JPS61233678A

JPS61233678A - ベンジルピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPS61233678A
Application number: JP60074659A
Authority: JP
Inventors: Seishi Mizukoshi; 清史水越; Osamu Otani; 大谷　脩; Hajime Yamamoto; 肇山本; Mitsuaki Nagasaka; 長坂　光昭; Yoshiki Nakamura; 芳樹中村
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-04-09
Filing date: 1985-04-09
Publication date: 1986-10-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ａ、産業上の利用分野本発明は一般式（１）（式中Ｒ，は、水素原子又はメチル基を、Ｒ７は無置換
又は任意の位置で１個のクロル原子、メチル基、メトキ
シ基、アセチルアミノ基又は３個して、任意の位置を示
す。）で表わされるベンジルピペラジン誘導体に関する
。

本発明化合物（Ｔ）は抗潰瘍作用を有し、医薬品として
産業」二有用である。

Ｂ、従来の技術抗潰瘍薬に関する研究は数多くなされている。

従来、抗潰瘍作用の機構として、胃液なとの攻撃因子の
抑制と、粘液などの防御因子の増強などが考えられ、正
常な場合においては、それらのバランスが保たれている
状態であると言われている。

１−シアノ−２−メチル−３−［２−［［（５−メチル
イミダゾールー４−イル）メチル］チオ］エチル］グア
ニジン（一般名：シメチジン）（英国特許　１，３９７
，４３６号、特公昭５２−４３８３２号、特公昭５２−
４３８３３号）は、胃棲分泌抑酸制作用を有し、前者の代表例として挙げられ、これの類
似体についても、多数の研究がなされている。

他方、トランス−４−［［［４−（アミノメチル）シク
ロへキシル］カルボニル］オキシ］ペンゼノプロパン酸
・塩酸塩（−船名：塩酸セトラキセート）（特公昭５２
−４８９７８号）に代表される防御因子の増強を目的と
した抗潰瘍薬の開発も、さかんに行われている。

本発明者らも防御因子の増強を目的とする抗潰瘍薬の開
発を目的とし、本化合物（１）を見出した。

Ｃ１問題点を解決するための手段防御因子型の抗潰瘍薬として、臨床に用いられている塩
酸セトラキセートにおいては臨床用量が１回２００ｍｇ
、１日３〜／１回投与と比較的多い。

この投与量を、より少なくてきないかという問題点を解
決すへく、抗潰瘍作用を有する化合物の多くに酸アミド
又はエステル結合を有するものが多くみられることによ
り、アミドベンジルビペラシンのカルボン酸部分の変換
を行った。

９１作用本発明化合物（Ｉ）は、次のようにして製造することが
できる。

［ＭＷ　　　　　　　　　　　ｖすなわち、酸クロリｌ’（ＴＩ）とアミノ安息香酸エス
テル（Ｒ３は低級アルキル基を示す）とをピリジン中て
反応させアミド化合物（ｍ）とし、これを、テトラヒＩ
・ロワラン中、水素化リチウムアルミニウムにて還元体
（ＩＶ）を得、ついてヘンセン、クロロホルム、ジクロ
ルメタンなどの溶媒中、塩化チオニルにてクロル体（■
）を得た後、ピペラジン又はＮ−メチルピペラジンを反
騰させることにより目的化合物（１）を得ることができ
る。

又、化合物（ＩＶ）は、下図に示すように、塩基存在下
、酸クロリＦ’（ｒ［）を反応させた後、鉱酸で処理し
てアルデヒド化合物（■）を得、ついでメタノール、エ
タノールなどの溶媒中水素化ホウ素すｌ・リウムにより
還元しても得ることができる。

Ｅ、実施例１、無水ピペラジン８ｇを、ベンゼン１００ｍ１に幼時
とかし、これに４′−クロロメチル−３，４゜５−トリ
メトキシベンズアニリド　３ｇを添加、外浴約８０℃で
１時間加熱。後、減圧にて濃縮乾固し、残金に水および
炭酸カリウム３ｇを加え、クロロホルム抽出。減圧にて
溶媒な留去後、残金に希塩酸を加えて酸性とし不溶物を
ヂ過して除く。

水層部を炭酸カリウムでアルカリ性とし、クロロホルム
抽出、乾燥（無水炭酸カリウム）。

後、溶媒を留去し、残金をエーテルにて結晶化、２．５
ｇの３．４．５−）ジメトキシ−４−ピペラジニルメチ
ルベンズアニリドを得る。

クロロホルム−エーテルより再結晶。無色プリズム晶。

　ｍｐ　　１５４−１５６°。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）δ：ｔ、７６（ＩＨ，ｓ）、２
．２９−２．４８（４ｔｌ、ｍ）、２．７６−２．９５
（４１１，ｍ）、３．４４（２ｔｌ、ｓ）、３゜８５（
６１−１，Ｓ）、３．８８（３Ｈ，Ｓ）、７．０４（２
１１，ｓ）、７．２７（２＋１．Ａ２Ｂ、ｔｙｐｅ　ｄ
、Ｊ＝９．０１１ｚ）、　７．５５（２１１，Ａ２−Ｂ
２ｔｙｐｅ　ｄ、Ｊ＝９．０ｌｌｚ）、８．０３（Ｉｌ
ｌ、ｂｒ　ｓ）。

２塩酸塩：メタノール−水より再結晶。無色鉗状晶、ｍ
ｐ　　２１４．−２１８°。

尚、原料となる４′−クロロメチル−３，４゜５−トリ
メトキシベンズアニリドは、次のようにして合成した。

ｐ−アミノ安息香酸エチル８，３ｇをピリジン１００ｍ
１にとかし、水冷下にて３．４．５−トリメトキシベン
ゾイルクロリド１３ｇを添加。

後、室温にて１時間攪はん後、反応液に水を加えて、ク
ロロホルム抽出。水洗後、希塩酸、ついで炭酸ナトリウ
ム水溶液にて洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）。

溶媒を留去し、結晶をエーテルにて洗い、４′−エトキ
シカルボニル−３，４，５−１−リメトキシベンズアニ
リド１７ｇを得た。エタノール−エーテルより再結晶し
、無色プリズム品、ｍｐ　　１１Ｂ−１２１°。

次に、これの８．５ｇを、水冷下にて、水素化リチウム
アルミニウム１．５ｇと乾燥テトラヒドロフラン１２０
ｍ１の懸濁液中に添加。

後、室温にもどして４０分攪はん。ついで、希塩酸中に
投入して分解しジクロルメタン抽出、水洗し、乾燥（硫
酸マグネシウム）。

溶媒を留去し結晶をエーテルにて洗い、４′−ヒドロキ
シメチル−３，４，５−）リメトキシベンズアニリド７
ｇを得た。メタノール−エーテルより再結晶し無色針状
晶、ｍｐ１６１−１６４°。

次にこれの６ｇを１００ｍ１のクロロホルムにとかし、
室温にて０．５ｍｌのピリジンおよび５ｇの塩化チオニ
ルを滴下し１時間攪はん。後、反応液に水を加えて抽出
、クロロホルム層を炭酸カリウム水溶液にて洗い、乾燥
（硫酸マグネシウム）。溶媒を留去し、淡黄色針状晶の
４′−クロロメチルー３．４．５−）リメトキシベンズ
アニリ１：５ｇを得た。ベンゼン−エーテルより再結晶
し、無色針状晶、ｍｐ　　１５４−１５７°。

実施例１と同様にして、以下の化合物を合成した。

２．４−エトキシカルボニル−４−メトキシベンズアニ
リド（ジクロルメタン−エーテルより再結晶し、無色側
状晶、ｍｐ　　１８０−１８２°）から、４′−ヒドロ
キシルメチル−４−メトキシベンズアニリド（ジクロル
メタンより・再結晶し、無色針状晶、ｍｐ　　１６０−
１（３３°）・、４′−クロロメチル−４−メトキシベ
ンズアニリド（ジクロルメタン−エーテルより再結晶し
、無色リン片状品、ｍｐ　　１７１−１７３°）を経て
、４−メトキシ−４−（４−メチルピペラジニルメチル
）ベンズアニリド（ジクロルメタン−エーテルより再結
晶し、無色釧状晶、ｍｐ　　１７３−１７５°）を得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）δ：２．２７（３１１，Ｓ）、
２．３３−２．６２（８１１，ｍ）、３．４５（２＋１
．Ｓ）、３．８４（３１１，Ｓ）、６．９０（２＋１．
Ａ、口、ｔｙｐｅ　ｄ、Ｊ＝９．０１１ｚ）、７．２５
（２１１，Ａ２１３１ｔｙｐｅ　ｄ。

Ｊ＝９．０ｌｌｚ）、７．５２（２１１，Ａ２Ｂ２ｔｙ
ｐｅ　ｄ、Ｊ＝９．０ｔｌｚ）、７．７８（２）１．Ａ
、Ｂ、ｔｙｐｅ　ｄ、Ｊ＝９．０ＩＩｚ）、７．８０（
ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）。

２塩酸塩：メタノール−水より再結晶し無色剣状晶、ｍ
ｐ　　２１５−２１８°。

３．４−工トキシカルボニル−４−メチルベンズアニリ
ド（ジクロルメタン−エーテルより再結晶し、無色金１
状晶状、ｍｐ　　１９Ｂ−２０１’）から、４′−ヒド
ロキシルメチル−４−メチルベンズアニリド（ジクロル
メタン−エーテルより再結晶し、無色リン片状晶、ｍｐ
１５４−１５６°）、４′−クロロメチル−４−メチル
ベンズアニリド（ジクロルメタン−ニーデルより再結晶
し、淡黄色針状晶、ｍｐ　　１６３−１６６°）を経て
、４−メチル−４’−（４−メチルピペラジニルメチル
）ベンズアニリド（ジクロルメタン−エーテルより再結
晶し、無色針状晶、ｍｐ　　１６３−１６５＠）を得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）δ：２．２７（３１１，Ｓ）、
２．４０（３１１、ｓ）、２．３０−２．５７（８１１
，ｍ）、３．４５（２１１，ｓ）、７．２２（２Ｉｆ、
Ａ２Ｂ２ｔｙｐｅ　ｄ、Ｊ＝９．０ｌ−１ｚ）、７．２
５（２ｔ１．Ａ２．Ｂｌｔｙｐｅ　ｄ。

Ｊ”９．０１ｌｚ）、？　−５３（２Ｈ＊　Ａ２ｅｘ　
ｔｙｐｅ　ｄ　、Ｊ”９．０１１２）、７．７１（２Ｈ
，Ａ２Ｂ２ｔｙｐｅ　ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８０
（ＩＨ，ｂｒ　Ｓ）。

２塩酸塩：メタノール−アセトンより再結晶し、無色プ
リズム品、ｍｐ　　２００−２１０゜（ｄ）。

４．２−クロロ−４７−クロロメチルベンズアニリド（
ジクロルメタン−エーテルより再結晶し、無色剣状晶、
ｍｐ　　１４．１−１４３’）から、２−クロロ−４’
−（４−メチルピペラジニルメチル）ベンズアニリド（
ジクロルメタン−エーテルより再結晶し、無色プリズム
品、ｍｐ１７６−１７８°）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３　）δ：２．２６（３１１，ｓ）、
２．３０−２．５７（８１１，ｍ）、３．４５（２１１
，Ｓ）、７．１５−７．７４（８１１，ｍ）、８．０２
（１１Ｉ、ｂｒ　ｓ）。

２塩酸塩：メタノール−アセトンより再結晶し、無色釧
状晶、ｍｐ　　２１５−２１８°。

５．２−クロロ−４−クロロメチルベンズアニリドから
２−クロロ−４′−ビペラジニルメチルペンズアニリト
（ジクロルメタン−エーテルより再結晶し、無色プリズ
ム品　ｍｐ１３２−１３４°）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３　）　δ：１．７２（ＩＩＩ、ｂｒ
　ｓ）、２゜２７−２．４８（４１１，ｍ）、２．７１
−２．９２（４Ｈ，ｍ）、３．４３（２＋１．Ｓ）７．
１７−７．７３（８Ｈ，ｍ）、８．２１（ＩＩＩ、ｂｒ
　　Ｓ）　　。

２塩酸塩：メタノール−エーテルより再結晶し、無色釘
状晶、ｍｐ　　１７９−１８４°。

６．３′−ヒドロキシメチル−３，４，５−）リメトキ
シベンズアニリド（ジクロルメタン−エーテルより再結
晶し、無色プリズム品、ｍｐ１２１−１２３６）から３
７−クロロメチル−３，４゜５−トリメＩ・キシベンズ
アニリド（ジクロルメタン−エーテルより再結晶し、無
色針状晶、ｍｐ　　１７６−１７８°）を経て、３，４
．５−トリメトキシ−３’−（４−メチルピペラジニル
メチル）ベンズアニリド（淡黄色油状物）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：２．２５（３Ｈ，ｓ）、
２．３３−２．５７（８１１，ｍ）、３．４６（２＋１
．ｓ）、３．８７（４１１，ｓ）、６．９７−７゜１２
［３Ｈ，ｍ、７．０５（２１１，Ｓ）］、７．１７−７
．３３（ＩＨ，ｍ）］、７．４３−７．（＋７（２ｔｌ
、ｍ）、８．００（１１１，ｂｒ　　Ｓ）。

２塩酸塩：メタノール−エーテルより再結晶し、無色鉗
状晶、ｍｐ　　１７Ｂ−１８１’。

尚、３′−ヒドロキシメチル−３，４，５−トリメトキ
シベンズアニリド′は３′−ホルミル−３゜４．５−）
リメトキシベンズアニリド（メタノール−エーテルより
再結晶し、無色針状晶、ｍｐ　　１２８−１３０６）を
、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還元するこ
と・により得た。

７．３′−クロロメチル−３，４，５−）リメトキシベ
ンズアニリドから３．４．５−）リフトキシ−３フーピ
ベラジニルメチルベンズアニリド（淡黄色油状物）を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３　）δ：２．２Ｂ−２．５５（４１
１、ｍ）、２．６８−２．９７（４１１，■）、３．４
３（２Ｈ，ｓ）、３．８５（６１１，Ｓ）、３．８７（
３１１，Ｓ）、７．００−７．ＩＯ［３１１，ｍ、　？
、０８（２Ｎ、ｓ）］、７゜１３−７．３５（ｉｌｌ、
ｍ）、　７．４３−７．６８（２１１，ｍ）、８．２８
（ＩＩＩ、ｂｒＳ）。

２塩酸塩：メタノール−エーテルより再結晶し、無色針
状晶、ｍｐ　　１７５−１７７’。

８．４’−クロロメチル−４−メトキシベンズアニリド
から４−メトキシ−４′−ピペラジニルメチルヘンズア
ニリト（クロロホルムから再結晶し、無色針状晶、ｍｐ
　　１７５−１７８°）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．２７−２．４８（４１１
，ｍ）、２．７４−２．９５（４１１，ｍ）、３．４４
（２Ｈ，Ｓ）、３．８４（４Ｈ，Ｓ）、６．９０（２１
１，Ａ、Ｂ、ｔｙｐｅ　ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２
４（２１＋、Ａ、＋３２ｔｙｐｅ　ｄ、　ｊ：９．０Ｈ
２）、７．５３（２１１，Ａ２Ｂ、ｔｙｐｅ　ｄ、Ｊ＝
９．０Ｈ２）１．７．７８（２１１，Ａ、Ｂ２ｔｙｐｅ
　ｄ、Ｊ＝９．０１１ｚ）、７．８０（Ｉｆｆ、ｂｒ　
ｓ　）２塩酸塩：メタノール−水より再結晶し、無色プ
リズム品、ｍｐ　　２４２−２４．５°。

以）−１合成した化合物につき、薬理作用を検討した。

化合物Ａ：３．４．５−）リフトキシ−４−ピペラジニ
ルメチルベンズアニリド（実施例１の化合物〉化合物Ｂ：２−クロロー４７−ビペラジニルメチルベン
ズアニリド（実施例５の化合物）化合物Ｃニジメチシン（攻撃因子抑制型の抗潰瘍薬）塩−故潰瘍一ウィスター系ｌＡｌ１性ラット（２００−２４，０ｇ　
）を２４時間絶食した後、被験薬を経口投与（５１／Ｋ
ｇ　）　Ｌ／、３０分後に０．６Ｎ塩酸５ｍｌ／Ｋｇを
経口投与した。その後、結水、絶食状態とし、１時間後
に胃を摘出した。腺胃部に発生した個々の潰瘍の長さく
ｍｍ）を測定し、その１匹当りの合計を潰瘍係数とした
。

結果を表１に示す。

表１ウィスター系雄性ラット（２００−２４０ｇ）を２４時
間絶食した後、被験薬を経口投与（５ｍ３え／ｄ）し、３０分後、無水エタノール５　ｍｌ／ｋｇを
にα 経口投与した。その後、結水、絶食状態とし、１時間後
に胃を摘出した。腺胃部に発生した個々の潰瘍の長さく
ｍｍ）を沖１定し、その１匹当りの合計なｉｆ！ｌ瘍係
数とした。

結果を表２に示す。

表２ウィスター系雄性ラット（２００−２４０ｇ）を２４時
間絶食した後、エーテル麻酔下で開腹し、胃を露出。胃
体部と幽門部の分岐部ψ膜下組織に２０％酢酸０．０２
ｍ１をマイクロシリンジで注入し開腹した。術後１日日
より被験薬を連続１４日間、１日２回、経口投与した。

最終投与の翌日ラットを撲殺し、胃を摘出しエタノール
５ｍｌを注入した。個々の潰瘍開口部の長径と短径を測
定しその積（ｍｍ２）を潰瘍係数とした。

結果を表３に示す。

表３ウィスター系雄性ラット（２００−２４０ｇ）を２４時
間絶食した後、被験薬を経口投与（５ｍ会／−）シ、３
０分後、インドメタシン２５　ｍｇ／ｋｇ隨を経口投与（５ｍｌ／に’ｇ、　　０．５％アラビアゴ
ム末懸濁）した。その後、結水、絶食状態とし、７時間
後に胃を摘出した。腺胃部に発生した個々の潰瘍の長さ
く　ｍ　ｍ　）を測定し、その１匹当りの合計を潰瘍係
数とした。

結果を表４に示す。

表４ウィスター系ム（を性ラット（２８０−３００ｇ）を使
用し、ウレタン（１、５ｇ／ｋｇ、皮下性）麻酔下に実
験した。開腹後、胃体部前壁粘膜内に水素ガスクリアラ
ンス用電極を刺入固定し、不関電極は後肢皮下に留置し
た。脱血用カニユーレを頚動脈に装置し、体重１００ｇ
当り１．５ｍｌの血液を急速に吸引して脱血した。被験
薬物は脱血直後に股静脈内に投与した。脱血前及び薬物
投与後０゜２５．０．５．１．１．５．２．２．５．３
時間後に電解式水素ガスクリアランス法により胃粘膜血
流量を測定した。

結果を表５に示す。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は、水素原子又はメチル基を、Ｒ＿２は無
置換又は任意の位置で１個のクロル原子、メチル基、メ
トキシ基、アセチルアミノ基又は３個のメトキシ基で置
換されたフェニル基を表わし、かつ基−ＮＨＣＯＲ＿２
は基▲数式、化学式、表等があります▼に対して、任意の位置を示す。）で表わされるベンジルピペ
ラジン誘導体。