JPH0228574B2

JPH0228574B2 - Kokaiyozai

Info

Publication number: JPH0228574B2
Application number: JP24233985A
Authority: JP
Inventors: Hajime Fujimura; Tokunosuke Sawada; Joji Yamahara
Original assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Current assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Priority date: 1985-10-28
Filing date: 1985-10-28
Publication date: 1990-06-25
Anticipated expiration: 2005-10-28
Also published as: JPS62103016A

Description

【発明の詳細な説明】

「産業上の利用分野」本発明は、抗潰瘍剤に関するものである。「従来の技術」と「発明が解決しようとする問題
点」本発明者は、漢薬インチンコウの成分及びその
類縁化合物につき、合成を試みる一方、その利胆
作用を研究するうち、インチンコウのある成分の
基本骨格から導き出した、合成の容易な３―（３
―メチル―２―ブテニル）―４―ハイドロキシ―
ベンゾイツク酸に、利胆作用だけでなく、強い抗
潰瘍作用があることを見いだした。近年市販の抗潰瘍剤としては、セルベツクス（エーザイ株式会社、一般名テ
プレノン）ソロン（大正製薬株式会社、一般名ソフアル
コン）等が知られているが、本発明者は、前述の化合物
が、合成の容易さからしても、また抗潰瘍作用の
効果からしても、これら市販の抗潰瘍剤以上に有
力なものであることを見いだし、更に研究の結果
本発明の抗潰瘍剤に到達したものである。「問題点を解決するための手段」と「作用」本発明は、式で表わされる３―（３―メチル―２―ブテニル）
―４―ハイドロキシ―ベンゾイツク酸を有効成分
とする抗潰瘍剤に係るものである。３―（３―メチル―２―ブテニル）―４―ハイ
ドロキシ―ベンゾイツク酸（以下本発明の化合物
という）は、下式の如く、４―ハイドロキシベン
ゾイツク酸を出発原料として合成できる。上記の本発明の化合物は、m.p.100〜101℃の無
色針状晶で、メタノール、エタノール、ｎ―ブタ
ノール、アセトン、酢酸エチル、エーテル、ピリ
ジン等に可溶であるが、クロロホルム、ベンゼ
ン、ｎ―ヘキサン、石油エーテルには不溶であ
る。以下、本発明の化合物の合成例、薬理試験例等
を示し、本発明を更に具体的に明らかにする。「薬理試験例等」 (1) 本発明の化合物の合成例４―ハイドロキシベンゾイツク酸（15.0ｇ、
0.11モル）を6.7％水酸化ナトリウム溶液（130
ml、0.22モル）に溶解し、撹拌しながらγ，γ
―ジメチルアリルプロマイド（14.0ｇ、0.095
モル）を滴下し、さらに室温下４時間撹拌を続
ける。この反応液を2N−HCl溶液で酸性にし、
酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、減圧下溶媒を留去する。残渣をメタノ
ールに溶解し、ジアゾメタン−エーテル溶液を
加えて５分後酢酸を滴下することにより過剰の
ジアゾメタンを分解する。減圧下溶媒を留去
し、得られる粗生成物（19.34ｇ）をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔ｎ―ヘキサン−
酢酸エチル（＝15：１）、アセトン〕で処理し
ｎ―ヘキサン―酢酸エチル溶出部から３―（３
―メチル―２―ブテニル）―４―ハイドロキシ
ベンゾイツク酸メチルエステル（2.98ｇ）を無
色プリズム晶で得、アセトン溶出部から原料の
メチルエステル体、４―ハイドロキシベンゾイ
ツク酸メチルエステル（10.48ｇ）を白色粉末
で回収する。この様にして得た化合物（2.98
ｇ、0.013モル）に10％水酸化ナトリウム溶液
（100ml）を加え、１時間100℃で加熱還流する。
冷後2N−HCl溶液で酸性にし、酢酸エチルで
２回抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
下溶媒を留去する。残渣をメタノールから再結
晶し、３―（３―メチル―２―ブテニル）―４
―ハイドロキシベンゾイツク酸（2.75ｇ、収
率：33.7％）を無色針状晶で得る。 (2) 抗潰瘍作用試験例ａ）水浸拘束ストレス潰瘍 dd−ｋ系雄性マウス（体重18−22ｇ）を
ストレスケージに入れ、22±１℃の水槽中に
胸部まで浸し、ストレスを負荷する。５時間
後に、水槽より引き揚げ、エーテル致死せし
め胃を摘出した。10％ホルマリン溶液1.2ml
を胃内に注入し、さらに同液に胃を10分間浸
し、組織を固定した。固定後、大彎に沿つて
切開し、腺胃部に発生した潰瘍を観察する。
潰瘍の程度は、次のように潰瘍指数（ulcer
index）により指数化して表わした。潰瘍指数０：潰瘍の認められないもの１：軽度の出血２：出血及びエロジオン３：重度の出血及びエロジオンなお、被検薬物は、５％アラビアゴム未懸
濁液として、ストレス負荷直前に経口投与し
た。以上の結果は次表に示す。

【表】ｂ）幽門結紮潰瘍（Shay潰瘍）ウイスター（Wistar）系雄性ラツト（体
重180−200ｇ）を48時間絶食後、エーテル麻
酔下で開腹し、幽門部を縫合糸で結紮した。
13時間後に動物をエーテル致死せしめ胃を取
り出し胃液を採取し、ａ）と同様の方法で胃
を固定した。胃液は3000r.p.m10分間遠心分
離を行ない、胃液量、酸度を測定した。酸度
はPH紙を用いて測定した。潰瘍指数は次のよ
うにした。潰瘍指数１：潰瘍になつていないもの２：充血の５ケ以上の小潰瘍３：５ケ以上の小潰瘍に１ケの大潰
瘍４：２ケ以上の大潰瘍５：穿孔なお、被検薬物は幽門結紮後、直ちに十二
指腸内に投与した。以上の結果は次表に示す。

【表】ｃ）インドメサシン（indomethacin）潰瘍ウイスター系雄性ラツト（体重170−210
ｇ）を24時間絶食後、インドメサシン20mg／
Kg体重を皮下投与する。７時間後に動物をエ
ーテル致死せしめ、胃を摘出した。ａ）と同
様の方法で胃を固定し、切開して腺胃部に発
生した潰瘍の長さを測定し、一匹当たりに発
生した潰瘍の長さの総計を潰瘍指数とした。
なお、被検薬物は、インドメサシン投与10分
前に経口投与した。以上の結果は次表に示す。

【表】

【表】ｄ）塩酸−エタノール潰瘍ウイスター系雄性ラツト（体重160−190
ｇ）を24時間絶食後、150mM塩酸60％エタ
ノールを１ml経口投与する。１時間後、動物
をエーテル致死せしめ、胃を摘出した。以
下、ｃ）と同様の方法で潰瘍指数を求めた。
なお、被検薬物は、塩酸−エタノール投与１
時間前に経口投与した。以上の結果は次表に示す。

【表】ｅ） NaOH潰瘍ウイスター系雄性ラツト（体重160−190
ｇ）を24時間絶食後、0.2N−NaOHを１ml
経口投与する。１時間後動物をエーテル致死
せしめ胃を摘出した。以下、ｃ）と同様の方
法で潰瘍指数を求めた。なお、被検薬物は、
NaOH投与１時間前に経口投与した。以上
の結果は次表に示す。

【表】 (3) 急性毒性試験例体重20ｇのdd−ｋ系雄性マウスを一群４匹
用い、被検薬物を500mg／Kg、1000mg／Kg、
2000mg／Kg、4000mg／Kgの割合でアラビアゴム
末と懸濁させたものを経口投与し、観察した。その結果、本発明の化合物のLD₅₀は2000
mg／Kgであつた。以上の結果から、本発明の化合物は、経口投与
によつて抗潰瘍作用を発揮するものと考えられ
る。成人の治療には、カプセル剤、細粒剤等に剤型
化した本発明の化合物を、１回50mg〜100mgとし
て３回服用すればよいと推定される。「発明の効果」本発明の化合物は、消化器薬として、胆汁分泌
を促進し、またCCl₄、エタノールなどの肝炎に
も有効なことが判明しており、新しい型の、合成
容易な抗潰瘍剤として期待されるものである。

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされる３―（３―メチル―２―ブテニル）
―４―ハイドロキシ―ベンゾイツク酸を有効成分
とする抗潰瘍剤。