JPH02282384A - ５―置換―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボキシラート抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は７位中を種々の窒素複素環基で、および１．３
．４．５および６位において一定の他の基で置換された
ナフチリジン化合物に関する。それらはクラス／サブク
ラス、５４６／１２３．５４４１５８６．５４４／３４
９．５４４／３６３、あるいは池中に種々分類される。

これらの化合物は薬物および生物作用特性を有する。

発明の概要 発明は式１、 の化合物およびその薬学的に許容できる酸付加塩、並び
にＲ３がＨである化合物の薬学的に許容できる金属およ
びアミン塩、それらの製法、これらの化合物の製造に適
する中間体の製法、これらの化合物による感染性疾患の
治療法、並びに哺乳動物に対する投与に適する形態にあ
るこれらの化合物を含む薬学的組成物に関する。

前記式中、記号Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は次の意味
を有する： Ｒ１は３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル、３〜
６個の環員を含む３〜７個の炭素原子をもつシクロアル
キルアルキル（それぞれメチルおよびフッ素から選ばれ
る３個までの置換基を有する）、２〜６個の炭素原子を
持つ低級アルキル、２〜６個の炭素原子および１〜３個
のフン素原子を持つ低級フルオロアルキル、並びにフェ
ニルあるいは１または２個のフッ素あるいはトリフルオ
ロメチル置換基を持つ置換フェニルから選ばれ；Ｒ３は
水素、１〜４個の炭素原子を持つ低級アルキル、生理学
的に加水分解可能なエステル基、または有機合成におい
て通常使用される容易に除去できる型のカルボキシ保護
基であり。

Ｒ５は１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキル、２〜６
個の炭素原子を持つ低級アルケニル、３〜６個の炭素原
子を持つシクロアルキル、４〜７個の炭素原子を持つシ
クロアルキルアルキル、６〜１０個の炭素原子を持つア
リール、および７〜１１個の炭素原子を持つアラルキル
から選ばれ；Ｒ７は１または２個の環および４〜９個の
環員並びにＯｌＳおよびＮから選ばれる２個までの追加
へテロ原子を持つ窒素複素環であり、前記複素環はその
環Ｎ原子により示されるように共有結合で結合され、そ
の複素環は不置換あるいは６個までの炭素原子を持ち、
アルキル、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロ
キシ、塩素、フッ素、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシ
アルキルおよびカルボキサミドから選ばれる１または２
個の置換基により置換されていることができる。

本発明はまたＲ３が水素である式■の化合物の薬学的に
許容できる金属およびアミン塩を含む。

式■の化合物の酸付加塩、殊に薬学的に許容できるもの
は本発明の一部である。、上に示した薬学的に許容でき
る塩は薬学的投与形態の製造に適合性であり、抗感染有
効量において哺乳動物に対するその有効量の投与に適合
性の薬物学的性質を有する化学的および物理的性質を有
するものである。

発明の背景 ナフチリジン−３−カルボン酸抗菌剤は一つの化合物群
として文献中に広範に記載されている。この文献には特
許および刊行物の両方が含まれる。

文献および特許概要は１９８８年４月２１日に公表され
たＰＣＴ出願公表ＷＯ８８１０６２７中にみられる。よ
り最近には「フルオロキノロン類の構造活性関係」と題
する総説がチュウほか（Ｄ、　Ｔ、　Ｃｈｕａｎｄ　Ｐ
、　Ｂ、　Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ）により「抗菌剤および
化学療法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ
　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈａｒａｐｙ）１９８９年２月
、１３１〜１３５頁中に公表された。殊に１３２頁の構
造式が参照される。

来の抗菌性ナフチリジン ３−カルボン酸抗菌剤 る抗菌性ナフチリジンカルボン酸が以前に記載さナフチ
リジン−３−カルボン酸抗菌剤は記載されている０　５
位　にアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、フェニルチオ、メルカプト、ヒドラジノ、ヒ
ドロキシルアミノ、メトキシアミノまたはクロロ基を持
つそのような化合物は１９８８年１０月５日に公表され
た公表欧州特許出願第２８４　、９３５号中、および米
国特許筒４．５７１，３９６号中に記載された。ナリジ
クス酸類似体、６−ブロモ−１，４−ジヒドロ−５，７
−シメチルー１−エチル−４−オキソナフチリジン−３
−カルボン酸はアルブレヒト（ＲｏＡｌｂｒｅｃｈｔ）
、プログレス・イン・ドラグ・リサーチ（Ｒｒｏｇｒｅ
ｓｓｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、２１．９
〜１０４　（１９７７）による総説論文の２６頁に示さ
れている。５位にアルキル基および７位　に塩基性アミ
ノ置換基を持つフルオロキノロン抗菌剤はそれぞれ１９
８８年１０月２６日に公表されたウエダ（ｌＪｅｄａ）
ほかの、および１９８９年６月１４日に公表されたブロ
モ）　（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ）ほかの公表欧州特許出願
第２８７，９５１発明の詳細な説明 本化合物はヒトを含む咄乳動物に対し病原性であるグラ
ム陽性およびグラム陰性菌を含む種々の微生物に対して
強力な増殖抑制活性を有する抗感染性物質である。それ
らの活性は最小阻止濃度（ＭＴＣ）を測定する標準微生
物試験により試験管内で示すことができる。明細書の終
りに続く表４は本発明の化合物の選択のためのＭＴＣ値
を、現在感染性疾患の治療に対して広範に商業的に使用
されるフルオロキノロン抗菌性物質であるシプロフロキ
サシン（ｃｊｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）と比較している
。試験化合物は表中でそれらの製造を示す操作番号によ
り確認される。

本発明の種々の化合物は、中でも抗菌スペクトル、殊に
グラム陽性抗菌活性、遅い排出速度、組織分布、経口投
与後の生物学的利用能、細胞浸透、抗生物質耐性生物体
に対する活性などを含む種々の点でシプロフロキサシン
より優位を示す。式■の化合物は、そのま＼、あるいは
陰イオンまたは陽イオンがそれぞれ塩の毒性を存意に与
えず、それらの塩が経口または非経口投与に適する薬学
的組成物の製造において普通に使用される標準的および
普通の薬学的に許容できる担体並びに他の普通のアジュ
バントおよび賦形剤と適合性である薬学的に許容できる
酸付加塩および塩基塩として治療に有用である。酸付加
塩は式Ｉの化合物と鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン
酸および硫酸との、並びに有機カルボン酸およびスルホ
ン酸例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、安
息香酸、酒石酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸などとの反応を含む普通の方法
により形成される。

薬学的に許容できる塩基塩は、Ｒ３が水素である式Ｉの
化合物とアルカリ　（Ｎａ、　Ｋ）およびアルカリ土類
（Ｃａ、、Ｂａ、　Ｚｎ、　Ｍｎ＞金属塩基との、より
好ましくはアルカリ金属塩基例えば水酸化ナトリウムお
よび炭酸カリウムの希薄溶液との反応を含む普通の方法
により形成される。また薬学的に許容できる塩基酸はア
ミン例えばトリエチルアミン、ジベンジルアミン、トリ
エタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、プロ力インおよび等価のアミ
ンとの反応を含む普通の方法により形成される。

本発明の薬学的組成物は標準的および普通の方法を用い
て式■の化合物を固体または液体の薬学的に許容できる
担体と、および場合により薬学的に許容できるアジュバ
ントおよび賦形剤と混合することにより製造することが
できる。固体形態組成物には粉末、錠剤、飛散性顆粒、
カプセル、カシェ剤および坐剤が含まれる。固体担体は
希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤
、錠剤崩壊剤および被包剤としてもまた機能できる少く
とも１つの物質であることができる。不活性固体担体に
は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、セルロース物質、低融点ろう、カカオバ
ター、などが含まれる。液体形態組成物には溶液、懸濁
液および乳濁液が含まれる。例えば水並びに水−プロピ
レングリコールおよび２Ｉ＆リエチレングリコール系中
に熔解し、適宜適当な普通の着色剤、着香剤、安定化剤
および粘稠化剤を含むことができる本発明の化合物の溶
液を与えることができる。

れる。非毒性有効量は投与の局所および全身性経路によ
る動物の感染性疾患の治療に関連する。

薬学的組成物およびその単位剤形中の式Ｉの活性成分の
量は個々の適用、個々の化合物の効力および所望濃度に
より広く変更または調整することができる。一般に、活
性成分の量は組成物の０．５〜約９０重量％の範囲内に
ある。

動物、殊に温血動物における感染の処置に対する治療使
用において、化合物またはその薬学的組成物は感染の抑
制または終結に有効である治療を受ける動物の血流ある
いは他の特定包含組織または器官中に活性成分の量を得
て維持する用量で投与される。一般に、そのような抗菌
的に有効な量は約０，１〜約１５、より好ましくは約１
．５〜約１０、−層好ましくは約３〜約７１１ｔ／ｋｇ
体重／日の範囲内にある。投薬は患者の要求量、治療さ
れる細菌感染の重さ、および使用される個々の化合物に
よって変更できることを理解すべきである。

また投与される初期投薬量を所望血中濃度の速やかな達
成のために前記上限水準を越えて増加することができ、
あるいは初期投薬量を最適より少くすることができ、そ
して日量を個々の状態により治療の過程の間に次第に増
加することができる。

式Ｉの化合物は非経口すなわち注射により、例えば静脈
内注射により、または投与の他の非経口経路により有利
に投与される。非経口投与に対する薬学的組成物は一般
に式Ｉによる化合物の薬学的に許容できる量を、薬学的
に許容できる液体担体例えば注射用水および、例えば約
３．５〜６のｐ＋＋を有する適当な緩衝等張溶液を与え
る緩衝液中に熔解した溶性塩（酸付加塩または塩基塩）
として含む。適当な緩衝剤には、例えば代表的緩衝剤を
、しかし若干の名を挙げるとオルトリン酸三ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチ
ルグルカミン、Ｌ−リシンおよびＬ−アルギニンが含ま
れる。弐■による化合物は一般に約１〜約４００■／　
ｍｌ溶液の範囲内の薬学的に許容できる注射可能な濃度
を与える十分な量で担体中に溶解される。生じた液体薬
学的組成物は約０．１〜約１５、より好ましくは約１．
５〜約１Ｏ１−層好ましくは約３〜７■／ｋｇ体重／日
の範囲内の前記の抗菌的に有効な量の投薬が得られるよ
うに投与される。

式Ｉの化合物は式■、 を行なうために必要な時間、温度および反応物の濃度の
条件下に接触させることが含まれる。好ましい塩基は溶
媒可溶性第三級アミン例えばトリエチルアミン、１−メ
チルピペリジン、ジアザビシクロウンデセンなどである
。その方法は先に有機（式中、Ｒ１，Ｒ３およびＲ５は
式１に関すると同様の意味を有し、Ｘは置換可能な脱離
基例えばハロゲン原子あるいはオルガノサルフェートま
たはオルガノホスフェートエステルである）の中間体か
ら製造される。弐■の中間体は少くとも１つが置換可能
な水素原子を持つ塩基性窒素原子である酸素、窒素およ
び硫黄から選ばれる１、２または３個のへテロ原子を持
つ窒素複素環、Ｒ’Ｈ１と置換反応条件下に接触させる
。複素環基、Ｒ７は式■に関すると同様の定義を有する
。

置換反応条件には式■の中間体と式Ｒ７Ｈの複素環とを
、前記複素環に関し少くとも化学的当量量の塩１　（Ｒ
３がＨであるときに２当量）の存在下に、反応不活性有
機溶媒の存在下に所望の反応造に適用され、当業者は適
当な置換反応条件に気付くであろう。

適当なカルボキシ保護基、Ｒ３、は有機合成において相
応する酸が同一分子内の他の官能基に対して意図する反
応において望ましくなく関与する場合に開裂容易なエス
テルを形成するために普通に使用される基である。エス
テルの開裂はカルボキシル基を再生するために所望反応
後に行なわれる。開裂は通常加水分解または水素化分解
による。

多くのカルボキシ保護基が、メチル、エチル、ベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル
、ｔ−ブチルを含めて文献中に知られている。Ｒ３に関
して示した生理学的に加水分して役立つことができる。

Ｒ３に関して用いた［生理学的に加水分解可能なエステ
ル基」という語は、動物による摂取後、および若干の場
合に非経口注射後に容易に代謝され、Ｒ３が水素である
式■の活性酸を生ずるエステルを示す。これらのエステ
ルのＲ３エステル基の代謝生成物は式■の化合物が投与
されたときに生成される量で無害である。若干のＲ３生
理学的に加水分解可能なエステル基が次に式により示さ
れる。

次の反応図式中、記号Ｒ１、Ｒ５およびＲ１は式Ｉ中と
同様の意味を有し、Ｒ８は、ＲＢが水素以外であること
を除いてＲ３と同様である。下記の図式１中、段階ｉｌ
ｌは、後記のように発明段階と思われる。この段階によ
り製造される式■の四置換ニコチン酸誘導体の製法に関
する文献は全く限定されている。

図式１ Ｒ５ ■ ■ 弐■のハロゲン化ニコチン酸の、式Ｒ’Ｘ（式中、Ｒ５
およびＸは前に示したとおりであり、好ましくはＸはＣ
ρ、ＢｒまたはＩである）のアルキルハライド、サルフ
ェート、トリフレートまたはホスフェートによるアルキ
ル化を含む。低温度および非プロトン性溶媒中の強塩基
例えば金属アルキル、金属アルコキシド、金属水素化物
の存在が反応を促進する。適当な金属アルキルにはアル
カリ金属アルキル例えばメチルリチウムおよびブチルリ
チウムが含まれる。金属アルコキシドおよび水酸化物は
好ましくはアルカリ金属のそれ例えばカリウムｔ−ブト
キシド、水素化ナトリウムおよびナトリウムエトキシド
である。非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、モノ
グライムおよびダイダラムにより例示される。反応は好
ましくは−３０〜−７８°Ｃの温度で行なわれる。等モ
ル量の３反応物が使用され、過剰の塩基および反応物Ｒ
５Ｘがとぎどき望ましい。

段階（２）は操作２中に例示され、段階（１１からのニ
コチン酸誘導体の酸塩化物への転化が含まれ、次図式　
２ 段階（１）は操作１および１５〜２１中に例示され、い
でそれを用いてエトキシマグネシウム誘導体を経てマロ
ン酸ジエチルをアシル化し、次いで部分加水分解および
脱カルボキシル化される。

段階（３）は操作３．７〜１４および３８中に例示され
る。段階（２）において製造された中間体はオルトギ酸
トリエチルおよび無水酢酸を用いてエトキシメチレン誘
導体に、次いで適当なアミンＲ’ＮＩ（２（式中、Ｒ１
は式■に対して与えたと同様の定義を有する）との反応
により反応図式中に示されるイミノメチレン化合物に転
化される。

段階（３）において製造されたイミノメチレン中間体は
段階（４）において、操作４および３９中に例示される
ように水素化ナトリウムまたは他の強塩基による処理に
より図式中に示される相応する７Ｃｊ！−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６−Ｆ−１−Ｒ’−５−Ｒ’−ナフ
チリジン−３−カルボキシラードに環化される。加熱は
この反応を促進する。

段階（６）および（７）は前記のようにＲ？置換基を導
入するための窒素複素環置換反応である。段階（５）お
よび（８）は弐■に関して定義した所望のＲ３置換基を
生成させるためのエステル化または加水分解反応である
。

本発明に関する化合物を記載するための式Ｉに関して、
立体異性体が、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５またはＲ７の１つ以
上中の不斉炭素原子の存在のために存在する場合にそれ
らのすべての立体異性体および鏡像体混合物は本発明内
に包含されるものとする。若干の場合に、例えば操作２
３および３２の二置換Ｒ７化合物に関して幾何異性体が
存在する。そのような場合のすべてにおいて、各シス−
およびトランス−異性体およびそれらの混合物もまた本
発明内に包含される。

特定態様の説明 次の略語が使用される： ＤＢＵ　　　ジアザビシクロウンデセンＴＨＦ　　　テ
トラヒドロフラン Ｍ　ｅ　Ｌ　ｉ　　メチルリチウム ＭｅＯＨメタノール ＤＭＳＯジメチルスルホキシド ＰＭＲプロトン磁気共鳴 ＩＲ赤外線 ＥｔＯＨエタノール ＬＤＡ　　　リチオジイソプロピルアミンｎ−ＢｕＬｉ
　　　ｎ−ブチルリチウムＥｔｚＯエーテル 赤外線吸収曲線は結晶臭化カリウムで希釈し、ペレ・ノ
ドに圧縮した固体状態の試料で測定した。

ＰＭＲ曲線はジメチルスルホキシドｄ６熔液で測定した
。

操作１ ２．６−ジクロロ−５−フルオ０−４−メチルニコチン ２．６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸１０ｇ（０
，０４７６モル）の無水Ｔ　ＨＦ　２２０　ｄ中の溶液
を一７０℃に冷却する。ＭｅＬｉ　（６０ｍｌ、エーテ
ル中１．６Ｍ、０．０９６モル）の溶液を１５分で加え
る。反応混合物を−３０’Ｃに加温し、この温度で２時
間かくはんする。−６０℃で冷却後、ヨウ化メチル８．
６ｍＡ　（０，１１４モル）を加える。

次いで混合物を２時間の間に０℃に加温し、水（１０ｄ
）を加える。減圧で濃縮した後、水５０〇−を加え、塩
基性水層をエーテル（２ｘ１５０ｄ）で洗浄する。ＩＮ
塩酸で酸性（ｐＨ＝１＞にした後、水層をエーテル（２
Ｘ３００ｍｆ）で抽出する。有＠層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をジクロロメタ
ンからの結晶化により精製すると純２，６−ジクロロー
５−フルオロ−４−メチルニコチン酸５．６９　ｇが得
られる、融点＝１２４”〔（収率：５３％）。

操作２ ３−　（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−４−メチル
−５−ピリジル）−３−オキソプロピオン酸エチル ２．６−ジクロロ−５−フルオロ−４−メチルニコチン
酸３ｇ（１３，３モル）とｐｃ！ｓ２．７７ｇ（１３，
３モル）との混合物を１００　’Ｃで８分間加熱する。

次いでトルエン１０ｍ！を加え、混合物を減圧で濃縮す
る。トルエンとの共蒸発をさらに３回繰返すと粗油状ア
シルクロリドが得られる。

マロン酸ジエチル２．１３　ｇおよびエタノール１．３
６−を無水エーテル９−中に溶解する。生じた溶液を、
ＣＣｌ２数滴を含むエタノール０．６８−中のマグネシ
ウム０．３２２　ｇの懸濁液に加える。

混合物を２時間還流するとエトキシマグネシウムマロン
酸ジエチルが得られる。水浴中で冷却した後、無水エー
テル１５Ｆｎｌ中の前記アシルクロリドの溶液を５　’
ｃで徐々に加える。添加後、水浴を除き、反応混合物を
室温で２時間かくはんする。反応混合物を水２０−で希
釈し、硫酸０．７５　ｍｌ、で酸性になし、エーテルで
抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
乾固する。残留物を、ｐ−）ルエンスルホン酸９５■を
含む水１５ｍｅ中に懸濁させる。混合物を２．５時間還
流する。室温で冷却した汲水４５＋ｎｌを加え、混合物
をエーテルで抽出する。エーテル部分を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次に水で洗浄する。有機層を乾燥し、
蒸発乾固すると表題の化合物が得られる。

操作３ ２−シクロプロピルイミノメチレン−３−（２゜６−ジ
クロロ−３−フルオロ−４−メチル−５ピリジル）−３
−オキソプロピオン　エチル３−　（２，６−ジクロロ
−３−フルオロ−４−メチル−５−ピリジル）−３−オ
キソプロピオン酸エチル２．８１　ｇ　（３，５５モル
）のオルトギ酸トリエチル（２，４ｍ１．、１４．３３
ミリモル）および無水酢酸（２，２５ｍｆｆ、２３．８
７ミリモル）中の溶液を１３０°Ｃで３時間加熱する。

さらにオルトギ酸トリエチル（０，８ｍ、４．７８ミリ
モル）および無水酢酸（０，４５ｍ１．４．７８ミリモ
ル）を加え、混合物をさらに１２時間加熱する。溶液を
減圧下に蒸発させると２−エトキシメチレン−３−（２
６−ジクロロ−３−フルオロ−４−メチル−５−ピリジ
ル）−３−オキソプロピオン酸エチルが油状残留物とし
て生じ、それをエタノール４ｍβ中に溶解する。溶液を
水浴中で冷却し、シクロプロピルアミン１．１ｍβ（１
５，８ミリモル）を加える。反応混合物を室温で３時間
放置する。溶液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより、溶離のためにヘキサ
ン中の酢酸エチル（２０％）を用いて精製すると表題の
化合物２．２６　ｇが得られる。

操作４ ７−クロロ−１−シクロプロピル−Ｌ　　４−ジヒドロ
−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１ｇ−ナフ
チリジン−３−カルボン　エチル油中の５０％水素化ナ
トリウム感濁液（０，３２７ｇ、６．８２ミリモル）を
、操作３の生成物（２，２４ｇ、６．２ミリモル）のジ
オキサン（Ｉｌｄ）中の溶液に徐々に加える。混合物を
窒素雰囲気下に８０℃で３時間加熱する。溶媒を真空で
蒸発させ、残留物に水（２０ｍ）およびジクロロメタン
（１２０ｍｆ）を加える。有機層を水（２Ｘ４００ｍｌ
）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固す
る。残留物をエタノール中で再結晶すると表題の化合物
１．２２　ｇが得られる。融点−１７６℃（収率：６０
％）。

操作５ ？−〔（３３）−３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−
５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン　ユ、チル （３Ｓ）−３−アミノビロリジンニ塩酸塩０．２１１ｇ
（１，３３ミリモル）のアセトニトリル（４−）中の懸
濁液にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ＞０．６３ｄ
（４，２３ミリモル）および操作４の生成物０．３４　
ｇ　（１，２１ミリモル）を加える。反応混合物を室温
で０．５時間かくはんする。生じた沈澱を濾過により捕
集し、冷アセトニトリルで洗浄すると純生成物０．９１
２ｇが得られる、融点＝１７８℃（収率：４３％）。

操作６ ７−　〔（３Ｓ）　−３−アミノ−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６＝フルオ
ロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン 操作５において製造されたエチルエステル（０，３３２
ｇ、　０．８８ミリモル）のｌＮ−ＮａＯＨ１，８ｍＲ
中の懸濁液を１５分間還流する。室温で冷却し、ｌＮ−
Ｈｌで中和した後、沈澱を濾過により捕集し、冷水で洗
浄する。沈澱を熱エタノール中に懸濁させ、ＩＮ−ＨＣ
ｌを溶解するまで加える。

濾過後、溶液を冷却させ、生じた沈澱を捕集すると表題
の化合物０．１８６　ｇが得られる、融点〉２７０’Ｃ
，（収率５４％）。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　　Ｓ　　　＠対型■　　
韮里度１．０６　　　２　　　　　　Ｍ ｌ、１８　　　３　　　　　　Ｍ ２．１２　　　１　　　　　　Ｍ ２．３０　　　１　　　　　　Ｍ ２．７０　　　３　　　　　　ＤＣｌ、８Ｈｚ）３．６
５　　　１　　　　　　Ｍ ３．９４　　　４　　　　　　Ｍ ８．６０　　　１　　　　　５ ＩＲ（ｃｍ”’）　　３４５０．２８８０．１７００．
１６３０．１５０５．１４５５．１３５０．１２４０．
１０４０．８８０．８１５．７３５．６２０．５８５ 元素分析：測定値：　　Ｃ，５０，５６；　　＋＋、　
５．１９；　Ｎ、　１３．８２〔α〕。−＋　１５．８
１“　（Ｃ＝１．１：１　０．ＩＮＨＣｊ２　／　Ｍｅ
ｓｈ） 操作７〜１４ 操作３中に示したシクロプロ、ビルアミンの代りに等モ
ル景の次の第一級アミン、Ｒ’ＮＨ２を用いることによ
り種々の２−（Ｒ’　−イミノメチレン）３−　（２，
６−ジクロロ−３−フルオロ−４メチル−５−ピリジル
）−３−オキソプロピオン酸エチルが操作中の記載と同
様に得られる。次いで後者を操作４．５および６のよう
に変換すると式ｒの種々の化合物が生ずる。

表１ 操作７〜１４の生成物 操作に 表　１（続き） ア　　ミ　　ン １０” エチルアミン Ｃ２１（５− ＣＨ，３ ＣＨ３ シクロプロピルメチルアミン ［ｃｏ、− ＊確認物理的データおよび操作は表３の後に示される。

操作１５〜２１ Ｒ５が式■に対して定義したとおりであり、Ｘが置換可
能な無機エステル脱離基例えばハライド、サルフェート
、トリフレートまたはホスフェートである次のＲ’Ｘ反
応物を操作１中のヨウ化メチルの代りに化学的当量量で
用いることにより次の２．６−ジクロロ−５−フルオロ
−４−ＲＳ−ニコチン酸が製造される。後者を次に順次
操作２．３．４．５および６の方法により変換すると弐
ｒの次の化合物が得られる。

表２ 操作１５〜２１の生成物 ７−　（３（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル〕１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−
Ｒ５−１，８−ナフチリジン−３−１５ビニルトリフレ
ート　　　ＣＬ　＝　Ｃ１（−１６臭化ｎ−ブチル　　
　　ｎ−Ｃ山 １７”　　　：？つ化エチ／Ｌ／　　　　　　Ｃ２Ｈ，
−＊この化合物の製造に対する詳細な操作は表３の後に
示される。

表２　（続き） 皿作良 五二乙比昏艷　　　　　　　Ｒ５ 臭化アリル　　　　　　ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２臭化ヘンシ
ル　　　　　Ｃ６Ｈ５Ｃｌ＋２−操作２２〜３７ 操作５の方法中の（３Ｓ）−３−アミノピロリジンの代
りに種々の窒素複素環を用いると改変法に用いた複素環
に相応する種々の７Ｍ換基を有する式■の他の化合物が
得られる。■または２個の環および窒素へテロ原子を持
つ非芳香族窒素複素環が好ましい。若干の例が表３中に
示される。

表３ 操作２２〜３７ １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−５−メチル−７−Ｒ７−ナフチリジン葺」１戦 表３（続き） 複−粟一原 表３ （続き） 表３ （続き） ＊これらの化合物の製造に対する詳細な操作は表３の後
に示される。

操作７．９．１０、ｌｉ、１７．３０および３４に　す
る　　　データ 操作７の生成物 ７−　〔（３３）−３−アミノ−１−ピロリジニル〕＝
１．４−ジヒドロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−
６−フルオロ−５−メチル−１，８−ナフチ１ジン−３
−カルボン ＰＭＲ（ＤＭＳＯＪａ）　　盈　　　相Ｍｊ厘債　　ｆ
重度１．８０　　　　９　　　　　５ ２．１１　　　　１　　　　　　Ｍ ２、４０　　　　１　　　　　　Ｍ ２．６０　　　　３　　　　　０ ３、９０　　　　５　　　　　　Ｍ ８．８０　　　　１　　　　　５ ＩＲ（ｃｍ”’）　６１０．７６０．８００．１１８０
．１３５０．１４５０゜１５００、１６２０．１７００
．２４３０．３４３０゜元素分析：測定値：Ｃ，５１，
２７；　Ｉｌ、６．０４；　Ｎ　１２．９１操作９ ７−　〔（３３）−３−アミノ−１−ピロリジニル〕１
−（４−フルオロフェニル）−５−メチル６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン （ａ１２−（４−フルオロフェニルイミノメチレン）３
−　（２，６−ジクロロ−４−メチル−３フルオロ−５
−ピリジル）−３−オキソプロピオン　エチル ０°Ｃに冷却したエタノール７、９　ｍｌ、中に溶解し
た操作３中に記載したように製造した２−エトキシメチ
レン−３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−４−メ
チル−５−ピリジル）−３−オキソプロピオナート４．
０１ｇ（０，０１１４ミリモル）にエタノール２ｄ中に
熔解した４−フルオロフェニルアニリン１．２６ｇ（０
，０１１４モル）を１０分間にわたって加える。室温で
２０時間後、溶媒を蒸発させ、生じた油状物質をクロマ
トグラフカラムで精製すると表題の化合物２．４８　ｇ
が得られる（収率６６％、油状物質）。

（ｂ）７−り四ロー１−（４−フルオロフェニル）１．
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン　エチル前記操作９（ａ）によ
り製造された中間体２．　４．　６　ｇ（０．００５９
６モル）の乾燥ＣＩ（３ＣＮ　２　５−中の溶液にに２
ＧＯ３　８　０　２■（０．００５９２モル）を加える
。加熱還流１時間後、溶媒を蒸発させ、生じた生成物を
ＣＩｌ．Ｉｌ２中に溶解し、水で洗浄し、生じた化合物
をＭｅＯＨ中で再結晶すると表題の化合物１、６２ｇが
固体として得られる、融点２　３　０　”ｃ（収率７２
％）。

（Ｃ）７−　（　（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１．４−ジヒ
ドロ−６−フルオロ−５−メチル−４＝オキソ−１．８
−ナフチリジン−３−カルボンエチル 操作９（ｂ）において製造された中間体１　ｇ（０．０
０３９６モル）および３（Ｓ）アミノピロリジンニ塩酸
塩６３０■（０．００３９６モル）並びにＤ　Ｂ　Ｕ　
１．　２ｍｌ　（０．０　０　７　９　２モル）の乾燥
ＣＩ（ＩＣＮ　ｔ　ｏ−中の混合物を９０°Ｃで１時間
加熱する。生じた沈殿を濾過し、乾燥すると表題の化合
物７１０■が固体として得られる、融点２６０°〔（収
率６３％）。

ｆｃｌ１７　−　（３−（Ｓ）アミノ−１−ピロリジニ
ル〕−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１．８−
ナフチリジン−３−カルボン酸塩前記操作９（Ｃ）にお
いて製造された中間体７１０ｍｇ（０．００１６５モル
）をＩ　Ｎ−ＮａＯＨ　６．６ｍｌ（０．００６６モル
）とＥｔＯＨ３ｍｆとの混合物に加え、４５分間還流し
、濾過し、溶液を２Ｎ−ＩＣβでＰＨ７．２に調整し、
沈殿を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥すると表題
の化合物５３０■が得られる（収率８０％）。この物質
４９０　ａｒｇ　（０．００１１２モル）のＭｅＯＨ　
６艷中の懸濁液を還流し、ＩＮＨＣｌ　２．４ｍｌを加
え、溶液を濾過すると表題の化合物３７０■が得られる
（融点〉２６０℃）。

ＰＭＲ　　　Ｓ　　　　租升血■　　蚕里皮２、２　　
　　　２　　　　　　Ｍ ２、７５　　　　　３　　　　　　Ｄ（３．３Ｈｚ）３
、６　　　　　４　　　　　　Ｍ ３、８５　　　　　１　　　　　　Ｍ ＰＭＲＳ　　　　相部Ｈ１債　　隻里度７．４５　　　
　　、’２　　　　　　　　Ｔ７．６５　　　　　　２
　　　　　　　　Ｍ８．３　　　　　　　２　　　　　
　　　Ｍ８．６５　　　　　　１　　　　　　　　　Ｓ
ＩＲ（ｃｍ−’）３４０６，３２２９，２９８１．２５
４７．１７２１１５４３．１３４６，１０１２，８８６
，６１５゜元素分析コ測定値：Ｃ，５０，９２；　Ｌ４
．５３．　Ｎ、１１．９６〔α）　Ｄ　−＋１８．８’
　（Ｃ＝０．５；　０．ＩＮ　ＨＣｊ２　　ＭｅＯｌｌ
；４　：　６） 操作１０の生成物 ７−　〔（３Ｓ）−３−アミノ−１−ビコリジニル〕−
１−エチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ５−メチ
ル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン Ｐ肝　　Ｓ　　　遡偉月ｌ槓　　灸里度１．３５　　　
　３　　　　　７ ２．３０　　　　２　　　　　　Ｍ ２．６５　　　　３　　　　　０ ４．０　　　　５　　　　　、Ｍ ＰＭＲＳ　　　　皿灯皿長　　多１度 ４．４３　　　　　　２　　　　　　　０８．５５　　
　　　　２　　　　　　　５８．９　　　　　　１　　
　　　　　３１５．６　　　　　　　１　　　　　　　
３Ｉｔｌ（ｃｍ−’）　３４７４．　２８７８．　１６
Ｂ４．　１５４６．　１３４４．　９９５元素分析：測
定値：Ｃ，４９，５７；１１．５．２２；　Ｎ、１４．
５４４分子量３８８．１６　融点〉２６０℃〔α）　　
、　　−＋１８．４′　（Ｃ＝０．５；　　０．ＩＮ　
ＨＣｊ！　−ＭｅＯＨＨ６：　４） 操作１１の生成物 ７−　〔（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）＝
１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（メチル−１−
シクロプロピル）−５−メチル−４−オキソ−１８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩ＰＭＲＳ　　　　相】■
１逍　　多Ｊ１支１．２　　　　　　　４　　　　　　
　　Ｍｌ、６０　　　　　　３　　　　　　　５ＰＭｌ
’ｌ　　　Ｓ　　　　相メｕ【債　　　多ｎ２．２５　
　　　　　２　　　　　　　　Ｍ２．７０　　　　　　
３　　　　　　　０４　　　　　　　　５　　　　　　
　　　Ｍ９．５　　　　　　　２　　　　　　　　Ｍ９
．７　　　　　　　１　　　　　　　　３ｒＲ（ｃ＋ｎ
−’）　　３４３３．　２７９２．　２３６Ｌ　　１６
９２．　１５４４１３４５．８０６，５３５゜ 元素分析：測定値：　Ｃ，５３，７１；　ｌ（，５，５
８；　Ｎ、１４．０１分子量３６９．８４　　融点〉２
６０℃〔α）　、　　＝　＋２５．４°　（Ｃ＝Ｌ　　
０．ＩＮ　ＨＣ６−ＭｅＯ）１１　：　１） 操作１７ ７−〔（３３）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−５エチル−６−
フルオロ−４−オキソナフチリジン３−カルボン （Ｃ）２．６−ジクロロ−４−エチル−５−フルオロＨ
Ｆ　１１ｍβ中の−７５“Ｃに冷却した溶液に２，６−
ジクロロ−５−フルオロ−ニコチンＭ５ｇ（２３，５ミ
リモル）のＴＨＦ８０艷中の溶液を４５分で滴加した。

酸の添加酸温度を一７５°Ｃで２時間、次いで一６０°
Ｃで１時間保持した。反応混合物を再び一７５°Ｃに冷
却し、ヨウ化エチル１１．６＋＋＋１！（１４４ミリモ
ル）のＴＨＦ１５ｙａｆ中の溶液を滴加した。温度を一
２０℃に１時間で上げ、次いで一２０℃で１時間保持し
た。その時間に塩化アンモニウムの飽和溶液２５−を溶
液中へ滴下し、温度を一５℃以下に保持した。混合物を
室温で放置し、２Ｎ　　Ｈ（１！５０ｍｆｆ１で酸性に
した。混合物をエーテル４　Ｘ　５０　ｍｌで抽出し、
Ｍｇ５Ｏｎ上で乾燥し、蒸発させると油状物質５．１ｇ
が得られ、トルエン１００ｍ１から表題化合物４．４６
　ｇが結晶化した、純度８０％（ＮＭＲ）。

（ｂ１２，６−ジクロロ−４−エチル−５−フルオロニ
コチン 上記酸（操作１７（ａ））　２．５４　ｇ　（１０，６
ミリモル）とＰＣｌ５２．２１ｇとの混合物を予め加熱
した油浴中で１１０℃で８分間加熱した。溶液を冷却し
、５０℃で蒸発させた。混合物をトルエン中に溶解し、
溶媒を蒸発させると表題の化合物２．３５ｇが油状物質
として得られた。収率８９％。

（Ｃａｌ−（２６−ジクロロ−４−エチル−３−フルオ
ロ−５−ピリジニル）−３−オキソ−２カルボキシエチ
ルプロピオン　エチル ＣＣβ４０．３３−およびＥｔｏｌｌ　０．６３　ｄ中
の、５分間かくはんしたマグネシウム０．２７　ｇ　（
１１，７ミリモル）の懸濁液にＥｔＯＨ１，２３ｍｌお
よびＥＬ２０７、９　ｍｌ中のマロン酸ジエチル１１７
ｍｆｆ１　（１１，７ミリモル）を穏やかな還流が得ら
れるように滴加した。還流を１時間３０分維持した。混
合物を５℃に冷却し、Ｅｔ２０７．Ｑｍｆ中の操作１７
（ｂｌからの前記酸塩化物２．３５ｇ（９，１ミリモル
）を加えた。反応混合物を５“Ｃで１０分間および２０
°Ｃで１時間１５分かくはんし、濃Ｈ，５Ｏ４３、２ｒ
ｒ１．と氷１１ｇとの混合物中へ注加した。

Ｅｔ２０で抽出した後表題の化合物３．８６　ｇが油状
物質として得られた。収率１００％。

（ｄ１３−（２，６−ジクロロ−４−エチル−３フルオ
ロ−５−ピリジニル）−３−オキソプロパン　エチル 上記エステル〔操作１７　（ｃｌ）　３．８６　ｇ　（
１０，１ミリモル）の１１□０８ｍｆｆ中の懸濁液にｐ
−トルエンスルホン酸水和物２３曙を加えた。混合物を
２時間還流した。混合物を冷却し、ＨｚＯ１３ｍｆ中で
希釈し、エーテルで抽出した。有機層をブラインで３回
洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）すると表題の化合物２．６
２　ｇが油状物質として生じた。収率９３％。

ｔｅ１３−＜２　６−ジクロロ−４−エチル−３−フル
オロ−５−ピリジニル）−３−オキソ−２エトキシメチ
レンプロパン　エチル オルトギ酸トリエチル２．１ｍｆ（１２，７ミリモル）
中の上記ケトエステル〔操作１７（ｄｌｌ　２．６２　
ｇ（８，５ミリモル）と無水酢酸２．０２＋＋＋１（２
１ミリモル）との混合物を１４５℃（外部）で１時間加
熱し、その間Ａｃ０Ｅｔをそれが形成されると同様の速
さで蒸留した。過剰の反応物を減圧下に１１０“Ｃで１
時間蒸留すると表題の化合物２．６８　ｇが油状物質と
して得られた。収率８７％。

（ｆ）３＝　（２，６−ジクロロ−４−エチル−３−フ
ルオロ−５−ピリジニル）−３−オキソ−２〔（シクロ
プロピル）アミノ）メチレン）プロパン　エチル 上記エステル〔操作Ｉ　Ｈａ））　２．６８　ｇ　（７
，３ミリモル）のＥｔＯＨ５，７ｄ中の溶液に５“Ｃで
シクロプロピルアミン０．５２ｍｌ　（７，３ミリモル
）を１０分で加えた。室温で１時間後、溶媒を蒸発させ
ると油状物質２．７９ｇが得られ、それをシリカゲル上
のクロマトグラフ（ヘキサノ／＾ｃＯＥ　ｔ：　８０／
２０）にかけると表題の化合物１．４５ｇが油状物質と
して得られた。収率５３，５％。

（ｇ）７−クロロ−５−エチル−６−フルオロ−１シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル 上記エナミン〔操作１７（ｒ）３１．２６　ｇ　（３，
３５ミリモル）とＬＣＯｓ　０．４６　ｇ　（３，３５
ミリモル）とのＣ）１．ＣＮ　１５−中の混合物を８０
℃で６時間３０分加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発
させた。残留物をＣＩ（２ＣＮ　２とｐＨ５の緩衝液と
の間に分配させた。抽出および乾燥（ＭｇＳＯｔ）後、
粗生成物１．１８ｇが得られ、Ｅｔ、Ｏ中で精製すると
表題の化合物０．７３ｇが得られた。収率６６．５％、
融点１５６°Ｃ０ 元素分析：計算値（ＣＩ６ＨＩ６Ｃｊ！　ＦＮ２０３）
　：Ｃ５６，７３；　Ｈ，４，７６；　Ｎ、　８．２７
測定値：Ｃ，５６，４６；　Ｈ，４，８５；　Ｎ、　７
．９３（ｈ１７−（３−３−アミノ−ピロリジニル）−
５エチル−６−フルオロ−１−シクロプロピル１．４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ１ジン−３−カ
ルボン　エチル ３−３−アミノピロリジン〔操作１７（ｇｌ）二塩酸塩
０．１８ｇ（１，１ミリモル）および上記ナフチリジン
０．３５　ｇ　（１，０３ミリモル）のＣ旧Ｃ８２，３
４ｍ１とＤＢＵｏ、５３＋ｔｅ　（３，５ミリモル）と
の中の混合物を室温で１時間かくばんした。溶媒の暴発
後、残留物をＣＨｚＣｆｚおよびＨ，Ｏで抽出し、乾燥
（ＭｇＳＯａ）すると表題の化合物０．３６　ｇが得ら
れた。

５日 融点１５９℃。収率９０％。

ｆｉ）７　　　〔（３Ｓ）　　　３−アミノ−１−ピロ
リジニル〕−５−エチル−６−フルオロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−　フ
チＴジンー３−カルボン 上記エステル〔操作１７（ｈ））　０．３５　ｇ　（０
，９ミリモル）の２　Ｎ　　ＮａＯＨ０，９ｍＡ中の懸
濁液を１５分間還流下に加熱した（可溶化）。溶液を４
０℃に冷却し、２Ｎ−ＨＯｆｆ　０．９艶を加えた。室
温で１時間後、沈殿を冷却するとアミノ＃０．２９ｇが
得られた。融点１８５°Ｃ；収率９１％。この物質０．
２７ｇ（０，７５ミリモル）のＥｔＯＨ２，５ｙｎｌ！
中の懸濁液を２Ｎ−ＨＣｌ２．３７５−で酸性にした。

混合物を５℃で４時間保持した。沈殿を捕集し、乾燥す
ると表題の化合物０．１６５　ｇが得られた。融点〉２
５０℃、収率７２，５％。

元素分析：計算値（ＣＩ８１１２□ＦＮ、０３・ＨＣｊ
２）：Ｃ５４，４８・＋１．５．５９．　Ｎ、　１４．
１２測定値：Ｃ，５２，１６；　ＩＬ　５．４４．　Ｎ
、　１２．７２操作３０ １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−５−メチル−７−（１−ピペラジニル）＝４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン （ａｌ ピペラジン１５０■（２，２６ミリモル）およびジアザ
ビシクロウンデセン０．３４ｍ！（２，２７ミリモル）
を乾燥アセトニトリル７　ｍｌ中に溶解した。７−り四
ロー１−シクロプロピル−１゜４−ジヒドロ−６−フル
オロ−５−メチル−４＝オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル７００ｇ（２，１５ミリモル）
（操作４）を加え、反応混合物を窒素下に室温で２時間
かくはんした。生じた沈殿を濾過により捕集し、冷アセ
トニトリルで洗浄すると粗生成物０．３８ｇが得られた
。粗生成物を水３０ｍ１および２Ｎ−ＨＣｌ２５−中に
溶解した。生じた水溶液をジクロロメタン（３０ｘｌＯ
Ｔｎｌ）で洗浄し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウムでアル
カリ性になしくｐｉ−１１）、ジクロロメタン（６Ｘ１
０ｄ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾固すると７−（１−ピペラジニル）−１＝シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−
メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル０．２５２　ｇが得られた、融点１８５〜
１８８°Ｃ０（ｂｌ　　操作３０（ａｌにおいて製造さ
れたエチルエステル（０，２４８ｇ、　０．６６ミリモ
ル）の２ＮＮａＯＨＯ，６６ｉ中の懸濁液を１０分間還
流した。

室温に冷却し、２１１−１＋Ｃｊ２で中和（ｐＨ＝　７
．３〜７．４）した後、沈殿を濾過により捕集し、冷水
で洗浄すると粗７−（１−ピペラジニル）−１シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−メチル
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
０．２２０　ｇが得られた。この酸０．２４　ｇの熱エ
タノール２ｒｎｌ中の懸濁液に２Ｎ−１（ｆｌを溶解が
終るまで加えた。

冷却後、沈殿を捕集すると化合物０．２１７ｇが得られ
、それをエタノール−ＩＮ−ＨＣＮ　（１／１）から再
結晶すると表題の化合物０．１００　ｇが得られた。融
点〉２７０℃。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　盈　　　■灯皿徂１．１
４　　　　４ ２．７５　　　　３ ３．２５　　　　４ ３．７２　　　　１ ４．０２　　　　４ ８．６４　　　　１ ＴＲ（ｃｍ−’）　３４５０．２９２６．２７９９１７
２４、１６２２　１５４３゜ １２４４、１１８６．１０３４ ４４１゜ 元素分析二計算値：　Ｃ＝５３．２４；　Ｈ＝５．２７
．　Ｎ＝１４．６４測定値：　Ｃ＝５３．０７；　ｎ＝
ｓ、２ｏ；　Ｎ・１４．１７多」１支 Ｄ（３，２Ｈｚ） ■ 門 ２７２４　２６１１　２４６４、。

１４４９．１３６７．１３２１ ９６５、　８０８．　５２７ 操作３４ ７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ５−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチジンリモル）およびジアザ
ビジクロウンデセン０，３２ｄ（２，１４ミリモル）の
乾燥アセトニトリル７ｄ中の溶液に操作４からの７−ク
ロロ−１−シクロプロピル−１４−ジヒドロ−６−フル
オｔ２−５−メチルー４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル０．６９０　ｇ（２，１２ミ
リモル）を加えた。反応混合物を窒素下に３時間室温で
かくはんした。水浴中で冷却した後、沈殿を濾過により
捕集し、冷アセトニトリルで洗浄すると７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ１
．８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル０．３９４
ｇが得られた、融点１７７〜１７８’Ｃ。

（ｂｌ　　操作３４（ａ）において製造されたエチルエ
ステル０．３６４　ｇ　（０，９４ミリモル）の２Ｎ　
　ＮａＯＨ０、９４ｍｌ、中の懸濁液を１５分間還流し
た。冷却し、２Ｎ−）ＩＣ！！で中和（ｐｌ＋＝　７．
２　）　した後、沈殿を濾過により捕集し、冷水で洗浄
し、真空で乾燥すると粗７−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６
−フルオロ−５−メチル−４−オキソ１．８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸０．２９４ｇが得られた。この酸
０．１５４　ｇの熱エタノール３．２−中の懸濁液にＩ
Ｎ−＋１（ｌを溶解するまで加えた。濾過後溶液を冷却
し、生じた沈殿を捕集すると表題の化合物０．１２８　
ｇが得られた。

融点〉２７０°ｃ０ ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）　　Ｓ 回連ｕ１徂 ■ ２８０２．２７０３ ｆ重度 Ｄ（５，６Ｈｚ） Ｄ（３，２Ｈｚ） 阿 ｈ（交換性） ２６６８、２５７０ １５０６、１４５４ １１０６、９６６ １．２０ ■、３２ ２．７４ ３．４５ ４．４５ ８．６３ ９．４２ ＴＲ（ｃｍ−’）　　３４４Ｌ　　２９３８８０９　　
４３６゜ 元素分析二計算値：　Ｃ＝５４．４８．　Ｉ（・５．５
９．　Ｎ・１４．１２測定値：　Ｃ＝５４．０６；　ｎ
−ｓ、ｓｓ；Ｎ＝１３．８５操作３８ ２−　（２，４ ン）−３−（２ ４−メチル−５ ン　エチル ３−　（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−４メチル−
５−ピリジル）−３−オキソプロパン酸エチル（操作２
）　２．８３　ｇ　（３，５８ミリモル）のオルトギ酸
トリエチル（０，３４，ｍｆｆ１．５，６４ミリモル）
および無水酢酸＜０．６１ｍ１．７．０５ミリモル）中
の溶液を油浴上で１４０℃で１１時間加熱した。

混合物を減圧で濃残留物に濃縮した。油状残留物をエタ
ノ−１シ３ 冷却し、２．４−ジフルオロアニリン０．　３　５　６
　ｇ（２．フロミリモル）を加えた。２℃でかくはんし
た後混合物を室温で１、５時間加温した。溶液が蒸発乾
固し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ（シリカ
ゲル６０、７０〜２３０メソシユ、ジフルオロフェニル
アミノメチレ ６−ジクロロ−３−フルオロ− ピリジル）−３−オキソプロパ １２０ｇ、溶離剤：ヘキサンー酢酸エチル９０／１０、
４００艷、次にヘキサン−酢酸エチル８５／１５、１ρ
）にかけると表題の化合物０．　３　２　５　ｇが得ら
れた。

操作３９ ７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１
，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−メチル４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン　エチル 油中の５０％水素化ナトリウム懸濁液（０，０４５■、
１，９８ミリモル）をｌ−（２，４−ジフルオロフェニ
ルメチレン）−３−（２６−ジクロロ−３−フルオロ−
４−メチル−５−ピリジル）３−オキソプロピオン酸エ
チル（０，７１５ｇ、１．６５ミリモル）のジオキサン
（２，８ｍｌ）中のを合液に徐々に加えた。混合物を窒
素雰囲気下に８０℃で４５分間加熱した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した
。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０
．７０〜２３０メソシユ、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ、２、Ｍ
ｅＯｌｌ、９８／２）により精製すると純表題化合物０
．３５６ｇが得られた（収率；５４％）。

操作４０ ７−〔３（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（
２，４−ジフルオロフェニル）−Ｌ４−ジヒドロ−６−
フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジンー３〜カルボン　エチル３（Ｓ）−アミノビロリジ
ンニ塩酸塩０．１５５ｇ（０，９７ミリモル）のアセト
ニトリル３．５−中の懸濁液にジアザビシクロウンデセ
ン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）０．４６艷（３，０９ミリモル）およ
び７−クロロ１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１
，４ジヒドロ−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル０．３
５　ｇ　（０，８８ミリモル）を加えた。混合物を室温
で４５分間かくはんした。形成された固体を濾過により
捕集し、冷アセトニトリルで洗浄すると表題の化合物０
．１９２ｇが得られた、融点＝２１０°〔（収率＝４９
％）。

操作４１ ７−〔（３Ｓ） 一ジヒドロ−６ ３−アミノ−１−ピロリジニル］ ジフルオロフェニル）−１，４ フルオロ−５−メチル−４−オ フ キソ〜１，８ーナフチリジンー３ーカルボン酸塩７−〔
（３Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−　（２．
４−ジフルオロフェニル）−Ｌ４ジヒドロ−６−フルオ
ロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル０．２　８　１　ｇ（０．６　３
ミリモル）のＩＮ−ＭａＯＨ　１．　２　６−中の懸濁
液を０．５時間還流した。冷却し、ＩＮＨＣ！で中和し
た後、沈殿を濾過により捕集し、水で洗浄した。この沈
殿をエタノール２　ｍｌ中に懸濁させ、ＩＮ−　Ｈ　Ｃ
ｉ’　０．　５　ｍＲを加えた。混合物を溶解するまで
加熱し、熱濾過し、冷却した。溶液を蒸発乾固し、残留
物をエーテルで摩砕すると固体が得られ、それをエタノ
ール１−中で再結晶した。表題の化合物０．　１　３　
２　ｇが得られた。融点〉２６０℃。

ＩＲ　（ｃ＋ｎ−’）　３４１９、２８８４、１７２１
、１６２６、１５０５、１４４８、１３５０、１１４７
、９６８　　、８１３　　、５４１元素分析：測定値：
Ｃ、４Ｂ．３８　　、　Ｈ、３．８６　。

Ｎ，　１０．７９　；灰、０．６７。

〔α）　Ｄ＝　＋１５．３７　（Ｃ＝　１、０．　１　
Ｎ　　Ｈｆｌ’／ＭｅＯＨ）操作４２ １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−７−（　（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ビロリジニ
ル〕−５−メチル−４−オキソ−１．８フチリジン−３
−カルボン　エチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩０、２　６
　０　ｇ　（２．１　０ミリモル）の乾燥アセトニトリ
ル４．５ｄ中の懸濁液にＤＢＵｏ．５５成（３、ロアミ
リモル）および操作４中に記載したように製造された７
−クロロ−１−シクロプロピル−１．　　４ジヒドロ−
６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１．８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル０．４　６　０　ｇ　
（１．４　１ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃
で０．　５時間かくはんした。冷却後溶媒を減圧で除去
した。固体残留物を水で洗浄し、アセトニトリルから再
結晶すると表題の化合物０．３３１ｇが得られた。

川．ｐ．＝　２１６１１７°Ｃ （α）　Ｄ　＝＋２１．７６　°（Ｃ＝１　、ＣＨ（Ｊ
ｆｆ）元素分析’　Ｃｌ９Ｈ２２ＦＮ：ＩＱ、　　　計
算値　　測定値Ｃ６０，７９６０，８４ Ｈ５，９１６，０Ｏ Ｎ　　１１．１９　　１１．１６ 操作４３ １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−７−〔（３３）−３−ヒドロキシ−１ピロリジニル〕
−５−メチル−４−オキソ−１，８フチリジン−３−カ
ルボン 操作４２において製造されたエチルエステル（０，３０
０ｇ、　０．８０ミリモル）の２Ｎ　−ＮａＯＨ０，８
ｄ中の懸濁液を２時間還流した。混合物を冷却し、ｌＮ
−ＨＣｌ！でｐＨ１まで酸性にした。沈殿を捕集し、メ
タノール−ジクロロメタン混合物から再結晶すると表題
の化合物０．１３２　ｇが得られた、融点〉２７０℃。

元素分析；Ｃ＋Ｊ＋ＩＩＦＮ：＋Ｏ，計算値　　測定値
Ｃ５８，７８５８，９２ Ｈ５，２２５，３５ Ｎ’１２．１　　　１２．１１ ＰＰＩＲ（ＤＭＳＯｄｂ）　　　Ｓ　　　］ｉＬ！ｆＬ
−３」ｌ【−１，０４２Ｄ １．１６　　　　　２　　　　　　Ｄ ｌ、９８　　　　　２　　　　　　Ｍ ２．６７　　　　３　　　　　０　（３，３１（ｚ）３
．７０　　　　　４　　　　　　Ｍ ４．４１　　　　　１　　　　　　Ｍ ５．０６　　　　１　　　　　　Ｄ　（−ＯＨ）８．５
３　　　　　１　　　　　３ ＩＲ（ｃｍ−’）　　＝３４２８．１７１８．１６２６
．１５５０．１５０３．１４１３．１３２４．１２２７
．１２０７．１１５４．１０９４．１０３３．１００５
．８７６．８４５．８０９　．７２６．６１２．５７７
．５３４　．４７８　．４３１゜ 〔（Ｘ〕Ｄ　　＝＋２１．２°　（Ｃ＝０．５　　Ｎａ
ＯＨ０１ＩＮ）操作４４ ７−（１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−１４
−ジヒドロ−５−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン　エチル ピペラジン０．２８ｇ（３，２ミリモル）および操作１
７（ｇ）において製造されたナフチリジン０．３５　ｇ
　（１，０３ミリモル）のＣＨ，ＣＮ　５．５−中の混
合物を３０分間還流した。溶媒の蒸発後、残留物をＨ２
Ｏ５−中に吸収し、氷冷すると表題の化合物０．３８　
ｇが得られた。融点１６５℃、収率９５％。

操作４５ ７−　（１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−１
，４−ジヒドロ−５−エチル−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン 操作４４において製造されたエステル０．３６　ｇ（０
，９２ミリモル）の２Ｎ−ＮａＯＨ０，９２−中の懸濁
液を還流下に１５分間加熱した（溶解）。溶液を冷却し
、２Ｎ−１（Ｃｉ’　Ｏ１９２ｍｄｌで酸性にした。沈
殿を５°Ｃで３０分間かくはんし、濾過するとカルボン
酸０．３３ｇが得られた、融点２３５°Ｃ０カルボン酸
０．３１　ｇ　　（０，８６ミリモル）のＥｔＯＨ２，
５ｍｐ、中の懸Ｓ液を加熱し、２Ｎ−ＨＧ　Ｏ，４３ｍ
ｆｆ１で酸性にした。可溶化の５分後、沈殿が生じ、そ
れを捕集し、乾燥すると表題の化合物０．３ｇが得られ
た、融点〉２５０℃。収率９１％ 元素分析；計算値（Ｃ＋ｅＨｚ＋ＦＮ４ｏｚ・ＨＩＪ）
　　：Ｃ，５４，４８；　Ｈ，５，５９；　Ｎ、　１４
．１２゜測定値：　Ｃ，５２，２５、Ｈ，５，８２ｉ　
Ｎ、　１１．８８゜操作４６ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４ジヒドロ
−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１ピロリジニル〕
−６−フルオロ−５−メチル４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン　エチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン塩酸塩０．３０
２　ｇ　（２，４４ミリモル）の乾燥アセトニトリル６
．５減中の懸濁液にＤＢＵｏ、６４ｄ　（４，２６ミリ
モル）および操作４からの７−クロロ−１（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−５−メチル−４−オキソ１．８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル０．６５　ｇ　＜１．６３ミリモル）
を加えた。反応混合物を室温で０．５時間かくはんした
。住じた沈殿を濾過により捕集し、冷アセトニトリルで
洗浄すると粗生成物０．６４８　ｇが得られた。この粗
生成物を水で洗浄し、アセトニトリルから再結晶すると
表題の化合物０．５４８　ｇが得られた。融点−２４１
℃、（α）Ｄ−＋１０．５２６（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

操作４７ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４ジヒドロ
−７−〔（３３）−３−ヒドロキシ−１ピロリジニル〕
−６−フルオロ−５−メチル４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン 操作４６において製造されたエチルエステル０．４６５
ｇ（１ミリモル）の２８−ＮａＯＨＺ　ｍｌ中の懸濁液
を１時間還流した。次いでエタノール１０ｄを加え、生
じた溶液をさらに０．２５時間還流した。

室温で冷却後２Ｎ−ＨＩＪ　２　ｍｌを加え、反応混合
物を減圧で濃縮した。生じた沈殿を濾過により捕集し、
水で洗浄し、乾燥すると粗生成物０．３９８　ｇが得ら
れた。粗生成物をクロロホルム１ｓ、　５　ｍｐ、中ニ
熔解した。有機層を濾過し、減圧で蒸発させると表題の
化合物０．３６６　ｇが得られた。

融点−２６８°Ｃ 〔α）Ｄ＝＋４．９６°　（Ｃ＝ＬＣ）ｌα３）ＰＭＲ
（ＤＭＳＯ−６６）　　Ｓ　　　−血■−−多１崖−１
，８２２Ｍ ２．７１　　　３　　　　Ｄ　（３，２Ｈｚ）３．５０
　　　４　　　　Ｍ ４．２７　　　１　　　　Ｍ ４．９６　　　１　　　　Ｄ　（−ＯＨ）７．３２　　
　１　　　　Ｍ ７．５４　　　１　　　　Ｍ ７．７５　　　１　　　　Ｍ ８．７２　　　１　　　３ １−Ｒ（ｃｍ−’）　：３３９３．３０８０．２９７５
．１７０８．１６２５．１８０４．１４５０．１４４０
．１３４５．１２２１．１１４６．１０９８．９６９．
８１０．５３０ 元素分析：測定値：　Ｃ＝５３．４４−Ｈ：３．６５−
Ｎ：９．１５〔α）　Ｄ　＝＋４．９６　’　（Ｃ＝Ｌ
　ＣＨＣｆ’３）１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１，４−ジヒドロー７−（３−エチルアミノメチル−
１−ピロリジニル）−６−フルオロ−５−メチル−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の 操作４８ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｌ４ジヒドロ−
７−（３−エチルアミノメチル−１＝ピロリジニル）−
６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボンエチル ３−エチルアミノメチル−１−ピロリジン０．３６４　
ｇ　（２，８３ミリモル）のア七ト二トリル１０ｍ１！
中の溶液にＤ　Ｂ　Ｕ　Ｏ，４辺＃（２，ロアミリモル
）および７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５メチル−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル（操作３９）Ｉｇ（２，５２ミリモル）を加えた。反
応混合物を室温で１．５時間かくはんした。溶媒を減圧
で除去し、残留物をジクロロメタン２５−中に溶解した
。生じた溶液を水（４Ｘ２０ｄ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ、
上で乾燥し、蒸発乾固した。固体残留物を水２０−中に
懸濁させた。２Ｎ−ＨＣｉ！でｐＨ＝１に　　　した後
水層を濾過し、２Ｎ−ＮａＯＨＴ：ｐＨ８，５に調整し
た。生じた沈殿を濾過により捕集すると表題の化合物０
．７７ｇが得られた。融点＝８５℃。

操作４９ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−７−（３−エチルアミノメチル−１−ピロリジニル
）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン操作４８において製造され
たエチルエステル０．６０８　ｇ　（１，２ミリモル）
をエタノール２，４−とｌＮ−ＮａＯＨ２，４−との混
合物中に溶解した。溶液を０．７５時間還流した。冷却
後、反応混合物を濃縮し、水１０ｍ１を加えた。

溶液をＩＮ−ＨＣ！’で中和した。沈殿を濾過により捕
集し、真空で乾燥すると粗生成物０．４２５　ｇが得ら
れた。この生成物０．３６８ｇをアセトン２ｍｌ中に懸
濁させ、濃塩酸０，１５−を加えた。混合物を溶解する
まで加熱した。冷却後、沈殿を捕集し、冷アセトンで洗
浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物をエタノール２−か
ら再結晶すると表題の化合物の塩酸塩０．０８３　ｇが
得られた。融点＝２２６℃。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　Ｓ　　　−皿穫−−隻亙
渡一１．２１　　　３　　　　Ｔ　（Ｊ＝７Ｈｚ）１．
７３　　　　　１　　　　　　Ｍ ２．０７　　　　　１　　　　　　Ｍ ２．５　　　　　　２　　　　　　Ｍ ２．７３　　　　　３　　　　　　Ｄ ２．９２　　　　　３　　　　　　Ｍ ３．３３　　　　　２　　　　　　Ｍ ７．３２　　　　　１　　　　　　Ｍ ７．５４　　　　　１　　　　　　Ｍ ７．７６　　　　　１　　　　　　Ｍ ８．９　　　　　　１　　　　　３ ＩＲ（ａｍ−’）　−３４２７，２９４９，２７８０，
２７４４，１７１７，１５０５，１４４１，１３４２，
１２７３，１１４７，９６８，８０９，５３０゜ 元素分析：測定値： Ｃ：５４．２χ−Ｈ：４．９χ−Ｎ　：　１０．７２χ
操作５０ ７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン 操作４からの７−クロロ−１−シクロプロピル１．４−
ジヒドロ−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（３，８５
ミリモル）１．２５ｇのエタノール２５艷およびｌＮ−
ＨＣｌ’　２．５−中の懸濁液を１時間還流し、次いで
室温で一夜放置した。沈殿が生じ、濾過により捕集し、
冷エタノールで洗浄すると表題の化合物０．９８０ｇ（
８６％）が得られた、融点２１５℃。

操作５１ ７−　〔（２Ｓ）−２−メチル−４−アセチル−１−ピ
ペラジニル〕−１−シクロプロピル−１，４ジヒドロ−
６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン窒素下に、操作５０からの７−
クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−
フルオロ化じた沈殿を濾過により捕集し、０．ｌＮ−Ｈ
Ｃｆ　１０−で摩砕し、濾過し、冷水で洗浄すると表題
の化合物０．９６０ｇ（８９％）が得られた、融点２４
６℃、〔α〕。−十１０４°　（Ｃ＝　１、ＣＨＣｆ３
）。

操作５２ ７−〔（２３）−２−メチル−１−ピペラジニル〕−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６＝フルオロ−
５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチ１ジン−３−
カルボン 操作５１において製造された７−〔（２Ｓ）２−メチル
−４−アセチル−１−ピペラジニル〕−１−シクロプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸０
．９００　ｇ　（２，２３ミリモル）の２Ｎ−ＮａＯＨ
５−中の懸濁液を窒素下に３．５時間還流し、次いでＨ
２Ｏ１０−で希釈した。

冷却し、２Ｎ−ＨＣ！で中和した後、沈殿が生じ、捕集
し、冷水で洗浄すると表題の化合物０．８００ｇ（１０
０％）が得られた、融点２０６°Ｃ０この物質の一部０
．７００　ｇをＩＮ−）１ｃｉ！　１０−中に懸濁させ
、溶解が起るまで加熱し、次いで表題の化合物の塩酸塩
の沈殿が終るまで室温で放置した：収量０．６７０ｇ（
８７％）、融点〉２６０°Ｃ１〔α：ｌｏ＝＋１３３．
９℃（Ｃ＝１．０．ｌＮ−ＨＣｌ’）。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　盈　−皿■−−芝１度−
１，００２Ｍ １．１５　　　２　　　　Ｍ １．４２　　　３　　　　Ｄ　（６，８Ｈｚ）２．６３
　　　３　　　　Ｄ（３、ＩＨｚ）３．４０　　　６　
　　　Ｍ ４．４５　　　１　　　　Ｍ ４．８６　　　１　　　　Ｍ ８．５５　　　１　　　３ ＩＲ（ｃｍ−’）：３４２８．３０１３．２９４０．２
８６２．２７７５．２７４０、２６７１．２５０３．２
４２３． １６２４．１５４２．１５００． １２２７．１１７４．１１１６． ９５２　．８６３　．８０９　． ６１６　．５８３゜ ２３６３．２２５５．１７２５． １４４５．１３８０．１３２０． １０６３．１０３４．９９４． ７６５　．７３４　．６７１　　、 操作５３ ２．６−ジクロロ−４−フェニル−５−フルオロニコチ
ン ヘキサン中のｎ　−ＢｕＬｉ　２．５　Ｍ、９ｍＦ（２
２ミリモル）の溶液を乾燥ＴＨＦ２５−に加え、−２５
°Ｃに冷却し、Ｔ）ＴＦ６−中のジイソプロピルアミン
３．６−（２０ミリモル）を滴加した。次いで溶液の温
度を１時間で＋５°Ｃに上げた。そのとき溶液を一７５
°Ｃに冷却し、２．６−ジクロロ−５フルオロニコチン
酸２．１１ｇ（１０ミリモル）のＴＨＦ２５−中の溶液
を６５分の間に滴加した。

混合物を一７５゛Ｃで３時間２０分の間保持した。

次いで温度を２０分間−６０°Ｃに上昇させ、再び７５
°Ｃに冷却した。次いでエーテル２３艶中の１Ｍ塩化亜
鉛の溶液（２３ミリモル）を６分の温度で１５分間保持
した。この溶液を両頭針を用いてゴム隔膜入口を有する
滴下漏斗中へわずかの減圧で移し、次いで漏斗からヨー
ドベンゼン２．４５ｇ（１２ミリモル）およびＰｄ　（
ＰＰｈｓ）４１．０１　ｇ　（０，８８ミリモル）の乾
燥ＴＨＦ１２ｍｌ中の混合物に滴加した。暗赤色溶液を
一夜かくはんし、Ｎｌ（、ＣＺの飽和溶液中へ注加し、
２Ｎ塩酸３５艷で酸性にした。水層を分離し、Ｅｔ２０
１００−で２回抽出した。を機層を合せて１０％ＮａＨ
ＣＯ３溶液２５艷で２回抽出した。水層を合わせ、エー
テルで洗浄した。合せた水溶液を水浴中で冷却し、濃Ｈ
α４，８−で酸性にし、次いでＥｔｚ０６０艷で抽出し
た。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）すると粗
生成物２．２２　ｇが得られた。粗生成物をトルエン４
ｍＲ中でかくはんすると不溶性出発物質０．７１ｇが分
離し、濾過し、濾液を蒸発させると粗生成物１．２ｇが
得られ、それをシリカゲル４０〜６３／ｐｍ上でＣＨｚ
Ｃｉ’ｚ−ＭｇＯＨ（９７：　３　）を溶離剤として用
いてクロマトグラフにかけた。表題化合物０．３３ｇが
得られた、収率１１％、融点１５９〜１６０℃。

元素分析　計算値（ＣＩ２Ｈ６ＣＩ！ＺＦＮＯ□）：Ｃ
：　５０．３Ｂ　　・Ｈ：　２．１１　；　Ｎ　：　４
．９０測定イ直　：　　Ｃ：４９．９８　　　、　　Ｈ
：２．２Ｂ、Ｎ　　：４．４５’ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ）
　（ＤＭＳＯ−６６）　　：　７．５１（−重線、芳香
族　Ｈ） ９Ｆ　ＮＭＩ？　δ（ｐｐｍ）　（ＤＭＳＯ−６６）　
　：　−１１６，８。

ＩＲ（ａｍ−′）２９１９．１７１８．１３６５．１２
８９゜操作５３の生成物は、示した合成操作により本発
明の５−フェニル−１，４−ジヒドロナフチリド−４−
オン生成物に転化できる。

Ｅ、フェシウム（Ｅ、　ｆａｅｃｉｕｍ）Ｓ、アウレウ
ス（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ）／Ｉ’ｅｎ。

Ｓ、アウレウス（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ）／　５０％　ヒト
血１青Ｓ、アウレウス（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ）／Ｎｆｌ：
ＣＬＳ株Ｓ、アウレウス（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ）／ｌ’ｅ
ｎ、＋Ｓ、アウレウス／ＭＲ３５”Ｃ２４時間Ｓ、ｘビ
ゾルミゾイス（Ｓ、ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）　／ＭＲ
３５℃　２４時間１３、コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）／ＮＣＣ
ＬＳ株Ｅ、コリ（ｌＥ、ｃｏｌｉ） Ｋ、オキシト力（Ｋ、ｏｘｙｔｏｃａ）Ｋ、ニューモニ
エ（Ｋ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））［、工ｏゲネス（Ｋ
、ａｅｒｏ３ｅｎｅｓ）Ｅ、クロアカＩ　（Ｅ、　ｃｌ
ｏａｃａｅ）Ｐｓ、エルジノーサ（Ｆｓ、ａｅｒｕｇｉ
ｎｏｓａ）Ａ　２４８８５ Ａ　９５３７Ｓ Ａ　２４２２７ Ａ　２０６９９ Ａ　２５７８３ Ａ　２０６９７ Ａ　２０９８５ ．００２ ．００２ ．００１ ．００８ ．００８ ．００８ 、０００５ ．０００５ ．００１ ．００８ ．００２ ．５ ．００１ ．００２ ．００１ ．００４ ．００４ ．００８ ．０００５ 、０００５ ．００１ ．００１ ．００１ ．００１ ．２５ ．１３ ．１３ ．１３ ．２５ ．２５ ．００８ ．００２ ．００８ ．００８ ．００Ｂ 、２５ ．００２ ．００４ ．００２ ．０１６ ．０３ ．０６ ．００２ ．００２ ．００２ ．００２ ．５ １６．０ ．０６ ．０１６ 、０００２５ ．００２ ．１３ ．０１６ ．０６ １．０ 手 続 補 正 書 （方式） ％式％ ■、事件の表示 平成２年特許願第６０８８５号 ３、補正をする者 事件との関係 出 願 人 ４、代 理 人 ５、補正命令の日付 自 発

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は３〜６個の環員を含む３〜７個の炭素原子並び
   にメチルおよびフッ素から選ばれる３個までの置換基を
   持つシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、２
   〜６個の炭素原子を持つ低級アルキル、２〜６個の炭素
   原子および１〜３個のフッ素原子を持つ低級フルオロア
   ルキル、並びにフェニルあるいはフッ素およびトリフル
   オロメチルから選ばれる１または２個の置換基を持つ置
   換フェニルから選ばれ； Ｒ＾３は水素、１〜４個の炭素原子を持つ低級アルキル
   、生理学的に加水分解可能なエステル基、または有機合
   成において通常使用される容易に除去できる型のカルボ
   キシ保護基であり； Ｒ＾５は１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキル、２〜
   ６個の炭素原子を持つ低級アルケニル、３〜６個の炭素
   原子を持つシクロアルキル、４〜７個の炭素原子を持つ
   シクロアルキルアルキル、６〜１０個の炭素原子を持つ
   アリール、および７〜１１個の炭素原子を持つアラルキ
   ルから選ばれ； Ｒ＾７は１または２個の環および４〜９個の環員並びに
   Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる２個までの追加ヘテロ原子
   を持つ窒素複素環であり、前記複素環はその環Ｎ原子に
   より共有結合で結合され、その複素環は不置換あるいは
   ６個までの炭素原子を持ち、アルキル、アルカノイル、
   ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素、アミ
   ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキ
   ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
   ル、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびカルボキサ
   ミドから選ばれる１または２個の置換基により置換され
   ていることができる） を有する化合物およびその薬学的に許容できる酸付加塩
   、並びにＲ＾３がＨである化合物の薬学的に許容できる
   金属およびアミン塩。
2. （２）Ｒ＾３がＨである、請求項（１）記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１がシクロプロピルである、請求項（１）記
   載の化合物。
4. （４）Ｒ＾１が２−フルオロエチルである、請求項（１
   ）記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾１が２−フルオロフェニルである、請求項（
   １）記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾１が４−フルオロフェニルである、請求項（
   １）記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾１が２，４−ジフルオロフェニルである、請
   求項（１）記載の化合物。
8. （８）Ｒ＾５がメチルである、請求項（１）記載の化合
   物。
9. （９）Ｒ＾７が１−ピロリジニルまたは置換１−ピロリ
   ジニルである、請求項（１）記載の化合物。
10. （１０）Ｒ＾７が３−アミノ−１−ピロリジニルである
    、請求項（１）記載の化合物。
11. （１１）Ｒ＾７が３（Ｓ）−アミノ−１−ピロリジニル
    である、請求項（１）記載の化合物。
12. （１２）Ｒ＾１がシクロプロピルであり、Ｒ＾３が水素
    であり、Ｒ＾５がメチルであり、Ｒ＾７が３−アミノ−
    １−ピロリジニルである、請求項（１）記載の化合物。
13. （１３）請求項（１）記載の化合物の塩酸塩。
14. （１４）Ｒ＾１がｔ−ブチルである、請求項（１）記載
    の化合物。
15. （１５）請求項（１）記載の化合物、７−〔（３Ｓ）−
    ３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル
    −１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−メチル−４−
    オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。
16. （１６）請求項（１５）記載の化合物の塩酸塩。
17. （１７）請求項（１）記載の化合物の低級アルキルエス
    テル。
18. （１８）請求項（１）記載の化合物の製法であって、式
    II、▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾５は請求項（１）中
    と同様の意味を有し、Ｘはハロゲン、オルガノサルフェ
    ートおよびオルガノホスフェートから選ばれる置換可能
    な脱離基である） の化合物を式、Ｒ＾７Ｈ（式中、Ｒ＾７は請求項（１）
    中と同様の意味を有する）の複素環に非プロトン性有機
    溶媒中で溶媒可溶性第三級アミン塩基の存在下に、置換
    反応条件下に接触させることを含む方法。
19. （１９）請求項（１）記載の化合物、７−〔（３Ｓ）−
    ３−アミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
    １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
    ５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
    カルボン酸。
20. （２０）請求項（１）記載の化合物、７−〔（３Ｓ）−
    ３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−
    １−（１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロ−５−
    メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
    ボン酸。
21. （２１）請求項（１）記載の化合物の非毒性有効抗感染
    量およびその薬学的担体を含む投与単位形態の薬学的組
    成物。
22. （２２）請求項（１）記載の化合物に感受性である微生
    物により起こされる動物中の感染を治療する方法であっ
    て、前記化合物の非毒性有効抗感染量を前記動物に投与
    することを含む方法。
23. （２３）Ｒ＾７が１−ピペラジニルである、請求項（１
    ）記載の化合物。
24. （２４）請求項（１）記載の化合物、１−シクロプロピ
    ル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−メチル−７
    −（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチ
    リジン−３−カルボン酸。
25. （２５）Ｒ＾７が４−メチル−１−ピペラジニルである
    、請求項（１）記載の化合物。
26. （２６）請求項（１）記載の化合物、１−シクロプロピ
    ル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−メチル−７
    −（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１
    ，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。
27. （２７）式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物の製法であって、反応条件下に、非プロトン性
    溶媒中の、−３０〜−７８℃の範囲内の温度における式
    III、 ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物の溶液を、強塩基および式Ｒ＾５Ｘ（式中、Ｒ
    ＾５は式IVに関すると同様の意味を有し、１〜６個の炭
    素原子を持つ低級アルキル、２〜６個の炭素原子を持つ
    低級アルケニル、３〜６個の炭素原子を持つシクロアル
    キル、４〜７個の炭素原子を持つシクロアルキルアルキ
    ル、６〜１０個の炭素原子を持つアリール、および７〜
    １１個の炭素原子を持つアラルキルから選ばれ、Ｘは置
    換可能な脱離基である）に、式IVの化合物の実質量の生
    成に十分な時間接触させることを含む方法。
28. （２８）７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−
    シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５
    −メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
    ルボン酸およびその塩酸塩から選ばれる、請求項（１）
    記載の化合物。
29. （２９）１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−
    フルオロ−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロ
    リジニル〕−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチ
    リジン−３−カルボン酸である、請求項（１）記載の化
    合物。
30. （３０）７−（１−ピペラジニル）−１−シクロプロピ
    ル−１，４−ジヒドロ−５−エチル−６−フルオロ−４
    −オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
    ルである、請求項（１）記載の化合物。
31. （３１）７−〔（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニ
    ル〕−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−５−エ
    チル−６−フルオロ−４−オキソ１，８−ナフチリジン
    −３−カルボン酸である、請求項（１）記載の化合物。
32. （３２）７−〔（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニ
    ル〕−１−エチル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−
    ５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
    カルボン酸である、請求項（１）記載の化合物。
33. （３３）７−〔（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニ
    ル〕−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６
    −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
    ナフチリジン−３−カルボン酸である、請求項（１）記
    載の化合物。
34. （３４）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４
    −ジヒドロ−７−〔（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピ
    ロリジニル〕−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ
    −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸である、請求
    項（１）記載の化合物。
35. （３５）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４
    −ジヒドロ−７−（３−エチルアミノメチル−１−ピロ
    リジニル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−
    １，８−ナフチリジン−３−カルボン酸である、請求項
    （１）記載の化合物。
36. （３６）７−〔（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニ
    ル〕−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（１−メ
    チル−１−シクロプロピル）−５−メチル−４−オキソ
    −１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸である、請求
    項（１）記載の化合物。
37. （３７）７−〔（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニ
    ル〕−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フ
    ルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
    ン−３−カルボン酸である、請求項（１）記載の化合物
    。
38. （３８）７−〔（２Ｓ）−２−メチル−４−アセチル−
    １−ピペラジニル〕−１−シクロプロピル−１，４−ジ
    ヒドロ−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，
    ８−ナフチリジン−３−カルボン酸およびその塩酸塩か
    ら選ばれる、請求項（１）記載の化合物。