PT93413A - Processo para a preparacao de derivados naftiridinicos 7-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

BRISTOL-MYERS SQUIBB COMFANY "Processo para a preparação de derivados naftiridínicos 7-subs-tituídos e de composições farmacêuticas que os contêm"

REFERENCIA AO PEDIDO DE PATENTE DE INVENÇÃO ANEXO

Este petdido de patente de invenção é uma continuação parcial do pedido de patente de invenção da série na 322,733, depositado em 13 de Março de 1989.

ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito aos compostos de najf tiridina que são substituídos na posição 7 por vários grupos he-teroclclicos azotados e nas posições 1,3,4,5 e 6 por outros determinados grupos. Classificam-se variadamente em grupos/sub-gru^ pos 546/123, 544/586, 544/349, 544/363 e, talvez, outros. Estes compostos possuem propriedades medicamentosas e, portanto, acti-vidade biológica.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a compostos de fdrmu, la geral (I), a um processo para a sua preparação, a um processo para preparação de compostos intermédios adaptados para a preparação dos citados compostos, a um processo para tratamento de doenças infecciosas com estes compostos e a composições farmacê^u ticas que contêm estes compostos que se apresentam sob forma apr£ priada para administração a mamíferos. -2- ν

C02R3 (I)

Na fórmula anterior, os símbolos Rn,R3? R5 e R7 possuem os significados seguintes: 0 símbolo R^ é escolhido entre um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 át£ mos de carbono incluindo 3 a 6 membros no anel e cada um possuiri do até 3 substituintes escolhidos entre átomos de flúor e grupos metilo, um grupo alquilo inferior possuindo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo fluoroalquilo inferior possuindo 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de flúor, ou um grupo fenilo ou fenil sub£ tituido possuindo 1 ou 2 substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou grupos trifluorometilo; 0 símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo éster hidrolisável sob 0 ponto de vista fisiológica ou um grupo protector do radical carboxilo do tipo de eliminação fácil convencionalmente utilizado em sintese orgânica; o símbolos é escolhido entre um grupo alquilo inferior possuíjn do 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo inferior possuindo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possíndo 3 a 6 át£ mos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo 4 a 7 átomos de carbono, um grupo arilo possuindo 6 a 10 átomos de carbono ou um grupo aralquilo possuindo 7 a 11 átomos de carbono; -3- ι o símbolo representa um heterociclo com um átomo de azoto e possuindo um ou dois núcleos e 4 a 9 membros nesses núcleos e até dois heteroátomos adicionais escolhidos entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto, encontrando-se o heterociclo citado antes, ligado por covalência através do seu átomo de azoto pos_i cionado no núcleo e podendo comportar o mesmo heterociclo, even tualmente, 1 ou 2 substituintes possuindo até 6 átomos de carb£ no escolhidos entre átomos de cloro ou de flúor ou grupos alqu_i lo, hidroxialquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxialquilo ou carboxamido; e, também, a presente invenção diz respeito aos sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e aos sais derivados de uma amina ou de um metal, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos cojn postos em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio. A presente invenção inclui, também, os sais derivados de uma amina ou de um metal, aceitáveis sob o ponto de vista fa£ macêutico, dos compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo R-j representa um átomo de hidrogénio. Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula geral (I) e, particularmente, os que são aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, fazem parte da pr£ sente invenção. Os referidos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, citados anteriormente, são aqueles que possuem propriedades físicas e químicas que são compatíveis com a prepja ração de formas de dosagem farmacêutica e que possuem propriedci des toxicológicas compatíveis com a sua administração de doses eficazes a mamíferos em doses eficazes anti-infecciosas. 4-

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os agentes antibacterianos derivados do ácido nafti-ridina-3-carboxílico formam um grupo de compostos que têm sido descritos, largamente, na literatura. Esta literatura inclui pia tentes e publicações. 0 resumo de uma literatura e de uma pateri te aparece no estudo PCT da publicação n9 W088/0627, publicada em 21 de Abril de 1988. Mais recentemente, foi publicada uma r£ vista intitulada "Structure Activity Relationships of the Fluoro Quinolones" por D.T.W.Chu e P.B. Fernandes em Antimicrobial Agents and Chemotherapy, de Fevereiro de 1989, páginas 131-135. Refere--se particularmente a fórmulas de estrutura na página 132.

Os compostos da presente invenção, como se reflecte p<3 lo resumo anterior, diferenciam-se estruturalmente dos ácidos antibacterianos, anteriores, naftiridina-3-carboxílicos pela presein ça de um átomo de carbono ligado ao substitulnte na posição 5.

Uma investigação da literatura revelou que nenhum ácido naftiri-dina carboxílico, antibacteriano, que possua a combinação de um átomo de azoto ligado ao substitulnte na posição 7 e um átomo de carbono ligado ao substitulnte na posição 5 tenha sido descrito, previamente. Têm sido descritos agentes antibacterianos, derivados do ácido naftiridina-3-carboxílico que possuem um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre ligado ao substituinte ou um átomo de halogéneo na posição 5. Tais compostos que possuem um grupo ami-no, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, alco-xiamino, hidroxi, alcoxi, feniltio, mercapto, hidrazino, hidro-xilamino ou metoxiamino ou um átomo de cloro na posição 5 foram descritos no pedido de patente de invenção europeia n9 284935, publicado em 5 de Outubro de 1988 e na patente de invenção norte-americana n9 4,571,396. 0 ácido nalidíxico análogo ao ácido -5- ( Λ+ 6-bromo-l,4-dihidro-5,7-dimetil-l-etil-4-oxonaftiridina-3-carb£ xllico está referido'na página 26 do artigo da revista, por R. Albrecht, Proqress in Druo Research. 21, 9-104 (1977). Os agen_ tes antibacterianos derivados da fluoroquinolona que possuem um grupo alquilo na posição 5 e um substituinte básico amino na posição 7 estão descritos nos pedidos de patentes de invenção europeias n^s 287951 e 319,906 respectivamente de Ueda, et al., publicada em 26 de Outubro de 1988 e de Matsumoto et al., publi^ cada em 14 de Junho de 1989, mas não estão referidos compostos de naftiridina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os compostos presentes são agentes anti-infecciosos que possuem potente actividade inibidora do crescimento de uma vasta variedade de microrganismos, incluindo bactérias Gram positivas e Gram negativas que são patogénicos para os mamíferos, incluindo o homem. A sua actividade pode demonstrar-se in vitro por meio de testes microbioldgicos "standart" que medem as con-centraçães mínimas inibitórias (CMI). 0 Quadro 4 que se apreseji ta no final da memória descritiva contém valores CMI para uma s£ lecção de compostos da presente invenção em comparação com a ci-profloxacina que á um agente antibacteriano derivado da fluoro-quinolona, presentemente em larga expansão de uso comercial para o tratamento de doenças infecciosas. Os compostos do teste estão identificados no Quadro por meio de números do processo referentes è sua preparação.

Os vários compostos da presente invenção mostram superioridade sobre a ciprofloxacina em diferentes aspectos incluindo inter alia o espectro anti-microbiano e, particularmente, a actividade antibacteriana Gram positiva, velocidade de excreção mais

A lenta, destribuição tecidular, bioeficácia após a administração oral, penetração celular, actividade contra organismos resister^ tes aos antibióticos, etc. Os compostos de fórmula geral (I) são úteis na terapêutica, assim como os seus sais de adição de ácidos e bases, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, nos quais o anião ou o catião, respectivamente, não contribuem significativamente para a toxicidade do sal e cujos sais são com patíveis com os veículos convencionais "Standard" aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e outros adjuvantes e excipientes convencionais, habitualmente utilizados na produção de composições farmacêuticas adaptadas para administração oral ou parenté-rica. Os sais de adição de ácido formam-se por meio de técnicas convencionais que envolvem a reacção de compostos de fórmula geral (I) com ácidos minerais, tais como por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico, e com ácidos orgânicos carboxílicos e sulfónicos, tais como por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ác_i do benzoico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido metanossulfó^ nico, ácido etanossulf ónico, ácido 2-hidroxietanossulf ónico, ácido p-toluenossulfónico e similares.

Os sais básicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, formam-se por meio de técnicas convencionais que envol^ Vem a reacção de compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo R-j representa um átomo de hidrogénio, com bases de metais alcalinos (Na,K) e metais alcalino-terrosos (Ca,Ba,Zn,Mn), mais pr£ ferentemente com base de metais alcalinos, tais como por exemplo, soluções diluídas de hidróxido de sódio e de carbonato de potássio. Também, se formam sais básicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por meio de técnicas convencionais que envol^ 7- / vem a reacção com aminas, tais como por exemplo, trietilamina, dibenzilamina, trietanolamina, etanolamina, IM, N'-dibenziletilerm diamina, procaína e aminas equivalentes.

As composições farmacêuticas da presente invenção p£ dem preparar-se por meio da combinação de um composto de fórmu-la geral (I) com um veículo líquido ou sólido, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e eventualmente com adjuvantes e ex_ cipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, utilizando técnicas convencionais "standard". A forma sálida das composições inclui pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios.

Um veículo sólido pode ser, pelo menos, uma substância que pode funcionar, também, como diluente, agente correctivo do sabor agente solubilizante, agente lubrificante, agente de suspensão, agente de ligação, agente desijntegrante dos comprimidos e agente encapsulante. Veículos, sólidos inertes incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pec-tina, dextrina, amido, gelatina, materiais celulósicos, cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similares. Composições de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, podem preparar-se soluções dos compostos da presente invenção di£ solvidos em água e em sistemas de água-propilenoglicol e de água--polietilenoglicol, eventualmente contendo agentes corantes convencionais, apropriados, agentes correctivos do sabor, agentes estabilizadores e agentes de espessamento.

As composições farmacêuticas preparam-se por meio de técnicas convencionais em formas unitárias de dosagem contendo uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista antimicrobiano, não--tóxica, do componente activo de fórmula geral (I). A quantidade -8 eficaz, não-tóxica, está relacionada com o tratamento de doenças infecciosas dos animais por intermédio de vias de administração tópica e sistémica. A quantidade do componente activo de fórmula geral (I) na composição farmacêutica e sua forma unitária de dosagem podem variar ou ajustar-se grandemente dependendo da aplicação particular, da potência do composto particular e da concentração des£ jada. Geralmente, a quantidade do componente activo deverá situar^ -se numa escala entre 0,5¾ a cerca de 90¾ em peso da composição.

Na utilização terapêutica para tratamento de infecções em animais, e especialmente, em animais de sangue quente, os coni postos ou suas composições farmacêuticas deverão administrar-se em uma dosagem de modo a obter e a manter uma quantidade do componente activo na corrente sanguínea ou noutros tecidos envolvidos especificadamente ou em órgãos do animal que sofre o tratamejn to que deverá ser eficaz para inibir ou terminar a infecção. Geralmente, tais quantidades eficazes, sob o ponto de vista anti-bacteriano, deverão situar-se numa escala de cerca de 0,1 a cerca de 15, com preferência para cerca de 1,5 a cerca de 10 e com maior preferência para cerca de 3 a cerca de 7 mg/Kg de peso cor poral/dia. Compreende-se que as doses podem variar segundo as n£ cessidades do doente, a gravidade da infecção bacteriana a ser tratada e o composto particular a utilizar. Também, se compreejn de que a dose inicial administrada possa ser aumentada para além do nível superior, anterior, com a finalidade de se obter rapid£ mente, o nível sanguíneo desejado ou que a dose inicial possa ser menor do que a dose óptima e que a dosagem possa ser aumentada, progressivamente, durante o decurso do tratamento, dependendo da situação particular observada.

Os compostos de fórmula geral (I) administram-se, com vantagem, por via parentérica, isto é, por meio de injecção, por exemplo, por injecção intravenosa ou por meio de outras vias pa-rentéricas de administração. As composições farmacêuticas para administração parentérica poderio conter, geralmente, uma quanti dade, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, do composto de acordo com a fórmula geral (I), sob a forma de um sal solúvel (sal de adição de ácido ou sal básico) dissolvido num veículo lj[ quido, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como por exemplo, água para injecção e um tampão para se preparar uma solução isotdnica tamponada, apropriada, por exemplo,possuindo um pH de cerca de 3,5-6. Agentes tampões apropriados incluem, por exemplo, ortofosfato trissódico, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, N-metilglucamina, L-lisina e L-arginina, para nomear apenas alguns agentes tampões representativos. 0 composto de acor_ do com a fórmula geral (I), geralmente deverá ser dissolvido no veículo em uma quantidade suficiente para se preparar uma conceji tração injectável, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na escala de cerca de 1 mg/ml a cerca de 400 mg/ml da solução. A composição farmacêutica líquida, resultante, deverá administrar--se de maneira a obter-se a quantidade de dosagem eficaz, sob o ponto de vista antibacteriano, mencionada antes, na escala de cer ca de 0,1 a cerca de 15, com maior preferência cerca de 1,5 a cer ca de 10 e, ainda, de preferência cerca de 3 a 7 mg/Kg de peso corporal/dia.

Os compostos de fórmula geral (I) preparam-se a partir dos compostos intermédios de fórmula geral (II): -10- /

ι R na qual, os símbolos R^,R^ e R^ têm os mesmos significados com respeito à fórmula geral (I), e 0 símbolo X representa um grupo eliminável, deslocável, tal como um átomo de halogéneo, ou um organosulfato ou um éster organofosfatado. Os compostos intermédios de fórmula geral (II) estão ligados, sob as condiçães reaccionais de deslocamento, a um azoto heterocíclico, RyHy poss suíndo um, dois ou três heteroátomos escolhidos entre oxigénio, azoto e enxôfre, dos quais, pelo menos um é um átomo básico de azoto suportando um átomo de hidrogénio deslocável. 0 grupo he-terocíclico R^- tem a mesma definição com respeito à fórmula geí ral (I). 0 deslocamento das condições reaccionais envolve ligação do composto intermédio de fórmula geral (II) com 0 heteroci^ cio de fórmula R-^H na presença de, pelo menos, uma quantidade equivalente, quimicamente, em relação ao citado heterociclo de uma base (2 equivalentes quando 0 símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio), e na presença de um dissolvente reaccional or gânico, inerte, sob condições de tempo, temperatura e concentração dos reagentes, necessárias para se efectuar a reacção desejada. As bases preferidas são as aminas terciárias, solúveis no dissolvente, tais como trietilamina, 1-metilpiperidina, diazatã cicloundeceno, etc.. 0 processo foi referido anteriormente, na literatura de química orgânica, na produção dos ácidos 7-amino substituído l,.4-di-hidro-4-oxo-naftaridina-3-carboxílicos e os en -11

tendidos na matéria deverão saber as condições reaccionais do deslocamento apropriado.

Os grupos protectores, R^, do grupo carboxilo, aprçj priados, são grupos vulgarmente utilizados nas sínteses orgânicas para formar um éster facilmente clivado naqueles casos em que o ácido correspondente poderá participar, inconvenientemente, em reacções pretendidas para outros grupos funcionais na me£ ma molécula. A clivagem do éster efectua-se a seguir à reacção desejada com a finalidade de renegerar o grupo carboxilo. A cM vagem efectua-se habitualmente, por meio de hidrélise ou de hi-drogenélise. Muitos grupos que bloqueiam o grupo carboxilo são conhecidos na literatura, incluindo os grupos metilo, etilo, bejn zilo, £-metoxibenzilo, difenilmetilo, tritilo e butilo terc. Mui_ tos dos grupos éster hidrolisáveis fisiologicamente referidos no que respeita ao grupo protector, R-j, podem servir, também, como grupos bloqueadores do grupo carboxilo. 0 termo "grupo éster hidrolisável fisiologicamente" utilizado no que respeita ao grupo R-j, refere-se aos ésteres que são metabolizados facilmente a seguir à ingestão pelos animais e, em alguns casos, a seguir à injecção parentérica, para se obter o ácido activo de fórmula geral (I), na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio. Os produtos metabólicos do grupo éster R^ destes ésteres são inofensivos nas quantidades produzi^ das quando se administra um composto de fórmula geral (I). Mos-tram-se adiante, por meio de fórmulas, alguns grupos éster hidró^ lisáveis fisiologicamente, R^.

il -CH2OCC(CE3)3 -CH-0-CC(CH3)3 CH-

0-CH-OCCH. CH.

O 0 l:-OC2H5 -COCCH, CH.

Nos esquemas reaccionais seguintes, os símbolos R^, R^ e Ry têm os mesmos significados que na fórmula geral (I), e 0 símbolo Rg representa 0 mesmo que 0 símbolo R^, excepto que 0 símbolo Rg nunca representa um átomo de hidrogénio. No Esquema 1, a fase 1, como se descreve adiante, é considerada como uma fase inventiva. A literatura, assim como os métodos para a preparação dos derivados do ácido nicotínico tetra-substituidos, de fórmula geral (IV) produzidos por intermédio desta fase, são bastante limitados. -13- /

-14- -14-

"Vwr- í A fase (1) está ilustrada nos Processos 1 e 15-21 e envolve a alquilação do ácido nicotlnico halogenado de fórmula geral (III) com um halogeneto alquílico, sulfato, triflato ou fosfato, de fórmula geral R^X, em que os símbolos e X têm os significados, definidos antes, sendo de preferência Cl, Br ou I. Temperatura baixa e a presença de uma base forte, tal como um al_ quilo metálico, um alcóxido metálico ou um hidreto metálico no seio de um dissolvente aprótico, facilitam a reacção. Alquilos metálicos apropriados incluem os alquilos metálicos alcalinos, tais como metillítio e butillítio. Alcóxidos metálicos e hidre-tos metálicos são, de preferência, os de metais alcalinos, tais como butóxido de potássio terc ., hidreto de sódio e etóxido de sódio. Ds dissolventes apróticos são ilustrados por tetra-hidro-furano, monoglima e diglima. A reacção efectua-se, de preferência, a uma temperatura de -30°C a -78°C. Utilizam-se quantidades equimoleculares dos três reagentes com um excesso da base e do reagente R^X, como é desejável algumas -vezes. A fase (2) está ilustrada no Processo 2 e envolve a conversão do derivado do ácido nicotlnico da fase 1 no cloreto ácido que se utiliza, depois, para acilar o malonato dietílico, via derivado do etoximagnésio, seguido de hidrólise parcial e descarboxilação. A fase (3) está ilustrada nos Processos 3, 7-14 e 38. 0 composto intermédio produzido na fase (2) converte-se no derivado de etoximetileno utilizando-se ortoformato trietílico e ani drido acético e, dai, no composto iminometilénico descrito no es quema reaccional por meio da reacção com a amina apropriada R^NH^, em que o símbolo R^ tem o mesmo significado atribuído na fórmula geral (I). -15- / Ο composto intermédio iminometileno produzido na fase (3) é ciciado na fase (4) no correspondente 7 -Cl-1,4-di-hidro -4-oxo-6-F-l-R^-5-R,--naftiridina-3-carboxilato mostrado no esquema, por meio de tratamento com hidreto de sódio ou outra base foj? te, como se ilustra nos processos 4 e 39. 0 aquecimento facilita esta reacção.

As fases (6) e (7) representam reacções do deslocamento do heterocielo de azoto para introdução do substituinte de R^ como se descreveu antes. As fases (5) e (8) representam reacções de hidrólise ou de esterificação para produzir o desejado substituinte de R^ que se definiu em relação à fórmula geral (I).

Em referência à fórmula geral (I), para descrever os compostos a que a presente invenção diz respeito, entende-se que naqueles casos em que existem estereoisómeros devido à presença de um átomo de carbono assimétrico um ou mais dos grupos R^, R^, R^ ou R^, todos os estereoisómeros e suas misturas enantiomórfi-cas estão incluídos na presente invenção. Nalguns casos, tal como no que respeita aos compostos R^ di-substituídos dos Processos 23 e 32, existem isómeros geométricos. Em todos estes casos, cada um dos isómeros cis- e trans- e suas misturas estão incluídos tajn bém, na presente invenção.

DESCRIÇÃO DE ASPECTOS ESPECÍFICOS

Utilizam- -se as abreviaturas seguintes DBU diazabicicloundeceno THF tétrahidrofurano MeLi metil litio MeOH metanol DMSO dimetilsulfoxido

PMR ressonância magnética brotónica -16-

IR infra-vermelho EtOH etanol LDA litiodiisopropilamina n-BuLi ri-butil litio Et20 éter

As curvas de absorção infra-vermelha foram medidas com amostras no estado sólido diluídas com brometo de potássio cristalino e comprimidas como uma bola. As curvas de PMR foram medidas em soluções de dimetilsulfóxido d^. PROCESSO 1

Acido 2,6-dicloro-5-fluoro-4-metilnicotínico

Arrefece-se à temperatura -70°C, uma solução de 10 g de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (0,0476 moles) em 220 ml de THF anidro. Adiciona-se uma solução de MeLi (60 ml, 1,6 M em éter, 0,096 moles) durante 15 minutos. Aquece-se a mistura reac-cional à temperatura de -30°C e agita-se durante 2 horas a esta temperatura. Após arrefecimento à temperatura de -60°C, adicionam-se 8,6 ml de iodeto de metilo (0,114 moles). Depois, aquec£ -se a mistura à temperatura de 0°C durante 2 horas e trata-se com 10 ml de água. Após concentração in vacuo, adicionam-se 500 ml de água e lava-se a camada aquosa básica com éter (2x150 ml). Após acidificação (pH=l) com ácido clorídrico IN, extrai-se a camada aquosa com éter, (2x300 ml). Seca-se a camada orgânica sobre sul_ fato de magnésio anidro e evapora-se. Purifica-se o composto impuro por meio de cristalização com diclorometano para se obterem 5,69 g de ácido 2,6-dicloro-5-fluoro-4-metilnicotínico, puro; p.f.-124°C (rendimento: 53%). -17- / 'i PROCESSO 2 3-(2,6-dicloro-3-fluoro-4-metil-5-piridil)-3-oxo-propionato de etilo

Aquece-se à temperatura de 100°C, durante 8 minutos, uma mistura de 3 g de ácido 2,é-dicloro-5-fluoro-4-metilnicotI-nico (13,3 moles) e 2,77 g de PCl^ (13,3 moles). Depois, adici£ nam-se 10 ml de tolueno e concentra-se a mistura i_n vacuo. Repe_ te-se a co-evaporação com tolueno mais 3 vezes para se obter um cloreto de acilo oleoso impuro.

Dissolvem-se 2,13 g de malonato dietilico e 1,36 ml de etanol em 9 ml de éter anidro. Adiciona-se a solução resultar^ te a uma suspensão de 0,322 g de magnésio em 0,68 ml de etanol contendo algumas gotas de CCl^. Aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 horas para se obter o malonato dietíli-co de etoximagnésio. Após arrefecimento num banho gelado, adici£ na-se a solução do cloreto de acilo anterior em 15 ml de éter ani dro, lentamente e à temperatura de 5°C. Após a adição, elimina--se o banho gelado e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. Dilui-se a mistura reaccional com 20 ml de água, acidifica-se com 0,75 ml de ácido sulfúrico e extrai-se com éter. Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura. Suspende-se o resíduo em 15 ml de água contendo 95 mg de ácido p-toluenossulfónico. Aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2,5 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionam-se 45 ml de água e extrai-se a mistura com éter. Lava-se a fracção éter com uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso e, depois, com água. Seca-se a camada orgânica e evapora-se até à secura para se obter o composto em título. PROCESSO 3 2-ciclopropiliminometileno-3-(2,6-dicloro-3-fluoro-4-metil-5- -piridil)-3-oxopropionato de etilo

Aquece-se à temperatura de 130°C, durante 3 horas, uma solução de 2,81 g de 3-(2,6-dicloro-3-fluoro-4-metil-5-piridil)--3-oxopropionato de etilo (3,55 moles) em 2,4 ml (14,33 mmoles) de ortoformato trietilico e 2,25 ml (23,87 mmoles) de anidrido acético. Adicionam-se 0,8 ml (4,78 mmoles) de ortoformato trie-tílico e 0,45 ml (4,78 mmoles) de anidrido acético e aquece-se a mistura durante 12 horas adicionais. Evapora-se a solução sob pressão reduzida para se obter o 2-etoximetileno-3-(2,b-dicloro--3-fluoro-4-metil-5-piridil)-3-oxopropionato de etilo, sob a forma de um resíduo oleoso que se dissolve em 4 ml de etanol. Arrefece-se a solução num banho gelado e adicionam-se 1,1 ml de cicl£ propilamina (15,8 mmoles). Conserva-se a mistura reaccional à tem peratura ambiente durante 3 horas. Evapora-se a solução até à s£ cura e purifica-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando-se acetato de etilo (20¾) em he-xano, como eluente, para se obterem 2,26 g do composto em título. PROCESSO 4 7-cloro-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8--naftiridina-3-carboxilato de etilo

Adiciona-se lentamente uma suspensão oleosa (0,327 g; 6,82 mmoles) de hidreto de sddio a 50¾ a uma solução do composto do Processo 3 (2,24 g; 6,2 mmoles) em 11 ml de dioxano. Aquece-se a mistura sob atmosfera de azoto, durante 3 horas, à temperatura de 80°C. Evapora-se o dissolvente i_n vacuo e trata-se o resíduo com 20 ml de água e 120 ml de diclorometano. Lava-se a camada or- -19- gânica com água (2x40 ml), seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura. Recristaliza-se o resíduo com etanol para se obterem 1,22 do composto em título; p.f.= 176°C (rendimento: 60%). PROCESSO 5 (35)-3-amino-l-pirrolidinil J?-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-6--fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo A uma suspensão de 0,211 g (1,33 mmoles) de diclori-drato de (3S)-3-aminopirrolidina em 4 ml de acetonitrilo, adicionam-se 0,63 ml de diazabicicloundeceno (DBU), (4,23 mmoles) e 0,34 g do composto do Processo 4 (1,21 mmoles). Agita-se a mi£ tura reaccional durante 0,5 horas à temperatura ambiente. Recolhe-se o precipitado resultante por meio de filtração e lava-se com acetonitrilo frio para se obterem 0,912 g do composto puro; p.f.ll78°C (rendimento: 43%). PROCESSO 6

Cloridrato do ácido 7-/Γ(3S)-3-amino-l-pirrolidinil J-l-ciclopro- pil-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carbo- xílico

Aquece-se à temperatura de refluxo durante 15 minutos, uma suspensão do éster etílico produzido no Processo 5 (0,332 g; 0,88 mmoles) em 1,8 ml de NaOH IN. Após arrefecimento à temperatura ambiente e neutralização com HC1 IN, recolhe-se um precipitado por meio de filtração e lava-se com água fria. Suspende-se o precipitado em etanol quente e adiciona-se HC1 IN até à dissolução. Após filtração, arrefece-se a solução e recolhe-se o precipitado resultante para se obterem 0,186 do composto em título; P.f:>270°C (rendimento: 54%). RMP (DMS0-,d6) 5 Area Relativa Multiplicidade 1,06 2 M 1,18 3 M 2,12 1 M 2,30 1 M 2,70 3 D (1,8 H; 3,65 1 M 3,94 4 M 8,60 1 S RI (cm"1) 3450, 2880, 1700, 1630, 1505, 1455, 1350 , 1240, 1040, 880, 815, 735, 620, 585 Análise elementar. Encontrado: C, 50,56 : H, 5,19; N, 13,82 Z*c*7d= +15,81° (C = 1, 1:1 0,IN HCl/MeOh) PROCESSOS 7-14

Por meio da substituição das seguintes aminas primárias R^Nl·^, em quantidade equimolar para a ciclopropilamina especifica^ da no Processo 3, obtêm-se vários 2-(R^-iminometileno)-3-(2,6--dicloro-3-fluoro-4-metil-5-piridil)-3-oxopropionatos de etilo, de modo semelhante ao descrito no processo. Depois, os últimos são transformados de modo semelhante ao dos Processos 4, 5 e 6 para se obterem vários compostos de fórmula geral (I). 21- f QUADRO 1

Compostos dos Processos 7-14

Cloridrato do ácido 7-((3S)-3-Amino-l-pirrolidinil)-l-Rj-l,4-di--hidro-6-fluoro-5-metil-l,8-naftiridina-3-carboxilico_

Proc.No. Amina «i·· ÇH 7* 1,1-Dimetiletil 1 3 ChUC 3 I 1 CH3 8 2-Fluoroetilamina FCH2CH2 - 9* 4-fluoro anilina Ό 10* Etilamina CH2H5 - 11* 1-metilciclopropilamina 12 3-Trifluorometilanilina o- CF3 13 l,l-Dimetil-2-fluoro ÇH, etilamina FCH„C -2 1 1 CH3 14 Ciclopropilmetilamina D>- CH * Dados físicos característicos e processos mostram-se adiante seguinte Quadro 3.

Processos 15-21

Por meio da substituição dos seguintes reagentes R..X, em que o símbolo R,. tem a definição dada na fórmula geral (I) e o símbolo X representa um grupo eliminável, éster, inorgânico, deslocável, tal como um halogeneto, sulfato, triflato ou fosfato em quantidade equivalente, quimicamente,para o iodetò de metilo no Processol, produzem-se vários ácidos 2,6-dicloro-5-fluoro-4--R^-nicotínico. Depois, os últimos transformam-se de acordo com os métodos dos Processos 2,3,4,5, e 6, em continuação da preparação dos seguintes compostos de fórmula geral (I).

Quadro 2

Compostos dos Processos 15 - 21

Cloridrato do ácido 7-OCS^Amino-l-pirrolidiniDr-l-^eiclopropil--l,4-dihidro-6-fluoro-5-R[:-l,8-naftiridina-3-carboxilico -9-----

Proc. No. Reaqente R^X £5 15 Triflato vinílico CH2=CH- 16 Brometo de n-butilo n-^4^9 “ 17* Iodeto de etilo C2H5 * Mostra-se adiante, segundo o Quadro 3, um processo detalhado para a preparação deste composto. -23- /

Quadro 2 (cont). Proc. No. Amina Is 18 Brometo de alilo CH2= CHCH2 - 19 Brometo de benzilo C6H5CH2 20 Brometo deciclopropilmetilo Γ^>·— CH2 21

Brometo de ciclohexilo

Processos 22 - 37 Vários heterociclos azotados são substituídos por (3S) — -3-aminopirrolidina no Processo 5 para se prepararem outros compostos de fórmula geral (I) com vários substituintes na posição 7 correspondendo ao heterociclo utilizado no processo modificado. Preferem-se heterociclos azotados não-aromáticos que possuam um ou dois núcleos e um heteroátomo azotado. Mostram-se alguns exemplos no Quadro 3. »'24-

Quadro 3

Processos 22-37

Acido 1-ciclopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-3-metil-7-Ry naftiri-dina-3-carboxílico

Proc. No. 22 23

Heterociclo

Pirrolidina trans-3-Amino-4-metil pirrolidina

24 25 26 27 lR,4R-2,5-Diazabiciclo-[ 2.2.1 ^heptano 8-Metil-3,8-diazabiciclo £ 3.2.1 J7octano 3-(aminometil)morfolina

H-N

N -

Piperidina N - 28 3-(aminometil)pirrolidina h2nch2 29 3-Etilaminometil- pirrolidina ch3nhch2

N - 30*

Piperazina

Hl/"

N N - -25- -25- Proc.No . 31 32 33

Quadro 3 (continuação) Heterociclo 3-Etilaminapirrolidina cis-3-(Aminometil)--4- fluoropirrolidina 1-Metilpiperazina 341 3-Metilpiperazina 35 36 37 trans-2,5-Dimetil piperazina 2,5-Diaza-2-metil [ 2.21 ^bicicloheptano 3-Aminometil tiamorfolina

1

Indicam-se adiante, a seguir ao Quadro 3, processos detalhados para a preparação destes compostos. -26- /

Dados físicos para os Processos 7,9,10,11,17, 30 e 34

Composto do Processo 7

Cloridrato do ácido 7-/* (3S)-3-Amino-l-pirrolidinij}-l,4-dihidro-~l-(l,l-dimetiletil)-6-fluoro-5-metil-l,8-naftiridina-3-carboxí-lico RPM (DMS0-dg) S Area Relativa Multiplicidade 1,80 9 S 2,11 1 M 2,40 1 M 2,60 3 D 3,90 5 M 8,80 1 S RI (cm-1) 610, 760, 800, 1180, 1350, 1450, 1500, 1620, 1700, 2430, 3430

Análise elementar. Encontrado; C, 51,27; H, 6,04; N, 12,91

Processo 9

Acido 1-Ç (35) -3-amino-l-pirrolidinil ,7-l-(4-fluorofenil)-5-metil--6-fluoro-l,4-di-hidr0-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxilico (a) 2-(4-fluorofeniliminometileno)-3-(2,6-dicloro-4-metil-3-fluo-ro-5-piridil)-3-oxopropionato de etilo A 4,01 g (0,0114 moles) de 2-etoximetileno-3-(2,6-di-cloro-3-fluoro-4-metil-5-piridil)-3-oxopropionato, preparado como se descreve no Processo 3, dissolvidos em 1,9 ml de etanol aic refecido à temperatura de 0°C, adicionam-se durante o período de 10 minutos, 1,26 g (0,0114 moles) de 4-fluorofenilanilina, dissol ✓-27- vidos em 2 ml de etanol. Após 20 horas à temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente e purifica-se o óleo resultante como cromatografia de coluna para se obterem 2,48 g do composto em titulo (rendimento: 66% (óleo)). (b. ) 7-cloro-l-(4-fluorofenil)-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-l,8- naftiridina-3-carboxilato de etilo A uma solução de 2,46 g (0, 00596 moles) do composto i termédio, produzido pelo precedente Processo 9 (a.), em 25 ml de CH^CN anidro adicionam-se 802 mg de I^CO^ (0,00592 moles). Após 1 hora de aquecimento à temperatura de refluxo, evapora-se o dissolvente e dissolve-se o composto resultante em Ch^C^, lava-se com água e recristaliza-se o composto resultante com MeOH para se obterem 1,62 g do composto em título, sob a forma de um sólido; p.f.: 230°C (rendimento: 72%). (c.) l-L (35)-3 -amino-l-pirrolidinil .7-1-(4-fluorofenil)-l,4-di--hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo

Aquece-se à temperatura de 90°C, durante 1 hora, uma mistura de 1 g (0,00396 moles) do composto intermédio, produzido no Processo 9 (b.), e 630 mg (0,00396 moles) do dicloridrato de 3(S)-aminopirrolidina e 1,2 ml de DBU (0,00792 moles) em 10 ml de CH^CN anidro. Filtra-se o precipitado resultante e seca-se para se obterem 710 mg do composto em título, sob a forma de um sólido; p.f.: 260°C (rendimento: 63%). (d.) Cloridrato do ácido l-£ 3-(S)amino-l-pirrolidinil J-l-(4--fluorofenil)-5-metil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridi-na-3-carboxílico

Adiciona-se o composto intermédio, produzido no Processo -28

9 (c. ) precedente (710 mg; 0,00165 moles) a uma mistura de 6,6 ml de NaOH IN (0,0066 moles) e 3 ml de EtOH e aquece-se à tem- peratura de refluxo durante 45 minutos, filtra-se, ajusta-se a solução a um pH=7,2 com HC1 _2N, recolhe-se o precipitado por meio de filtração, lava-se com água e seca-se para se obterem 530 mg do composto em título (rendimento: 80% ) . Aquece-se à tem_ peratura de refluxo , uma suspensão de 490 mg (0,00112 moles) deste material em 6 ml de MeOH e adicionam-se 2,4 ml de HC1 IN e filtra-se a solução para se obterem 370 mg do composto em tí- tulo ; p.f: >260°C. RMP S Area relativa Multiplicidade 2,2 2 M 2,75 3 D(3,3 HZ) 3,6 4 M 3,85 1 M 7,45 2 T 7,65 2 M 8,3 2 M 8,65 1 1 S RI (cm-1) 3406, 3229, 2981, 2347, 1721, 1543, 1346, 1012, 886, 615.

Análise elementar. Encontrado: C, 50,92; H, 4,53; N, 11,96 L o< JD= + 18,8* (C = 0,5; 0,1N HCl-MeOH, 4:6) -29-

Composto Cloridrato monohidratado do Processo 10 do ácido 7-C. (3S) -3-Amino-l-pirrolidi- nil ^-1-etil-l,4-dihidro- 6-fluoro-5-metil- 4-oxo-l,8-naftiridina -3-carboxílico RPM S Area relativa Multiplicidade 1,35 3 T 2,30 2 M 2,65 3 D 4,0 5 M 4,43 2 Q 8,55 2 S 8,9 1 s 15,6 1 s RI (cm -1 ) 3474, 2878, 1684, 1546, 1344, 995, 610.

Análise elementar. Encontrado: C, 49,57; H, 522; N, 14,54. MOL. WT. 388,16 P.F. >260°C C JD = +18,4° (C = 0,5; 0,1N HCl-MeOH; 6:4).

Composto do Processo 11

Cloridrato do ácido7-^f 3 (35)-3-amino-l-pirrolidinil ,7l, 4-dihidro- -6-fluoro-l(metil-l-ciclopropil)-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina- -3-carboxílico RPM S 1,2 1,60 2,25 2,70 4 9,5 9,7 flrea Relativa 4 3 2 3 5 2 1

Multiplicidade

M

S

M

D

M

M

S RI (cm Χ) 3433, 2792, 2361, 1692, 1544, 1345, 806, 535.

Análise elementar. Encontrado: C, 53,71; H, 5,58; N, 14,01 MOL. WT. 369,84 P.F. >260°C Co+25,4° (C=l, 0,1N HCl-MeOH ; 1:1) PROCESSO 17

Acido 7-((3S)-3-amino-l-pirrolidinil)-l-diclopropil-l,4-di-hi- dro-5-etil-6-fluoro-4-oxonaftiridina-3-carboxilico (a.) Acido 2,6-dicloro-4-etil-5-fluoro-nicotínico A uma solução de 52 mmoles de LDA em 21 ml de hexano e 11 ml de THF arrefecida à temperatura de -75°C adiciona-se gota a gota, uma solução de 5 g (23,5 mmoles) de ácido 2,6-di-cloro-5-fluóro-nicotínico em 80 ml de THF em 45 minutos. Após a adição do ácido, conserva-se a temperatura de -75°C durante duas horas e, depois, durante 1 hora à temperatura de -60°C. Arrefece^ -se a mistura reaccional, outra vez, à temperatura de -75°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 11,6 ml (144 mmoles) de iodeto de etilo em 15 ml de THF. Eleva-se a temperatura a -20°C em 1 hora e, depois, conserva-se essa temperatura durante 1 hora. Ao mesmo tempo, adicionam-se gota a gota, 25 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio à solução, conservando-se a tempes ratura abaixo de -5°C. Leva-se a mistura racional à temperatura ambiente e acidifica-se com 50 ml de HC1 2N. Extrai-se a mistura com éter (4x50 ml), seca-se sobre MgSO^ e evapora-se para se obterem 5,1 g de um óleo que cristalizou com 100 ml de tolueno para se obterem 4,46 g do composto em titulo; pureza: 80% (RMN). (b.) Cloreto do ácido 2,6-dicloro-4-etil-5-fluoro-nicotinico

Aquece-se à temperatura de 110°C, durante 8 minutos, uma mistura de 2,54 g (10,6 mmoles) do ácido anterior (Processo -31-

17 (a.)) e 2,21 g de PCl^, num banho de óleo pré-aquecido. Arrefece-se a solução e evapora-se à temperatura de 50°C. Dissol_ ve-se a mistura em tolueno e evapora-se o dissolvente para se obterem 2,35 g do composto em título, sob a forma de um óleo; rendimento: 89% (c.) 3-(2,6-dicloro-4-etil-3-fluoro-5-piridinil)-3-oxo-2-carbo-xietilpropanoato de etilo A uma suspensão de 0,27 g (11,7 mmoles) de magnésio em 0,33 ml de CCl^ e 0,63 ml de EtOH,agitados durante 5 minutos, ad_i cionam-se gota a gota, 1,77 ml (11,7 mmoles) de malonato dietíl_i co eml,23mlde EtOH e 7,9 ml de Et20, com a finalidade de se obter uma temperatura de refluxo ligeira. Mantém-se a temperatura de re fluxo durante 1 hora e 30 minutos. Arrefece-se a mistura à temperatura de 5°C e adicionam-se 2,35 g (9,1 mmoles) do cloreto do ácido anterior do Processo 17 (b.) em 7,9 ml de Et20. Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos, à temperatura de 5°C e durante 1 hora e 15 minutos, à temperatura de 20°C e verte-se numa mistura de 3,2 ml de H2SO4 concentrado e 11 g de gelo. Após extracção com Et20, obtêm-se 3,86 g do composto em título, sob a forma de um óleo; rendimento: 100%. (d.) 3-(2,6-dicloro-4~etil-3-fluoro-5-piridinil)-3-oxopropanoato de etilo A uma suspensão de 3,86 g (10,1 mmoles) do éster anterior (Processo 17 (c.)) em 8 ml de H20, adicionam-se 23 mg do ácido p-toluenossulfónico hidratado. Aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 horas. Arrefece-se a mistura e dilui-se com 8 ml de Η£θ e extrai-se com éter. Lava-se a camada ojc gânica, três vezes, com uma solução concentrada de cloreto de sódio e seca-se (MgS04) para se obterem 2,62 g do composto em tí -32 tulo, sob a forma de um óleo; rendimento: 93¾. (e.) 3-(2,6-dicloro-4-etil-3-fluoro-5-piridinil)-3-oxo-2-etoxi-metilenopropanoato de etilo

Aquece-se à temperatura de 145°C (exteriormente) uma mistura de 2,62 g (8,3 mmoles) do ceto-éster anterior (Processo 17 (d.)) em 2,1 ml (12,7 mmoles) de ortoformato trietilico e 2,02 ml (21 mmoles) de anidrido acético, enquanto se destila AcOEt tão depressa como se forma durante 1 hora. Destila-se o excesso dos reagentes à temperatura de 110°C, sob vácuo, durante 1 hora para se obterem 2,68 g do composto em título, sob a forma de um óleo; rendimento: 87¾. (f.) 3-(2,6-dicloro-4-etil-3-fluoro-5-piridinil)-3-oxo-2-(((ciclo-propil )amino)metileno)propanoato de etilo A uma solução de 2,68 g (7,3 mmoles) do éster anterior (Processo 17 (e.)) em 5,7 ml de EtOH, à temperatura de 5°C, adici£ nam-se 0,32 ml (7,3 mmoles) de ciclopropilamina em 10 minutos.

Após 1 hora à temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente para se obterem 2,79 g de um óleo que se cromatografa sobre gel de sílica (hexano/AcOEt: 80/20) para se obterem 1,45 g do composto em título, sob a forma de um óleo; rendimento: 53,5¾. (g.) 7-cloro-5-etil-6-fluoro-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8--naftiridina-3-carboxilato de etilo

Aquece-se à temperatura de 80°C durante 6 horas e 30 m_i nutos, uma mistura de 1,26 g (3,35 mmoles) da enamina anterior (Processo 17 (f.)) e 0,46 g (3,35 mmoles) de K^CO^ em 15 ml de CH^CN. Arrefece-se a mistura reaccional e evapora-se. Divide-se o resíduo entre Ch^C^ e um tampão de pH=5. Após a extracção, e -33- secagem (MgSO^), obtám-se 1,18 g do composto impuro e purifica-se com Et2^ para se obterem 0,73 g do composto em titulo; rendimento: 66,5%; p.f.: 156°C.

Análise calculada para: C^H^Cl F ^0^: C-56,73; H- 4,76; N- 8,27.

Encontrado: C- 56,46; H- 4,85; N- 7,93. (h.) 7-(3-5-amino-pirrolidinil)-5-etil-6-fluoro-l-ciclopropil-l,4- -di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo

Agita-se durante 1 hora, à temperatura ambiente, uma mistura de 0,18 g (1,1 mmoles) de dicloridrato de 3-S-aminopirro-lidina (Processo 17 (g.)) e 0,35 g (1,03 mmoles) da naftiridina ari terior em 2,34 ml de CH^CN com 0,53 ml (3,5 mmoles) de DBU. Após evaporação do dissolvente, extrai-se o resíduo com Ch^C^ e 1^0 e seca-se (MgSO^) para se obterem 0,36 g do composto em título; p.f.: 159°C; rendimento: 90%. (i.) Cloridrato do ácido 7-((3S)-3-amino-l-pirrolidinil)-5-etil- -6-fluoro-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-car- boxilico

Aquece-se à temperatura de refluxo durante 15 minutos (solubilização), uma suspensão de 0,35 g (0,9 mmoles) do éster anterior (Processo 17 (h.)) em 0,9 ml de NaOH 2N. Arrefece-se a solução à temperatura de 40°C e adicionam-se 0,9 ml de HC1 2N.

Após 1 hora à temperatura ambiente, arrefece-se o precipitado para se obterem 0,29 g do aminoácido; p.f. 185°C; rendimento: 91%. Uma suspensão de 0,27 g (0,75 mmoles) deste material em 2,5 ml de EtOH acidifica-se com 0,375 ml de HC1 2N. Conserva-se a mistura à temperatura de 5°C durante 4 horas. Recolhe-se o precipitado e seca-se para se obterem 0,165 g do composto em titulo; p.f.:>250°C -34 / rendimento: 72,5¾.

Análise calculada para C^gl·^ F 0^, HC1: C- 54,48; H- 5,59; N- 14,12.

Encontrado: C- 52,16; H- 5,44;N- 12,72. PROCESSO 30

Cloridrato do ácido 1-ciclopropil-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil- -7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico (a.) Dissolvem-se 150 mg (2,26 mmoles) de piperazina e 0,34 ml de diazabicicloundeceno (2,27 mmoles) em 7 ml de acetonitrilo anidro. Adicionam-se 700 mg (2,15 mmoles) (Processo 4) do 7-cloro--1-ciclopropil-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridi-na-3-carboxilato de etilo e agita-se a mistura reaccional à temp£ ratura ambiente durante 2 horas, sob atmosfera de azoto. Recolhe--se o precipitado resultante por meio de filtração e lava-se com acetonitrilo frio para se obterem 0,38 do composto impuro. Dissol_ ve-se o composto impuro em 30 ml de água e 5 ml de HC1 2N. Lava--se a solução aquosa resultante com diclorometano (30x10 ml) e, depois, alcaliniza-se com hidróxido de sódio 2N (pH=ll) e extrai--se com diclorometano (6x10 ml). Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura para se obterem 0,252 gdo 7-(l-piperazinil)-1-ciclopropil-l,4-di-hidro-6-fluoro-5--metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo; p.f. 185°--18 8 0 C . (b.) Aquece-se à temperatura de refluxo durante 10 minutos, uma suspensão do éster etílico produzido no Processo 30 (a.) (0,248 g; 0,66 mmoles) em 0,66 ml de NaOH 2N. Após arrefecimento à temperatura ambiente e neutralização com HC1 2N (pH=7,3-7,4), recolhe-se um precipitado por meio de filtração e lava-se com água

fria para se obterem 0,220 g do ácido 7-(1-piperazinil )-l-ciclo-propil-1,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-car-boxilico, impuro. A uma suspensão de 0,24 g deste ácido em 2 ml de etanol quente, adiciona-se HC1 2N até a dissolução ser compl£ ta. Apás arrefecimento, recolhe-se o precipitado para se obterem 0,217 g de um composto que se recristaliza com etanol-HCl IN (1/1) para se obterem 0,100 g do composto em título; p.f.: >270°C RMP (DMS0-dg) S Area Multiplicidade 1,14 4 M 2,75 3 D (3,2 Hz) 3,25 4 M 3,72 1 M 4,02 4 M 8,64 1 S RI (cm-1) = 3450, 2926, 2799, 2724, 2611, 2464, 1724, 1622, 1543, 1449, 1367, 1321, 1244, 1186, 1034, 965, 808, 527, 441.

Análise elementar calculada: C = 53,24; H = 5,27; N = 14,64

Encontrado : C = 53,07; H = 5,20; N = 14,17 PROCESSO 34

Cloridrato do ácido 7-(3-metil-l-piperazinil)-l-ciclopropil-l,4- -di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilico (a.) A uma solução de 0,238 g de 2-metilpiperazina (2,38 mmo- les) e 0,32 ml de diazabicicloundeceno (2,14 mmoles) em 7 ml de acetonitrilo anidro, adicionam-se 0,690 g do 7-cloro-l-ciclopro-pril-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carbo- -36-

xilato de etilo (2,12 mmoles) do Processo 4. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas, sob atmosfera de azoto. Após arrefecimento num banho gelado, recolhe-se o precipitado por meio de filtração e lava-se com acetonitrilo frio para se obterem 0,394 g do 7-(3-metil-l-piperazinil)~l-ciclopropil--l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilía to de etilo; p.f.: 177°-178°C. (b.) Aquece-se à temperatura de refluxo durante 13 minutos, uma suspensão de 0,364 g do éster etílico produzido no Processo 34 (a.) (0,94 mmoles) em 0,94 ml de NaOH 2N. Após arrefecimento e neutralização com HC1 2N (pH=7,2), recolhe-se um precipitado por meio de filtração, lava-se com água fria e seca-se in vacuo para se obterem 0,294 g do ácido 7-(3-metil-l-piperazinil)-l-ciclopro-pil-l,4-di-hidro-6-fluoro-3-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carbo-xílico, impuro. A uma suspensão de 0,154 g deste ácido em 3,2 ml de etanol quente, adiciona-se HC1 IN até à dissolução. Após filtração, arrefece-se a solução e recolhe-se o precipitado resultante para se obterem 0,128 g do composto em título; p.f.: >270°C.

s Area relativa Multiplicidade 1,20 4 M 1,32 3 D (5,6 Hz) 2,74 3 D (3,2 Hz) 3,45 6 M 4,45 2 M 8,63 1 S 9,42 1 M (permu tável ) 3441, 2938, 2802, 2703, 2668, 2570, 2466, 2361, 1729, 1623, 1506, 1454, 1418, 1325, 1303, 1269, 1106, 966, 809, 436. RMP (DMS0-d6) RI (cm *) 7-

Análise elementar

Calculado: C = 54,48; H = 5,59; N = 14,12 Encontrado: C = 54,06; H = 5,58; N = 13,85 PROCESSO 38 2-(2,4-difluorofenilaminometileno)-3-(2,6-dicloro-3-fluoro-4-me-til-5-piridil)-3-oxopropanoato de etilo

Aquece-se num banho de óleo, à temperatura de 140°C, durante 11 horas, uma solução de 2,83 g (3,58 mmoles) de 3-(2,6--dicloro-3-fluoro-4-metil-5-piridil)-3-oxopropanoato de etilo (Processo .2) em 0,34 ml (5,64 mmoles) de ortoformato trietilico e 0,67 ml (7,05 mmoles) de anidrido acético. Concentra-se a mistura in vacuo até se obter um resíduo espesso. Dissolve-se o resíduo oleoso em 3 ml de etanol. Arrefece-se a solução à temperatura de +2°C e adicionam-se 0,356 g (2,76 mmoles) de 2,4-difluo-roanilina. Após agitação à temperatura de 2°C, aquece-se a mistura à tumperatura ambiente durante 1,5 horas. Evapora-se a solução até à secura e cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica 60, malha de rede 70-230, 120 g, eluente: hexano-acetato de etilo -90/10, 400 ml; depois, hexano-acetato de etilo 85/15-11 ) para se obterem 0,325 g do composto em título. PROCESSO 39 7-Cloro -1-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4--oxo-1,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo

Adiciona-se lentamente, uma suspensão oleosa de hidreto de sódio a 50% (0,045 mg; 1,98 mmoles) a uma solução de 2-(2,4--difluorofenilmetileno)-3-(2,6-dicloro-3-fluoro-4-metil-5-piridil)--3-oxopropionato de etilo (0,715 g; 1,65 mmoles) em 2,8 ml de dio- xano. Aquece-se a mistura, sob atmosfera de azoto, durante 45 nã nutos, à temperatura de 80°C. Evapora-se o dissolvente e dissolve-se o resíduo em diclorometano. Lava-se a camada orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura. Purifica-se o resíduo por meio de coluna cromatográfica (gel de sílica 60, malha de rede 70-230, eluente: CH2C12, MeOH, 98/2) para se obterem 0,356 g do composto em título, puro (rendimento: 54%). PROCESSO 40 7-/~ 3(S)-amino-l-pirrolidinil .7-1-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hi-dro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo A uma suspensão de 0,155 g (0,97 mmoles) de dicloridra-to de 3(S)-amino-pirrolidina em 3,5 ml de acetonitrilo, adicionam-se 0,46 ml de diazabicicloundeceno (DBU) (3,09 mmoles) e 0,35 g de 7-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-6-fluoro-5--metil-4-οχο-1,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo (0,88 mmoles ). Agita-se a mistura durante 45 minutos à temperatura ambiente. Recolhe-se o sólido formado, por meio de filtração e lava-se com acetonitrilo frio para se obterem 0,192 g do composto em título; p.f.: 210°C (rendimento = 49%). PROCESSO 41

Cloridrato do ácido l-[ (35)-3-amino-l-pirrolidinilJ7-l-(2,4-di- fluorofenil)-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina- -3-carboxílico

Aquece-se à temperatura de refluxo, durante 0,5 horas, uma suspensão de 0,281 g (0,63 mmoles) de 1 -C (3S)-amino-l-pirro-lidinil _7-l-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4--oxo-1,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo em 1,26 ml de NaOH IN.

Apds arrefecimento e neutralização com HC1 IN, recolhe-se um pre_ cipitado por meio de filtração e lava-se com água. Suspende-se este precipitado em 2 ml de etanol e adicionam-se 0,5 ml de HC1 IN. Aquece-se a mistura até à dissolução, filtra-se enquanto está quente e arrefece-se. Evapora-se a solução até à secura e tri tura-se o resíduo com éter para se obter um sólido que se recrijs taliza com 1 ml de etanol. Obtêm-se 0,132 g do composto em título; p.f. : >260°C. RI (cm-1) 3419, 2884, 1721, 1626, 1505, 1448, 1350, 1147, 968, 813, 541.

Análise elementar. Encontrado: C, 48,38; H, 3,86; N, 10,79; cinza, 0,67. foi7D = +15,37 (C = l, 0, IN HCl/MeOH) PROCESSO 42 l-ciclopropil-l,4-di-hidro-6-fluoro-7-Z~ (35)-3-hidroxi-l-pirroli- dinil J7-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo A uma suspensão de 0,260 g (2,10 mmoles) de cloridrato de (3S)-3-hidroxi-pirrolidina em 4,5 ml de acetonitrilo anidro adicionam-se 0,55 ml (3,67 mmoles) de DBU e 0,460 g (1,41 mmoles) de 7-cloro-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-j.naftiridina-3-carboxilato de etilo, preparado como se descreve no Processo 4. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 60°C durante 0,5 horas. Apds arrefecimento, elimina-se o dissolvente in vacuo. Lava-se o resíduo sólido com água e recristaliza-se com acetonitrilo para se obterem 0,331 gramas do composto em título. ί -*°-~κ p.f. = 216°-217°C [«JD = + 21,76° (C=1,CHC13) Análise elementar:

Calculado C 60,79 H 5,91 N 11,19

Encontrado 60,846,00 11,16 PROCESSO 43

Acido 1-ciclopropil-l,4-di-hidro-6-fluoro-7-/' (35)-3-hidroxi-l--pirrolidinil_7-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico

Aquece-se à temperatura de refluxo, durante 2 horas, uma suspensão do éster etilico produzido no Processo 42 (0,300 g; 0,80 mmoles) em 0,8 ml de NaOH 2N. Arrefece-se a mistura e acidifica--se a um pH=l com HC1 IN. Recolhe-se o precipitado e recristali-za-se com uma mistura de metanol-diclorometano para se obterem

0,132 g do composto em titulo; p.f.: >270°C. Análise elementar: C^yH 18FN3°4 Calculado Encontrado C 58,78 59,92 H 5,22 5,35 N 12,1 12,11 RMP (DMS0-d6) S Area Multiplicidade 1,04 2 D 1,16 2 D 1,98 2 M 2,67 3 D (3,3 Hz) 3,70 4 M 4,41 1 M 5,06 1 D (-0H) 8,53 1 S 1-

RI (cm-1) = 3428, 1718, 1626, 1550, 1503, 1413, 1324, 1227, 1207, 1154, 1094, 1033, 1005, 876, 845, 809, 726, 612, 577, 534, 478, 431.

Análise elementar: Calculado: C = 58,78; H = 5,22; N = 12,10

Encontrado: C = 58,92; H = 5,35; N = 12,11 = +21,2° (C = 0,5 NaOH 0,1N) PROCESSO 44 7 - (l-piperazinil)-l-ciclopropil-l ,4-di-hidro-5-etil-6-fluoro-4-oxo- -1,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo

Aquece-se à temperatura de refluxo, durante 30 minutos, uma mistura de 0,28 g (3,2 mmoles) de piperazina e 0,35 g (1,03 mmoles) da naftiridina produzida no Processo 17 (g.) em 5,5 ml de CH^CN. Após evaporação do dissolvente, adiciona-se o resíduo a 5 ml de arrefecida com gelo para se obterem 0,38 g do composto em título ; p.f.í 165°C; rendimento: 95%.

Processo 45

Cloridrato do ácido 7-(1-piperazinil)-l-ciclopropil-l,4-di-hidro- -5-etil-6-fluoro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico

Aquece-se à temperatura de refluxo, durante 15 minutos (dissolução), uma suspensão de 0,36 g (0,92 mmoles) do éster produzido no Processo 44 em 0,92 ml de NaOH 2N. Arrefece-se a solução e acidifica-se com 0,92 ml de HC1 2N. Agita-se o precipitado à temperatura de 5°C, durante 30 minutos, e filtra-se para se obt£ rem 0,33 g do ácido carboxílico; p.f.;235°C.

Aquece-se uma suspensão de 0,31 g (0,86 mmoles) do ácido carboxílico em 2,5 ml de EtOH e acidifica-se com 0,43 ml de HC1 2N. Após 5 minutos de solubilização, forma-se um precipitado que se re- -42- rr colhe, e se.-seca para se obterem 0,3 g do composto em titulo; p.f.: >250°C; rendimento: 91%.

Análise: calculado para C^g F 03, HCl; C, 54,48; H, 5,59; N, 14,12.

Encontrado:C,52, 25 ; H, 5,82; N, 11,88. PROCESSO 46 l-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-7-/> (3S)-3-hidroxi-l-pirrolidi-nil ,7-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo A uma suspensão de 0,302 g (2,44 mmoles) do cloridrato de (3S)-3-hidroxi-pirrolidina em 6,5 ml de acetonitrilo anidro, -adicionam-se 0,64 ml de DBU (4,26 mmoles) e 0,65 g (1,63 mmoles) de 7-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil--4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo do Processo 4. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 0,5 horas. Recolhe-se o precipitado resultante por meio de filtração e lava-se com acetonitrilo frio para se obterem 0,648 g de um compos^ to impuro. Lava-se este composto impuro com água e recristaliza-se com acetonitrilo para se obterem 0,548 g do composto em título; p.f. 241°C, fo(JD = + 10,52° (C=l,Me0H). PROCESSO 47

Acido l-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-7-/~ (35)-3-hidroxi-l-pir-rolidinil .7-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico

Aquece-se à temperatura de refluxo, durante 1 hora, uma suspensão de 0,465 g (1 mmole) do éster etílico produzido no Processo 46, em 2 ml de NaOH 2N. Depois, adicionam-se 10 ml de etanol e aquece-se a solução resultante à temperatura de refluxo, durante 0,25 horas adicionais. Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionam-se 2 ml de HC1 2N e concentra-se a mistura reaccional in vacuo. Recolhe-se o precipitado resultante por meio de filtra-

ção, lava-se com água e seca-se para se obterem 0,398 g de um com posto impuro. Dissolve-se o composto impuro em 18,5 ml de clorofórmio. Filtra-se a camada orgânica e evapora-se in vácuo para se obterem 0,366 g do composto em titulo; p.f.: 268°C. /VJD = + 4,96° (C = 1,CHC13). RMP (DMS0-d6) S 1,82 2.71 3,50 4,27 4,96 7,32 7,54 7,75 8.72

Area 2 3 4 1 1 1 1 1 1

Multiplicidade

M D (3,2 Hz)

M

M D (- OH)

M

M

M

S RI (cm'1): 3393, 3080, 2975, 1708, 1625, 1804, 1450, 1440, 1345,1221, 1146, 1098, 969, 810, 530.

Análise elementar Encontrado: C = 53,44 -H: 3,65 - N: 9,15 C = +4,96° (C = 1, CHC13)

Preparação de

Cloridrato do ácido l-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-7-(3-etilami-nometil-l-pirrolidinil)-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3--carboxílico PROCESSO 48 l-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-7-(3-etilaminometil-l-pirroli-dinil)-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo A uma solução de 0,364 g (2,83 mmoles) de 3-etilaminome-til-l-pirrolidina em 10 ml de acetonitrilo adicionam-se 0,4 ml -44- / i /¾. (2,67 mmoles) de DBU e 1 g (2,52 mmoles) de 7-cloro-l-(2,4-diflu£ rofenil)-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3--carboxilato de etilo (Processe 39). Agita-se a mistura reaccio-nal à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Elimina-se o dissol_ vente in vacuo e dissolve-se o resíduo em 25 ml de diclorometano· Lava-se a solução resultante com água (4x20 ml), seca-se sobre MgSO^ e evapora-se até à secura. Suspende-se o resíduo sólido em 20 ml de água. Após acidificação a um pH=l com HC1 2N, filtra-se a camada aquosa e ajusta-se a um pH = 8,5 com NaOH 2N. Recolhe-se o pre cipitado resultante por meio de filtração para se obterem 0,77 g do composto em título; p.f.: 85°C. PROCESSO 49

Acido l-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-7-(3-etilaminometil-l--pirrolidinil)-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico

Dissolve-se o éster etílico preparado no Processo 48 (0,608 g; 1,2 mmoles) numa mistura de 2,4 ml de etanol e 2,4 ml de NaOH IN. Aquece-se a solução à temperatura de refluxo durante 0,75 horas. Após arrefecimento, concentra-se a mistura reaccional e adicionam-se 10 ml de água.

Neutraliza-se a solução com HC1 IN. Recolhe-se o precipitado por meio de filtração e seca-se in vacuo para se obterem 0,425 g do composto impuro. Suspendem-se 0,368 g deste composto em 2 ml de acetona e adicionam-se 0,15 ml de ácido clorídrico cori centrado. Aquece-se a mistura até à dissolução. Após arrefecimento, recolhe-se o precipitado e lava-se com acetona fria. Evapora-se o filtrado até à secura e recristaliza-se o resíduo com 2 ml de etanol para se obterem 0,083 g do sal cloridrato do composto em título; p.f. 226°C. -45- RMP (DMS0-d6) S Area Multiplicidade 1,21 3 T (J = 7 Hz) 1,73 1 M 2,07 1 M 2,5 2 M 2,73 3 D 2,92 3 M 3,33 2 M 7,32 1 M 7,54 1 M 7,76 1 M 8,9 1 S RI (cm-1) = 3427, 2949, 2780, 2744, 1717 , 1505, 1441, 1342, 1273, 1147, 968, 809, 530. Análise elementar . Encontrado : C: 54,2% - H: 4,9% - N: 10,72% PR0CE5S0 50

Acido 7-cloro-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo- -l,8-naftiridina-3-carboxilico

Aquece-se à temperatura de refluxo, durante 1 hora, uma suspensão de 1,25 g de 7-cloro-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-6--fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilato de etilo (3,85 mmoles) do Processo 4 em 25 ml de etanol e 2,5 ml de HC1 IN e, depois, conserva-se durante a noite à temperatura ambiente. Formíi -se um precipitado que se recolhe por meio de filtração e lava-se com etanol frio para se obterem 0,980 g (86%) do composto em títu^ lo; p.f215°C. -46- PROCESSO 51

Acido l-£ (2S)-2-metil-4-acetil-l-piperazinil ,7-1-ciclopropil-l, 4->* -di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico

Aquecem-se à temperatura de 120°C, durante 5 minutos, sob atmosfera de azoto, 0,800 g do ácido 7-cloro-l-ciclopropil--l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxíli-co (2,69 mmoles) do Processo 50 e 1,42 g de l-acetil-3 (S )-3-meti_l -piperazina (10,0 mmoles). Recolhe-se o precipitado formado, por meio de filtração, tritura-se com 10 ml de HC1 0,1N, filtra-se e lava-se com água fria para se obterem 0,960 g (89¾) do composto em titulo; p.f.: 246°C, =+104° (C = 1,CHC13). PROCESSO 52

Acido 1-Ç (25)-2-metil-l-piperazinil _7-l-ciclopropil-l,4-di-hidro--6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilico -Aquece-se à temperatura de refluxo, durante 3,5 horas, sob atmosfera de azoto, uma suspensão de 0,900 g (2,23 mmoles) de ácido 1-C (2S)-2-metil-4-acetil-l-piperazinil _7-l-ciclopropil-l, 4--di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,5-naftiridina-3-carboxIlico, preparado no Processo 51, em 5 ml de NaOH 2N e, depois, dilui-se com 10 ml de h^O. Após arrefecimento e neutralização com HC1 2N forma-se um precipitado que se recolhe e se lava com água fria para se obterem 0,800 g (100¾) do composto em título; p.f.: 206°C. Suspendem-se 0,700 g deste material em 10 ml de HC1 IN e aquece--se até a dissolução ter lugar e, depois, conserva-se à temperatura ambiente até à precipitação do sal cloridrato do composto em título do composto em título estar completa; rendimento: 0,670 g (87¾) ; p.f.: >260°C, £ =+133,9° (C = 1,HC1 0,1N). -47-

RMP (DMS0-d6)

Area Multiplicidade RI (cm-1) : 1,00 2 M 1,15 2 M 1,42 3 D (6,8 Hz) 2,63 3 D (3,1 Hz) 3,40 6 M 4,45 1 M 4,86 1 M 8,55 1 S 3428, 3013, 2940, 2862, 2775, 2740, 2671, 2503, 2423, 2363, 2255, 1725, 1624, 1542, 1500, 1445, 1380, 1320, 1227, 1174, 1116, 1063, 1034, 994, 952, 863, 809 , 765 , 734, 671, 616, 583. PROCESSO 53

Acido 2)6-dicloro-4-fenil-5-fluoro-nicotinico

Adiciona-se uma solução de 22 mmoles de n-BuLi 2,5M em hexano a 25 ml de THF anidro, arrefece-se à temperatura de -25°C e trata-se, gota a gota, com 3,6 ml (20 mml) de diisopropilamina em 6 ml de THF. Depois, deixa-se a temperatura da solução subir até +5°C em 1 hora. No final deste tempo, arrefece-se a solução à temperatura de -75°C e adiciona-se, gota a gota, durante 65 fni nutos, uma solução de 2,11 g (10 mml) de ácido 2,6-dicloro-5-flu£ ronicotlnico em 25 ml de THF. Conserva-se a mistura à temperatura de -75°C durante 3 horas e 20 minutos. Depois, eleva-se a temperji tura até -60°C durante 20 minutos e arrefece-se novamente até à temperatura de -75°C. Então, adiciona-se uma solução de cloreto de zinco 1M em 23 ml de éter (23 mmoles) durante 6 minutos. Aquece--se a solução à temperatura ambiente durante uma (1) hora e conserva-se a esta temperatura durante 15 minutos. Transporta--se esta solução para um funil conta-gotas possuindo uma entrada com um septo de borracha, utilizando-se uma agulha de terminação dupla com um ligeiro vácuo e, depois, adiciona-se, gota a gota, com o funil, a uma mistura de 2,45 g (12 mmoles) de iodobenzeno e 1,01 g (0,88 mmoles) de Pd (PPh^)^ em 12 ml de THF anidro, hqi ta-se a solução vermelho escuro, durante a noite, e verte-se numa solução saturada de NH^Cl e acidifica-se com 35 ml de ácido clor_í drico 2^. Separa-se a camada aquosa e extrai-se, duas vezes, com 100 ml de Et20. Reunem-se as camadas orgânicas e extraem-se, duas vezes, com 25 ml de uma solução de NaHCO^ a 10¾. Reunem-se as camadas aquosas e lavam-se com éter. Arrefece-se a solução aquosa reunida num banho gelado e acidifica-se com 4,8 ml de HC1 concentrado e, depois, extrai-se com 60 ml de Et20. Lava-se a camada orgânica com água e seca-se (MgSO^) para se obterem 2,22 g do com posto impuro. Agita-se o composto impuro em 4 ml de tolueno para separar o material inicial insolúvel (0,71 g) filtrado e evapora--se o filtrado para se obterem 1,2 g do composto impuro que se cromatografa sobre gel de sílica 40-63/|tm, utilizando-se CH2C12~ -MeOH (97:3), como eluente. Obtêm-se 0,33 g do composto em título; rendimento :11¾; p.f.: 159°-60°C.

Análise: Código para C12HéCl2FN02; C:50,38; H:2,ll; N:4,90 encon-trado:C:49,98; H:2,28; N:4,45 RMN H1 £ (ppm) em DMS0-d^: 7,51 (singleto; H aromático). —116,8. RMNF1^ & (ppm) em DMS0-d6 RI (cm"1) 2919, 1718,1365, 1289. 0 composto do Processo 53 pode converter-se em compostos 5-fenil-1,4-di-hidronaftirid-4-ona da presente invenção, de acordo com os processos sintéticos, aqui apresentados. -49-

V**U*IM

QUADRO 4

Concentrações mínimas inibitórias (in vitro método de diluição em caldo) Composto do teste

Organismo Proc. A.No. Proc. 41 ciproflo 6 xacina Proc 9 . Proc. 30 7 S.pneumoniae/Todd Hewitt A9585 .03 .03 .5 .03 .25 .25 S.pyogenes/Todd Hewitt A9604 .03 .03 .5 .03 .25 .13 S.agalactiae/Todd Hewitt A22567 .06 .06 .5 .13 .25 2,0 E. faccalis A9809 .13 .13 .5 .13 .5 0;5 E. faecium A24885 2 1 4 1 1 16,0 S. aureus/Pen.- A9537 .002 .001 .13 .002 .008 .0005 S. aureus/50?á soro humano A9537S .002 .002 .13 .004 .016 .06 S. aureus/NCCLS estirpe A24227 .001 .001 .13 .002 .03 .004 S. aureus/Pen.+ A9606 .008 .004 .25 .016 .13 .016 S. aureus/MR 35 deg.C 24 hr A20699 .008 .004 .25 .03 .06 - S. epidermidis/MR 35 deg. C 24h A25783 .008 .008 .25 .06 .13 - E. coli/NCCLS estirpe A20697 .0005 .0005 .008 .002 .002 .00025 E. coli A15119 .005 .0005 .002 .002 .002 .002 K. oxytoca A20345 .001 .001 .03 .004 .016 .13 K. pneumoniae A9664 .008 .001 .008 .002 .002 .016 E. aerogenes A20985 .002 .001 .008 .004 .008 .03 E. cloacae A9656 .002 .001 .008 .002 .004 .06 Ps. aeruginosa A9843 .5 .25 .25 .5 .5 !,0

Claims (38)

1. /-50- /

   REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fõrmula ge-

   (I) . na qual R1 representa um grupo cicloalquilo ou cicloalguilalquilo com 3 a 7 ãtomos de carbono incluindo 3 a 6 membros de anel e até 3 substituintes escolhidos entre ãtomos de flúor ou grupos metilo, alquilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de flúor ou fenilo comportando, eventualmente, 1 ou 2 substituintes escolhidos entre átomos de flúor ou grupos trifluoro metilo; . Rj representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono uma função éster hidrolisãvel sob o ponto de vista fisiológico ou um grupo protector do radical carboxilo do tipo de eliminação fácil convencionalmente utilizado em síntese orgânica; Rçj representa um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, arilo com 6 a 10 átomos de carbono e aralquilo com 7 a 11 átomos de carbono; R^ representa um heterociclo com um átomo de azoto e um ou dois núcleos e 4 a 9 membros nesses núcleos e até dois heteroãtomos adicionais escolhidos entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto, encontrando-se o hetero ciclo citado antes ligado por covalência através do seu átomo de azoto posicionado no núcleo e podendo comportar o mesmo heterociclo, eventualmente, 1 ou 2 substituintes com até 6 átomos-de carbono escolhidos entre átomos de cloro ou de flúor ou grupos alquilo, alcanollo, hidroxialquilo, hidroxi, amino, alquil-amino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoal-quilo, dialquilaminoalquilo, carboxilo, carboxi-alquilo ou carboxamido, dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos sais derivados de um metal ou de uma amina aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos em que representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral

   na qual R^, e R5 têm os significados definidos antes e X representa um grupo eleminável escolhido entre ãtomo.s de halogéneo ou grupos sulfato ou fosfato orgânicos, com um heterociclo de fórmula geral R?H na qual R^ tem os significados definidos antes, em condições reaccionais de substituição no seio de um dissolven- •*-53- *8* .ψ Jf tf te orgânico aprõtico na presença de uma_base amínica terciária solúvel no dissolvente.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R3 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem · compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo ciclopropilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo 2-fluoroetilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo 2-fluorofenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um 54- 54-

   grupo 4-fluorofenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo 2,4-difluorofenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1/ para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R7 representa um grupo 1-pirrolidinilo eventualmente substituído, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo 3-amino-l-pirrolidinilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa- ração de compostos de fõrmula geral I na qual representa um grupo 3(S)-amino-l-pirrolidinilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual representa um grupo ciclopropilo, R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo metilo e R^ representa um grupo 3-amino-l--pirrolidinilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir ainda o composto de fõrmula geral I num ácido clorídrico para se obter o cloridrato correspondente.
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual R^ representa um grupo t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 7-/(3S)-3-amino-l-pirrolidinil)_/-l-ciclopropil-l,4--di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemente substituídos. -56-* V»
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracteriza-do pelo facto de se fazer reagir o composto resultante com ácido clorídrico para se obter o cloridrato correspondente.
17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um éster alquílico inferior.
18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação. 1, para a preparação do ácido 7-/" (3S)-3-amino-l-pirrolidinil ,7-1,4-di-hidro--1- (2,4-difluorofenil) -6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridino-3--carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 1-f (3S)-3-amino-l-pirrolidinil _/-l,4-di-hidro- -1- (1,1-dimetiletil) -6-f luoro-5-metil-4-oxo-l, 8-naf tiridino-3--carboxilico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo 1-piperazinilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa- -57- / ração do acido l-ciclopropil-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-7--(1-piperazinil)-naftiridino-3-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo 4-metil-l-piperazinilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido l-ciclopropil-l,4-di-hidro-6-fluoro-5-metil-7- - (4-metil-l-piperazinil)-naftiridino-3-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 7-(3-metil-l-piperazinil)-l-ciclopropil-l,4-di--bidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico e do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. 25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido l-ciclopropil-l,4-di-bidro-6-fluoro-7-^ (3S)-3--hidroxi-l-pirrolidinil _/-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridino-3- ,^58- / V -carboxllico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. 26. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 7-(1-piperazinil)-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-5-etil-6--fluoro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilato de etilo, caracteri-zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. 27. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido Ί-f (3S)-3-amino-l-pirrolidinil _7-l-ciclopropil--1,4-di-hidro-5-etil-6-fluoro-4-oxonaftiridino-3-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correjs pondentemente substituídos.
28. 28. - Processo de acordo coro a reivindicação 1, para a prepa ração do ácido Ί-f (3S)-3-amino-l-pirrolidinil _7-l-etil-l,4- - di-hidro-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxIlico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais, correspondentemente substituídos.
29. 29. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração do ácido Ί-f (3S)-3-amino-l-pirrolidinil J-l-(4-fluoro- f enil) -5-metil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3--carboxllico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30. 30. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração do ácido 1-(2,4-difluorofenil)-l,4-di-hidro-7-/“ (3S)-3--hidroxi-l-pirrolidinil _/-6-fluoro-5-metil-4-oxo-l,8-naftiridino -3-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. 31. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração do ácido 1- (2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-7-(3-etilamino-metil-l-pirrolidinil) -6-f luoro-5-metil-4-oxo-l, 8-naftiridino-3--carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
32. 32. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração do cloridrato do ácido 1-f 3(3S)-3-amino-l-pirrolidinil J--l,4-di-hidro-6-fluoro-l- (1-metil-l-ciclopropil) -5-metil-4-oxo--1,8-naftiridino-3-carboxilicO/ caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
33. 33. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração do ácido 1-f (2S)-2-metil-l-piperazinil ./-l-ciclopropil- -1,4-di-hidro-6-f luoro-õ-metil-4-oxo-l, 8-naf tiridino-3-carboxí-lico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. / -60-
34. 34.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração do ácido 1-f (2S)-2-metil-4-acetil-l-piperazinil J-1--ciclopropil-1,4-di-hidro-6-f luoro-5-metil-4-oxo-l, 8a-naf tiridino -3-carboxílico e do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
35. 35.- Processo para a preparação de compostos intermédios de formula geral

    (IV) na qual R5 representa um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalguilo com 4 a 7 átomos de carbono, arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou aralquilo com 7 a 11 átomos de carbono caracterizado pelo facto de se fazer contactar em condições reac cionais uma solução de um composto de fórmula F

    //xn;í;í\ Cl Cl (III)

    no seio de um dissolvente aprõtico e a uma temperatura compreendida entre -30°C e -78°C, com uma base forte e um composto de fõrmula geral R5X na qual R5 têm os significados definidos antes na fõrmula geral IV e X representa um grupo eliminãvel, durante um intervalo de tempo suficiente para se produzir uma quantidade substancial do composto de fõrmula geral IV.
36. 36,- Processo para a preparação de compostos intermédios de fõrmula geral

    na qual R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes e X representa um grupo eliminãvel escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos sulfato ou fosfato orgânico, caracterizado pelo facto: a) de se activar um composto de fõrmula geral (IV)

    na qual R5 representa um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos âe carbono, alcenilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, arilo com 6 a 10 átomos de carbono ou aralquilo com 7 a 11 átomos de carbono, com um agente de halogenação, de se acilar · depois com um malonato de dialquilo e de se submeter a hidrólise parcial e a descarbo-xilação para se obter um composto de fórmula geral ‘5 0 II CO-R,

    R, cl N na qual Rj. tem os significados definidos antes e Rg tem os significados definidos antes para o símbolo Rg com a excepção de Rg não representar um átomo de hidrogénio b) de se fazer reagir o composto obtido na fase a) com ortofor-mato de trialguilo e depois com um composto apropriado de fórmula -63-

    geral

    na qual R^ tem os significados definidos antes na fórmula geral I, para se obter um composto de fórmula geral R •R 0

    1 e c) de se ciclizar o composto resultante da fase b) na presença de uma base para se obter um composto de fórmula geral II.
37. 37. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de infecções provocadas em animais por bactérias, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veiculo aceitável em farmácia.
38. 38. - Método para o tratamento de infecções provocadas em animais por bactérias, caracterizado pelo facto de se administrar uma dose não tóxica e eficaz, compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 15, mais preferivelmente entre cerca de 1,5 e cerca de 10 e ainda mais preferivelmente entre cerca de 3 e cerca de 7 mg/Kg de peso do corpo/dia, de um composto de formula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 12 de Março de 1990 O Ags.ite Oficial da Prcpt.&aaáe industrial f