JPH02282391A - 神経毒性損傷に有用なホスホノヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は臨床神経病学に関し、特に神経毒性病気から生
じる、慢性または急性の神経毒性損傷または脳障害のコ
ントロールのような神経系防護の目的のための一群の化
合物、組成物および方法に関する。たとえば、これらの
化合物は卒中、心停止または分娩時仮死に付随する無酸
素期間または虚血期間後の神経毒性損傷に特に有用であ
る。これらの化合物はまた、抗けいね、ん剤および鎮痛
剤としても有用である。

発明の背系 長時間の低酸素状態にわたり生き残ることができる他の
組織とは異なり、脳組織は酸素またはエネルギーの不在
に対して％に敏感である。短時間の低酸素状態、無酸素
状態または虚血状態中に、ニューロンに対する永久的な
損傷が生起しうる。

神経毒性損傷は中枢神経系（ＣＮＳ　）に天然に見い出
される成る種の興奮性アミノ酸（ＥＡＡ　）により生じ
るか、または抗進されることが知られている。

グルタメート（Ｇｌｕ　）は内分泌性アミノ酸であり、
捕乳動物における迅速な興奮性伝達物質である特徴を有
する。グルタメートはまた、卒中および心停止を伴なう
成る病的状態の下に、ＣＮＳニューロンを殺すことがで
きる強力な神経毒として知られている。脳組織内でが、
エネルヤーー消費輸送系によって、正常なグルタメート
濃度が維持されている。低血糖、低酸素１［：は虚血の
状態の期間中に生じる低エネルギー状態の下で、細胞は
グルタメートを放出することができる。このような低エ
ネルギー状態の下でが、細胞はグルタメートを細胞中に
戻すことができない、初期のグルタメート放出はグルタ
メートの引続く放出を刺激し、その結果として、グルタ
メートの細胞外蓄積および神経毒性損傷への進行が生じ
る。

低酸素および虚血に対する中枢ニューロンの感受性はシ
ナプス伝達の遮断により、すたけシナプス後グルタメー
ト　レセプターの％腎拮抗作用により減じることができ
る［　Ｓ、ｌＪ、　ＲｏｔｈｍａｎおよびＪ、Ｗ、　Ｏ
ｌｍａｙによる’　Ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ａｎｃｌ　ｔ
ｈｅ　Ｐａｔｈ。

ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｈｙｐｏｘｉａ−Ｉｓｃ
ｈｅｍｉｃ　Ｂｒａｉｎ　Ｄａｍａｇｅ”。

Ａｎｎａｌｓｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、　１９巻、第
２号（１９８６’）参照〕。グルタメートは６つの二ニ
ーロン興奮性アミノ酸レセプタ一部位に活性を有する広
いスペクトルのアゴニストとしての特徴を有する。これ
らのレセプ一部位が、後に、これらを選択的に興奮させ
るアミノ酸の名称で、カイナート（ｋａｉｎａｔｅ）（
ＫＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（間ＤＡまた
はＨＭＡ　）およびキスクアレー）　（ＱＵＩＳ　）と
称されている。グルタメートはこれらの全部の３つのレ
セプターに結合することができ、そして興奮させること
ができる混合アゴニストであると信じられる。

それらの樹枝状またはソーマ状（ｓｏｍａｌ　）の表面
上にＦＡＡレセプターを有するニューロンが、これらの
レセプターがグルタメートにより過度に活性化されると
、急性の興奮毒性変性を受ける。すなわち、中枢神経の
Ｆ、ＡＡシナプス　レセプターにおけるグルタメートの
作用に対し、選択的に遮断または拮抗する薬剤は卒中、
心停止または分娩時仮死によって生じる無酸素状態、低
酸素状態または虚血状態を伴なう神経毒性損傷全防止す
ることができる。

神経伝達物質遮断薬として、アミノホスホン酸が研究さ
れている［　Ｍ、Ｎ、　Ｐｅｒｋｉｎｓ等によるＮｅｕ
、−ｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔ−１２３＋　３３３
頁（１９８１）；およびＪ、　Ｄａｖｉｅｓ等によるＮ
ｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔ、。

２１．７７頁（１９８１）参照〕。特に、２−アミノ−
４−（２−ホスホノメチルフェニル）酪酸および２−（
２−アミノ−２−カルボキシ）エチルフェニルホスホン
酸が神経伝達化合物であるＬ−グルタミン酸およびＬ−
アスパラギン酸の作用全遮断する拮抗薬として評価する
ために合成されているＣ　Ｋ、　Ｍａｔｏｂａ等による
”　５ｔｒｕｃｔｕｒａｌ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ
　　ｏｆ　　Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
　　１１　。　５ｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆ　Ａｍ１ｎｏｐ
ｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　　Ａｃ１ｄｓ　　　　　Ｃｈｅｍ
、Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、３２　　、（１０）、３９１　８〜３９２
５ｉ（１９８４）参照〕。

Ｒｚｅｓｚｏ　ｔａｒｓｋｉ等に対する米国特許第４．
．６５７．８９９号にが、選択的興奮性アミノ酸神経伝
達レセプター遮断薬であるという特徴を有する一群のω
Ｃ２−（＊スホノアルキレニル）フェニル〕−２アミノ
アルカン酸が記載されている。これらの化合物は抗けい
れん剤、抗てんかん剤、鎮痛剤および認識増強剤として
の用途があげられている。

この群の代表的化合物は６−〔２−ホスホノメチルフェ
ニル］−２−アミノプロパン酸および６−Ｃ２−Ｃ２−
ホスホノエチル）フェニル］−２アミノプロパン酸を包
含する。Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ等によるヨーロッパ特許出
ｉ２［］３，８９１にが、哺乳動物における神経系障害
の処置に有用であり、そしてＮＭＤＡ感受性興奮性アミ
ノ酸レセプターの拮抗薬として、ホスホノアルキル置＃
ピペコリン酸誘導体が記載されており、その例にはシス
−４−ホスボッメチル−２−ピペリジンカルがン酸があ
る。

５ａｎｄｏｚによる西１ぐイッ国特許出願３．７３；　
６，（１９）６Ｋ　ｉｄ　、ＮＩＪＤＡレセプターの拮
抗薬として、およびまた抗けいれん剤として有用なホス
ホノアルキルフェニルグリシン誘導体、たとえば３−（
ホスホノメチル）フェニルグリシンが記載されている。

１９８７年１０月２１日付で出願された米国特許出ＨＳ
ｅｒ、　Ａ　Ｉ　１１，７４９にが、神経毒性損傷の減
少に有用であり、かつまた抗けいれん剤および鎮痛剤と
して、成る種のホスホノアルキルフェニルグリシン誘導
体、たとえば４−（ホスホノメチル）フェニルグリシン
が記載されている。

ＮＭＤＡ−またはＫＡ−誘発神経毒の遮断に卦ける作用
薬として、他の群の化合物も試験されている［　Ｊ、Ｗ
、　（１９）ｎｅｙ等による”　Ｔｈｅ　Ａｎｔｉ−Ｅ
ｘｃｉｔ、ｏｔｏｘｉｃＥｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｃｅｒ
ｔ、ａｉｎ　Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ、　Ａｎａｌｇｐ
ｓｉｃｓａｎｃｌ　５ｅｄａｔｉｖｅ−Ｈｙｐｎｏｔｉ
ｃｓ　　　ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ、
　６８　、２９〜３４頁（１９８６）〕。

被験化合物にが、フェンサイリジン、ケタミン、サイク
ラデシン、キヌレナートおよび種々のパルピッレート、
たトエばセコパルビタール、アモバルビタールおよびベ
ンドパルビタールなどか含まれる。

本発明の説明 哺乳動物における神経病理学的プロセスおよびその結果
として生じる神仔変性のコントロール方法が、主要なニ
ューロン興奮性アミノ酸レセプタ一部位において拮抗薬
として活性を有することを特徴とする群の化合物によっ
て、神経毒性損傷を受けやすい捕乳動物全処置すること
により提供される。この−群のＮＶＬＤ八拮抗へ合物は
また、抗けいれん活性および鎮痛活性を有する化合物を
包含するものと期待される。このようなＮｋｌＤＡ拮抗
化合物は次式■で定義される一群のホスホノ−ヒドロイ
ソキノリン化合物差）ら厚択する仁とができる；〔式中
　Ｒ１−Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、アルキル、
ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ（各式中、Ｒ５は
水素、アルキル、アリールおよばれる）で示される基か
ら選ばれ、 Ｚｌオよびｚ２が、それぞれ独立して、−０Ｒ５前記定
義のとおりである）から選ばね、Ｗは弐■中の環Ａとリ
ン原子との間の直接結合を表わし、あるいはＷは式 （各式中、Ｒ７−Ｒ１１が、それぞれ独立し、水素、任
級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロお
よびシクロアルキルから選ばれ、ｎは０゜１および２か
ら選ばれる数であり、あるいはＲ７とＲ８とは一緒にな
って、オキソを形成することができるが、ただし、ｎが
２である場合に、１個だけのオキソ基を形成することが
でき、そしてＲ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して
、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロおよびシクロ
アルキルから選ばれる）で示される基から選ばれ、そし
て埋入は飽和されているか、または部分的に不飽和であ
るか、または完全に不飽和である、すなわち芳香族環で
あることができる〕。

本発明のこの群のホスホノ〜ヒｒロイソキノリン化合物
の中にが、式■で示される化合物の医薬的に許容される
酸付加塩、塩基付加塩、たとえばアルカリ金属塩がある
。本発明のこの群の化合物の中にはまた、上記定義のと
おりの化合物の互変式■で示される化合物のうちの好ま
しい一群が、Ｒ１−Ｒ３が、七引、ぞれ独立して、水素
、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−
０Ｒ５オよび一３Ｒ５から選ばれ　Ｒ５が水素、アルキ
ル、ア）−ルおよびアラルキルから選ばれ　Ｒ４が水素
、アルキル、アシル、アラルキルおよヒＣ（１６）Ｒ５
７％う選ばれ　Ｚ１およびｚ２が、それぞれ独立して、
−０Ｒ５−ＳＲ５、−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＣＨＲ５Ｏ
ＣＯＲ５０ＣＯＴ’＋５から選ばれ、Ｗは式■中の環Ａ
とリン原子との間の直接結合を表わし、あるいはＷは式
飽和であるか、または完全に不飽和（芳香族）であるこ
とができる、相当する化合物よりなる。

式Ｉの中の化合物のさらに好°ましい一群が、Ｒ１−Ｒ
３が、それぞれ独立して、水素、アルキル、ノ・ロアル
キル、ハロ、シアノおよび一ＯＲ５から選ハれ　Ｒ５が
水素、およびアルキルから選ばれ　Ｒ４が水素、アルキ
ル、アシル、アラルキルおよび−ＣＯＯ４Ｒ５から選ば
れ、ＺｌおよびＺ２が、そ名、ぞれ独立して、−ＯＲ５
，−ＮＲ４Ｒ’および−ＯＣＨ４Ｒ５０ＣＯＲ５から選
ばれ、Ｗが式■中の環Ａとリン原子との間の直接結合を
表わし、あるいはＷが式 （各式中、Ｒ１：１．−よびＲ８が、それぞれ独立しで
、水素および仮縫アルキルから選ばｇ、Ｒ１２およびＲ
１３が、それぞれ独立して、水素および低級アルキルか
ら選ばｈｌそしてＤは０，１および２から選ばれる数で
ある）で示される基から選ばれ、そして埋入は飽和され
ているか、または部分的に不（各す巾、Ｒ７、Ｈ，８、
Ｒ１２およびＲ１３が、そわぞれ水素であり、そしてｎ
はロ、１および２から選ば引る数である）で示される基
から選ばｈｌそして環Ａが飽和されているか、または部
分的に不飽和であるか、または完全に不飽和（芳香族）
であ　Ｂ る、相当する化合物よりなる。

式Ｉの中の化合物のさらにまた好ましい一群が、Ｒ１、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、ハロおよ
びアルキルから選ばれ　Ｒ４が水素、アルキル、アシル
、アラルキルおよび一〇〇ＯＲ５から選ばれ　Ｒ５が水
素およびアルキルかう選ばｈ−１Ｚ１：ｌｂ”Ｊ：びＺ
２カ、それぞれ−０Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５オ、１１：び−
ＯＣＨＲ５ＯＣＯＲ５０Ｃ’ＯＲ５から選ばれ、そして
環Ａが飽和されているか、または部分的に不飽和である
か、または完全に不飽和（芳香族）であることができる
、相当する化合物よりなる。

式Ｉの中のさらに極めて好ましい化合物の一群が、Ｒ１
，Ｂ２およびＲ３が、そわぞれ独立して、水素、ハロお
よびアルキルから選ばれ　Ｒ４が水素、アシルおよび−
Ｃ○○Ｒ５から選ばれ　ｚｌが一０Ｒ５−’ＮＲ４Ｒ５
１−よび−ＯＣＨＲ５ＯＣＯＲ５０ＣＯＲ５カら選ばれ
、Ｚ”ｉｙＥヒドロキシルまたはアルコキシであり、そ
して環Ａが完全に不飽和（芳香族）である、相当する化
合物よりなる。

式■の中の化合物のさらにまた極めて好ましい一群が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立し
て、水素、・・口およびアルギルから選ばれ　Ｚ１およ
びｚ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシルおよびアルコ
キシから選ばれ、Ｗが弐Ｔ中の環Ａとリン原子との間の
直接結合を表わし、そして環Ａが完全に不飽和（芳香族
）である相当する化合物よりなる。

式■中の化合物の最も極めて好ましい一群が、Ｒ１１Ｒ
２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素
、ハロおよびアルキルから選ばれ、Ｚ１およびｚ２が、
それぞれ独立して、ヒドロキシおよびアルコキシから選
ばれ、Ｗが式■中の環Ａと１ン原子との間の直接結合を
表わし、そして環Ａが完全に不飽和（芳香族）である、
相当する化合物よりなる。この式■の中の極めて好まし
い一群の中の、特定の栄も極めて好ましい化合物の例が
、３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン、（＋）−３−カルボキシ−５
−ホスホノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン、５−ホスホノ−３−（エトキジカルボニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、および６−カ
ルボキシ−５−ホスホノ−６−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンである。

式■の中の化合物の第二の最も極めて好ましい一群が、
Ｈｌ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独
立して、水素およびアルキルから選ばれ、Ｚ１およびｚ
２が、それぞれ独立して、ヒドロキシおよびアルコキシ
から選ばれ、そして環Ａが部分的に不飽和である、相当
する化合物よりなる。式Ｉの中のこの第二の極めて好ま
しい群の中の、特定の牙も極めて好ましい化合物が、３
−カルぎキシ−５−ホスホノ−１、２、３、Ａ、　、　
５　、８−ヘキサヒドロイソキノリンおよび６−カルだ
キシ−５−ホスホノ−１，２、３、４−、５、６、７、
８−オクタヒドロイソキノリンである。

式Ｉの中の化合物の第三の最も極めて好ましい群が、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して
、水素およびアルキルから選ばれ　Ｚ１およびｚ２か、
それぞれ独立して、ヒドロキシおよびアルコキシから選
げハ、そして環Ｎが飽和されている相当する化合物よ！
７なる。弐Ｉの中のこの第三の極めて好ましい群の中の
、特定の最も極めて好ましい化合物の例が、３−カルボ
キシ−５−ホスホノ−２−アヂデカリンである。

これらの特別にあげた化合物はいずわ、も、ラセミ体混
合物として、右旋性異性体として、および左旋性異性体
として存在することができる。才だ、これらの化合物が
、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する塩の
形であることができる。

「水素」の用語が、たとえば炭素原子に結合することが
でき、あるいは酸素原子に結合してヒｒロキシル基を形
成することができる１イ固の水素原子（■１）を意味す
る。単独で、あるいは「ハロアルキル」、「アラルキル
」および「ヒドロキシアルキル」のように他の用語の中
で、「アルキル」の用語が使用されている場合に、「ア
ルキル」の用語は１個〜約１０個の炭素原子を有する、
直鎖状寸たは分枝鎖状の基を包含する。好適なアルキル
基は１〜約５個の炭素原子を有する「低級アルキル」基
である。「ハロアルキル」の用語は炭素原子の中のいず
れか１何重たは２個以上が１個または２個以上のハロ基
、好捷しくはブロモ、クロロおよびフルオロから選ばれ
るハロ基で置換されている基を包含する。詳細にが、「
ノ・ロアルキル」の用語にが、モノハロアルキル、ジハ
ロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。た
とえば、モノハロアルキル基が、その基中にブロモ、ク
ロロ捷たはフルオロ原子を有することができる。

ジハロアルキルおよびボＩＪハロアルキルは２何重たは
６個以上の同一のハロ基で置換されていることができ、
あるいは毘なるハロ基の組合せを有することができる。

ジハロアルキル基が、たとえばジブロモメチル基のよう
に、２個のブロモ原子を有することができ、あるいはジ
クロロメチル基のように、２個のクロロ原子を含有する
ことができ、あるいはプロモークロロメチル基のように
、１個のクロロ原子と１個のブロモ原子とを有すること
ができる。ポリハロアルキルの例にが、トリフルオロメ
チル、２，２．２−１−リフルオロエチル、パーフルオ
ロエチルおよび２，２，６．６−テトラフルオロプロビ
ル基がある。「アルキルチオ」の用語が、−３Ｒ５によ
り示されるように、２価のイオウ原子に結合した、１〜
約１０イ固の炭素原子全有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル部分を有する基、たとえばメチルチオ基を包含
する。

−ＯＲ５により示さね、るように、「アルコキシＪ（Ｄ
用語は酸素原子に結合した、１個〜約１０個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル部分を有する
基、たとえばメトキシ基を包含する。

「アリール」の用語はフェニルおよびナフチルのような
芳香族基を包含する。「アラルキル」の用語はベンジル
、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチルのような
了り−ル置換アルキル基を包含スル。「ベンジル」と「
フェニルメチル」の用語は相互変換できる用語である。

「モノシクロアルキル」の用語は６個〜約９個の炭素原
子を有する炭素環状環を包含し、この環原子ばいづれも
、前記の様相でさらに置換されていることができる。

「モノシクロアルキル」の例にが、シクロブロビル、シ
クロペンチルおよびシクロヘプチルがある。

「ポリシクロアルキル」の用語は直接置換によって、ま
たは分は合っているスシロ炭素原子によって、あるいは
シクロアルキル環のうちの一つの２個の炭素の結合によ
って、あるいは２個の縮合したシクロアルキル環の間の
２個の炭素原子を分は合うことによって、−緒に結合し
ていることができる、２個または６個以上のモノシクロ
アルキル基を包含し、あるいはポリシクロアルキル記結
合様式のいずれかの組合せによって一緒に結合シテいる
モノシクロアルギル環よりなることもできる。「ポリシ
クロアルギル」の例にが、カンホリルがある。

「医薬的に許容される塩」の用語が、医薬的に使用でき
る酸による付加塩の形を包含し、このような酸は塩酸、
臭化水素酸、ヨー化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸またはリ
ン酸などの年機酸、あるいは脂肪族、環状脂肪族、芳香
族、芳香族−脂肪族、ヘテロ環状のカルメン酸またはア
ルキルスルホン酸のような適当な有機酸であることがで
き、有機酸の特定の例にが、ヤ酸、酢酸、プロピオン酸
、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸
、マレイン酸、フマール酸、ヒルビン酸、アスパラヤン
酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデ
ル酸、エンボン酸（パモイツク酸）、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、２−ヒ１Ｚロキシエタンスルホン
酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロへキシルア
ミノスルホン酸、ステアリン酸、アルミニウム、β−ヒ
ドロキシ酪酸、マロン酸、がラフタル酸およびがラクツ
ロン酸がある。このような塩にはまた、アルミニウム、
カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナト
リウムおよびアニンから形成される金属塩およびベンゾ
チン（Ｎ。

Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロ力イ
ン、コリン、ジェタノールアミン、エチレンシアミン、
メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロ力イン
から形成される有機塩が包含される。

弐■で示される化合物は１個または２個以上の不斉炭素
歴子を有することができ、従って、質なる純粋な光学異
性体の形で、および捷た、そのラセミ休作たは非ラセミ
体混合物の形で存在することができる。これらの全ての
形の化合物は本発明の範囲内に含まれる。光学賢性体は
慣用の方法に従い、たとえば酒石酸、ジアセチル酒石酸
、ジベン・アイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカ
ンファースルホン酸のような光学活性酸で処理すること
により、ジアステレオマー塩を形成し、次いで結晶化に
よりジアステレオマーの混合物ケ分離し、次いでこ名．
らの塩から光学活性塩を遊離させることによって、ラセ
ミ体混合物全分割させることにより得ることができる。

光学異性体の分離は寸た、腎性体温合物を、本発明の生
成物また１ｄその誘導体のエナンチオマーの分＠が吊高
に行がわれるように、適切に選ばれたカイラル　クロマ
トグラフィ　カラムに通すことによって達成することも
できる。もう一つの利用できる方法は共有立体毘性分子
の合成を包含し、この方法は本発明の化合物上、活性化
された形の光学的に純粋な酸と、あるいは光学的に純粋
なイソシアナートと反応させることよりなる。合成され
たジアステレオマが、次いでクロマトグラフィ、蒸留、
結晶化ｔたは昇華のような慣用の手段により分離するこ
とができ、次いで加水分解工程に送り、エナンチオマー
に純粋な化合物を遊離させることができる。

式Ｉに従う光学活性化合物はまた、同様に、光学活性の
原料化合物を使用することにより得ることもできる。こ
れらの立体異性体、光学異性体、ジアステレオマーおよ
びその混合物、たとえばラセミ体混合物の全部が本発明
の範囲内にある。

式Ｔで示される治療活性化合物は単独で、または溶剤中
に入れて投与することができるが、より好ましくが、医
薬的に許容される組成物中に含有させることができる。

このような医薬組成物は活性成分として、少なくとも一
種の式■で示される化合物またはその医薬的に使用でき
る酸との付加塩、および一種または二種以上の適当な賦
形剤全含有することができる。これらの組成物が、これ
らを経口、直腸、非経口または局所経路により投与でき
るような方法で調製することができる。これらの組成物
は固形、液体形またはビル形であることができ、投与経
路によって、粉末、錠剤、トローチ剤、被覆錠剤、カプ
セル剤、顆粒、シロップ、懸濁液、エマルジョン、溶液
、坐薬またはビルの形態で使用することができる。これ
らの組成物はまた、本発明の化合物の活性と類似の、ま
たはｎなる活性を有する他の治療剤を含有することがで
きる。

式Ｉで示される一群の化合物の中の特に１要な特別の化
合物は下記の表Ｔにあげられている化合物よりなる： 表　　　■ ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３゜４−テト
ラヒげロイソキノリン塩酸塩；６−カルボキシ−５−ホ
スホノ−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン； ６−カルポキシー５−ホスホノ−１，２，３゜４．５．
８−ヘキサヒｒロインキノリン；３−カルボキシ−５−
ホスホノ−１，２，３゜４．５．６，７．８−オクタヒ
ドロイソキノリン：３−カルざキシ−５−ホスホノ−６
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
；６−カルボキシ−５−ホスホノ−７−メチル１．２，
３．４−テトラヒげロインキノリン；６−カルボキシ−
５−ホスホノ−８−メチル１．２，３．４−テトラヒド
ロイソキノリン；６−カルボキシ−５−ホスホノ−６−
クロロ１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン：３
−カルゴキシー５−ホスホ）−７−クロロ−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン；３−カルボキシ−５
−ホスホノ−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒげ
ロイソキノリン；（Ｄ）　−３−カシメキシ−５−ホス
ホノ−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン； （Ｔ、）　−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２゜
３．４−テトラヒドロイソキノリン； ５−ホスホノ−３−（エトキシカルぜニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン；５−（エチルホス
ホノ）−３−カルボキシ−１゜２．３．４−テトラヒダ
ロインキノリン：３−シス−カルボキシ−５−シス−ホ
スホノ−シス−２−アザデカリン； ３−シス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−シス
−２−アザデカリン； ３−トランス−カルざキシ−５−トランス−ホスホノ−
シス−２−アザデカリン； ３−トランス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−シス
−２−アザデカリン； ３−シス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−トランス
−２−アザデカリン； ３−シス−カルだキシ−５−トランス−ホスホノ−トラ
ンス−２−アザデカリン； ３−トランス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−
トランス−２−アザデカリン：３−トランス−カルボキ
シ−５−シス−ホスホノ−トランス−２−アずデカリン
； ３−カルボキシ−５−（ホスホノメチル）　−１゜２、
乙、４−テトラヒげロインキノリン；３−カルぎキシ−
５−（２−ホスホノエチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン：および ６−カルポキシー５−（２−ホスホノエチニル）−１，
２，３，４−テトラヒＶロインキノリン合成方法 式Ｉで示される化合物は下記に反応経路丁〜ＩＩで示さ
れている一般的方法に従い製造することができる： 反応経路Ｉ Ｒ４ 本発明の生成物の合成に使用することができる方法の一
つが、化合物１で示されるオルトトルエン誘導体（式中
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ前記定義の意味を
有し、そしてＬが、たとえばハロゲン、メシレート、ト
シレート、デロシレートおよびアセテートのような良好
に脱離する基である）を原料化合物として使用する。こ
れらのオルトトルエン誘導体はパラジウム触媒の存在の
下ニジアルキルホスファイトで処理することができ、あ
るいは非ブートン性溶媒中で、先ずマグネシウムで処理
し、得られたグリニヤール試薬を次いで、クロロジアル
キルホスフェート反応剤とさらに反応させることができ
る。この反応は適量の反応剤を、そのままで、あるいは
トルエン、テトラヒドロフラン、エーテルのよう方法媒
中で、またはパラジウム触媒反応の場合にが、反応剤の
溶解性に応じて、プロトン性溶媒中で、混合することに
よって、最適に行なわれる。反応温度は約０°Ｃから反
応混合物の還ｌ！ｉ１１．温度までの間で変えることが
できる。この方法の第二工程でが、化合物２中のメチル
基を化合物３に酸化する。この工程が、Ｎ−プロモスク
シンイミ）８１マたはＮ−クロロスクシンイミドのよう
なハロゲン原子全供与できる反応剤により化合物２を処
理することによって、最適に達成される。この反応は最
も好ましくが、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラ
クロロメタンまたはトリクロロエチレンのようなハロ２
ン化溶媒中で、０℃〜溶媒の還流温度の温度において、
照射の下に、または照射を行なうことなく、がつまた、
アブ−ビスインブチロニトリル（ＡＩＢＮ　）　（７）
ようなラジカル開始剤の存在の下に行なう。脱離性基は
第三工程において、ジエチルマロネート、アセトアミド
マロネート（Ｘ　＝　ＣＯＯＲ５，Ｙ　＝ＣＨ３Ｃｏ）
、ホルＡアミ）Ｆ　−ｔｒ　ｏネート（Ｘ　＝　ＣＯＯ
Ｒ５、Ｙ＝ＨＣＯ）、トリフルオロアセトアミＶマロネ
ー）　（Ｘ　＝箕ｕ５゜Ｙ　＝　ｃＦ３ｃｏ　）　、メ
チルスルホンアミげマロネート（Ｘ　＝　ＣＯＯＲ５，
Ｙ　＝　ＣＨ３５Ｏ２）、Ｎ−（シフｍニルメチレン）
グリシンエチルエステル（Ｘ＝Ｈ。

Ｙ＝φｚｃ＝）マ＊はエチルイソシアノアセテート（Ｘ
＝Ｈ，Ｙ＝＝ＣＮ）のようｈグリシン同調化合物（５ｙ
ｎｔｏｎ　）で置換させる。この反応から得られた化合
物４は窒素置換基Ｙの幾分かの変換を要することがある
。たとえば、ホルムアミド、アセトアミド、イソシアノ
およびジフェニルメチレン基は加水分解することができ
、生成された遊離アミンはアシル化するか、またはスル
ホン化し、次の工程の実施条件にさらに適する化合物を
得ることができる。

反応経路■に示されているような、中間体４の中間体５
への変換において、この変換反応は比較的温和な条件の
下に、短い反応時間で行ない、望ましくない副反応生成
物の生成を避けることが、しばしば望ましい。中間体４
の中間体５への変換における望ましく々い副反応生成物
を回避するに上記各式において　Ｒ１％＋　Ｒ３が、そ
れぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ
、シは式■中の環Ａとリン原子との間の直接結合を表わ
し、あるいはＷは式 （各式中　Ｒ５は水素、アルキル、アリールおよびアラ
ルキルから選ばれる）で示される基から選ばれ、Ｒ６は
アルキル、アシル、アルケニル、アリール、アラルキル
、モノシクロアルキルおよびポリシクロアルキルから選
ばれ、置換可能な位置を有するＲ６置換基はいずれも、
アルキル、ノ・口、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロ
キシ、カルボる１個または２個以上の基により置換され
ていることができ、Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立し
て、Ｒ５は前記定義のとおりである）から選ばれ、Ｗ（
各式中　Ｒ７−Ｒ１１が、それぞれ独立して、水素、低
級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロお
よびシクロアルキルから選ばれ、ｎは［１，１および２
がら選ばれる数であり、あるいはＲ７とＲ８とは一緒に
なって、オキソ基を形成することができるが、ただしｎ
が２である場合に、１個だけのオキソ基を形成すること
ができ、そしてＲ１２およびＲ１３が、それぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロおよびシク
ロアルキルから選ばれる）で示される基から選ばれる。

式■および弐ＩＩで示される仲間体のそれぞれの好まし
い群が、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が、それぞ引独立シて、
水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ
、−０Ｒ５および一８Ｆ＋、５から選ばれる相当する化
合物よりなる。さらに好ましい化合物が、Ｒ１−Ｒ３が
それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハ
ロ、シアンおよヒ−０Ｒ５から選ばれ　Ｒ５が水素およ
びアルキルから選ばれ、そしてＺｌおよびＺ２が、そり
、ぞれ独立して、−０Ｒ５−ＮＲ４Ｒ５および−ＯＣＨ
Ｒ５ＯＣＯＲ５０ＣＯＲ５から選ばれる、相当する化合
物である。さらにまた好ましい化合物が、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ６がアリール、アラ
ルキル訃よびポリシクロアルキルから選ば名、そして置
換可能な位置を有するＲ６置換基（はいずれも、アルキ
ル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒマロキシ、カ
ルボキシ、アミは２個以上の基により置換されているこ
とができ、そしてＲ５が水素およびアルキルから選ばれ
る、相当する化合物である。

式■および式■に含まれる中間体のうちの極めて好まし
い化合物の群が、それぞれ　Ｒ５が水素およびアルキル
から選ばれ　Ｒ６がフェニル、アルキルフェニルおよび
カンフオリルから選ばれ、そしてＺ１およびｚ２が、そ
れぞれ独立して、ヒドロキシおよびアルコキシから選ば
れる相当する化合物よりなる。さらに極めて好ましい中
間体はＴ（１゜Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞｈ１水素
であり、そしてｚｌ訃よびＺ２が、それぞれ独立して、
ヒドロキシおよびアルコキシから選ばれる、相当する中
間体である。

式■で示される、特に好ましいスルホンアミド中間体ハ
エチル０−（ジエチルホスホノ）フエニルアラニン−（
＋）　−１０−カンファースルホンアミドである。

弐ｍで示される、特に好ましい環化スルホンアミげ中間
体はエチル３−カルボキシ−５−（ジエチルホスホノ）
　−Ｎ　−（＋）　−１０−カッファースルホンアミド
−１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリンである。

反応経路「にが、式■で示さハるスルホンアミド化合物
中間体の式ＩＩで示される環化スルホンアミセ中間体へ
の変換が示されており、これらのスルホンアミド化合物
中間体は反応経路Ｉの中間体４および中間体５の範囲内
にある。反応経路■に示されているように、追加のカイ
ラル中心が、Ｙが水素である中間体４タイプの化合物を
カイラルスルホニル　クロライド誘導体と反応させるこ
とによって、式■スルホンアミド化合物中に導入するこ
とができる。生成する式■スルホンアミ１化合物は次い
で反応経路ＩＫ示されている環化工程および引続く変換
工程中に、このようなカイラル中心を保持している式ｍ
スルホンアミド化合物に環化させることができる。スル
ホニル　クロライド誘導体がカイラル中心を有し、光学
的に純粋である場合にが、二種のジアステレオマーが形
成さね、る可能性があり、これら（はクロマトグラフィ
により、寸たは分別結晶化により容易に分割することが
できる。

式■で示さり、る未環化スルホンアミドの一群の化合物
および式１■で示さｈ、る環化スルホンアミドの一群の
化合物は式■で示される、神経防護性生成物の製造に有
用である。式■および式可で示される両群の化合物は反
応経路…変換の後に示されているとおりの置換基定義を
有する新規化合物であると考えら引、る。

りＩ＋シン同調化合物として、ジエチルマロネートが使
用された場合にが、この化合物を１当量の水酸化リチウ
ム、水酸化ナトＩＩウム寸たは水酸化カリウムのような
アルカリ水酸化物の存在の下に攪拌することにより、こ
のジエステルをモノ加水分解する必要があることがある
。この酸化合物が、混合酸無水物法によるか、捷たはジ
フェニルホスホリル　アジ♂のような特別の試薬を使用
することにより、アジｒ酸に注意深く変換する。このア
ジド酸化合物はトルエンのような非プロトン性溶媒中で
熱分解させ、生成されたインシアナート化合物ｋ　’＃
ｊ　ＨＣ／−で冷却することにより、アミン化合物に変
換する。

環化け、化合物４をバラホルムアルデヒげまたはトリオ
ギサンおよびメタンスルホン酸、三フッ化酢酸すよびＢ
Ｆ３−エーテレートのような強酸の存在の下に、ジクロ
ロエタンまたは氷酢酸のような塩素化溶媒中で攪拌する
ことにより行なうことができる。Ｒ４かアシルまたはア
ルコキシカルボニルに相当する場合に、Ｚ”　、　Ｚ２
およびＲ４の完全な加水分解が、６ＮＨＣ１またはその
他の鉱酸溶液のような酸水溶液により達成することがで
きる。

Ｒ４の選択的加水分解は酸性アルコール性溶液中で達成
することができる。Ｚｌおよびｚ２の選択的分裂が、２
１才たはＺ２がベンジルオキシである場合に、接触水素
添加により達成することができる。

種々の選択的保護基分離反応ばＲ４、ＺｌおよびＺ２の
種類に依存することができる。Ｒ１，Ｒ２”またはＲ５
が加水分解性である場合に、好ましい保護基分離方法は
水素添加分解的に脱離させることができる基の接触水素
添加による方法である。′−！り、成る場合にが、保護
基分離剤として、ト１）メチルシリル　ヨーダイｒまた
はゾロマイｖを使用することにより、保４基分離を行が
うことができる。

パーヒドロキシインキノリン化合物が、完全に、または
部分的に保護基が分離されているテトラヒＰＯイ７キ／
リン化合物５を、Ｐ（１、Ｐｔ　、　Ｎｉ　。

Ｒ，ｕおよびＲｈのような踵々の金属触媒を使用し、接
触水素添加することにより製造することができる。部分
的に水素添加された化合物はＢｊ、ｒｃｈ還元のような
選択的遣元法によりジエン化合物全生成し、次いで選択
的に水素添加して、モノ不飽和生成物または完全に飽和
されている化合物を得ることにより製造することができ
る。毘なる還元法全使用する利点が、理論的に得ること
ができる、宥なるラセミ体混合物の中力）ら、兄なる異
性体を得ることができることにある。

下記の例１〜１５は式■で示される化合物の製造方法を
詳細に説明するものである。これらの詳細な説明は本発
明の一部分を構成する、前記の一般的製造方法の範囲内
にあり、例として示されているものである。これらの例
は説明の目的にだけ提示するものであり、本発明の範囲
を制限しようとするものではない。全ての部が、別設の
ことわゆがないかぎり、重量による。市販されている原
料物質の大部分ばＡ１６ｒｉｃｂ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｃｏ、　（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、　Ｗｉｓ、）から入手
した。

例　　１ Ｂｒ Ｎ−ホルミル−３−ビス（エトキシカルボニル）−５−
（ジエチルホスホノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノ＋７ン ジエチル２−メチルフェニルホスフェート（６，８４９
）およびＮ−プロモスクシンイミＦ　（ＮＢＳ　）（５
，８７ｇ）をＣＣｌ２　（６０ｍｌ：　）中に入れる。

少量のア・戸−ビスイソブチロニトリルを加え、混合物
を加熱還流させる。６時間後に、ＮＢＳは完全に消費さ
れ、オレンジ色の反応混合物は淡黄色に変わる。反応混
合物を室温まで冷却させ、不溶性のスクシンイミドは濾
講により除去する。溶媒を回転蒸発器で除去すると、黄
色油状物が得られる。

この油状物にシリカダル（１２５ｇ）上でクロマトグラ
フィ処理し、酢酸エチルで溶出する。相当する留分を集
め、濃縮し、生成物を無色油状物として得る。ナトリウ
ム（８２ｒｎ９）ｅ無水エタン　−ル（６１ｄ）ｅ窒素
雰囲気の下に溶解する。久いで、ジエチル　ホルムアミ
ダマ０ネ−）（７２５η）全攪拌しながら加える。反応
混合物は均質になり、次いで沈殿全生成しはじめる。反
応混合物を短時間、加熱還流させ、次いで冷却させる。

２−（ジエチルホスホノ）ベンジル　プロマイ）’（１
，！９）全次いで加え、反応混合物を室温で２０時間、
攪拌させておく。反応混合物１Ｈ２ｏ（３［］ｍ１Ｖ）
とｇｔ２ｏ　（３０ｍｌ！　）とに分配させる。下方の
水性層は新鮮なＥｔ２０　（５Ｄゴ）で抽出し、集めｆ
？：、Ｆ、喝０層は飽和ＮａＣｔ（３０ｍｌ　）で１回
、洗浄する。ｇｔ、２゜層を次いで、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ，）　、次いで油状物に濃縮する。油状物はシリカビ
ル上で溶出溶剤として酢酸エチルを使用し、クロマトグ
ラフィ処理する。相当する留分を集め、濃縮し、生成物
を清明な油状物として得る。メタンスルホン酸（０，４
ｍ’）全含有する１、２−ジクロロエタンＣ５，６ｒｕ
ｌ）中で、ジエチル２−［２−（ジエチルホスホノ）ベ
ンジル〕ホルムアミＩＦマロネ−４（４３０■）ヲパラ
ホルムアルデヒド（３１〜）および無水酢酸（９４μｔ
）と配合し、室温で７日間攪拌する。

反応混合物ｙＥｔ２ｏ　（２５威）で稀釈し、次いでＨ
ｚＯ（１０酎）で抽出する。８２０層はＥｔ２０　（２
５ｍｌ　）で抽出し、集めたＥｔ２０層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、濃縮し、油状物を得る。この油状物をＣＨ
２Ｃ２２で平衡化したシリカダル（５０ｇ）上で、クロ
マトグラフィ処理する。カラムはｃｍ２ｃｔ２（１（１
６）１）、１係ｇｔｏＨ／　ｃＨ２ｃｔ２（２（１６）
ゴ）で溶出し、次いで溶出剤ｉ　２　％　ＥｔＯＨ／　
ｃＨ２ｃｚ２に維持する。約ｉＱ＋＋＋ｊ！のフラクシ
ョンを採取する。２〜６の少量の不純物が溶出され、次
いでフラクション７１〜７９で生成物が溶出され、フラ
クション８２〜９２で未反応原料物質が溶出される。相
当するフラクションを集め、油状物に濃縮させる。

例　　２ ０Ｈ ３−カルボキシ−５−ホスホノ １．２，３゜ ４−テトラヒドロイソキノリン Ｎ−ホルミル−６−ぎス（エトキシカルボニル）−５−
（ジエチルホスホノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン（１（１６）■）ｋ６ＮＨＣＬ　（２０ｍ
ｌ！　）と混和し、次いで１８時間、加熱Ｒ流させる。

溶媒を回転蒸発器で除去し、生成する白色固形物６Ｈ２
ｏ（２０ｒ！Ｌｌ）中に溶解し、次いで再濃縮する。こ
の処理方法をエタノールを用いて反復し、最終生成物は
減圧で乾燥させる。

元素分析： 理論値＋Ｈ２０実測値 Ｃ３８，５４３８，’ｌ［ｌ Ｈ４，８５４，９Ｏ Ｎ　　　　４．４９　　　　４．３４ １ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ”　３．３８　（ｍ、ＩＨ’）
、　３．７８　（ｍ、１Ｈ）。

４．４０　（ｔ、１Ｈ）、　４−４４　（ｍ、２Ｈ）、
　７．３６　（ｍ、２Ｈ）、　７．７５（ｍ、ＩＨ）− チ４．７２１）ｌＤｍでＨＯＤピークに相対する。

例２−Ａ 例２の生成化合物はまた、ジエチル２−Ｃ２−（ジエチ
ルホスホノ）ベンジルコホルムアミドマロネートのホル
ミル基をスルホンアミド基で置き換えることによって製
造することもできる。例２の化合物は捷だ、エチル０−
（ジエチルホスホノ）フェニルアラネートのスルホンア
ミドを製造し、次いで例１に記載の方法を使ルして環化
させることにより製造することもできる。この工程は例
８゜９．１０および１１に例示する。

３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３゜４．５．
８−ヘキサヒげロイソキノリン無水ＴＨＦ　（２ｒｒｔ
ｌ　）中の例２の生成化合物（０，５ミリモル）全室温
で、ビス−トリメチルシリルアセトアミド（１，１ミリ
モル）と混和する。１５分後に、反応混合物は均質にな
る。無水アンモニア（２０ｍ／）ｅ、Ｄｅｗａｒ　：Ｉ
ンデンサー（Ｖライアイス／イソフロパノール）ヲ使用
して、反応フラスコ中に凝縮させる。細い白色沈殿が生
成する。金属す）　ＩＪウムを、青色が１時間継続する
まで、少しづつ加える。反応を次いで、メタノール例よ
り止め、次いでアンモニアを蒸発させる。残留物を水に
取り入れ、回転蒸発器で、２回、再濃縮させ、最後の痕
跡量のアンモニア全除去する。残留物を次いで’ｌ　Ｎ
　ＨＣｌで酸性にし、次いで濃縮させる。

生成する固形物を無水エタノールとすりまぜ、次いでエ
タノールを濾別する。この工程を１回、反復する。集め
たエタノール溶液を白色固形物に濃縮する。この固形物
を少量の水中に取り、濾過し、清明な溶液をＤｏｗｅｘ
　５　Ｑ　Ｘ　８（Ｈ＋型）カラム（０，５ｘ　１５ｍ
）に通す。カラムは溶出液が中性になるまで、水で溶出
し、次いで１Ｎピリジンで溶出する。ニンヒｒリン陽性
のフラクションｆｉｌめ、濃縮させる。生成する固形物
を少量の水に溶解し、エタノールで沈殿させる。生成物
は吸引濾過により採取し、エタノールで洗浄し、次いで
エテルで洗浄し、次に減圧で乾燥させる。

質量スペクトルデータ（ＭＳ）（ｕ＋Ｈ）＝２６０゜観
測値（Ｍ−ｃｏ２Ｈ）　＝　２１４　；部分的ｌＨＮＭ
Ｒ（Ｄ２０）δ”−５，７５（１Ｈ，ｍ、ビニル系）、
５．８５（１Ｈｐ　ｍ　＋ビニル系）；遊離塩基として
、シングレットδ”　＝　５．９１に下落。

〔チδ＝　４．６３　ｐｐｍでＨＯＤピークに相対する
、＋＋δ＝　４．７９　ｐｐｍでＨＯＤビークに相対す
る。〕例　　４ つ土に通す吸引濾過により除去し、触媒で汚染されてい
る、生成する溶液を固形物に濃縮させる。

残留物を水に溶解し、ケイソウ士に通して再濾過し、清
明な溶液を得る。この清明な溶液を白色固形物に濃縮さ
せる。ＭＳデータ（Ｍ　＋　Ｈ）　＝　２６２、（Ｍ−
ｃｏ２Ｈ）　＝　２１６、（Ｍ十Ｎａ）＝２８４゜例　
　５ ６−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，５゜４．５．
６．７．８−オクタヒドロイソキノリン 例乙の生成物（０，３３ミリモル）を水（２−）中に懸
濁し、Ｑ、５　Ｎ　ＮａＯＨ（６６０μｔ）を加える。

この均質な溶液に、酸化白金（３ｍｇ）を加える。

反応フラスコを脱気し、水素を満す。１当量の水素が吸
収されるまで、水素添加を進行させる。水素吸収速度は
この時点で遅くなる。触媒をケイン３−カルボキシ−５
−ホスホノ−２−アザデカリン （異性体混合物Ａ） 例６の生成化合物（０，１ミＩＪモル）および酸化白金
（２，５’りｋ水（２，５ｒｒＬｌ）に懸濁スル。反応
フラスコを脱気し、水素を満す。少なくとも２当量の水
素が吸収されるまで、室淵で水素添加を進行させる。触
媒をケイン−士に通す濾過により除去し、生成する清明
な溶液を白色固形物に濃縮させる。

ＭＳ　Ｄａｔａ　Ｉｊｖｆ　＋　Ｈ）　＝　２６４．　
　（ＩＪ−Ｃ’０２Ｈ）　−２１８，（Ｍ−ＰＯ３Ｈ）
＝　１８４゜ 例　　６ ３−カルボヤシ−５−ホスホノ−２−アザデカリン （異性体混合物Ｂ） 例２の生成化合物（０，１６ミリモル）ｆｆ：水（１［
］ｍｌ　）に懸濁し、次いでＱ、５　Ｎ　ＮａＯＨ（３
２０μｔ）を加える。この均質な溶液に、次いでアルミ
ナ（４０η）上の５係ロジウムを加える。反応フラスコ
全水素で満し、６回浄化する。混合物を次いで、Ｐａｒ
ｒ水素添加器で、水素の５０　ｐｓｉにおいて室温で１
５時間、水素添加する。ケイソウ士に通して濾溝し、触
媒を除去し、清明が溶液を濃縮させると、生成物が白色
固形物として得られる。

この固形物を水に溶解し、ＤＯＷｅＸ　Ｓ口Ｘ　８　（
Ｈ４−型）カラム（０−５Ｘ　２０Ｃｒｎ）に通す。カ
ラムが、溶出液が中性になるまで、水で溶出し、次いで
１Ｎピリジンで溶出する。ニオヒドリン陽性のフラクシ
ョンを集め、濃縮させ、固形物ケ得る。この固形物を、
水中への溶解および再濃縮を３回行な理論値十ロー５　
Ｈ２０”　Ｃ２４４ｊ２；　Ｈ２７−０３；　Ｎ、５−
１５−実測値　　　　　　Ｃ，４４，１９；　Ｈ，６，
９５：　Ｎ、５．３１゜例　　７ ３−カルボキシ−５−ホスホノ−２−アザデカリン （異性体混合物Ｃ） 例２の生成物のモノナトリウム塩（０，１８ミリモル）
を水（１５ｍｉ）に溶解し、この均質な溶液に酸化白金
（５０’％’）ｆｉｒ加える。反応フラスコを水素によ
り３回、満たし、浄化する。混合物を次いで、Ｐａｒｒ
水素添加器で、水素の５６　ｐｓｉにおいて、室温で７
２時間水素添加する。ケイソウ士に通す濾速により触媒
を除去し、清明な溶液を濃縮させ、生成物を白色固形物
として得る。ＭＳＳブタｕ＋Ｈ）＝２６４、（ｕ−ｃｏ
２Ｈ）　＝　２１８、（Ｍ十Ｎａ）＝２８６゜ 例　　８ エチル０−（ジエチルホスホノ）フェニルアラナート塩
酸塩 ＨＭＰＡ　（９ｒｎ！ｉ　）　ｋ含有する無水ＴＨＦ　
（５０ｒｎｌ！　）に、シクロヘキサン中の１．５Ｍリ
チウム　ジインプロピルアミンの溶液（１８，１ｍ／？
）を加える。溶液を一７８℃に冷却させ（ドライアイス
／アセトン）、次いで無水ＴＨＦ　（２５ｍＡ　）中の
Ｎ　−（シフエニルメチレン）グリシン　エチル　エス
テル（６，９２ｇ）　’ｅ加える。暗色の溶液を１時間
攪拌し、次いで無水ＴＨＦ　（３ｍｌ　）中のｏ−（ジ
エチルホスホノ）ベンジル　プロマイト（７，９５，！
９）’、ｒ１０分間にわたり、滴下して加える。反応混
合物を一７８℃で１時間攪拌し、次いでさらに１時間、
攪拌しながら、室温まで温める。溶媒を回転蒸発器で除
去し、残留物を酢酸エチルと水（それぞれ２（１６）−
）に分配させる。層全分離させ、水性相は酢酸エチル（
１０口＋ｎｌ）で２回、抽出する。集めた酢酸エチル層
を水（２ｘ２（１６）ｍ）で、および飽和ＮａＣ４溶液
（５［１ｍ１）で洗浄し、矢いで乾燥させ（Ｍｇ８０４
）、濾過し、次いで黄色油状物に濃縮させる。このエチ
ル０−（ジエチルホスホノ）フェニルアラナート　ジフ
ェニルメチレン　イミン（３，２５ミリモル）を１ＮＨ
ｃｚ（２５ｍ）およびエタノール（１０ｍｌ）と混和し
、室温で６時間攪拌する。反応混合物を次いで、酢酸エ
チル（２ｘ３Ｑｍｌ）で抽出し、水性相全６５°Ｃで回
転蒸発器において濃縮させ、半固形物を得る。

１ＨＮＭＲＣＤＣｌ３　Ｊ”　ｉ、３１　　（３Ｈ，ｔ
、ＣＨ３）、　　１．３４（３Ｈ，’ｔ、　　ＣＨ，）
、　　１．４０　　（３Ｈ，ｔ、　　ＣＨ３）、　　３
．６［］　（２，Ｈ，ｒｌ。

ＡｒａＨ２）、４．１　−４−４　　（７Ｈ，ｍ、０Ｃ
Ｈ２＆　ＣＨ）、７．４６（２Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、７．
６０　（１Ｈ，ｔ、ＡｒＨ）、７．３５　（１Ｈ。

ａａ、　ＡｒＨ）　；δ”ば０．０　ｐｐｍにセットさ
れたＴＭＳ相対する。

例　　９ ０ロメタン（２３ｍｊ）で稀釈し、次いで水（２×２（
１９）ｄ　）　ｉ−よび飽和ＮａＣ１溶液（２Ｏｆｆｌ
Ａ）で抽出する。有機溶液を乾燥させ（Ｍｇ５０４）　
、濾鍋し、次いで黄色油状物に濃縮させる。この油状物
をシリカ（１２５ｇ）上で、２．５係ＥｔＯＨ／　ＣＨ
２Ｃ’ｔ２を使用し、クロマトグラフィ処理する。生成
物は無色油状物とし′Ｃ単離される。

エチル０−（ジエチルホスホノ）フエニルアラニン−（
＋）−１０−カンファスルホンアミ♂（ラセミ体混合物
） 例８のエチル０−（ジエチルホスホノ）フェニルアラニ
ン塩酸塩（ろ、１５６１１モル）および（＋）−１０−
カンファスルホニル　クロライｌ’　Ｃ５，４５ミリモ
ル）をジクロロメタン（４０ｍｌに溶解する。この溶液
に、トリエチルアミン（６−９ｍｌｌ　）　＠滴下して
加える。６時間後に、反応混合物をジク例１０ エチル　Ｏ−（ジエチルホスホノ）フエニルアラニン−
（＋）　−１０−カンファスルホンアミドの（＋）およ
び（−）−異性体（配置は定められてい々い） 例９のスルホンアミド生成物を分取ＨＰＬＣ（シリカゲ
ル１〜）で、溶出溶剤として、１：１酢酸エチル／ヘキ
サンを使用し、そのジアステレオマーに分割する。ジア
ステレオマーは単一の広いピーク（ｒ、１検出機）とし
て溶出される。これをカラムに戻し再循環させる。１回
の再循環の後に、２種の異なるピークが見い出される。

同一条件を使用し、分析用、ＨＰＬＣによシ、種々のフ
ラクションを検査する。純粋なフラクションを集め、濃
縮Ｂ させる。第一ピークによシ示される化合物は濃縮すると
、固形物を形成する。第二ピークにより示される化合物
は油状物のままである。

化合物９−Ａ：第一ジアステレオマ 〔α１５８９　＝　＋４０−２　。

〔α〕３６５　＝　＋１８５．９　（固形物）化合物９
−Ｂ：第二ジアステレオマ 〔α１５８９＝　　３．２゜ 〔α）３．、＝　＋４８．２　（油状物）例１１ エチル　６−カルボキシ−５−（ジエチルホスホノ）　
−Ｎ　−（＋）　−１０−カンファスルホンアミド−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン エチル　ｏ−１７エチルホスホノ）フエニルアラニン−
（＋）　−１０−カンファスルホンアミＦ（７゜６ミリ
モル）〔化合物９−Ａ；第一ジアステレオマー〕および
パラホルムアルデヒド（８，０ミリモル）を１，２−ジ
クロロエタン（２７，５Ｌ／）、メタンスルホン酸（３
−）および無水酢酸（０，７２１！Ｌｌ）の溶液に溶解
する。反応は不完了のように見えるので、追加の１０チ
パラホルムアルデヒドを加える。さらに２時間後に、反
応混合物をジクロロメタン（７５！Ｌｌ）で稀釈し、水
（３Ｘ５（１９）１／）、飽和ＮａＣｌ溶液（２５＋１
１／りで抽出し、次いで乾燥させる。濾過し、濃縮する
と、油状物が得られる。

〔α１５ｅ、＝　　２−１１　（α〕３６５　＝　＋５
４．３゜部分ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０−７５　（
３Ｈ１ｓ、ＣＨ３）＋　１−（１９）（３Ｈｚ　ｓ、　
ＣＨ３）。

例１２ エチル　３−カルボキシ−５−（ジエチルホスホノ）　
−Ｎ　−（＋）　−１０−カンファスルホンアミ）−”
−１，２，３，４−テトラヒｒロイソキノリン 化合物９−Ｂの第二ジアステレオマーを、上記例１１に
記載の化合物９−Ａの第一ジアステレオマーと同一の方
法で環化させる。

〔α〕５８９−＋　２５．５　、　　［α１３６５　＝
　＋１１６．６゜部分ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　’δ
０．７８　（３Ｈ，ｓ　、　　ＣＨ３）　。

Ｄ　−９６（３Ｈｙ　　ｓ　ｐ　ＣＨ３）　−例１６ （＋）−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン 例１１の生成物（０，６ミリモル）を濃ＨＣノ（１０ｄ
）、水Ｃ３Ｔｌｌ）およびエタノール（５ｄ）の溶液中
に懸濁する。反応混合物を２４時間、加熱還流させ、次
いでエタノールを沸とう除去する。さらにｔ５ＮＨｃｌ
（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を４８時間、加熱還流
させる。溶媒を回転蒸発器で除去し、生成する油状物を
水から１回、次いでエタノールから１回、濃縮させ、最
後の痕跡のＨＣＪを除去する。油状物を水中に取シ、少
量のエタノールを加えると、溶液は清明になる。この溶
液をＤｏｗｅｘ　５　Ｄ　Ｘ　８　（Ｈ＋型）カラム（
ＩＸ２５Ｃｍ）に通し、カラムが、溶出液が中性になる
まで、水で溶出する。カラムは次いで、１Ｎピリジンで
溶出する。ピリジン溶出液を白色固形物に濃縮させる。

この固形物を水に溶解し、１回、再濃縮し、最後の痕跡
のピリジンを除去する。固形物を次いで、無水エタノー
ルとすりまぜ、吸引濾過により採取し、次いでエーテル
で洗浄する。〔α］３６５　＝＋１７９゜ＩＨＮＭＲは
ラセミ体物質と同一である。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ−）　−２５６，（Ｍ　　−Ｃｏｚ
ｙ）　＝　２１０＋　（Ｍ−−Ｈ３Ｏ）　＝　２３８．
　（Ｍ−＋　Ｎａ）　＝　２７８−（＋）異性体を、ク
ロロホルム中でＴＭＳＢ　ｒを使用し、次いでフェノー
ル含有濃ＨＢｒを使用し、加水分解すると、生成する生
成物はさらに大きい旋光度を有する：〔α）３６５−＋
２６７゜例１４ Ｃ−’）　−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン 標題の化合物は例１３の方法によシ製造される。

〔α〕３６５　＝　　１８０、’ＨＮＭＲはラセミ体物
質と同一である。

ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−）　＝　２５（Ｓ、　（Ｍ−−ｃｏ
２Ｈ）　＝　２１０．　（Ｍ−−Ｈ２Ｏ）　−２６８，
（Ｍ−＋　Ｎａ）　＝　２７８−例１５ ８（Ｈ＋型）カラム（Ｉ　Ｘ　３０　ｃｍ　）に通す。

このカラムを、溶出液が中性になるまで、水で溶出し、
次いで１ＮｆｌＪジンで溶出する。ピリジン溶出液を白
色固形物に濃縮する。

ＩＨＮＭＲＤ２０δ黄１．３７　（３Ｈ，ｃ、　ｃＨ３
）、　３．５０　（１Ｈ。

ｍ、　Ａ、ｒＣＨ２）、　３−９７　（ＩＨ，ｍ、　Ａ
ｒＣＨ２）、　４．４０　（２Ｈ２’ｌ。

○ＣＨ２）、４−５２　（ＩＬ　ｍ、ＣＨ）、４−５７
　（２Ｈ２ｓ、ＣＨ２Ｎ）。

７．４１　（２Ｈ，ｍ、　ＡｒＨ）、７−８５　（１Ｈ
，ｍ、　ＡｒＨ）。

＋　４．８０　ｐｐ”で）（ＯＤに相対する。

５−ホスホノ−３−（エトキシカルボニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン例２の生成物（０゜
３９ミリそル）を無水エタノル（２（１９）１Ｊ）に溶
解し、この混合物にＨＣノガスを泡立てて通す。反応混
合物を次いで９日間、加熱還流させる。溶媒を回転蒸発
器で除去し、白色固形物をエタノール／酢酸エチルから
再結晶させる。母液を濃縮させ、得られた残留物をエタ
ノールから再結晶させ、第２次生成物を得る。２回の生
成物を一緒に集め、水に溶解し、ＤＯｗｅｘ　５０　Ｘ
■ ６−カルボキシ−５−ホスホノ−６−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン例１４および例１５
の化合物の製造に使用された方法と同様の方法で、標題
の化合物を製造する。

生成物はＨＣｌ塩として単離された。

理論値＋〇、６５　Ｈ，○ Ｃ４１，３７ Ｈ５，１４ Ｎ　　４．３８ 例１７ 実測値 Ｃ４１゜２９ Ｈ４，９６ Ｎ　　４．３８ ６−カルボキシ−５−（ホスホノメチル）−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリントリエチルホスファイ
ト（５゜９ｔＬｌ）およびα。

、α′−ジブロモーＣ−キシレン（２６，４、！７　）
をトルエン（７０ｍＪ）中で混和し、６時間加熱還流さ
せる。反応混合物を冷却させ、次いで回転蒸発器で濃縮
する。残留物をジクロロメタン（５０ｄ）中に取シ、シ
リカ（３５０Ｊ９）上で、ジクロロメタンを使用し、過
剰のジプロマイド化合物が溶出されるまでクロマトグラ
フィ処理する。溶剤な５チエタノール／ジクロロメタン
に変え、α−プロモーα′−（ジエチルホスホノ）−〇
−キシレンを溶出する。相当するクラクションを濃縮し
、生成された油状物は放置すると、部分的に結晶化する
。

ナトリウム金属（１３１１ｎ９）を無水エタノール（８
ＷＬｌ）中に溶解し、次いでジエチルホルムアミドマロ
ネート（１３１１ｎｇ）を−度に全部、加える。

溶液はすぐに均質にな多、次いで沈殿を生成する。

反応混合物を短時間、加熱還流させ、次いで無水エタノ
ール（２１１１／）中のα−ブロモ−α／−（、、、ジ
エチルホスホノ）−０−キシレンを加える。反応混合物
を４５℃に２４時間、温め、次いで溶媒を回転蒸発器で
除去する。残留物をジエチルエーテル（５０ｄ）と水（
２ＦＩＬＡ’）とに分配させる。水性Ｍはジエチルエー
テルで再抽出し、集めたエーテル層を水（２５Ｉ！７り
で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ８０４）、次いで油状物に濃
縮させる。この油状物をシリカ（１５０ｇ）上でクロマ
トグラフィ処理し、カラムはジクロロメタン（２（１６
）１ｄ）で、次いで１％エタノール／ジクロロメタン（
２５０ｍ）で溶出し、次いで２チエタノール／ジクロロ
メタンで溶出しつづける。溶出された生成物はカラムに
戻しつづける。生成物を次いで、採取し、油状物に濃縮
し、次いで溶出溶剤として酢酸エチルを用いて、再りロ
マトグランイ処理する（シリカ）。相当するフラクショ
ンを濃縮すると、ジエチルホルムアミ）”−［２−（ジ
エチルホスホノメチル）ベンジルコマロネートが得られ
る。ジエチルホルムアミド（２−（ジエチルホスホノメ
チル）ベンジルコマロネート（１ミリモル）およびパラ
ホルムアルデヒド（１，１ミリモル）を１，２−ジクロ
ロエタン（６・６ｄ）、メタンスルホン酸（０，４ｍＪ
　）および無水酢酸（１ミリモル）の溶液中に溶解する
。

反応混合物を５０℃に、８時間温め、次いで室温で６日
間、攪拌する。反応混合物を水（２５ｔ／）とジエチル
エーテル（５０ＷＬｌ）とに分配させる。

水性相はジエチルエーテル（２５ｍ）で抽出Ｌ、集めた
エーテル層は水（２０ｄ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、次いで早固形物に濃縮する。この固形物をシリ
カゾルカラム（５０ｇ）でクロマトグラフィ処理する。

カラムはジクロロメタン（１（１６）ｍ）で、次いで１
％エタノール／ジクロロメタン（４ＤＯｍＡりで溶出し
、次いでろチェノノール／ジクロロメタンで溶出しつづ
ける。約２５ｍ１の７ラクシヨンを採取し、生成物はフ
ラクション９２〜１０８中に溶出される。このフラクシ
ョンを一緒にし、次いで固形物に濃縮する。この固形物
を６ＮＨｃｚ（２０ｍＪ）と混和し、次いで２４時間、
加熱還流させ、次いで回転蒸発器で濃縮する。残留物を
水中に取シ、数回、再濃縮させ、最後の痕跡のＨＣノを
除去する。生成物を次いで、Ｄｏｗｅｘ　５０　Ｘ　８
　（Ｈ＋型）カラム（ＩＸ２０ｃｍ）に通し、カラムを
水（５０ｄ）で溶出する。カラムを次いで、ｉＮｆリジ
ン（１（１６）ｄ）で溶出する。ピリジン溶出液を白色
固形物に濃縮させる。

この固形物を水（１５ｍｌ）中に取り、短時間、加熱還
流させ、次いで濾過し、不溶性物質を除去する。水性溶
液は約５１に濃縮し、次いでゅっくシ冷却させ、次いで
室温で数日間、放置する。生成する結晶を吸引濾過によ
り採取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、次
いで減圧で乾燥させる。

元素分析二理論値十ＬＩ　Ｈ２Ｏ実測値Ｃ４５，４０Ｃ
４５，０４ Ｈ５，６１Ｈ５，５９ Ｎ　　４．．８１　　　　　Ｎ　　４．６９ＨＭＲ（Ｄ
２０／ＤＣＩ）”　ｄ　３．０９　（１Ｈ，ｍ）、　３
．１２　（２Ｆ（、ｄ）（重複シグナル）、　３．４５
　（１ａ、ｍ）、　４．２９　（ＩＨ，ｄａ）。

４．３４　（２Ｈ，ｓ）、　７．０４　（ＩＬｍ）、　
７．１７　（２Ｈ，ｄ）。

シナプス形質膜（ＳＰＭ　）を従来開示された方法によ
り調製するＩ　Ｍｏｎａｈａｎ、　Ｊ　、Ｂ、およびＭ
ｉｃｈｅｌ。

Ｊｌ、”　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃ
ｈａｒａｃｔｅｒｉＺａｔ、１０ｎｏｆ　ａｎ　Ｎ−ｍ
ｅｔｈｙｌ　−Ｄ　−ａｓｐａｒｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉ
ｆｉｃ　Ｌ［３Ｈ’ｌ　−ｇｌｕｔａｍａｔｅ　Ｒｅｃ
ｏｇｎｉｔｉｏｎ　５ｉｔｅ　１ｎＳｙｎａｐｔｉｃ　
ＰｌａＳｍａ　Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　、　Ｊ　、　Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ＋。

４８、１６９９〜１７０８頁（１９８７）：］。ＳＰＭ
は液状窒素雰囲気の下に、０．３２　Ｍシヨ糖、０．５
ｍＭｇＤＴＡ、　％　　ｌ　ｍＭ　ＭｇＳＯ４，５ｍＭ
　Ｔｒｉｓ　／　スにフェート（ｐ）（７，４）中に１
［］　〜１５Ｉｎ９／ｍ／の濃度で貯蔵する。サブセル
（５ａｂｃｅｌｌｕｌａｒ　）断片の確ｇｂよび純度は
電子顕微鏡およびマーカー酵素の両方によシ確認した。

タンパク質濃度はＬＯｗｒｙの方法の改良方法を使用し
て測定した［　０ｈｎｉｓｈｉ、　Ｓ、Ｔ、およびＢａ
ｒｒ、　Ｊ、に＋によるＡ　Ｓｊ−ｍｐｅｉｆｉ　４ａ
ｊＭｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｎｇＰｒ
ｏｔｅｉｎｓ　ｕｓｉｎｇ　ｔ、ｈｅＢｉｕｒｅｔ　ａ
ｎｄ　Ｐｈｅｎｏｌ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　　、　Ａｎａ
ｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、。

８６．１９６〜１９７頁（１９７８））。ＳＰＭは［３
Ｈ〕ＡＭＰＡ　（ＱＵＩＳ）　、　　［３）（］カイナ
ートおよびナトリウム−依存性Ｌ−［３Ｈ］−グルタメ
ート結合検定用に、同一に処理した。ＳＰＭは室温で解
凍し、５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　／アセテート（ｐＨ７，
４）で２０倍に稀釈し、３７℃で６０分間、インキュベ
ートし、次いでｉｏ口、ｏｏｏ、ｙで１５分間、遠心処
理する。

この稀釈、インキュベーションおよび遠心処理は全部で
６回、繰返す。ＮＭＤＡ−特異性Ｌ　−［”Ｈ）　−グ
ルタメート結合検定に使用する前に、ＳＰＭは上記した
ように、５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　／アセテート（ｐ）１
７゜４．０．０４９６（容量／容量）　Ｔｒｉｔｏｎ　
Ｘ　−１（１６）含有〕で２０倍に稀釈し、３７℃で６
０分間インキユベートシ、次いで遠心処理する。Ｔｒｉ
ｔｏｎ　Ｘ−１（１６）処理した膜が、全部で４回、５
０　ｍＭＴｒｉｓ／アセテート（Ｓ　７．４　）の洗浄
および１ｏｅ、（１６）０ｇにおける１５分間の遠心処
理を行なう。レセプターサブクラス結合検定のだめの基
本的方法は同様である。この−船釣方法は適当濃度の被
験化合物への放射能リガンド（１２，５ｎＭＬ−〔３Ｈ
〕−グルタメート：０゜５　ｎＭ　［３Ｈ’ｌカイナー
トまたはｌ　Ｑ　ｎＭ　［３Ｈ″ｌ　ＡＭＰＡ　）の添
加および水冷シナシス形質膜（０，２〜０．４５９）の
添加による検定の開始を包含する。この結合検定は全量
を１．０−に調節して、１．５１１！７！遠心管で行々
う。被験化合物の添加は５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　／アセ
テート（ｐＨ７，４）中に入れて行ない、そしてインキ
ュベーションは０〜４°Ｃで行なう。ＮＭＤＡ結合検定
およびＡＭＰＡ結合検定の場合のインキュベーション時
間が、それぞれ１０分間であシ、カイナート結合検定の
場合は６０分間、そしてナトリウム依存性グルタメート
結合検定の場合は１５分間である。前記の試薬に加えて
、ＡＭＰＡ結合検定では１（１６）ｍＭＫ８ＯＮを、そ
してナトリウム依存性グルタメート結合検定では１５０
ｍＭ酢酸ナトリウムを含有させる。

インキュベーションを止めるために１試料はＢｅｃｋｍ
ａｎ　Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ　１２中で、１２，０ＯＯＦ
および４°Ｃにおいて、１５分間遠心処理する。上澄液
は吸引し、ペレット状膜は室温で最低６時間の間に、Ｂ
ｅｃｋｍａｎ　ＢＴＳ　−４５０組織可溶化剤中に溶解
する。

７ｍｌ／Ｉ！酢酸を含有するＢｅｃｋｍａｎ　ＭＰシン
チレションカクテルを次いで加え、クエンチング効率お
よびカウンティング効率のための自動補正機能を有する
Ｂｅｃｋｍａｎ、　ＬＳ　５８（１６）または３８（１
９）液体シンチレーションカウンターで、試料を測定す
る。非特異結合は過剰量のＬ−グルタメート（０，１〜
０．４　ｍＭ　）、カイ丈−ト（０，（１９）ｍＭ　）
、またはＮＭＤＡ　（０，５ｍＭ　）の存在における残
余結合結合の１９〜２７％、カイナート結合検定の場合
に、総結合の２０〜３０チ、そしてす）ＩＪウム依有性
結合検定の場合に１１０〜１５チであった。

シナシス形質膜に対する放射能リガンドの結合は５ｃａ
ｔｃｈａｒｄおよびＨｉｌｌのトランスフォーメーショ
ンを使用して評価し、被験化合物のＫｌ値は１０ｇｉｔ
−１０ｇ　）ランスフオーメーションヲ使用して決定し
た。計算Ｐよび回帰解析が、前記したように、　Ｌｏｔ
ｕｓ　１．２．３用に開発されたテンプレート（ｔｅｍ
ｐ工ａｔｅｓ　）を使用して行なった［Ｐｕｌ　ｌａｎ
　。

Ｌ、Ｍ、による”　Ａｕｔｏｍａｔｅｄ　Ｒａｄｉｏｌ
ｉｇａｎｄ　ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇ　Ａｎａ
ｌｙｓｉｓ　ｖｒｉｔｈ　Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ　ｆｏｒ
　ＬｏｔｕｓＣｏｍｐｕｔｅｒ　Ａｐｐｌｎ、　Ｂｉｏ
ｓｃｉ、、　３．１３１頁（１９８７）］。

本発明の例示化合物に係る結合結果を表１１に示す。

この表Ｈにが、Ｄ　、Ｌ−ＡＰ７　（Ｄ　、Ｌ−２−ア
ミノ−７−ホスホノへブタン酸）に係る結合ブタが含ま
れている。

Ｄ、Ｌ−ＡＰ７ −ＡＰ７ 例　　２ 例　　３ 例　　４ 例　　５ 例　　６ 例　　７ 例１６ 例１４ 例１５ 例１６ 例１７ 表　　■ ＮＭＤＡ ５．４ ４．０ １．６ ６．０ １．２ １．６ １１．２ １．３ ０．９ ６．１ ＞１（１６）．０ ５．９ １８．０ Ａ 〉３（１６） 〉６（１６） 〜３（１６） ｕｉｓ 〉６（１６） 〉３（１６） 〉３（１６） ＴＣＰ　（１−Ｃ１−（２−チエニル）シクロヘキシル
〕ヒヘリジン）Ｋ対する結合作用を従来開示されている
ようにして調製されたラット脳シナプス膜（８ＰＭ　）
において測定した（　Ｊ、Ｂ、　Ｍｏｎａｈａｎ＆　Ｊ
　、　Ｍｉｃｈｅｌによる。Ｔ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
、、　４８　：　１６９９〜１７０８頁（１９８７）”
ｌ。この結合検定でこれらのＳＰＭを使用する前に、凍
結ＳＰＭを解凍し、５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　／アセテー
ト（Ｐ’７−４ｔ　　Ｏ，０４％〔容量／容量”ｌ　Ｔ
ｒｉｚｏｎ　Ｘ　−１（１６）含有〕で２０倍に稀釈し
、６７℃で６０分間、インキュベートし、次いで９２，
０ＯＯＸ＆で１５分間遠心処理する。

Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ　−１（１６）処理したＳＰＭに対し
、全部で６回、５　ｍＭ　ＴＴｉｓ　／　ＨＣＩ　（ｐ
Ｈ７−４）による洗浄および遠心処理を行なう。例２の
化合物が、５ｍＭＴｒｉｓ　／　ＨＣＩ　Ｍ衝液（ｐ［
−１７，４）の総容積０．５　ＴＬｌ中で、Ｊｌる濃度
で、ＳＰＭ　（０，２〜０．４　Ｉｎ９タンパク質）お
よび２　ｎＭ三重水素化ＴＣＰを使用して、２５℃で６
０分間、インキュベートする。試料は０．５　％　（容
量／容量）ポリエチレンイミンで予備処理されているガ
ラス繊維フィルター（ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒＦｋ、　５
ｃｈｕｅｌｌ製＋６２）に通して濾別し、氷冷５ｍＭ　
Ｔｒｉｓ　／　ＨＣＪ緩衝液で４回洗浄し、次いでクエ
ンチング効率およびカウンティング効率のだめの自動補
正機能を備えたＢｅｃｋｍａｎ　Ｌ　Ｓ　−５８（１６
）液体シンチレーショｙカウンターで測定する。ＴＣＰ
結合の阻止はＱ、Ｑ　５　ｍＭ　Ｌ−グルタメートの存
在における結合の減少として決定される。非特異結合は
６０　ｍｈｆ７エンサイクリジンの存在における残余結
合と定義される。

結果二側２の化合物はＴＣＰ結合を、５μＭで６４チお
よび５０μＭで９１％阻止する。

グリシン結合検定 シナプス形質Ｈ！Ｋ　（ＳＰＭ　）が、従来開示されて
いる通シにして、ラットの前脳から調製し、貯蔵する［
　Ｊ、Ｂ、　Ｍｏｎａｂ、ａＩ］およびＪ、　Ｍｉｃｈ
ｅｌによるＪ。

Ｎｅｕｒｏｃｈｅｎ、、　４８．１６９９〜１７０８頁
（１９８７）参照〕。凍結している膜を解凍し、５０　
ｍＭ　Ｔｒｉｓ／アセテート（ｐＨ７，４）中の０．０
４％ＴｒｉｔＯｎ　Ｘ−１（１６）で１：２０に稀釈す
る。６７℃で３０分間、インキュベートした後に、ＳＰ
Ｍは９５．ＯＤ　Ｏ×９における１５分間の遠心処理に
よって採取する。このペレット状試料を５０　ｍＭ　Ｔ
ｒｉｓ　／アセテ−ト（ｐ）（７，４、Ｔｒｉｔｏｎを
含有しないもの）中に再懸濁し、手で５回均質化する。

この膜を上記のとおシに１再び遠心処理する。ペレット
状試料をさらに２回、　　５　Ｑ　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　／
アセテートで洗浄しく均質化は行なわない）、遠心処理
する。最終のペレット状試料は５　［］　ｍＭ　Ｔｒｉ
ｓ　／アセテート中に均質化しながら再懸濁する。−船
釣レセプター結合検定法に従い、適当濃度の被験化合物
に１Ｏｎ、Ｍ　（３Ｈ〕グリシンを加え、次いで水冷Ｓ
ＰＭ　Ｏ，２〜０．４　ｍ、９の添加によシ検定を開始
する。検定は１．５ｄ遠心管で行ない、全量は１．（１
９）１！７！に調整するが、添加は全て、５０　ｍＭ　
Ｔｒｉｓ　／アセテート（ｐＨ７・４）中で、４°Ｃに
おいて行なう。２℃で１０分間のインキュベートの後に
、試料はＢｅｃｋｍａｎＭｉｃｒｏｆｕｇｅ　１２中で
１２．（１６）０ｇ（４°Ｃ）において１５分間、遠心
処理する。上澄液は吸引分離し、ペレット状膜も含有す
る管の先を切シ取シ、Ｂａｃｋｍａｎ、　ＢＴＳ　−４
５０組織可溶化剤０．５ｄ中で、室温において、最低６
時間、攪拌する。７１Ｌｌ／１の酢酸を含有するＢｅｃ
ｋｍａｎ　ＭＰシンチレーションカクテル（５ｄ）を次
いで加え、試料はクエンチング効率およびカウンティン
グ効率用の自動補正機能を備えたＢｅｃｋｍａｎ　Ｌ　
Ｓ　−５８（１６）液体シンチレーションカウンターで
測定する。非特異結合は０．１ｍＭグリシンの存在にお
ける残余結合と定義され、通常、総結合の２５〜３０％
に相当する。

ＳＰＭに対する〔３Ｈ〕グリシンの結合は５ｃａｔｃｈ
ａｒ、ｆｆｉおよびＨｌｌｌのトランスホーメーション
を使用して評価し、他の化合物のＫｌ値はｌｏｇｉｔ　
−１０ｇ解析を使用して決定する。計算および回帰解析
が、従来開示されているＬｏｔｕｓ　１２３用に開発さ
れたテンプレートを使用して行なう。１゜９μＭの■Ｃ
２ｏ値は例２の化合物によって誘発された〔３■〕−グ
リシン結合の最高阻止にもとづき、約４０チであること
が計算された。

ＭＫ−８（１９）モジユレーシヨン検定従来開示されて
いる通シにして、ラット前脳（３０〜４５日令、雄、Ｓ
ｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　種、５ａｓｃｏ、　ｓｔ
、　Ｃｈａｒｌｅｓ、　ＭＯ）から調製した、’ｒｒｉ
ｔｏｎ　Ｘ　−１（１６）洗浄シナプス形質膜（ＳＰＭ
　）を使用し、［”ｎｌＭＫ−ｓｏ１結合検定を行なっ
た［　、Ｔ、Ｗ、　Ｔｈｏｍａｓ、　Ｗ、Ｆ、　Ｈｏｏ
ｄ、　Ｊ、Ｂ、　Ｍｏｎａｈａｎ、　Ｐ、Ｃ。

ｃｏｎｔｒｅｒａｓおよびＴ、Ｌ、○’Ｄｏｎｏｈｕｅ
　ＫよるＢｒａｉｎＲｅｓ、、　４４２．３９６〜５９
８頁（１９８８）参照〕。この検定は総量０．５１中に
２−ＯｎＭ　［３Ｈ’］ＭＫ８（１９）（１５ｃｉ／ミ
リモル、Ｎｅｗ　ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ　、　
Ｂｏｓｔｏｎ、　ＭＡ　）および種種の濃度の相当する
被験化合物を含有するインキュベーション溶液にＳＰＭ
（肌２０〜０．３０ＩＩｉ９）を加えることによシ開始
しく全ての添加は５　Ｑ　ｍＭ　Ｔｒｌｓ　／アセテー
ト緩衝液（４７，４〕中で行なう）、２５℃で１２０分
間インキュベートする。試料は次いで、０゜０５チ（容
量／容量）ポリエチレンイミンで予備処理されたガラス
繊維フィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒａｎｄ　５ｃｈ
ｕｅｌｌ製、÷６２）Ｋ通して濾過する。フィルターは
洗浄し、放射能を液体シンチレータ３フ分光計によシ定
量する。（”Ｈｌ　ＭＫ　−８［］　ｌ結合の阻止は６
０μＭＭＫ−８（１９）の存在における残余結合（５６
２±ＤＰＭ　）としての非特異結合を特異的基本結合（
基本結合＝２５８３±３８１　ＤＰＭ　）から減じて決
定される。（３Ｈ）　ＭＫ　−８（１９）結合の阻止に
係る工Ｃ５ｏ値はｌｏｇｉｔ　−ｌｏｇ解析を使用して
決定し、下記表ＩＮＫ示す。

表　　Ｉ 例２ 例５ ０゜４８ １．３８ 式Ｉに含まれる化合物を人間に投与するにが、化合物を
人間の患者の血液流中に導入することができる、いづれ
の技術によることができ、経口投与、および静脈内、筋
肉内および皮下注射が包含される。

予防的治療に使用される場合に、化合物は一般に、約０
．１〜〜約１（１６）ｗ／体重ゆ７日の範囲の一日薬用
量で投与すると好ましい。さらに好適々投薬量は約１〜
〜約１（１６）η／体重籾／日の範囲である。最も好ま
しい投薬量は約１〜〜約５０〜／体重ｋ１９／日の範囲
である。適当な投薬量は１日に数回に分けて投与するこ
とができる。

これらの分割投薬量は単位投薬形態として投与すること
ができる。代表的にが、−単位投薬形態当）活性化合物
約１〜〜約１（１６）ＷＩ９を含有する投薬形態を使用
することができる。さらに好ましい投薬形態は一単位投
薬形態当シ活性化合物約２η〜約５（１９）ｋｇを含有
する。最も好ましい投薬形態は一単位投薬形態当セ約６
〜〜約２５９の活性化合物を含有する。

活性化合物は通常、医薬的に許容される組成物として投
与されるが、若干の緊急処置の場合に、式Ｉで示される
化合物を単独で投与することもできる。このような組成
物は一種または二種以上の医薬的に許容される担体また
は稀釈剤とともに、活性化合物を含有することができる
。この組成物中にはまた、他の治療剤を存在させること
もできる。医薬的に許容される担体または稀釈剤は望ま
しくない副作用を持ち込むことなく、活性化合物を放出
する適当なベヒクルである。このような組成物からの活
性化合物の放出が、口腔、鼻腔、局所、頬内および舌下
、あるいは皮下、筋肉内、静脈内および皮肉経路のよう
な非経口投与によシ、種々の経路で行なうことができる
。

経口投与用組成物はゼラチンまたはヒドロキシプロピル
メチルセルロースのような結合剤中に分散されている活
性化合物を、滑剤、保存剤、表面活性剤または分散剤の
一種または二種以上とともに含有するカプセルの形態で
あることができる。

このようなカプセルまたは錠剤は制御放出組成物を含有
することができ、これは活性化合物をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース中に分散させることによシ得ること
ができる。

非経口投与用組成物は水性または非水性の等張殺菌注射
溶液まだは懸濁液の形態であることができる。これらの
溶液および懸濁液が、経口投与用組成物での使用に関し
て前記した担体または稀釈剤の一種または二種以上を含
有する無菌の粉末または顆粒から調製することができる
。

本発明を特別の態様に関して説明したが、これらの態様
の詳細は制限する意味を有するものではなく、本発明の
精神および範囲から逸脱することなく、＠Ｎ−の同等の
変更および修飾を行なりことができ、このような等価の
態様は本発明の一部を構成するものと理解されるべきで
ある。

手続補正書（自発） 平成１年１２月４日

Claims (63)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、それぞれ独立して、水素、
   アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロおよび
   次式 −ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および▲
   数式、化学式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾５は水素、アルキル、アリールおよびア
   ラルキルから選ばれ、そしてＲ＾４は水素、アルキル、
   アシル、アラルキルおよび▲数式、化学式、表等があり
   ます▼から選ばれる）で示される基から選ばれ； Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して、−ＯＲ＾５
   、−ＳＲ＾５、▲数式、化学式、表等があります▼およ
   び▲数式、化学式、表等があります▼（各式中、Ｒ＾５
   は前記定義のとおりである）から選ばれ； Ｗは式 I 中の環Ａとリン原子との間の直接結合を表わ
   し、あるいはＷは次式で示される基から選ばれ： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （各式中、Ｒ＾７〜Ｒ＾１＾１は、それぞれ独立して、
   水素、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ
   、ハロおよびシクロアルキルから選ばれ、ｎは０、１お
   よび２から選ばれる数であり、あるいはＲ＾７とＲ＾８
   とは一緒になつて、オキソを形成することができるが、
   ただし、ｎが２である場合に、１個だけのオキソ基を形
   成することができ、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は、そ
   れぞれ独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハ
   ロおよびシクロアルキルから選ばる）； そして環Ａは飽和されているか、または部分的に不飽和
   であるか、または完全に不飽和であることができる〕 で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
2. （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３が、それぞれ独立し
   て、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニ
   トロ、−ＯＲ＾５および−ＳＲ＾５から選ばれ、Ｒ＾５
   は水素、アルキル、アリールおよびアラルキルから選ば
   れ、Ｒ＾４は水素、アルキル、アシル、アラルキルおよ
   び−ＣＯＯＲ＾５から選ばれ、Ｚ＾１およびＺ＾２は、
   それぞれ独立して、−ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５、−ＮＲ＾
   ４Ｒ＾５および−ＯＣＨＲ＾５ＯＣＯＲ＾５から選ばれ
   、Ｗは式 I 中の環Ａとリン原子との間の直接結合を表
   わし、あるいはＷは次式で示される基から選ばれ： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （各式中、Ｒ＾７〜Ｒ＾１＾１は、それぞれ独立して、
   水素、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ
   、ハロおよびシクロアルキルから選ばれ、ｎは０、１お
   よび２から選ばれる数であり、あるいはＲ＾７とＲ＾８
   とは一緒になつて、オキソを形成することができるが、
   ただしｎが２である場合に、１個だけのオキソ基を形成
   することができ、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は、それ
   ぞれ独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロ
   およびシクロアルキルから選ばれ、そして環Ａは飽和さ
   れているか、または部分的に不飽和であるか、または完
   全に不飽和であることができる、請求項１の化合物。
3. （３）Ｒ＾１〜Ｒ＾３が、それぞれ独立して、水素、ア
   ルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノおよび−ＯＲ＾５
   から選ばれ、Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ばれ、
   Ｒ＾４は水素、アルキル、アシル、アラルキルおよび−
   ＣＯＯＲ＾５から選ばれ、Ｚ＾１およびＺ＾２は、それ
   ぞれ独立して、−ＯＲ＾５、−ＮＲ＾４Ｒ＾５および−
   ＯＣＨＲ＾５ＯＣＯＲ＾５から選ばれ、Ｗは式 I 中の
   環Ａとリン原子との間の直接結合を表わし、あるいはＷ
   は次式で示される基から選ばれ： ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は、それぞれ独立して、
   水素および低級アルキルから選ばれ、Ｒ＾１＾２および
   Ｒ＾１＾３は、それぞれ独立して、水素および低級アル
   キルから選ばれ、ｎは０、１および２から選ばれる数で
   ある）、そして環Ａは飽和されているか、または部分的
   に不飽和であるか、または完全に不飽和であることがで
   きる、請求項２の化合物。
4. （４）Ｒ＾１＾、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立
   して、水素、ハロおよびアルキルから選ばれ、Ｒ＾４は
   水素、アルキル、アシル、アラルキルおよび−ＣＯＯＲ
   ＾５から選ばれ、Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ば
   れ、Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して、−ＯＲ
   ＾５、−ＮＲ＾４Ｒ＾５および−ＯＣＨＲ＾５ＯＣＯＲ
   ＾５から選ばれ、Ｗは式 I 中の環Ａとリン原子との間
   の直接結合を表わし、あるいはＷは次式で示される基か
   ら選ばれ、▲数式、化学式、表等があります▼および▲
   数式、化学式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾
   ３は、それぞれ独立して、水素であり、ｎは０、１およ
   び２から選ばれる数である）、そして環Ａは飽和されて
   いるか、または部分的に不飽和であるか、または完全に
   不飽和であることができる、請求項３の化合物。
5. （５）Ｒ＾１＾、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立
   して、水素、ハロおよびアルキルから選ばれ、Ｒ＾４は
   水素、アシルおよび−ＣＯＯＲ＾５から選ばれ、Ｒ＾５
   は水素およびアルキルから選ばれ、Ｚ＾１は−ＯＲ＾５
   、−ＮＲ＾４Ｒ＾５および−ＯＣＨＲ＾５ＯＣＯＲ＾６
   から選ばれ、Ｚ＾２はヒドロキシルまたはアルコキシで
   あり、そして環Ａは飽和されているか、または部分的に
   不飽和であるか、または完全に不飽和であることができ
   る、請求項４の化合物。
6. （６）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   、それぞれ独立して、水素、ハロおよびアルキルから選
   ばれ、Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して、ヒド
   ロキシルおよびアルコキシから選ばれ、そして環Ａは飽
   和されているか、または部分的に不飽和であるか、また
   は完全に不飽和であることができる、請求項５の化合物
   。
7. （７）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選ばれ、
   Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ
   ルおよびアルコキシから選ばれ、Ｗは式 I 中の環Ａと
   リン原子との間の直接結合を表わし、そして環Ａは完全
   に不飽和である、請求項６の化合物。
8. （８）下記の化合物よりなる群から選ばれる、請求項１
   の化合物： ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テト
   ラヒドロイソキノリン塩酸塩； ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テト
   ラヒドロイソキノリン； ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４，５，
   ８−ヘキサヒドロイソキノリン； ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４，５，
   ６，７，８−オクタヒドロイソキノリン；３−カルボキ
   シ−５−ホスホノ−６−メチル−１，２，３，４−テト
   ラヒドロイソキノリン；６−カルボキシ−５−ホスホノ
   −７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リン；３−カルボキシ−５−ホスホノ−８−メチル−１
   ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；３−カルボ
   キシ−５−ホスホノ−６−クロロ−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン；３−カルボキシ−５−ホスホ
   ノ−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン；３−カルボキシ−５−ホスホノ−８−クロロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；（Ｄ）−
   ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テト
   ラヒドロイソキノリン； （Ｌ）−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロイソキノリン； ５−ホスホノ−３−（エトキシカルボニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロイソキノリン；５−（エチルホス
   ホノ）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロイソキノリン； ３−シス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−シス−２
   −アザデカリン； ３−シス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−シス
   −２−アザデカリン； ３−トランス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−
   シス−２−アザデカリン； ３−トランス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−シス
   −２−アザデカリン； ３−シス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−トランス
   −２−アザデカリン； ３−シス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−トラ
   ンス−２−アザデカリン； ３−トランス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−
   トランス−２−アザデカリン； ３−トランス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−トラ
   ンス−２−アザデカリン； ３−カルボキシ−５−（ホスホノメチル）−１，２，３
   ，４−テトラヒドロイソキノリン； ６−カルボキシ−５−（２−ホスホノエチル）−１，２
   ，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および ３−カルボキシ−５−（２−ホスホノエテニル）−１，
   ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
9. （９）Ｄ，Ｌ−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求項７
   の化合物。
10. （１０）Ｄ−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求項７の
    化合物。
11. （１１）（＋）−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求項
    ７の化合物。
12. （１２）５−ホスホノ−３−（エトキシカルボニル）−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請
    求項７の化合物。
13. （１３）３−カルボキシ−５−ホスホノ−６−メチル−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請
    求項７の化合物。
14. （１４）３−カルボキシ−５−（ホスホノメチル）−１
    ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求
    項６の化合物。
15. （１５）環Ａが部分的に不飽和である、請求項６の化合
    物。
16. （１６）３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，
    ４，５，８−ヘキサヒドロイソキノリンである、請求項
    １５の化合物。
17. （１７）３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，
    ４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンである
    、請求項１５の化合物。
18. （１８）環Ａが飽和されている、請求項６の化合物。
19. （１９）３−カルボキシ−５−ホスホノ−２−アザデカ
    リンである、請求項１８の化合物。
20. （２０）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、それぞれ独立して、水素、
    アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロおよび
    次式で示される基から選ばれ：−ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、 （各式中、Ｒ＾５は水素、アルキル、アリールおよびア
    ラルキルから選ばれる）、 Ｒ＾６はアルキル、アシル、アルケニル、アリール、ア
    ラルキル、モノ、シクロアルキルおよびポリシクロアル
    キルから選ばれ、そして置換可能な位置を有するＲ＾６
    置換基はいずれも、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノアル
    キルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、オキソおよび
    ▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれる１個ま
    たは２個以上の基により置換されていてもよく、 Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して、−ＯＲ＾５
    、−ＳＲ＾５、▲数式、化学式、表等があります▼およ
    び▲数式、化学式、表等があります▼（各式中、Ｒ＾５
    は前記定義のとおりである）から選ばれ；Ｗは式II中の
    環Ａとリン原子との間の直接結合を表わし、あるいはＷ
    は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （各式中、Ｒ＾７〜Ｒ＾１＾１は、それぞれ独立して、
    水素、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ
    、ハロおよびシクロアルキルから選ばれ、ｎは０、１お
    よび２から選ばれる数であり、あるいはＲ＾７とＲ＾８
    とは一緒になつて、オキソを形成することができるが、
    ただし、ｎが２である場合に、１個だけのオキソ基を形
    成することができ、そしてＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３
    は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、アルコキ
    シ、ハロおよびシクロアルキルから選ばれる）で示され
    る基から選ばれる〕で示される化合物。
21. （２１）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立
    して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、
    ニトロ、−ＯＲ＾５および−ＳＲ＾５から選ばれ、そし
    てＷは式II中の環Ａとリン原子との間の直接結合を表わ
    し、あるいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は、それぞれ独立して、水
    素および低級アルキルから選ばれ、Ｒ＾１＾２およびＲ
    ＾１＾３は、それぞれ独立して、水素および低級アルキ
    ルから選ばれ、そしてｎは０、１および２から選ばれる
    数である）で示される基から選ばれる、請求項２０の化
    合物。
22. （２２）Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、それぞれ独立して、水素、
    アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノおよび−ＯＲ＾
    ５（式中、Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ばれる）
    から選ばれ、Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して
    、−ＯＲ＾５、−ＮＲ＾４Ｒ＾５および−ＯＣＨＲ＾５
    ＯＣＯＲ＾５から選ばれ、Ｗは式II中の環Ａとリン原子
    との間の直接結合を表わし、あるいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３
    は、それぞれ水素であり、そしてｎは０、１および２か
    ら選ばれる数である）で示される基から選ばれる、請求
    項２１の化合物。
23. （２３）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立
    して、水素であり、Ｒ＾６はアリール、アラルキルおよ
    びポリシクロアルキルから選ばれ、そして置換可能な位
    置を有するＲ＾６置換基はいずれも、アルキル、ハロ、
    ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、
    アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シア
    ノ、オキソおよび▲数式、化学式、表等があります▼（
    式中、Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ばれる）から
    選ばれる１個または２個以上の基により置換されていて
    もよい、請求項２２の化合物。
24. （２４）Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ばれ、Ｒ＾
    ６はフェニル、アルキルフェニルおよびカンフオリルか
    ら選ばれ、そしてＺ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立
    して、ヒドロキシおよびアルコキシから選ばれる、請求
    項２３の化合物。
25. （２５）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５は、それ
    ぞれ水素であり、Ｒ＾６はフェニル、アルキルフェニル
    およびカンフオリルから選ばれ、そしてＺ＾１およびＺ
    ＾２は、それぞれ独立して、ヒドロキシおよびアルコキ
    シから選ばれる、請求項２４の化合物。
26. （２６）エチルｏ−（ジエチルホスホノ）フエニルアラ
    ニン−（＋）−１０−カンファ−スルホンアミドである
    、請求項２５の化合物。
27. （２７）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、それぞれ独立して、水素、
    アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロおよび
    次式で示される基から選ばれ：−ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ （各式中、Ｒ＾５は水素、アルキル、アリールおよびア
    ラルキルから選ばれる）、 Ｒ＾６はアルキル、アシル、アルケニル、アリール、ア
    ラルキル、モノシクロアルキルおよびポリシクロアルキ
    ルから選ばれ、そして置換可能な位置を有するＲ＾６置
    換基はいずれも、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
    コキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノアルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、オキソおよび▲
    数式、化学式、表等があります▼から選ばれる１個また
    は２個以上の基により置換されていてもよく、 Ｚ＾１およびＺ＾２−は、それぞれ独立して、−ＯＲ＾
    ５、−ＳＲ＾５、▲数式、化学式、表等があります▼お
    よび▲数式、化学式、表等があります▼（各式中、Ｒ＾
    ５は前記定義のとおりである）から選ばれ、 Ｗは式III中の環Ａとリン原子との間の直接結合を表わ
    し、あるいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （各式中、Ｒ＾７〜Ｒ＾１＾１は、それぞれ独立して、
    水素、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ
    、ハロおよびシクロアルキルから選ばれ、ｎは０、１お
    よび２から選ばれる数であり、Ｒ＾７およびＲ＾８は一
    緒になつて、オキソ基を形成することができるが、ただ
    し、ｎが２である場合に、１個だけのオキソ基を形成す
    ることができ、そしてＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３はそ
    れぞれ独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハ
    ロおよびシクロアルキルから選ばれる）で示される基か
    ら選ばれる〕で示される化合物。
28. （２８）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立
    して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、
    ニトロ、−ＯＲ＾５および−ＳＲ＾５から選ばれ、そし
    てＷは式III中の環Ａとリン原子との間の直接結合を表
    わし、あるいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は、それぞれ独立して、
    水素および低級アルキルから選ばれ、Ｒ＾１＾２および
    Ｒ＾１＾３は、それぞれ独立して、水素および低級アル
    キルから選ばれ、そしてｎは０、１および２から選ばれ
    る数である）で示される基から選ばれる、請求項２７の
    化合物。
29. （２９）Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、それぞれ独立して、水素、
    アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノおよび−ＯＲ＾
    ５（式中、Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ばれる）
    から選ばれ、Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して
    、−ＯＲ＾５、−ＮＲ＾４Ｒ＾５および−ＯＣＨＲ＾５
    ＯＣＯＲ＾５から選ばれ、そしてＷは式III中の環Ａと
    リン原子との間の直接結合を表わし、あるいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾
    ３は、それぞれ水素であり、そしてｎは０、１および２
    から選ばれる数である）で示される基から選ばれる、請
    求項２８の化合物。
30. （３０）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ水素
    であり、Ｒ＾６はアリール、アラルキルおよびポリシク
    ロアルキルから選ばれ、そして置換可能な位置を有する
    Ｒ＾６置換基はいずれも、アルキル、ハロ、ハロアルキ
    ル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モ
    ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、オキソ
    および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾
    ５は水素およびアルキルから選ばれる）から選ばれる１
    個または２個以上の基により置換されていてもよい、請
    求項２９の化合物。
31. （３１）Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ばれ、Ｒ＾
    ６はフェニル、アルキルフェニルおよびカンフオリルか
    ら選ばれ、そしてＺ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立
    して、ヒドロキシおよびアルコキシから選ばれる、請求
    項３０の化合物。
32. （３２）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５は、それ
    ぞれ水素であり、そしてＺ＾１およびＺ＾２は、それぞ
    れ独立して、ヒドロキシおよびアルコキシから選ばれる
    、請求項３１の化合物。
33. （３３）エチル３−カルボキン−５−（ジエチルホスホ
    ノ）−Ｎ−（＋）−１０−カンフアスルホンアミド−１
    ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求
    項３２の化合物。
34. （３４）治療有効量の化合物および医薬的に許容される
    担体または稀釈剤を含有する医薬組成物であつて、この
    化合物が式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、それぞれ独立して、水素、
    アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロおよび
    次式で示される基から選ばれ：−ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ （各式中、Ｒ＾５は水素、アルキル、アリールおよびア
    ラルキルから選ばれ、そしてＲ＾４は水素、アルキル、
    アシル、アラルキルおよび▲数式、化学式、表等があり
    ます▼から選ばれる）、 Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して、−ＯＲ＾５
    、−ＳＲ＾５、▲数式、化学式、表等があります▼およ
    び▲数式、化学式、表等があります▼（各式中、Ｒ＾５
    は前記定義のとおりである）から選ばれ、 Ｗは式 I 中の環Ａとリン原子との間の直接結合を表わ
    し、あるいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中、Ｒ＾７〜Ｒ＾１＾１は、それぞれ独立して、水
    素、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、
    ハロおよびシクロアルキルから選ばれ、あるいはＲ＾７
    およびＲ＾８は一緒になつて、オキソを形成することが
    できるが、ただし、ｎが２である場合に、１個だけのオ
    キソ基を形成することができ、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１
    ＾３は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、アル
    コキシ、ハロおよびシクロアルキルから選ばれ、そして
    ｎは０、１および２から選ばれる数である）で示される
    基から選ばれ、そして環Ａは飽和されているか、または
    部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和であるこ
    とができる〕 で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩の
    一群から選択される、医薬組成物。
35. （３５）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立
    して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、
    ニトロ、−ＯＲ＾５および−ＳＲ＾５（式中、Ｒ＾５は
    水素、アルキル、アリールおよびアラルキルから選ばれ
    る）から選ばれ、Ｒ＾４は水素、アルキル、アシル、ア
    ラルキルおよび−ＣＯＯＲ＾５から選ばれ、Ｚ＾１およ
    びＺ＾２は、それぞれ独立して、−ＯＲ＾５、−ＳＲ＾
    ５、−ＮＲ＾４Ｒ＾５および−ＯＣＨＲ＾５ＯＣＯＲ＾
    ５から選ばれ、Ｗは式 I 中の環Ａとリン原子との間の
    直接結合を表わし、あるいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は、それぞれ独立して、
    水素および低級アルキルから選ばれ、Ｒ＾１＾２および
    Ｒ＾１＾３は、それぞれ独立して、水素および低級アル
    キルから選ばれ、そしてｎは０、１および２から選ばれ
    る数である）で示される基から選ばれ、そして環Ａは飽
    和されているか、または部分的に不飽和であるか、また
    は完全に不飽和である、請求項３４の組成物。
36. （３６）Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、それぞれ独立して、水素、
    アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、および−ＯＲ
    ＾５（式中、Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ばれる
    ）から選ばれ、Ｒ＾４は水素、アルキル、アシル、アラ
    ルキルおよび−ＣＯＯＲ＾５から選ばれ、Ｚ＾１および
    Ｚ＾２は、それぞれ独立して、−ＯＲ＾５、−ＮＲ＾４
    Ｒ＾５および−ＯＣＨＲ＾５ＯＣＯＲ＾５から選ばれ、
    Ｗは式 I 中の環Ａとリン原子との間の直接結合を表わ
    し、あるいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾
    ３は、それぞれ独立して、水素であり、そしてｎは０、
    １および２から選ばれる数である）で示される基から選
    ばれ、そして環Ａは飽和されているか、または部分的に
    不飽和であるか、または完全に不飽和であることができ
    る、請求項３５の組成物。
37. （３７）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立
    して、水素、ハロおよびアルキルから選ばれ、Ｒ＾４は
    水素、アルキル、アシル、アラルキルおよび−ＣＯＯＲ
    ＾５（式中、Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ばれる
    ）から選ばれ、Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立し
    て、−ＯＲ＾５、−ＮＲ＾４Ｒ＾５および−ＯＣＨＲ＾
    ５ＯＣＯＲ＾５から選ばれ、そして環Ａは飽和されてい
    るか、または部分的に不飽和であるか、または完全に不
    飽和であることができる、請求項３６の組成物。
38. （３８）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立
    して、水素、ハロおよびアルキルから選ばれ、Ｒ＾４は
    水素、アシルおよび−ＣＯＯＲ＾５（式中、Ｒ＾５は水
    素およびアルキルから選ばれる）から選ばれ、Ｚ＾１は
    −ＯＲ＾５、−ＮＲ＾４Ｒ＾５および−ＯＣＨＲ＾５Ｏ
    ＣＯＲ＾５から選ばれ、Ｚ＾２はヒドロキシまたはアル
    コキシであり、そして環Ａは飽和されているか、または
    部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和であるこ
    とができる、請求項３７の組成物。
39. （３９）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
    は、それぞれ独立して、水素、ハロおよびアルキルから
    選ばれ、Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して、ヒ
    ドロキシおよびアルコキシから選ばれ、そして環Ａは飽
    和されているか、または部分的に不飽和であるか、また
    は完全に不飽和であることができる、請求項３８の組成
    物。
40. （４０）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
    は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選ばれ
    、Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して、ヒドロキ
    シルおよびアルコキシから選ばれ、Ｗは式 I 中の環Ａ
    とリン原子との間の直接結合を表わし、そして環Ａは完
    全に不飽和である、請求項３９の組成物。
41. （４１）上記化合物が下記の化合物よりなる群から選択
    される、請求項３４の組成物： ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン塩酸塩； ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン； ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４，５，
    ８−ヘキサヒドロイソキノリン； ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４，５，
    ６，７，８−オクタヒドロイソキノリン；３−カルボキ
    シ−５−ホスホノ−６−メチル−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン；３−カルボキシ−５−ホスホノ
    −７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン；３−カルボキシ−５−ホスホノ−８−メチル−１
    ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；３−カルボ
    キシ−５−ホスホノ−６−クロロ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリン；３−カルボキシ−５−ホスホ
    ノ−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
    ノリン；３−カルボキシ−５−ホスホノ−８−クロロ−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；（Ｄ）−
    ３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン； （Ｌ）−３−カルボキシ−５−ホスホノ−１，２，３，
    ４−テトラヒドロイソキノリン； ５−ホスホノ−３−（エトキシカルボニル）−１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリン；５−（エチルホス
    ホノ）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロイソキノリン； ５−シス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−シス−２
    −アザデカリン； ３−シス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−シス
    −２−アザデカリン； ３−トランス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−
    シス−２−アザデカリン； ３−トランス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−シス
    −２−アザデカリン； ３−シス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−トランス
    −２−アザデカリン； ３−シス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−トラ
    ンス−２−アザデカリン； ３−トランス−カルボキシ−５−トランス−ホスホノ−
    トランス−２−アザデカリン； ３−トランス−カルボキシ−５−シス−ホスホノ−トラ
    ンス−２−アザデカリン； ３−カルボキシ−５−（ホスホノメチル）−１，２，３
    ，４−テトラヒドロイソキノリン； ３−カルボキシ−５−（２−ホスホノエチル）−１，２
    ，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および ３−カルボキシ−５−（２−ホスホノエテニル）−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
42. （４２）上記化合物がＤ，Ｌ−３−カルボキシ−５−ホ
    スホノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンで
    ある、請求項４０の組成物。
43. （４３）上記化合物がＤ−３−カルボキシ−５−ホスホ
    ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである
    、請求項４０の組成物。
44. （４４）上記化合物が（＋）−３−カルボキシ−５−ホ
    スホノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンで
    ある、請求項４０の組成物。
45. （４５）上記化合物が５−ホスホノ−３−（エトキシカ
    ルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
    ンである、請求項４０の組成物。
46. （４６）上記化合物が３−カルボキシ−５−ホスホノ−
    ６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
    ンである、請求項４０の組成物。
47. （４７）上記化合物が３−カルボキシ−５−（ホスホノ
    メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
    である、請求項３９の組成物。
48. （４８）上記化合物の環Ａが部分的に不飽和である、請
    求項３９の組成物。
49. （４９）上記化合物が３−カルボキシ−５−ホスホノ−
    １，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロイソキノリンで
    ある、請求項４８の組成物。
50. （５０）上記化合物が３−カルボキシ−５−ホスホノ−
    １，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキ
    ノリンである、請求項４９の組成物。
51. （５１）上記化合物の環Ａが飽和されている、請求項３
    ９の組成物。
52. （５２）上記化合物が３−カルボキシ−５−ホスホノ−
    ２−アザデカリンである、請求項５１の組成物。
53. （５３）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される環化スルホンアミド化合物の製造方法であつ
    て、この方法は、強酸、非プロトン性溶媒および次式I
    Iで示される未環化スルホンアミド中間体、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、それぞれ独立して、水素、
    アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロおよび
    式−ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および
    ▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾５は水素、アルキル、アリールおよびア
    ラルキルから選ばれる）で示される基から選ばれ、Ｒ＾
    ６はアルキル、アシル、アルケニル、アリール、アラル
    キル、モノシクロアルキルおよびポリシクロアルキルか
    ら選ばれ、そして置換可能な位置を有するＲ＾６置換基
    はいずれも、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキ
    シ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノアルキルア
    ミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、オキソおよび▲数式
    、化学式、表等があります▼から選ばれる１個または２
    個以上の基により置換されていてもよく、Ｚ＾１および
    Ｚ＾２はそれぞれ独立して、−ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５、
    ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼（各式中、Ｒ＾５は前記定義のと
    おりである）から選ばれ、Ｗは式II中の環Ａとリン原子
    との間の直接結合を表わし、あるいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （各式中、Ｒ＾７〜Ｒ＾１＾１は、それぞれ独立して、
    水素、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ
    、ハロおよびシクロアルキルから選ばれ、ｎは０、１お
    よび２から選ばれる数であり、Ｒ＾７およびＲ＾８は一
    緒になつて、オキソ基を形成することができるが、ただ
    し、ｎが２である場合に、１個だけのオキソ基を形成す
    ることができ、そしてＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３は、
    それぞれ独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、
    ハロおよびシクロアルキルから選ばれる）で示される基
    から選ばれる〕を含有する反応混合物に対して、環化条
    件の下に、環化反応を行なう工程を包含する製造方法。
54. （５４）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ独立
    して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、
    ニトロ、−ＯＲ＾５および−ＳＲ＾５から選ばれ、Ｗは
    式II中の環Ａとリン原子との間の直接結合を表わし、あ
    るいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （各式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は、それぞれ独立して、
    水素および低級アルキルから選ばれ、ｎは０、１および
    ２から選ばれる数であり、そしてＲ＾１＾２およびＲ＾
    １＾３は、それぞれ独立して、水素および低級アルキル
    から選ばれる）で示される基から選ばれる、請求項５３
    の製造方法。
55. （５５）Ｒ＾１〜Ｒ＾３は、それぞれ独立して、水素、
    アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノおよび−ＯＲ＾
    ５（式中、Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ばれる）
    から選ばれ、Ｚ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立して
    、−ＯＲ＾５、−ＮＲ＾４Ｒ＾５および−ＯＣＨＲ＾５
    ＯＣＯＲ＾５から選ばれ、Ｗは式II中の環Ａとリン原子
    との間の直接結合を表わし、あるいはＷは式 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ （各式中、ｎは０、１および２から選ばれる数であり、
    そしてＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は
    、それぞれ水素である） で示される基から選ばれる、請求項５４の製造方法。
56. （５６）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、それぞれ水素
    であり、Ｒ＾６はアリール、アラルキルおよびポリシク
    ロアルキルから選ばれ、そして置換可能な位置を有する
    Ｒ＾６置換基はいずれも、アルキル、ハロ、ハロアルキ
    ル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モ
    ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、オキソ
    および▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾
    ５は水素およびアルキルから選ばれる）から選ばれる１
    個または２個以上の基により置換されていてもよい、請
    求項５５の製造方法。
57. （５７）Ｒ＾５は水素およびアルキルから選ばれ、Ｒ＾
    ６はフェニル、アルキルフェニルおよびカンフオリルか
    ら選ばれ、そしてＺ＾１およびＺ＾２は、それぞれ独立
    して、ヒドロキシおよびアルコキシから選ばれる、請求
    項５６の製造方法。
58. （５８）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５は、それ
    ぞれ水素であり、そしてＺ＾１およびＺ＾２は、それぞ
    れ独立して、ヒドロキシおよびアルコキシから選ばれる
    、請求項５７の製造方法。
59. （５９）上記未環化スルホンアミド中間体がエチルｏ−
    （ジエチルホスホノ）フエニルアラニン−（＋）−１０
    −カンファスルホンアミドである、請求項５８の製造方
    法。
60. （６０）上記環化スルホンアミド化合物が、エチル３−
    カルボキシ−５−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−（＋）−
    １０−カンフアスルホンアミド−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリンである、請求項５８の製造方法。
61. （６１）上記強酸がメタンスルホン酸、三フッ化酢酸お
    よびＢＦ＿３−エーテレートから選択される、請求項５
    ３の製造方法。
62. （６２）上記非プロトン性溶媒が塩素化溶剤から選択さ
    れる、請求項６１の製造方法。
63. （６３）上記環化条件が、上記式IIで示される未環化ス
    ルホンアミド中間体を式IIIで示される環化スルホンア
    ミド化合物に変換するのに充分の温度および時間にわた
    り、環化反応を行なうことを包含する、請求項６２の製
    造方法。