この混合物を10％炭酸カリウム水溶液（20ml）お
よびジクロロメタン（50ml）の間に分配させ、各層を分
離して、水性層を、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出
した。合わせたジクロロメタン抽出物を、乾燥させ（Mg
SO4）、真空濃縮して、泡沫を得た。このものを、メタ
ノール（０％から10％まで）を含有するジクロロメタン
で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮
して、標題化合物を泡沫、収量0.5g、として得た。
チル）−１−（3,4−メチレンジオキシベンジル）ピロ
リジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（0.75g−製造例８参照）、塩化3,4−
メチレンジオキシベンジル（0.51g−商業的に人手可
能）、無水炭酸カリウム（0.75g）およびアセトニトリ
ル（30ml）を含有する混合物を、室温で30分間かくはん
した。この混合物を10％炭酸カリウム水溶液（20ml）お
よびジクロロメタン（50ml）の間に分配させ、各層を分
離して、水性層を、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出
した。合わせたジクロロメタン抽出物を、乾燥させ（Mg
SO4）、真空濃縮して、泡沫を得た。このものを、メタ
ノール（０％から10％まで）を含有するジクロロメタン
で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮
して、標題化合物を泡沫、収量0.5g、として得た。
分析％：− 実測値:C,74.15;H,6.26;N,6.56; C26H26N2O3・1/4H2Oとしての 計算値:C,74.53;H,6.38;N,6.69.１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.45−7.20（m,11H）;6.80−
6.65（m,3H）;5.95（s,2H）;5.60−5.50（brs,1H）;3.6
0−3.40（m,3H）;2.90−2.70（m,2H）;2.70−2.55（m,1
H）;2.50−2.40（m,1H）;2.05−1.90（m,2H）ppm. 実施例４ ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）エチル］ピロリジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（0.3g−製造例８参照）、臭化3,4−
メチレンジオキシフェネチル（0.247g−製造例16参
照）、無水炭酸カリウム（0.4g）およびアセトニトリル
（10ml）を含有する混合物を、３時間加熱して還流させ
た。混合物を、室温まで放冷し、水（6ml）を加えて、
混合物を、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を、乾燥させ（MgSO4）、
真空濃縮して、無色の泡沫を得た。これを、メタノール
（０％から６％まで）を含有するジクロロメタンで溶離
するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製
した。生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮し、
標題化合物を無色泡沫、収量0.27g、として得た。
6.65（m,3H）;5.95（s,2H）;5.60−5.50（brs,1H）;3.6
0−3.40（m,3H）;2.90−2.70（m,2H）;2.70−2.55（m,1
H）;2.50−2.40（m,1H）;2.05−1.90（m,2H）ppm. 実施例４ ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）エチル］ピロリジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（0.3g−製造例８参照）、臭化3,4−
メチレンジオキシフェネチル（0.247g−製造例16参
照）、無水炭酸カリウム（0.4g）およびアセトニトリル
（10ml）を含有する混合物を、３時間加熱して還流させ
た。混合物を、室温まで放冷し、水（6ml）を加えて、
混合物を、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を、乾燥させ（MgSO4）、
真空濃縮して、無色の泡沫を得た。これを、メタノール
（０％から６％まで）を含有するジクロロメタンで溶離
するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製
した。生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮し、
標題化合物を無色泡沫、収量0.27g、として得た。
分析％：− 実測値:C,73.44;H,6.46;N,6.62; C27H28N2O3・1/3CH2Cl2としての 計算値:C,73.69;H,6.48;N,6.29.１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝7.80−7.60（brs,1H）;7.50
−7.15（m,10H）;6.75−6.60（m,3H）;5.95（s,2H）;5.
45−5.35（brs,1H）;3.55−3.40（m,1H）;3.00−2.40
（m,8H）;2.10−1.90（m,2H）ppm. 実施例５ ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（２−ピリジニル）エチル］ピロリ
ジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（1.0g−製造例８参照）、２−ビニル
ピリジン（0.5g）および1,4−ジオキサン（10ml）を含
有する混合物を20時間加熱して還流させた。室温まで冷
却したら、この混合物を過し、液を水（100ml）で
希釈した後ジクロロメタン（３×50ml）で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真
空濃縮して、褐色の油を得た。このものを、メタノール
（２％から10％まで）を含有するジクロロメタンで溶離
するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮して、標題
化合物を無色の泡沫、収量0.31g、として得た。
−7.15（m,10H）;6.75−6.60（m,3H）;5.95（s,2H）;5.
45−5.35（brs,1H）;3.55−3.40（m,1H）;3.00−2.40
（m,8H）;2.10−1.90（m,2H）ppm. 実施例５ ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（２−ピリジニル）エチル］ピロリ
ジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（1.0g−製造例８参照）、２−ビニル
ピリジン（0.5g）および1,4−ジオキサン（10ml）を含
有する混合物を20時間加熱して還流させた。室温まで冷
却したら、この混合物を過し、液を水（100ml）で
希釈した後ジクロロメタン（３×50ml）で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真
空濃縮して、褐色の油を得た。このものを、メタノール
（２％から10％まで）を含有するジクロロメタンで溶離
するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮して、標題
化合物を無色の泡沫、収量0.31g、として得た。
分析％：− 実測値:C,71.10;H,6.84;N,9.95; C25H27N3O・H2O・1/4CH2Cl2としての 計算値:C,71.39;H,6.99;N,9.89.１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝8.50（d,1H）;7.60（t,1
H）;7.50−7.10（m,13H）;5.80−5.65（brs,1H）;3.75
−3.60（m,2H）;3.30−2.80（m,7H）;2.45−2.25（brm,
1H）;2.15−2.00（m,1H）ppm. 実施例６ ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（1,4−ベンゾジオキサン−６−イ
ル）エチル］ピロリジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（0.3g−製造例８参照）、６−（２−
ブロモエチル）−1,4−ベンゾジオキサン（0.26g−製造
例21参照）、無水炭酸カリウム（0.4g）およびアセトニ
トリル（10ml）を含有する混合物を、３時間加熱して還
流させた。室温まで冷却したら、水（40ml）を加えて、
混合物をジクロロメタン（３×30ml）で抽出した。合わ
せたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真空
濃縮して、泡沫を得た。これをメタノール（０％から10
％まで）を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上
のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物
を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、標題化合物を
無色泡沫、収量0.21g、として得た。
H）;7.50−7.10（m,13H）;5.80−5.65（brs,1H）;3.75
−3.60（m,2H）;3.30−2.80（m,7H）;2.45−2.25（brm,
1H）;2.15−2.00（m,1H）ppm. 実施例６ ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（1,4−ベンゾジオキサン−６−イ
ル）エチル］ピロリジンの製造 ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジン（0.3g−製造例８参照）、６−（２−
ブロモエチル）−1,4−ベンゾジオキサン（0.26g−製造
例21参照）、無水炭酸カリウム（0.4g）およびアセトニ
トリル（10ml）を含有する混合物を、３時間加熱して還
流させた。室温まで冷却したら、水（40ml）を加えて、
混合物をジクロロメタン（３×30ml）で抽出した。合わ
せたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真空
濃縮して、泡沫を得た。これをメタノール（０％から10
％まで）を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ上
のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物
を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、標題化合物を
無色泡沫、収量0.21g、として得た。
分析％：− 実測値:C,72.87;H,6.72;N,5.88; C28H30N2O3・H2Oとしての 計算値:C,73.01;H,6.95;N,6.08.１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝7.50−7.20（m,11H）;6.80
−6.75（d,1H）;6.70−6.60（m,2H）;5.45−5.35（brs,
1H）;4.25（s,4H）;3.60−3.45（brs,1H）;3.00−2.60
（m,8H）;2.10−1.90（m,2H）ppm. 実施例７ ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフ
ェニルメチル）−１−［２−（ベンゾフラン−５−イ
ル）エチル］ピロリジンの製造 ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフ
ェニルメチル）ピロリジン（1.79g−製造例10（Ｂ）参
照）、５−（２−ブロモエチル）ベンゾ［2,3−ｂ］フ
ラン（1.2g−製造例17参照）、無水炭酸カリウム（3g）
およびアセトニトリル（30ml）を含有する混合物を、30
分間加熱して還流させた。この混合物を、酢酸エチル
（30ml）および10％炭酸カリウム水溶液（30ml）の間に
分配させ、各層を分離して、水性層を酢酸エチル（３×
50ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥さ
せ（MgSO4）、真空濃縮して、褐色のゴムを得た。この
ものを、メタノール（２％）を含有するジクロロメタン
で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより
精製した。生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮
して、標題化合物を泡沫、収量1.4g、として得た。
−6.75（d,1H）;6.70−6.60（m,2H）;5.45−5.35（brs,
1H）;4.25（s,4H）;3.60−3.45（brs,1H）;3.00−2.60
（m,8H）;2.10−1.90（m,2H）ppm. 実施例７ ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフ
ェニルメチル）−１−［２−（ベンゾフラン−５−イ
ル）エチル］ピロリジンの製造 ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフ
ェニルメチル）ピロリジン（1.79g−製造例10（Ｂ）参
照）、５−（２−ブロモエチル）ベンゾ［2,3−ｂ］フ
ラン（1.2g−製造例17参照）、無水炭酸カリウム（3g）
およびアセトニトリル（30ml）を含有する混合物を、30
分間加熱して還流させた。この混合物を、酢酸エチル
（30ml）および10％炭酸カリウム水溶液（30ml）の間に
分配させ、各層を分離して、水性層を酢酸エチル（３×
50ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥さ
せ（MgSO4）、真空濃縮して、褐色のゴムを得た。この
ものを、メタノール（２％）を含有するジクロロメタン
で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより
精製した。生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮
して、標題化合物を泡沫、収量1.4g、として得た。
分析％：− 実測値:C,75.65;H,6.54;N,6.25; C28H28N2O2・1/4CH2Cl2としての 計算値:C,75.44;H,6.33;N,6.28.１ Ｈ−N.M.R.（d6DMSO）δ＝7.85（d,1H）;7.45−6.90
（m,15H）;6.80（s,1H）;3.65−3.50（m,1H）;3.35−3.
20（brm,1H）;2.90−2.75（m,1H）;2.70−2.55（m,2
H）;2.55−2.25（m,3H）;1.95−1.70（m,2H）;1.55−1.
40（m,1H）ppm. 実施例８ ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフ
ェニルメチル）−１−［２−（2,3−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−５−イル）エチル］ピロリジンの製造（実施例
１（Ｂ）の別法） 10％炭素上パラジウム（10mg）を、酢酸（2ml）中の３
−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェ
ニルメチル）−１−［２−ベンゾフラン−５−イル）エ
チル］−ピロリジン（0.1g−実施例７参照）の溶液に加
え、混合物を40℃、大気圧で６時間水素化した。触媒を
過して分け取り、水（20ml）で洗浄した。合わせた
液および洗液を、分液ロートに移し、ジクロロメタン
（20ml）を加えて、混合物を10％水酸化ナトリウム水溶
液の添加によって塩基性化した。各層を分離して、水性
層をさらにジクロロメタン（３×30ml）で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真
空濃縮すると、無色の固体が得られ、これを、メタノー
ル（４％）を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ
上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成
物を含有する分画を合わせ、真空濃縮すると標題化合物
が無色のガラス、収量0.048g、として得られ、このもの
は、実施例１（Ｂ）の生成物に一致するものとして分光
分析によって特性決定された。１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3），δ＝7.50−7.20（m,11H）;7.0
0（s,1H）;6.90（d,1H）;6.70（d,1H）;5.45−5.30（br
s,1H）;4.60−4.50（t,2H）;3.60−3.45（m,1H）;3.25
−3.15（t,2H）;3.05−2.50（m,8H）;2.10−1.95（m,2
H）ppm. 実施例９ ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフ
ェニルメチル）−１−［２−（2,3−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−５−イル）エチル］ピロリジン遊離塩基および
臭化水素酸塩（実施例１（Ｂ）および８の別法） ３−（Ｓ）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−
５−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン塩酸塩（30
0g−製造例19参照）、５％Pd/C（30g）および酢酸（300
0ml）の混合物を、50psi（344,7kPa）、90℃で７時間水
素化した。混合物を過し、真空濃縮すると油が得られ
たので、これを、塩化メチレン（1500ml）および水（15
00ml）の間に分配させた。混合物をNaOH水溶液（5N）で
塩基性化し、過して不溶物を除去して、各層を分離し
た。有機相を真空濃縮すると、粗製の油が得られたので
これを、メタノール/0.880NH4OH（10:1）を０％ないし1
5％含有する酢酸エチルで溶離するシリカ上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する
分画を合わせて、真空濃縮し、遊離塩基の形の標題化合
物の泡沫、収量171g、を生成した。
（m,15H）;6.80（s,1H）;3.65−3.50（m,1H）;3.35−3.
20（brm,1H）;2.90−2.75（m,1H）;2.70−2.55（m,2
H）;2.55−2.25（m,3H）;1.95−1.70（m,2H）;1.55−1.
40（m,1H）ppm. 実施例８ ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフ
ェニルメチル）−１−［２−（2,3−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−５−イル）エチル］ピロリジンの製造（実施例
１（Ｂ）の別法） 10％炭素上パラジウム（10mg）を、酢酸（2ml）中の３
−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェ
ニルメチル）−１−［２−ベンゾフラン−５−イル）エ
チル］−ピロリジン（0.1g−実施例７参照）の溶液に加
え、混合物を40℃、大気圧で６時間水素化した。触媒を
過して分け取り、水（20ml）で洗浄した。合わせた
液および洗液を、分液ロートに移し、ジクロロメタン
（20ml）を加えて、混合物を10％水酸化ナトリウム水溶
液の添加によって塩基性化した。各層を分離して、水性
層をさらにジクロロメタン（３×30ml）で抽出した。合
わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真
空濃縮すると、無色の固体が得られ、これを、メタノー
ル（４％）を含有するジクロロメタンで溶離するシリカ
上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成
物を含有する分画を合わせ、真空濃縮すると標題化合物
が無色のガラス、収量0.048g、として得られ、このもの
は、実施例１（Ｂ）の生成物に一致するものとして分光
分析によって特性決定された。１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3），δ＝7.50−7.20（m,11H）;7.0
0（s,1H）;6.90（d,1H）;6.70（d,1H）;5.45−5.30（br
s,1H）;4.60−4.50（t,2H）;3.60−3.45（m,1H）;3.25
−3.15（t,2H）;3.05−2.50（m,8H）;2.10−1.95（m,2
H）ppm. 実施例９ ３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフ
ェニルメチル）−１−［２−（2,3−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−５−イル）エチル］ピロリジン遊離塩基および
臭化水素酸塩（実施例１（Ｂ）および８の別法） ３−（Ｓ）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−
５−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン塩酸塩（30
0g−製造例19参照）、５％Pd/C（30g）および酢酸（300
0ml）の混合物を、50psi（344,7kPa）、90℃で７時間水
素化した。混合物を過し、真空濃縮すると油が得られ
たので、これを、塩化メチレン（1500ml）および水（15
00ml）の間に分配させた。混合物をNaOH水溶液（5N）で
塩基性化し、過して不溶物を除去して、各層を分離し
た。有機相を真空濃縮すると、粗製の油が得られたので
これを、メタノール/0.880NH4OH（10:1）を０％ないし1
5％含有する酢酸エチルで溶離するシリカ上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する
分画を合わせて、真空濃縮し、遊離塩基の形の標題化合
物の泡沫、収量171g、を生成した。
精製した遊離塩基（171g）をアセトン（855ml）に溶解
させ、49％HBr水溶液（66g）で処理した。得られる沈殿
を過して分け取り、乾燥させると、標題化合物、収量
99.5g、融点229℃，［α］▲25 D▼−30.3°（ｃ＝1.0,C
H2Cl2）が得られた。
させ、49％HBr水溶液（66g）で処理した。得られる沈殿
を過して分け取り、乾燥させると、標題化合物、収量
99.5g、融点229℃，［α］▲25 D▼−30.3°（ｃ＝1.0,C
H2Cl2）が得られた。
分析％：− 実測値:C,66.48;H,6.29;N,5.54; C28H31N2O2Brとしての 計算値:C,66.27;H,6.61;N,5.52.１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝7.5−7.2（m,10H）;7.0（s,
1H）;6.9（d,1H）;6.7（d,1H）;6.1−5.4（m,2H）;4.6
−4.5（t,2H）;4.0−2.7（m,11H）;2.4−1.9（m,2H）pp
m. 以下の製造例は、先の実施例で使用した出発物質のある
ものの製法を具体的に説明するものである。
1H）;6.9（d,1H）;6.7（d,1H）;6.1−5.4（m,2H）;4.6
−4.5（t,2H）;4.0−2.7（m,11H）;2.4−1.9（m,2H）pp
m. 以下の製造例は、先の実施例で使用した出発物質のある
ものの製法を具体的に説明するものである。
製造例１ ３−（Ｒ）−（−）−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の製
造 ［ケミストリィ・レターズ（Chemistry Letters）,198
6,893参照］ （2S,4R）−（−）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジン
カルボン酸（40g−商業的に入手可能）、無水シクロヘ
キサノール（200ml）および２−シクロヘキセン−１−
オン（2ml）を一緒に、4.5時間、154℃に加熱すると、
この時点でこの混合物は均質であった。室温まで冷却
し、飽和エタノール性塩酸（150ml）を加えて、得られ
る結晶性固体を過して分け取り、酢酸エチル（２×50
ml）で洗浄した。この固体をイソプロパノールから再結
晶させて、標題化合物を、無色の結晶、収量19.15g、融
点104−108℃、［α］▲25 D▼−8.0°（c3.45,CH3OH）
として得た。１ H N.m.r.（d6DMSO），δ＝10.00−8.60（brs,2H）;5.
55−5.20（brs,1H）;4.40−4.25（brs,1H）;3.25−2.90
（m,4H）;1.95−1.75（m,2H）ppm. 製造例２ １−トシル−３−（Ｒ）−（−）−ヒドロキシピロリジ
ンの製造 塩化パラ−トルエンスルホニル（1.54g）を、数部に分
けて、０℃で無水ピリジン（10ml）中の３−（Ｒ）−
（−）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（1g−製造例
１参照）の溶液に加えた。この混合物を、放置して室温
まであたため、16時間かくはんした。この溶液を真空濃
縮し、残留物を、ジクロロメタン（20ml）および水（10
ml）の間に分配させた。各層を分離し、水性層をジクロ
ロメタン（２×15ml）で抽出した。合わせたジクロロメ
タン抽出物を2M塩酸（２×15ml）および10％水酸化ナト
リウム水溶液（２×15ml）で洗浄した後、乾燥させ（Mg
SO4）、真空濃縮して、固体を得た。このものをエタノ
ールから再結晶させて、標題化合物を無色粉末、収量0.
5g、融点108−112℃，［α］▲25 D▼−6.7°（c1.0,CH2
Cl）、として得た。
造 ［ケミストリィ・レターズ（Chemistry Letters）,198
6,893参照］ （2S,4R）−（−）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジン
カルボン酸（40g−商業的に入手可能）、無水シクロヘ
キサノール（200ml）および２−シクロヘキセン−１−
オン（2ml）を一緒に、4.5時間、154℃に加熱すると、
この時点でこの混合物は均質であった。室温まで冷却
し、飽和エタノール性塩酸（150ml）を加えて、得られ
る結晶性固体を過して分け取り、酢酸エチル（２×50
ml）で洗浄した。この固体をイソプロパノールから再結
晶させて、標題化合物を、無色の結晶、収量19.15g、融
点104−108℃、［α］▲25 D▼−8.0°（c3.45,CH3OH）
として得た。１ H N.m.r.（d6DMSO），δ＝10.00−8.60（brs,2H）;5.
55−5.20（brs,1H）;4.40−4.25（brs,1H）;3.25−2.90
（m,4H）;1.95−1.75（m,2H）ppm. 製造例２ １−トシル−３−（Ｒ）−（−）−ヒドロキシピロリジ
ンの製造 塩化パラ−トルエンスルホニル（1.54g）を、数部に分
けて、０℃で無水ピリジン（10ml）中の３−（Ｒ）−
（−）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（1g−製造例
１参照）の溶液に加えた。この混合物を、放置して室温
まであたため、16時間かくはんした。この溶液を真空濃
縮し、残留物を、ジクロロメタン（20ml）および水（10
ml）の間に分配させた。各層を分離し、水性層をジクロ
ロメタン（２×15ml）で抽出した。合わせたジクロロメ
タン抽出物を2M塩酸（２×15ml）および10％水酸化ナト
リウム水溶液（２×15ml）で洗浄した後、乾燥させ（Mg
SO4）、真空濃縮して、固体を得た。このものをエタノ
ールから再結晶させて、標題化合物を無色粉末、収量0.
5g、融点108−112℃，［α］▲25 D▼−6.7°（c1.0,CH2
Cl）、として得た。
分析％：− 実測値:C,54.69;H,6.23;N,5.78; C11H15NO3Sとしての 計算値:C,54.77;H,6.27;N,5.80.１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.80−7.70（d,2H）;7.40−
7.30（d,2H）;4.45−4.35（m,1H）;3.50−3.35（m,3
H）;3.30−3.25（m,1H）;2.45（s,3H）;2.05−1.80（m,
2H）;1.75−1.70（m,1H）ppm. 製造例３ １−トシル−３−（Ｓ）−（−）−トシルオキシピロリ
ジンの製造 パラ−トルエンスルホン酸メチル（54g）を、数部に分
けて、０℃で、無水テトラヒドロフラン（700ml）中の
１−トシル−３−（Ｒ）−（−）−ヒドロキシピロリジ
ン（49g−製造例２参照）およびトリフェニルホスフィ
ン（76g）の溶液に加えた。この混合物を−20℃に冷却
し、アゾジカルボン酸ジエチル（58g−“DEAD"）を30分
かけて滴加した。この時間中、混合物の温度を−10℃よ
り上には上昇させなかった。この添加が完了したとき、
混合物を放置して室温まであたためて、16時間かくはん
した。混合物を、真空濃縮すると固体が得られ、これ
を、ジクロロメタン（50％）を含有するヘキサンで溶離
するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製
した。生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮する
と油が得られ、これを１−プロパノールから結晶させる
と、標題化合物が無色固体、収量56％、融点110℃，
［α］▲25 D▼−5.2°（c1.0,CH2Cl2）、として得られ
た。
7.30（d,2H）;4.45−4.35（m,1H）;3.50−3.35（m,3
H）;3.30−3.25（m,1H）;2.45（s,3H）;2.05−1.80（m,
2H）;1.75−1.70（m,1H）ppm. 製造例３ １−トシル−３−（Ｓ）−（−）−トシルオキシピロリ
ジンの製造 パラ−トルエンスルホン酸メチル（54g）を、数部に分
けて、０℃で、無水テトラヒドロフラン（700ml）中の
１−トシル−３−（Ｒ）−（−）−ヒドロキシピロリジ
ン（49g−製造例２参照）およびトリフェニルホスフィ
ン（76g）の溶液に加えた。この混合物を−20℃に冷却
し、アゾジカルボン酸ジエチル（58g−“DEAD"）を30分
かけて滴加した。この時間中、混合物の温度を−10℃よ
り上には上昇させなかった。この添加が完了したとき、
混合物を放置して室温まであたためて、16時間かくはん
した。混合物を、真空濃縮すると固体が得られ、これ
を、ジクロロメタン（50％）を含有するヘキサンで溶離
するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製
した。生成物を含有する分画を合わせて、真空濃縮する
と油が得られ、これを１−プロパノールから結晶させる
と、標題化合物が無色固体、収量56％、融点110℃，
［α］▲25 D▼−5.2°（c1.0,CH2Cl2）、として得られ
た。
分析％：− 実測値:C,54.62;H,5.46;N,3.14; C18H21NO5S2としての 計算値:C,54.66;H,5.35;N,3.54.１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.75−7.65（m,4H）;7.40−
7.30（m,4H）;5.00−4.90（m,1H）;3.55−3.35（m,3
H）;3.30−3.20（m,1H）;2.50（s,3H）;2.45（s,3H）;
2.10−1.90（m,2H）ppm. 製造例４ １−トシル−３−（Ｒ）−（＋）−トシルオキシピロリ
ジンの製造 塩化パラ−トルエンスルホニル（61.5g）を数部に分け
て、０℃で無水ピリジン（200ml）中の３−（Ｒ）−
（−）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（19g−製造
例１参照）の溶液に加えた。混合物を放置して室温まで
あたため、16時間かくはんした。この溶液を、真空濃縮
し、得られる固体を、ジクロロメタン（300ml）および
水（200ml）の間に分配させた。各層を分離し、水性層
を、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出した。合わせ
たジクロロメタン抽出物を、2M塩酸（２×100ml）およ
び10％水酸化ナトリウム水溶液（２×100ml）で洗浄し
た後、乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮して、油を得た。
エーテルで研和すると固体が得られたので、これを１−
プロパノールから再結晶させると、標題化合物が無色固
体、収量33.5g、融点111−112℃，［α］▲25 D▼＋5.3
°（c1.0,CH2Cl2）、として得られた。
7.30（m,4H）;5.00−4.90（m,1H）;3.55−3.35（m,3
H）;3.30−3.20（m,1H）;2.50（s,3H）;2.45（s,3H）;
2.10−1.90（m,2H）ppm. 製造例４ １−トシル−３−（Ｒ）−（＋）−トシルオキシピロリ
ジンの製造 塩化パラ−トルエンスルホニル（61.5g）を数部に分け
て、０℃で無水ピリジン（200ml）中の３−（Ｒ）−
（−）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（19g−製造
例１参照）の溶液に加えた。混合物を放置して室温まで
あたため、16時間かくはんした。この溶液を、真空濃縮
し、得られる固体を、ジクロロメタン（300ml）および
水（200ml）の間に分配させた。各層を分離し、水性層
を、ジクロロメタン（３×100ml）で抽出した。合わせ
たジクロロメタン抽出物を、2M塩酸（２×100ml）およ
び10％水酸化ナトリウム水溶液（２×100ml）で洗浄し
た後、乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮して、油を得た。
エーテルで研和すると固体が得られたので、これを１−
プロパノールから再結晶させると、標題化合物が無色固
体、収量33.5g、融点111−112℃，［α］▲25 D▼＋5.3
°（c1.0,CH2Cl2）、として得られた。
分析％：− 実測値:C,54.29;H,5.39;N,3.59; C18H21NO5S2としての 計算値:C,54.68;H,5.35;N,3.54.１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.75−7.65（m,4H）;7.40−
7.30（m,4H）;5.00−4.90（m,1H）;3.55−3.35（m,3
H）;3.30−3.20（m,1H）;2.50（s,3H）;2.45（s,3H）;
2.10−1.90（m,2H）ppm. 製造例５ １−トシル−３−（R,S）−トシルオキシピロリジンの
製造 塩化パラ−トルエンスルホニル（68.8g）を数部に分け
て、０℃で、乾燥ピリジン（200ml）中の３−（R,S）−
ヒドロキシピロリジン（15g）の溶液に加えた。混合物
を放置して室温まであたため、16時間かくはんした。こ
の溶液を真空濃縮して、もとの体積のほぼ半分とした
後、ジクロロメタン（500ml）および水（300ml）の間に
分配させた。各層を分離し、水性層を、ジクロロメタン
（３×100ml）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽
出物を、2M塩酸（100ml）および10％水酸化ナトリウム
水溶液（100ml）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、真
空濃縮して油を得た。このものを、ジクロロメタン／エ
ーテルから結晶させて、標題化合物を、微晶質粉末、収
量28.3g、融点119−121℃、として得た。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.75−7.65（m,4H）;7.40−
7.30（m,4H）;4.95（m,1H）;3.55−3.35（m,3H）;3.30
−3.20（m,1H）;2.50（s,3H）;2.45（s,3H）;2.10−1.9
0（m,2H）ppm. 製造例６ （Ａ）３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−トシルピロリジンの製造 ジフェニルアセトニトリル（17.1g）を、かくはんし
た。無水トルエン（250ml）中の水素化ナトリウム（60
％鉱油中懸濁液4g）の懸濁液に加え、混合物を２時間加
熱して還流させた。室温まで冷却して、１−トシル−３
−（R,S）−トシルオキシピロリジン（28g−製造例５参
照）を数部に分けて加え、混合物を３時間加熱して還流
させた。この混合物を、トルエン（150ml）で希釈し、
５％水酸化ナトリウム水溶液（２×100ml）およびブラ
イン（150ml）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、真空
濃縮すると固体が得られた。これを、メタノールで研和
することにより精製して、標題化合物を無色微晶質粉
末、収量18g、融点186−187℃、として得た。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.75（d,2H）;7.50−7.25
（m,12H）;3.60−3.30（m,4H）;3.10−3.00（m,1H）;2.
50（s,3H）;2.00−1.80（m,2H）ppm. （Ｂ）１−トシル−３−（Ｓ）−（−）−トシルオキシ
ピロリジン（55g−製造例３参照）から出発して、同様
の手順により、３−（Ｓ）−（＋）−（１−シアノ−1,
1−ジフェニルメチル）−１−トシルピロリジン、収量4
9.5g、［α］▲25 D▼＋17.2°（c1.0,CH2Cl2）、融点18
0−185℃、を得た。
7.30（m,4H）;5.00−4.90（m,1H）;3.55−3.35（m,3
H）;3.30−3.20（m,1H）;2.50（s,3H）;2.45（s,3H）;
2.10−1.90（m,2H）ppm. 製造例５ １−トシル−３−（R,S）−トシルオキシピロリジンの
製造 塩化パラ−トルエンスルホニル（68.8g）を数部に分け
て、０℃で、乾燥ピリジン（200ml）中の３−（R,S）−
ヒドロキシピロリジン（15g）の溶液に加えた。混合物
を放置して室温まであたため、16時間かくはんした。こ
の溶液を真空濃縮して、もとの体積のほぼ半分とした
後、ジクロロメタン（500ml）および水（300ml）の間に
分配させた。各層を分離し、水性層を、ジクロロメタン
（３×100ml）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽
出物を、2M塩酸（100ml）および10％水酸化ナトリウム
水溶液（100ml）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、真
空濃縮して油を得た。このものを、ジクロロメタン／エ
ーテルから結晶させて、標題化合物を、微晶質粉末、収
量28.3g、融点119−121℃、として得た。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.75−7.65（m,4H）;7.40−
7.30（m,4H）;4.95（m,1H）;3.55−3.35（m,3H）;3.30
−3.20（m,1H）;2.50（s,3H）;2.45（s,3H）;2.10−1.9
0（m,2H）ppm. 製造例６ （Ａ）３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−トシルピロリジンの製造 ジフェニルアセトニトリル（17.1g）を、かくはんし
た。無水トルエン（250ml）中の水素化ナトリウム（60
％鉱油中懸濁液4g）の懸濁液に加え、混合物を２時間加
熱して還流させた。室温まで冷却して、１−トシル−３
−（R,S）−トシルオキシピロリジン（28g−製造例５参
照）を数部に分けて加え、混合物を３時間加熱して還流
させた。この混合物を、トルエン（150ml）で希釈し、
５％水酸化ナトリウム水溶液（２×100ml）およびブラ
イン（150ml）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、真空
濃縮すると固体が得られた。これを、メタノールで研和
することにより精製して、標題化合物を無色微晶質粉
末、収量18g、融点186−187℃、として得た。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.75（d,2H）;7.50−7.25
（m,12H）;3.60−3.30（m,4H）;3.10−3.00（m,1H）;2.
50（s,3H）;2.00−1.80（m,2H）ppm. （Ｂ）１−トシル−３−（Ｓ）−（−）−トシルオキシ
ピロリジン（55g−製造例３参照）から出発して、同様
の手順により、３−（Ｓ）−（＋）−（１−シアノ−1,
1−ジフェニルメチル）−１−トシルピロリジン、収量4
9.5g、［α］▲25 D▼＋17.2°（c1.0,CH2Cl2）、融点18
0−185℃、を得た。
（Ｃ）１−トシル−３−（Ｒ）−（＋）−トシルオキシ
ピロリジン（33g−製造例４参照）から出発して、同様
の手順により、３−（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−1,
1−ジフェニルメチル）−１−トシルピロリジン、収量1
9.7g、融点165−178℃、［α］▲25 D▼−17.0°（c1.0,
CH2Cl2）を得た。
ピロリジン（33g−製造例４参照）から出発して、同様
の手順により、３−（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−1,
1−ジフェニルメチル）−１−トシルピロリジン、収量1
9.7g、融点165−178℃、［α］▲25 D▼−17.0°（c1.0,
CH2Cl2）を得た。
製造例７ ３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
ピロリジンの製造 48％臭化水素酸水溶液（240ml）中の３−（R,S）−（１
−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）−１−トシルピロ
リジン（21g−製造例６（Ａ）参照）およびフェノール
（21g）の溶液を、２時間加熱して還流させた。混合物
を、氷浴中で０℃まで冷却し、50％水酸化ナトリウム水
溶液（280ml）をゆっくり添加することによって塩基性
化（pH12）した。メタノール（10ml）を加え、混合物を
15分間かくはんした後、水（300ml）で希釈した。この
混合物を、ジクロロメタン（３×200ml）で抽出し、合
わせた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮して、油
を得た。この油を1:1ヘキサン／トルエン（500ml）に溶
解させて、0.5M塩酸（３×500ml）で洗浄した。水性抽
出物、ならびに、抽出中に分離された多少の油を、水酸
化ナトリウム水溶液（12ml水中12g）の添加によって塩
基性化し（pH12）、この混合物をジクロロメタン（３×
150ml）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を
乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮すると油が得られ、これ
を、メタノール（０％から10％まで）を含有するジクロ
ロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、
真空濃縮して、標題化合物を油、収量10gとして得た。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.55−7.25（m,10H）;5.45
（brs,1H）;3.55−3.40（m,1H）;3.35−3.10（m,2H）;
3.05−2.90（m,1H）;2.65−2.40（m,1H）;2.10−2.00
（m,1H）;1.95−1.80（m,1H）ppm. 製造例８ ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジンの製造 ３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
ピロリジン（30g−製造例７参照）を、95％硫酸（210m
l）に溶解させ、混合物をかくはんしながら85℃に９時
間、次に100℃に30分間加熱した。この混合物を室温ま
で放冷して、氷（2kg）上に注いだ。混合物を氷浴中で
冷却しながら、水（500ml）中の水酸化ナトリウム（340
g）の冷溶液を数部に分けて添加することにより、塩基
性化（pH12）した。こうして得られる混合物を、ジクロ
ロメタン（３×300ml）で抽出し、合わせた抽出物を乾
燥させ（MgSO4）、真空濃縮すると、標題化合物が泡
沫、収量16.4g、として得られた。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.50−7.10（m,10H）;7.10
−6.90（brs,0.5H）;5.90−5.30（brm,2.5H）;3.60−3.
40（m,1H）;3.30−3.00（m,3H）;2.95−2.60（m,1H）;
2.45−2.20（m,1H）;2.05−1.85（m,1H）ppm. 製造例９ （Ａ）３−（Ｓ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフ
ェニルメチル）ピロリジンの製造 ３−（Ｓ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）−１−トシルピロリジン（49g−製造例６
（Ｂ）参照）、48％臭化水素酸水溶液（500ml）および
フェノール（50g）を含有する混合物を、1.25時間加熱
して還流させた後、室温まで放冷した。混合物を、エー
テル（50ml）で抽出して紫色の油の上部層を除去し、次
に、2:1エーテル／ヘキサン（150ml）で抽出した。水性
層をジクロロメタン（４×100ml）で抽出し、ジクロロ
メタン抽出物を合わせて、10％水酸化ナトリウム水溶液
（３×50ml）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、真空
濃縮すると、油が得られた。もとのエーテル抽出物を真
空濃縮すると油が得られ、このものを、ジクロロメタン
（100ml）に溶解させ、10％水酸化ナトリウム水溶液
（３×50ml）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥さ
せ（MgSO4）、真空濃縮すると油が得られたので、これ
を、最初のジクロロメタン抽出から得た油と合わせた。
この合わせた油を、次に、ジクロロメタン（200ml）に
溶解させ、10％水酸化ナトリウム水溶液（２×50ml）で
洗浄した。このジクロロメタン溶液を乾燥させ（MgS
O4）、真空濃縮して、油を得た。この油を、メタノール
（０％から10％まで）を含有するジクロロメタンで溶離
するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、精製
した。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、
標題化合物を泡沫、収量24.3g、［α］▲25 D▼＋6.0°
（c1.0,CH2Cl2）として得た。
ピロリジンの製造 48％臭化水素酸水溶液（240ml）中の３−（R,S）−（１
−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）−１−トシルピロ
リジン（21g−製造例６（Ａ）参照）およびフェノール
（21g）の溶液を、２時間加熱して還流させた。混合物
を、氷浴中で０℃まで冷却し、50％水酸化ナトリウム水
溶液（280ml）をゆっくり添加することによって塩基性
化（pH12）した。メタノール（10ml）を加え、混合物を
15分間かくはんした後、水（300ml）で希釈した。この
混合物を、ジクロロメタン（３×200ml）で抽出し、合
わせた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮して、油
を得た。この油を1:1ヘキサン／トルエン（500ml）に溶
解させて、0.5M塩酸（３×500ml）で洗浄した。水性抽
出物、ならびに、抽出中に分離された多少の油を、水酸
化ナトリウム水溶液（12ml水中12g）の添加によって塩
基性化し（pH12）、この混合物をジクロロメタン（３×
150ml）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を
乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮すると油が得られ、これ
を、メタノール（０％から10％まで）を含有するジクロ
ロメタンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、
真空濃縮して、標題化合物を油、収量10gとして得た。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.55−7.25（m,10H）;5.45
（brs,1H）;3.55−3.40（m,1H）;3.35−3.10（m,2H）;
3.05−2.90（m,1H）;2.65−2.40（m,1H）;2.10−2.00
（m,1H）;1.95−1.80（m,1H）ppm. 製造例８ ３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）ピロリジンの製造 ３−（R,S）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチル）
ピロリジン（30g−製造例７参照）を、95％硫酸（210m
l）に溶解させ、混合物をかくはんしながら85℃に９時
間、次に100℃に30分間加熱した。この混合物を室温ま
で放冷して、氷（2kg）上に注いだ。混合物を氷浴中で
冷却しながら、水（500ml）中の水酸化ナトリウム（340
g）の冷溶液を数部に分けて添加することにより、塩基
性化（pH12）した。こうして得られる混合物を、ジクロ
ロメタン（３×300ml）で抽出し、合わせた抽出物を乾
燥させ（MgSO4）、真空濃縮すると、標題化合物が泡
沫、収量16.4g、として得られた。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.50−7.10（m,10H）;7.10
−6.90（brs,0.5H）;5.90−5.30（brm,2.5H）;3.60−3.
40（m,1H）;3.30−3.00（m,3H）;2.95−2.60（m,1H）;
2.45−2.20（m,1H）;2.05−1.85（m,1H）ppm. 製造例９ （Ａ）３−（Ｓ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフ
ェニルメチル）ピロリジンの製造 ３−（Ｓ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）−１−トシルピロリジン（49g−製造例６
（Ｂ）参照）、48％臭化水素酸水溶液（500ml）および
フェノール（50g）を含有する混合物を、1.25時間加熱
して還流させた後、室温まで放冷した。混合物を、エー
テル（50ml）で抽出して紫色の油の上部層を除去し、次
に、2:1エーテル／ヘキサン（150ml）で抽出した。水性
層をジクロロメタン（４×100ml）で抽出し、ジクロロ
メタン抽出物を合わせて、10％水酸化ナトリウム水溶液
（３×50ml）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、真空
濃縮すると、油が得られた。もとのエーテル抽出物を真
空濃縮すると油が得られ、このものを、ジクロロメタン
（100ml）に溶解させ、10％水酸化ナトリウム水溶液
（３×50ml）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥さ
せ（MgSO4）、真空濃縮すると油が得られたので、これ
を、最初のジクロロメタン抽出から得た油と合わせた。
この合わせた油を、次に、ジクロロメタン（200ml）に
溶解させ、10％水酸化ナトリウム水溶液（２×50ml）で
洗浄した。このジクロロメタン溶液を乾燥させ（MgS
O4）、真空濃縮して、油を得た。この油を、メタノール
（０％から10％まで）を含有するジクロロメタンで溶離
するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、精製
した。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、
標題化合物を泡沫、収量24.3g、［α］▲25 D▼＋6.0°
（c1.0,CH2Cl2）として得た。
分析％：− 実測値:C,78.09;H,6.70;N,9.93; C18H18N2・1/5CH2Cl2としての 計算値:C,78.24;H,6.63;N,10.03. （Ｂ）３−（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−1,1−ジフ
ェニルメチル）−１−トシルピロリジン（19.5g−製造
例６（Ｃ）参照）から出発して、同様の手順で、３−
（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチ
ル）ピロリジン、収量9.5、［α］▲25 D▼−9.8°（c1.
0,CH2Cl2）、を得た。
ェニルメチル）−１−トシルピロリジン（19.5g−製造
例６（Ｃ）参照）から出発して、同様の手順で、３−
（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−1,1−ジフェニルメチ
ル）ピロリジン、収量9.5、［α］▲25 D▼−9.8°（c1.
0,CH2Cl2）、を得た。
製造例10 （Ａ）３−（Ｓ）−（＋）−（１−カルバモイル−1,1
−ジフェニルメチル）ピロリジンＬ−（＋）−酒石酸塩
の製造 ３−（Ｓ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピロリジン（24g−製造例９（Ａ）参照）を、9
5％硫酸（210ml）に溶解させ、混合物を、かくはんしな
がら4.5時間85℃に加熱した。混合物を室温まで放冷し
て、氷（500g）上に注いだ。混合物を、氷浴中で冷却し
ながら水（500ml）中の水酸化ナトリウム（335g）の冷
溶液を数部に分けて添加することによって、塩基性化
（pH12）した。この混合物をジクロロメタン（４×200m
l）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真
空濃縮すると、標題化合物の遊離塩基が無色泡沫、収量
8.5g、として得られた。この泡沫の一部（5.5g）を、エ
タノール（50ml）に溶解させ、温エタノール（30ml）中
のＬ−（＋）−酒石酸（3g）の溶液を加えた。こうして
得られる固体を、過して分け取り、メタノールから再
結晶させると、標題Ｌ−（＋）−酒石酸塩が、無色結
晶、収量6g、融点180−185℃、［α］▲25 D▼＋16.3°
（c1.0,H2O）、として得られた。
−ジフェニルメチル）ピロリジンＬ−（＋）−酒石酸塩
の製造 ３−（Ｓ）−（＋）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピロリジン（24g−製造例９（Ａ）参照）を、9
5％硫酸（210ml）に溶解させ、混合物を、かくはんしな
がら4.5時間85℃に加熱した。混合物を室温まで放冷し
て、氷（500g）上に注いだ。混合物を、氷浴中で冷却し
ながら水（500ml）中の水酸化ナトリウム（335g）の冷
溶液を数部に分けて添加することによって、塩基性化
（pH12）した。この混合物をジクロロメタン（４×200m
l）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真
空濃縮すると、標題化合物の遊離塩基が無色泡沫、収量
8.5g、として得られた。この泡沫の一部（5.5g）を、エ
タノール（50ml）に溶解させ、温エタノール（30ml）中
のＬ−（＋）−酒石酸（3g）の溶液を加えた。こうして
得られる固体を、過して分け取り、メタノールから再
結晶させると、標題Ｌ−（＋）−酒石酸塩が、無色結
晶、収量6g、融点180−185℃、［α］▲25 D▼＋16.3°
（c1.0,H2O）、として得られた。
分析％：− 実測値:C,61.21;H,6.25;N,6.45; C18H20N2O・C4H6O6としての 計算値:C,61.38;H,6.09;N,6.51.１ H N.m.r.（d6DMSO），δ＝9.00−7.50（brs,4H）;7.4
0−7.10（m,11H）;6.90−6.80（brs,1H）;3.90（s,2
H）;3.90−3.70（m,1H）;3.50−3.35（m,1H）;3.25−3.
00（m,1H）;2.75−2.60（m,1H）;2.55−2.40（m,2H）;
2.15−2.00（m,1H）;1.40−1.30（m,1H）ppm. （Ｂ）３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1
−ジフェニルメチル）ピロリジンの製造 （Ａ）部からの３−（Ｓ）−（＋）−（１−カルバモイ
ル−1,1−ジフェニルメチル）ピロリジンＬ−（＋）−
酒石酸塩（0.95g）を、水（40ml）に溶解させ、10％水
酸化ナトリウム水溶液を滴加することによって塩基性化
（pH12）した。混合物をジクロロメタン（２×50ml）で
抽出し、抽出物を合わせて、乾燥させ（Na2SO4）、真空
濃縮して、標題化合物を無色泡沫、収量0.64g、として
得た。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.50−7.20（m,11H）;6.35
−6.20（brs,1H）;5.90−5.75（brs,1H）;3.55−3.45
（m,1H）;3.25−3.10（m,2H）;3.05−2.95（m,1H）;2.9
5−2.85（m,1H）;2.15−2.05（m,1H）;1.90−1.80（m,1
H）ppm. 製造例11 ３−（Ｒ）−（＋）−（１−カルバモイル−1,1−ジフ
ェニルメチル）ピロリジンの製造 ３−（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピロリジン（9.2g−製造例９（Ｂ）参照）を、
95％硫酸（80ml）に溶解させて、混合物を、80℃に４時
間、そして90℃に１時間加熱した。氷（1kg）を加え、
水（100ml）中の水酸化ナトリウム（120g）の冷溶液の
添加により、混合物を塩基性化（pH12）した。この混合
物を、ジクロロメタン（４×100ml）で抽出し、合わせ
た抽出物を乾燥させた（MgSO4）後、真空濃縮して泡沫
を得た。これをメタノール（０％から10％まで）を含有
するジクロロメタンで溶離するアルミナ上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画
を合わせ、真空濃縮して、標題化合物を泡沫、収量4.5
g、［α］▲25 D▼＋16.9°（c1.0,CH2Cl2）、として得
た。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.45−7.20（m,10H）;6.10
−5.90（brs,1H）;3.20−3.10（m,1H）;3.05−2.95（m,
1H）;2.90−2.65（m,3H）;2.10−2.00（m,1H）;1.95−
1.75（m,2H）ppm. 製造例12 ５−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾ
フランの製造 無水テトラヒドロフラン（50ml）中の（2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−イル）酢酸（4.9g−EP−Ａ−132130
参照）の溶液を、10分かけて、０℃でかくはんした無水
テトラヒドロフラン（50ml）中の水素化アルミニウムリ
チウム（1.57g）の懸濁液に滴加した。混合物を、放置
して室温まであたため、１時間かくはんした。水（1.5m
l）を慎重に滴加し、続いて10％水酸化ナトリウム水溶
液（1.5ml）、そして最後に水（4.5ml）を慎重に滴加し
た。混合物を過し、無機塩を酢酸エチル（２×50ml）
で洗浄した。液および洗液を合わせ真空濃縮して、標
題化合物を油、収量3.3g、として得た。１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.10（s,1H）;7.00（d,1H）;
6.75（m,1H）;4.65−4.55（m,2H）;3.90−3.75（m,2
H）;3.30−3.15（m,2H）;2.90−2.80（m,2H）;1.85−1.
75（brs,1H）ppm. 製造例13 ５−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ンの製造 三臭化リン（0.37g）を、四塩化炭素（3ml）中の５−
（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン（0.612g−製造例12参照）の溶液に加え、混合物を、
３時間加熱して還流させた。室温まで冷却したら、混合
物を10％炭酸ナトリウム水溶液（20ml）およびジクロロ
メタン（20ml）の間に分配させた。各層を分離して、水
性層をジクロロメタン（２×10ml）で抽出した。合わせ
たジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真空濃
縮すると、標題化合物が油として得られたが、このもの
は放置すると結晶化した、収量0.584g、融点60−62℃。１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.10（s,1H）;7.00−6.95（d,
1H）;6.80−6.70（d,1H）;4.65−4.55（t,2H）;3.60−
3.50（t,2H）;3.25−3.15（t,2H）;3.15−3.10（t,2H）
ppm. 製造例14 ５−（２−ブロモエチル）インダンの製造 三臭化リン（3.5ml）を、四塩化炭素（100ml）中の５−
（２−ヒドロキシエチル）インダン（14.0g）（FR−Ａ
−2139628）の溶液に滴加した。混合物を、室温で0.5時
間かくはんした後、２時間加熱して還流させた。氷（10
0g）を加え、混合物をジクロロメタンおよび10％炭酸ナ
トリウム水溶液の間に分配させた。各層を分離して、水
性層をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。合わ
せたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真空
濃縮して、油を得た。このものをジクロロメタンで溶離
するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製
した。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、
標題化合物を無色の油、収量10.5g、として得た。１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.30−7.00（m,3H）;3.60（m,
2H）;3.20（m,2H）;3.00−2.85（m,4H）;2.20−2.05
（m,2H）ppm. 製造例15 3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコール 3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸（18.0g）を数部に
分けて、30分かけて、かくはんしたエーテル（400ml）
中の水素化アルミニウムリチウム（4.0g）の氷冷懸濁液
に加え、混合物を室温で２時間かくはんし、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を用心深く添加することにより反応を
停止させて、過した。液を10％炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
て、標題化合物を淡黄色の油（15.01g,90％）として得
た。このものは、その1Hn.m.r.スペクトルにより特性決
定した。１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝6.69−6.83（3H,m）;5.98（2
H,s）;3.82（2H,dt,J＝７および6Hz）;2.81（2H,t,J＝7
Hz）および1.44（1H,t,J＝6Hz,D2Oで交換可能）． 製造例16 臭化3,4−メチレンジオキシフェネチル 四塩化炭素（50ml）中の三臭化リン（8.1g）の溶液を30
分かけて、かくはんした、四塩化炭素（200ml）中の3,4
−メチレンジオキシフェネチルアルコール（15.0g）
（製造例15参照）の溶液に滴加し、混合物を、３時間加
熱して還流させ、順次水（２回）,5M水酸化ナトリウム
水溶液および水、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤として四塩化炭素
を用いるシリカ（100g）上のクロマトグラフィーにより
精製した。適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合
物を淡黄色油（8.3g,40％）として得た。このものはそ
の1Hn.m.r.スペクトルにより特性決定した。１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝6.80（1H,d,J＝8Hz）;5.75（1
H,s）;6.71（1H,d,J＝8Hz）;6.00（2H,s）;3.56（2H,t,
J＝7Hz）および3.13（2H,t,J＝7Hz）． 製造例17 ５−（２−ブロモエチル）ベンゾ［2,3−ｂ］フランの
製造 ５−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロベンゾ［2,3
−ｂ］フラン（3g−製造例13参照）、新しく再結晶させ
たＮ−ブロモこはく酸イミド（2.37g）、過酸化ベンゾ
イル（0.03g）および四塩化炭素を含有する混合物を、
２時間加熱して還流させた。室温まで冷却して、水（10
0ml）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（1g）を加え、各
層を分離し、水性層をジクロロメタン（３×50ml）で抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真
空濃縮して、油を得た。これを、トルエン（５％）を含
有するヘキサンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を合
わせ、真空濃縮して、標題化合物を油、収量1.25g、と
して得た。１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝7.70（d,1H）;7.55−7.45
（m,2H）;7.25−7.15（d,1H）;6.80（s,1H）;3.70−3.6
0（t,2H）;3.35−3.25（t,2H）ppm. 製造例18 ５−クロロアセチル−2,3−ジヒドロベンゾフランの製
造 塩化クロロアセチル（10.39g）を塩化メチレン（25ml）
に溶解させ、この溶液を、−15℃で、塩化メチレン（50
ml）中の塩化アルミニウム（12.2g）のスラリーに加え
た。塩化メチレン（25ml）中のジヒドロベンゾフラン
（10g）の溶液を加え、この溶液を20時間放置して室温
まであたためた。反応混合物を氷（700g）中に注ぎ、水
性層を塩化メチレン（２×200ml）で逆洗した。合わせ
た有機抽出物を、水（800ml）で洗浄し、MgSO4を用いて
乾燥させ、真空濃縮した。こうして得られる固体（11
g）を、シクロヘキサン（110ml）中で加熱し、上澄み液
をデカントして分け取り、放置して結晶化させた。過
すると、標題化合物が白色固体、収量2.1g、融点85−87
℃、として得られた。
0−7.10（m,11H）;6.90−6.80（brs,1H）;3.90（s,2
H）;3.90−3.70（m,1H）;3.50−3.35（m,1H）;3.25−3.
00（m,1H）;2.75−2.60（m,1H）;2.55−2.40（m,2H）;
2.15−2.00（m,1H）;1.40−1.30（m,1H）ppm. （Ｂ）３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1
−ジフェニルメチル）ピロリジンの製造 （Ａ）部からの３−（Ｓ）−（＋）−（１−カルバモイ
ル−1,1−ジフェニルメチル）ピロリジンＬ−（＋）−
酒石酸塩（0.95g）を、水（40ml）に溶解させ、10％水
酸化ナトリウム水溶液を滴加することによって塩基性化
（pH12）した。混合物をジクロロメタン（２×50ml）で
抽出し、抽出物を合わせて、乾燥させ（Na2SO4）、真空
濃縮して、標題化合物を無色泡沫、収量0.64g、として
得た。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.50−7.20（m,11H）;6.35
−6.20（brs,1H）;5.90−5.75（brs,1H）;3.55−3.45
（m,1H）;3.25−3.10（m,2H）;3.05−2.95（m,1H）;2.9
5−2.85（m,1H）;2.15−2.05（m,1H）;1.90−1.80（m,1
H）ppm. 製造例11 ３−（Ｒ）−（＋）−（１−カルバモイル−1,1−ジフ
ェニルメチル）ピロリジンの製造 ３−（Ｒ）−（−）−（１−シアノ−1,1−ジフェニル
メチル）ピロリジン（9.2g−製造例９（Ｂ）参照）を、
95％硫酸（80ml）に溶解させて、混合物を、80℃に４時
間、そして90℃に１時間加熱した。氷（1kg）を加え、
水（100ml）中の水酸化ナトリウム（120g）の冷溶液の
添加により、混合物を塩基性化（pH12）した。この混合
物を、ジクロロメタン（４×100ml）で抽出し、合わせ
た抽出物を乾燥させた（MgSO4）後、真空濃縮して泡沫
を得た。これをメタノール（０％から10％まで）を含有
するジクロロメタンで溶離するアルミナ上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画
を合わせ、真空濃縮して、標題化合物を泡沫、収量4.5
g、［α］▲25 D▼＋16.9°（c1.0,CH2Cl2）、として得
た。１ H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.45−7.20（m,10H）;6.10
−5.90（brs,1H）;3.20−3.10（m,1H）;3.05−2.95（m,
1H）;2.90−2.65（m,3H）;2.10−2.00（m,1H）;1.95−
1.75（m,2H）ppm. 製造例12 ５−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾ
フランの製造 無水テトラヒドロフラン（50ml）中の（2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−イル）酢酸（4.9g−EP−Ａ−132130
参照）の溶液を、10分かけて、０℃でかくはんした無水
テトラヒドロフラン（50ml）中の水素化アルミニウムリ
チウム（1.57g）の懸濁液に滴加した。混合物を、放置
して室温まであたため、１時間かくはんした。水（1.5m
l）を慎重に滴加し、続いて10％水酸化ナトリウム水溶
液（1.5ml）、そして最後に水（4.5ml）を慎重に滴加し
た。混合物を過し、無機塩を酢酸エチル（２×50ml）
で洗浄した。液および洗液を合わせ真空濃縮して、標
題化合物を油、収量3.3g、として得た。１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.10（s,1H）;7.00（d,1H）;
6.75（m,1H）;4.65−4.55（m,2H）;3.90−3.75（m,2
H）;3.30−3.15（m,2H）;2.90−2.80（m,2H）;1.85−1.
75（brs,1H）ppm. 製造例13 ５−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ンの製造 三臭化リン（0.37g）を、四塩化炭素（3ml）中の５−
（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン（0.612g−製造例12参照）の溶液に加え、混合物を、
３時間加熱して還流させた。室温まで冷却したら、混合
物を10％炭酸ナトリウム水溶液（20ml）およびジクロロ
メタン（20ml）の間に分配させた。各層を分離して、水
性層をジクロロメタン（２×10ml）で抽出した。合わせ
たジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真空濃
縮すると、標題化合物が油として得られたが、このもの
は放置すると結晶化した、収量0.584g、融点60−62℃。１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.10（s,1H）;7.00−6.95（d,
1H）;6.80−6.70（d,1H）;4.65−4.55（t,2H）;3.60−
3.50（t,2H）;3.25−3.15（t,2H）;3.15−3.10（t,2H）
ppm. 製造例14 ５−（２−ブロモエチル）インダンの製造 三臭化リン（3.5ml）を、四塩化炭素（100ml）中の５−
（２−ヒドロキシエチル）インダン（14.0g）（FR−Ａ
−2139628）の溶液に滴加した。混合物を、室温で0.5時
間かくはんした後、２時間加熱して還流させた。氷（10
0g）を加え、混合物をジクロロメタンおよび10％炭酸ナ
トリウム水溶液の間に分配させた。各層を分離して、水
性層をジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。合わ
せたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真空
濃縮して、油を得た。このものをジクロロメタンで溶離
するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製
した。生成物を含有する分画を合わせ、真空濃縮して、
標題化合物を無色の油、収量10.5g、として得た。１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.30−7.00（m,3H）;3.60（m,
2H）;3.20（m,2H）;3.00−2.85（m,4H）;2.20−2.05
（m,2H）ppm. 製造例15 3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコール 3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸（18.0g）を数部に
分けて、30分かけて、かくはんしたエーテル（400ml）
中の水素化アルミニウムリチウム（4.0g）の氷冷懸濁液
に加え、混合物を室温で２時間かくはんし、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を用心深く添加することにより反応を
停止させて、過した。液を10％炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
て、標題化合物を淡黄色の油（15.01g,90％）として得
た。このものは、その1Hn.m.r.スペクトルにより特性決
定した。１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝6.69−6.83（3H,m）;5.98（2
H,s）;3.82（2H,dt,J＝７および6Hz）;2.81（2H,t,J＝7
Hz）および1.44（1H,t,J＝6Hz,D2Oで交換可能）． 製造例16 臭化3,4−メチレンジオキシフェネチル 四塩化炭素（50ml）中の三臭化リン（8.1g）の溶液を30
分かけて、かくはんした、四塩化炭素（200ml）中の3,4
−メチレンジオキシフェネチルアルコール（15.0g）
（製造例15参照）の溶液に滴加し、混合物を、３時間加
熱して還流させ、順次水（２回）,5M水酸化ナトリウム
水溶液および水、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤として四塩化炭素
を用いるシリカ（100g）上のクロマトグラフィーにより
精製した。適当な分画を合わせ、蒸発させて、標題化合
物を淡黄色油（8.3g,40％）として得た。このものはそ
の1Hn.m.r.スペクトルにより特性決定した。１ H N.m.r.（CDCl3）δ＝6.80（1H,d,J＝8Hz）;5.75（1
H,s）;6.71（1H,d,J＝8Hz）;6.00（2H,s）;3.56（2H,t,
J＝7Hz）および3.13（2H,t,J＝7Hz）． 製造例17 ５−（２−ブロモエチル）ベンゾ［2,3−ｂ］フランの
製造 ５−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロベンゾ［2,3
−ｂ］フラン（3g−製造例13参照）、新しく再結晶させ
たＮ−ブロモこはく酸イミド（2.37g）、過酸化ベンゾ
イル（0.03g）および四塩化炭素を含有する混合物を、
２時間加熱して還流させた。室温まで冷却して、水（10
0ml）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（1g）を加え、各
層を分離し、水性層をジクロロメタン（３×50ml）で抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真
空濃縮して、油を得た。これを、トルエン（５％）を含
有するヘキサンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を合
わせ、真空濃縮して、標題化合物を油、収量1.25g、と
して得た。１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝7.70（d,1H）;7.55−7.45
（m,2H）;7.25−7.15（d,1H）;6.80（s,1H）;3.70−3.6
0（t,2H）;3.35−3.25（t,2H）ppm. 製造例18 ５−クロロアセチル−2,3−ジヒドロベンゾフランの製
造 塩化クロロアセチル（10.39g）を塩化メチレン（25ml）
に溶解させ、この溶液を、−15℃で、塩化メチレン（50
ml）中の塩化アルミニウム（12.2g）のスラリーに加え
た。塩化メチレン（25ml）中のジヒドロベンゾフラン
（10g）の溶液を加え、この溶液を20時間放置して室温
まであたためた。反応混合物を氷（700g）中に注ぎ、水
性層を塩化メチレン（２×200ml）で逆洗した。合わせ
た有機抽出物を、水（800ml）で洗浄し、MgSO4を用いて
乾燥させ、真空濃縮した。こうして得られる固体（11
g）を、シクロヘキサン（110ml）中で加熱し、上澄み液
をデカントして分け取り、放置して結晶化させた。過
すると、標題化合物が白色固体、収量2.1g、融点85−87
℃、として得られた。
分析％：− 実測値:C,60.75;H,4.67; C10H9ClO2としての 計算値:C,61.08;H,4.61.１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝7.9（s,1H）;7.8（d,1H）;
6.85（d,1H）;4.7（t,2H）;4.65（s,2H）;3.3（t,2H）p
pm. 製造例19 ３−（Ｓ）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−５
−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン塩酸塩の製造 ５−クロロアセチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン（17
6.2g−製造例18参照）、３−（Ｓ）−（−）−（１−カ
ルバモイル−1,1−ジフェニルメチル）ピロリジン（33
5.0g−製造例10（Ｂ）参照）および炭酸カリウム（335
g）の混合物を、工業用メタノール変性アルコール中
で、室温で18時間かくはんした後、真空濃縮した。油性
の固体を塩化メチレン（2,500ml）および水（2,500ml）
の間に分配させ、有機相を真空で濃縮して油を得た。こ
の油を酢酸エチル（3,350ml）に溶解させ、イソプロピ
ルアルコールに溶解させた塩酸（24％W/Vで180.6ml）で
酸性化した。過すると、標題化合物が吸湿性固体、収
量467g、として得られた。
6.85（d,1H）;4.7（t,2H）;4.65（s,2H）;3.3（t,2H）p
pm. 製造例19 ３−（Ｓ）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニルメ
チル）−１−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラン−５
−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン塩酸塩の製造 ５−クロロアセチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン（17
6.2g−製造例18参照）、３−（Ｓ）−（−）−（１−カ
ルバモイル−1,1−ジフェニルメチル）ピロリジン（33
5.0g−製造例10（Ｂ）参照）および炭酸カリウム（335
g）の混合物を、工業用メタノール変性アルコール中
で、室温で18時間かくはんした後、真空濃縮した。油性
の固体を塩化メチレン（2,500ml）および水（2,500ml）
の間に分配させ、有機相を真空で濃縮して油を得た。こ
の油を酢酸エチル（3,350ml）に溶解させ、イソプロピ
ルアルコールに溶解させた塩酸（24％W/Vで180.6ml）で
酸性化した。過すると、標題化合物が吸湿性固体、収
量467g、として得られた。
この物質を、これ以上精製することなく、実施例９に直
接使用した。
接使用した。
製造例20 ６−（２−ヒドロキシエチル）−1,4−ベンゾジオキサ
ン このものは、3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸の代
りに（ベンゾジオキサン−６−イル）酢酸を用いて、製
造例15に記載したようにして製造した。標題化合物は、
無色の油（19.8g,92％）として得られ、このものは、そ
の1H−n.m.r.スペクトルにより特性決定した。１ H N.M.R.（CDCl3）δ＝6.84（1H,d,J＝8Hz）;6.77（1
H,d,J＝2Hz）;6.73（1H,dd,J＝８および2Hz）;4.28（4
H,s）;3.59（2H,t,J＝7Hz）および3.08（2H,t,J＝7H
z）． 製造例21 ６−（２−ブロモエチル）−1,4−ベンゾジオキサン このものは、3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコ
ールの代りに６−（２−ヒドロキシエチル）−1,4−ベ
ンゾジオキサン（製造例20参照）を用いて、製造例16に
記載したようにして製造した。標題化合物は、淡黄色油
（21.4g,80％）として得られ、このものは、その１Ｈ−
N.M.R.スペクトルにより特性決定した。１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝6.83（1H,d,J＝8Hz）;6.77
（1H,d,J＝2Hz）;6.72（1H,dd,J＝８および2Hz）;4.28
（4H,s）;3.59（2H,t,J＝7Hz）および3.10（2H,t,J＝7H
z）． 実施例の化合物はすべて、有意の不利な毒性をもたず、
選択的ムスカリン様受容体拮抗物質としての有用な活性
を有することがわかった。
ン このものは、3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸の代
りに（ベンゾジオキサン−６−イル）酢酸を用いて、製
造例15に記載したようにして製造した。標題化合物は、
無色の油（19.8g,92％）として得られ、このものは、そ
の1H−n.m.r.スペクトルにより特性決定した。１ H N.M.R.（CDCl3）δ＝6.84（1H,d,J＝8Hz）;6.77（1
H,d,J＝2Hz）;6.73（1H,dd,J＝８および2Hz）;4.28（4
H,s）;3.59（2H,t,J＝7Hz）および3.08（2H,t,J＝7H
z）． 製造例21 ６−（２−ブロモエチル）−1,4−ベンゾジオキサン このものは、3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコ
ールの代りに６−（２−ヒドロキシエチル）−1,4−ベ
ンゾジオキサン（製造例20参照）を用いて、製造例16に
記載したようにして製造した。標題化合物は、淡黄色油
（21.4g,80％）として得られ、このものは、その１Ｈ−
N.M.R.スペクトルにより特性決定した。１ Ｈ−N.M.R.（CDCl3）δ＝6.83（1H,d,J＝8Hz）;6.77
（1H,d,J＝2Hz）;6.72（1H,dd,J＝８および2Hz）;4.28
（4H,s）;3.59（2H,t,J＝7Hz）および3.10（2H,t,J＝7H
z）． 実施例の化合物はすべて、有意の不利な毒性をもたず、
選択的ムスカリン様受容体拮抗物質としての有用な活性
を有することがわかった。
最良の化合物である実施例１（Ｂ）の化合物は、10mg/k
gをマウスに経口的に投与しても悪影響は全く観察され
ず、十分に耐性であった。20mg/kgでは、眼の瞳孔の大
きさの増大のみがみられた。
gをマウスに経口的に投与しても悪影響は全く観察され
ず、十分に耐性であった。20mg/kgでは、眼の瞳孔の大
きさの増大のみがみられた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０７ 405/12 409/06 409/12 // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＴ 31/435 ＡＣＪ 31/44 ＡＣＤ (56)参考文献 特開 昭62−169763（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−91255（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−100563（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｙは、直接結合、−CH2−，−（CH2)2−，−CH
2Ｏ−または−CH2Ｓ−であり； Ｒは、−CNまたは−CONH2であり； そして、R1は式： または“Het" （ここで、ＸおよびX1は、各々別個にＯまたはCH2であ
り； ｍは、1,2または３であり； そして“Het"は、ピリジル基、ピラジニル基またはチエ
ニル基である）の基である］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩。 - 【請求項２】Ｒが−CONH2である、請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項３】R1が式： または“Het" （式中、Ｘ、X1、“Het"およびｍは請求項１で定義した
通りである）の基である、請求項１または２に記載の化
合物。 - 【請求項４】R1が式： の基である、請求項３に記載の化合物。
- 【請求項５】Ｙが、直接結合または−CH2−である、請
求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｙが、−CH2−である、請求項５に記載の
化合物。 - 【請求項７】3R,S−（ラセミ）または3S−形である、請
求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項８】３−（R,S）−（１−カルバモイル−1,1−
ジフェニルメチル）−１−［２−（2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）エチル］ピロリジンまたは３−
（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル−1,1−ジフェニ
ルメチル）−１−［２−（2,3−ジヒドロベンゾフラン
−５−イル）エチル］ピロリジン。 - 【請求項９】式： （ここで、Ｒは−CNまたは−CONH2である）で表わされ
るＳ形の光学異性体。 - 【請求項１０】式： ［式中、R1は、 （ここで点線は、場合による結合である）である］の化
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| US20070203221A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-08-30 | Valeriano Merli | Processes for preparing darifenacin hydrobromide |
| AR062676A1 (es) * | 2006-09-07 | 2008-11-26 | Medichem Sa | Procedimiento mejorado para preparar compuestos de pirrolidina 1,3-disustituidas |
| JP2010513277A (ja) * | 2006-12-13 | 2010-04-30 | ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド | ＣＯＰＤおよび慢性気管支炎の治療のためのムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグとしてのモノホスフェート |
| EP2109601A2 (en) * | 2007-01-05 | 2009-10-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of darifenacin and its salts |
| CA2675942C (en) * | 2007-02-23 | 2016-04-12 | Theravance, Inc. | Quaternary ammonium diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2008126106A2 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin, darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts |
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| CA2691239A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Medichem, S.A. | Method for determining enantiomeric purity of darifenacin and intermediates |
| WO2009006413A1 (en) * | 2007-06-30 | 2009-01-08 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolidines |
| WO2009010846A2 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Medichem, S.A. | Amorphous form of darifenacin hydrobromide and processes for the preparation thereof |
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| WO2009125430A2 (en) * | 2008-03-17 | 2009-10-15 | Matrix Laboratoires Limited | Improved process for producing darifenacin |
| WO2009122997A1 (ja) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | 株式会社カネカ | （ｓ）－３－（１－シアノ－１，１－ジフェニルメチル）－ピロリジンの製造法 |
| WO2010032225A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Watson Pharma Private Limited | Process for preparation of darifenacin and intermediates used in the process |
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| CN101857581A (zh) * | 2010-06-22 | 2010-10-13 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种制备达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法 |
| WO2011161504A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Micro Labs Limited | Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1057145A (en) * | 1963-08-16 | 1967-02-01 | Bellon Labor Sa Roger | Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives |
| US4002766A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | Antiarrhythmia methods |
| US4242261A (en) * | 1979-07-19 | 1980-12-30 | A. H. Robins Company, Inc. | Production of methylene-cycloamines |
| IL76583A (en) * | 1984-10-19 | 1988-08-31 | Robins Co Inc A H | 1-(aminoalkyl)-alpha'alpha-diaryl pyrrolidinyl,piperidino and homopiperidino acetamides and acetonitriles and pharmaceutical compositions containing them |
| US4594343A (en) * | 1984-10-19 | 1986-06-10 | Shanklin Jr James R | 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles |
| EP0228893A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-03 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment |
| IL78939A (en) * | 1986-01-17 | 1990-04-29 | Robins Co Inc A H | Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds |
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