JPH0228580B2 - - Google Patents

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JPH0228580B2
JPH0228580B2 JP60167847A JP16784785A JPH0228580B2 JP H0228580 B2 JPH0228580 B2 JP H0228580B2 JP 60167847 A JP60167847 A JP 60167847A JP 16784785 A JP16784785 A JP 16784785A JP H0228580 B2 JPH0228580 B2 JP H0228580B2
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glycerylphosphorylcholine
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Sukorasuteiko Karuro
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ERURE PI BI INST PHARM SpA
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    • A61K31/685Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は本質的で、血管系又は神経外傷性起源
(vascular or traumtic origin)の脳衰退症状及
び初老期の精神的衰退を治療するのに適し、有効
物質としてL―α―グリセリルホスホリルコリン
を含有し、更に中枢神経系に活性のあるその他の
医薬と混合しても良い医薬組成物に関する。 L―α―グリセリルホスホリルコリン()、 が脂質代謝の異常、急性、亜急性及び慢性の肝
炎、脂肪過多症及び類似の病状を患つている患者
に治療効果を有するものとして知られており、
1979年9月14日付け出願の本出願人によるイタリ
ア特許No.25706A/79にはそのことが記されてい
る。 今、驚くべきことに、L―α―グリセリルホス
ホリルコリンが経口的又は腸管外に投与されると
き、中枢神経系にも極めて興味のある効果を示
し、中枢のコリン作動性の系を活性化し、又間接
的に、官能的に関連のあるドーパミン作動性の系
を活性化することが見出された。薬学的な結果を
以下に報告する。 1 ドーパミン変換における効果: L―α―グリセリルホスホリルコリンを経口
的又は腹腔内に、用量を多くして投与した雄の
ラツトを処理2時間後に殺す。3,4―ジヒド
ロフエニル酢酸(COPAC)線状体濃度
(strial concentratio)をL.J.フエライス他の
Neurchem.31,1461―1469,1978に記載の方
法により逆相カラムを用い、HPLCで測定し
た。表1はこの化合物が80μモル/Kg以上の用
量で、DOPACの線状体濃度の著しい増大をも
たらすことを示している。この増大は少なくと
も4時間は維持される。(第2表参照)。
【表】
【表】 2 ドーパミン放出における効果: ドーパミン放出は、L―α―グリセリルホス
ホリルコリン(α―GPC)(240μモル/Kg)を
経口投与2時間後に摘出した、ラツトの線状体
のスライス(300×300μ)上で調べた。スライ
スを予め酸素処理し、3H―ドーパミン
(0.4μCi×ml、10-7M)及びCaCl2を含むクレプ
スーリンガー液(これは組織の利用に好都合で
ある)と共に前培養する。続いて、培養液に脱
極剤(depolaizing agent)としてKCl(50μモ
ル)を加え、10分間培養液中に放出された放射
活性を、液相シンチレーシヨンスペクトロメー
ターで測定する。第1図は本発明の化合物での
生体内処理により処理動物から製造した線状体
スライスが、試験管内で脱極刺激によりドーパ
ミンを放出する能力を増大することを示してい
る。 第1図において、水平点線及び水平実線は、
それぞれ実験群の平均変差及び標準変差を示し
ている。基本的放出は対照動物及び処理動物に
ついて、それぞれ3022±546及び2904±
453dpm/mg プロテイン/10分に対応してい
ることを証明している。 3 コリン作動性受動体との結合についての調
査: ラツト脳(in toto rat'brain)でのコリン作
動性受動体における調査を、H―山村及びS.
H.スイダー、モル.パルマコロル,10,861―
867,1967の方法により、結合剤として 3H―
キノヌクリルジベンチレート(QNB)を使用
して実施した。L―α―グリセリルホスホリル
コリンと比較化合物を5×10-10と5×10-3
間の濃度範囲で、60分間25℃でインキユベート
した。 第2図は、L―α―グリセリルホスホリルコ
リンは試験管内ではコリン作動受容体と有意に
結合しないことを示している。ここに図中記号
は下記の意味を有している。 (●) QNB (◇) コリン (■) アトロピン (◆) α―グリセリル
ホスホリルコリン (□) オキソトレモリン (○) アセチルコリン (▲) レシチン この証拠はコリン作動性伝達における試験官
内活性が間接的であり、おそらくアセチルコリ
ンの増大する合成により仲介されていることを
示唆している。 4 脳組織における 3H(Me)―L―α―グリセ
リルホスホリルコリンの分布: ラツトに経口及び腹腔内にラベルした化合物
(20―100μCi/Kg)を投与する。その際、コー
ルド薬剤(cold drug)で稀めて用量を変え
た。比活性は45μCi/mgである。処理後、各時
間で実験動物を殺し、脳を各部位で調査する。
同時に血液も採取する。組織中に存在するラジ
オ活性は、液相シンチレーシヨンスペクトロメ
ーターでカウントした。 表3に示したデータは、腹腔内及び経口投与
したL―α―グリセリルホスホリルコリン
(80μモル/Kg)は、中枢神経系の各部位にお
ける有意な濃度を示していることを報告してい
る。 表4に示されている様に、経口投与後は投与
用量と各脳部位に達するL―α―グリセリルホ
スホリルコリンの量との間に、良好な関係が見
い出されている。
【表】
【表】 これまでに報告した結果から、コリン作動機能
の不全を伴つている症状パターン、すなわち記憶
喪失、躁病、行動障害等と特に関連付けた臨床調
査にその調査を拡大した。その結果、L―α―グ
リセリルホスホリルコリンは、真の且つ有効な治
療剤であることが確認された。以下報告する観察
はそれを示すものである。 臨床試験 1 本質的な血管系又は神経外傷性起源の脳症状
についての調査: 初期衰退症状では、顕著なプラスの結果が得
られた。即ち初期衰退症状に対し、L―α―グ
リセリルホスホリルコリンは基本的な神経生理
機能に対し、プラスの作用を及ぼすことができ
る。血管性又はアルツハイマー型の脳症状に犯
された40名の患者は、神経系パターン(短期記
憶及び中間記憶、認識機能)の顕著な改善を示
した。そのことはEEG―追跡によつても証明
出来た(処理以前に変更されていた)。 脳の神経外傷を有する20名の患者に投与した
L―α―グリセリルホスホリルコリンは、ポス
ト―震盪性症状(頭痛、めまい、バランス障
害)のすべての神経精神症状の著しい退行を起
こさせた。この退行は音響的に喚起された脳幹
ポテンシヤルの正常化に匹敵していた。 2 初期の精神的衰微についての調査: L―α―グリセリルホスホリルコリンによる
治療は、精神的衰微を有する70名の初期患者に
おいて、注意、最近の記憶及び認識能力に関連
したメンタルテストにつき明白な改善をもたら
した。 この結果は記憶機能の活性化、、及び老衰に
よる衰微の過程に損なわれた皮質内部神経性連
絡(cortex interneu ronal connectionの活性
化にこの薬剤が参加しているものと考えさせる
ものである。 L―α―グリセリルホスホリルコリンは、サ
イチジンジホスホコリンと対比した2つの制御
された臨床試験で評価して、本質的か或は血管
系老衰衰微を有する70名の患者において、患者
の精神知能的な条件を改善することができるこ
と、また当初存在した精神的な症状パターンを
弱める能力があることを証明している。即ち、
最近の記憶のプラスの回復、時間―空間の間違
つたオリエンテーシヨンの改善、及び混乱状態
の回復が特に強調できる。これら結果は対照薬
剤で観察されたものでは、全く可能でないので
ある。 グリセロホスホリルコリン(GFC)、相応する
アシル化物であるホスフアチジルコリン(FC)
及びグリセロホスホリルエタノールアミン
(αET)の比較実験を、スコポラミンで処置した
ラツトを使つて受動忌避試験
(passiveavoidance test)において行つた。 スコポラミン処置によりラツト及び人間におい
て健忘症が発現されることは知られている。 受動忌避試験は、薬剤の抗健忘作用を評価する
ためのよく知られた試験である。 添付した表から、用量400又は600mgの本発明に
よる化合物グリセロホスホリルコリン(GFC)
だけが同時存在のスコポラミンにより誘発される
記憶のそう失(健忘症)に抗して作用することが
でき、スコポラミンにより短くなつた潜伏時間
(latency time)を正常値(対照)にもどすこと
が明らかである。潜伏時間とは、刺激を受けた後
に、それを忘れて、再度刺激を受けるまでの時間
である。GFC処置だけが十分に有意であること
が立証され、ホスフアチジルコリン(FC)及び
グリセロホスホリルエタノールアミン(αET)
は満足すべき結果をもたらさなかつた。
【表】 その上本発明は、本質的な血管系起源又は神経
外傷性起源の衰退脳症状の治療や、初期の精神的
衰微の治療に使用でき、治療剤との関連で工業的
に適用できる発明である。従つて、この調査の重
要な観点は、L―α―グリセリルホスホリルコリ
ンの治療的に有効な、予め計測された量を有効成
分として含む医薬組成物に関する。そしてその組
成物は、医薬配合物に普通使用される補助剤、或
はその他の有効成分と混合して使用できる。そし
てそれらの組成物は上述の病理形態の治療に使用
できる。 本発明による医薬組成物の例としては、 (a) L―α―グリセリルホスホリルコリン400mg
を含む軟―ゼラチンカプセルで、処方により毎
2―3回服用。 (b) 筋肉注射用のL―α―グリセリルホスホリル
コリン1000mgのアンプルで毎日1回注射。 (c) 点滴注射液用のL―α―グリセリルホスホ
リルコリンの400mgアンプル、処方により1―
6日の割合で注射する。 上記は例示であり、本発明はそれらに限定され
るものでない。
【図面の簡単な説明】
第1―2図は本発明の効果の説明図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 有効物質としてL―α―グリセリルホスホリ
    ルコリンを含有することを特徴とする本質的で、
    血管系又は神経外傷性起源の脳衰退症状及び初老
    期の精神的衰退を治療するための医薬組成物。 2 経口投与さるべき特許請求の範囲1による医
    薬組成物。 3 腸管外投与さるべき特許請求の範囲1による
    医薬組成物。 4 医薬組成物が中枢神経系に活性のあるその他
    の医薬を含有する特許請求の範囲1による医薬組
    成物。
JP60167847A 1985-05-08 1985-07-31 脳衰退症状及び精神的衰微を治療するための医薬組成物 Granted JPS61257924A (ja)

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AU (1) AU564439B2 (ja)
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DE (1) DE3575859D1 (ja)
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