JPH02286661A - ９―アミノアクリジン誘導体 - Google Patents
９―アミノアクリジン誘導体Info
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- JPH02286661A JPH02286661A JP1106387A JP10638789A JPH02286661A JP H02286661 A JPH02286661 A JP H02286661A JP 1106387 A JP1106387 A JP 1106387A JP 10638789 A JP10638789 A JP 10638789A JP H02286661 A JPH02286661 A JP H02286661A
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- atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な９−アミノアクリジン誘導体Ｊ「−（ゴ
十播ソその医薬上許容しうる酸付加塩に関するものであ
る。更に詳しくは、優れたアセチルコリンエステラーゼ
阻害作用を有し、老年痴呆のに関する。
る。更に詳しくは、優れたアセチルコリンエステラーゼ
阻害作用を有し、老年痴呆のに関する。
老年痴呆において、脳内アセチルコリンが減少している
ことが、イン・ザ・エイジングｅブｌ／イン（工ｎ ｔ
ｉｉｅ Ａｇｉｎｇ Ｂｒａｉｎ ）、 ベア＋７１Ｊ
ン、（Ｂｅｒｌｉｎ ）、１９８２、第１４０頁の総
説に記載されている。また、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤を用いて、脳内アセチルコリンを上昇させるこ
とで老年痴呆の治療を目指す試みが、たとえば代表的な
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグ
ミンを用いて検討が行われており、ニューロロジイ（Ｎ
ｅｕｒｏｌ−ｏｇｙ ）、８．８９７（１９７８）に報
告されている。
ことが、イン・ザ・エイジングｅブｌ／イン（工ｎ ｔ
ｉｉｅ Ａｇｉｎｇ Ｂｒａｉｎ ）、 ベア＋７１Ｊ
ン、（Ｂｅｒｌｉｎ ）、１９８２、第１４０頁の総
説に記載されている。また、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤を用いて、脳内アセチルコリンを上昇させるこ
とで老年痴呆の治療を目指す試みが、たとえば代表的な
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグ
ミンを用いて検討が行われており、ニューロロジイ（Ｎ
ｅｕｒｏｌ−ｏｇｙ ）、８．８９７（１９７８）に報
告されている。
さらに、特開昭６１−１４８１５４号公報および特開昭
６４−７８号公報にもアミノアクリジン誘導体がアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、アルツハイマー
病の治療に有効と報告されている。
６４−７８号公報にもアミノアクリジン誘導体がアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、アルツハイマー
病の治療に有効と報告されている。
また、アメリカ特許第８，２８２，９４５号明細書には
、アミノアクリジン誘導体が中枢刺激作用、麻酔作用、
鎮静作用を有することが報告されている。また、９−ア
ミノ−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジンは抑を
剤の過投与の治療剤として用いられた化合物であるが、
近年アルツハイマー病の治療にレシチンとの併用で、ま
た静脈内注射での投与が検討されていることがニューロ
バイオロジイ エイジング（Ｎ６ｕｒ−ｏｂｉｏｌｏｇ
）’ Ａｇｉｎｇ ）ｓ ４、１８９（１９８８）
に記載されている。
、アミノアクリジン誘導体が中枢刺激作用、麻酔作用、
鎮静作用を有することが報告されている。また、９−ア
ミノ−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジンは抑を
剤の過投与の治療剤として用いられた化合物であるが、
近年アルツハイマー病の治療にレシチンとの併用で、ま
た静脈内注射での投与が検討されていることがニューロ
バイオロジイ エイジング（Ｎ６ｕｒ−ｏｂｉｏｌｏｇ
）’ Ａｇｉｎｇ ）ｓ ４、１８９（１９８８）
に記載されている。
アセチルコリンエステラーゼ町害剤は、脳内アセチルコ
リンを増大させうると考えられるので、老年痴呆の有用
な治療剤になりうると考えられる。
リンを増大させうると考えられるので、老年痴呆の有用
な治療剤になりうると考えられる。
本発明の目的は、老年痴呆の治療剤として極めて有効で
、かつ副作用の少ない新規化合物を提出することにある
。
、かつ副作用の少ない新規化合物を提出することにある
。
本発明者らは、老年痴呆の治療剤を開発することを目的
として済々の研究を重ねてきたところ、後記一般式（１
）で示される化合物を創製することに成功し、かつ当該
化合物が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を
有し、経口でも当該作用を発揮し、しかも副作用の少な
い、従って老年痴呆の治療剤として極めて有用な化合物
であることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成
するに至った。
として済々の研究を重ねてきたところ、後記一般式（１
）で示される化合物を創製することに成功し、かつ当該
化合物が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を
有し、経口でも当該作用を発揮し、しかも副作用の少な
い、従って老年痴呆の治療剤として極めて有用な化合物
であることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成
するに至った。
すなわち本発明は一般式（Ｉ）
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子または低級アルコキシ基を表わす。、Ｒ３は水素原
子、低級アルキル基、アラルキル基またはジフェニルア
ルキル基を表わす。Ｙ ｉ、ｔ Ｃ＝ ＯまたはＣ（Ｏ
Ｈ）Ｈを表わす。
原子または低級アルコキシ基を表わす。、Ｒ３は水素原
子、低級アルキル基、アラルキル基またはジフェニルア
ルキル基を表わす。Ｙ ｉ、ｔ Ｃ＝ ＯまたはＣ（Ｏ
Ｈ）Ｈを表わす。
Ｚは低級アルキレン基を表わす。〕で表わされる９−ア
ミノアクリジン誘導体（以下、化合物（Ｉ）ともいう）
またはその医薬上許容しうる酸付加塩およびその製法に
関する。
ミノアクリジン誘導体（以下、化合物（Ｉ）ともいう）
またはその医薬上許容しうる酸付加塩およびその製法に
関する。
本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる
。
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる
。
低級アルキル基または低級アルコキシ基としては、例え
ばそれぞれ０１〜Ｃ８の直鎖もしくは分岐のアルキル基
またはアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えばそ
れぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎニブチル、５ｅｅ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘプ
チル、２−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、８−メチル
へブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅＣ−ブトキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキ
シ、２−メチルペンチルオキシ、ｎ−へブチルオキシ、
２−メチルへキシルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、８−
メチルへブチルオキシ、等が挙げられる。
ばそれぞれ０１〜Ｃ８の直鎖もしくは分岐のアルキル基
またはアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えばそ
れぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎニブチル、５ｅｅ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘプ
チル、２−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、８−メチル
へブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅＣ−ブトキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキ
シ、２−メチルペンチルオキシ、ｎ−へブチルオキシ、
２−メチルへキシルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、８−
メチルへブチルオキシ、等が挙げられる。
低級アルキレン基としては、例えば０１〜Ｃ２のアルキ
レン基が挙げられ、具体的には、例えばメチレン、エチ
レン等が挙げられる。
レン基が挙げられ、具体的には、例えばメチレン、エチ
レン等が挙げられる。
アラルキル基としては、例えばアリル基部分がフェニル
基またはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基で置換されたフェニル基である０７〜Ｃ１８のア
ラルキル基が挙げられ、さらに具体的には例えばベンジ
ル、フェネチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル
、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メ
チルフェニル）エチル、８−フェニルプロピル、４−（
４−フルオロフェニルラブチル、４−フェニルブチル
等が挙げられる。
基またはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基で置換されたフェニル基である０７〜Ｃ１８のア
ラルキル基が挙げられ、さらに具体的には例えばベンジ
ル、フェネチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル
、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メ
チルフェニル）エチル、８−フェニルプロピル、４−（
４−フルオロフェニルラブチル、４−フェニルブチル
等が挙げられる。
ジフェニルアルキル基としては、例えばアリル基がフェ
ニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低
級アルコキシ基で置換されたフェニル基であるＣ’１８
〜Ｃ２ｏのジフェニルアルキル基が挙げられ、さらに具
体的には、例えば４，４−ジフェニルブチル、４，４−
ビス（４−フルオロフェニル）ブチル、４，４−ビス（
４−メトキシフェニル）ブチル、４．４−ビス（４−メ
チルフェニル）ブチル、８．８−ジフェニルプロピル、
２，２−ジフェニルエチル等が挙げられる。
ニル基またはハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低
級アルコキシ基で置換されたフェニル基であるＣ’１８
〜Ｃ２ｏのジフェニルアルキル基が挙げられ、さらに具
体的には、例えば４，４−ジフェニルブチル、４，４−
ビス（４−フルオロフェニル）ブチル、４，４−ビス（
４−メトキシフェニル）ブチル、４．４−ビス（４−メ
チルフェニル）ブチル、８．８−ジフェニルプロピル、
２，２−ジフェニルエチル等が挙げられる。
化合物（Ｉ）は必要に応じて医薬上許容しうる酸付加塩
にすることができる。かかる酸付加塩の酸としては、例
えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機
酸、又は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の鉱酸を例示
することができる。
にすることができる。かかる酸付加塩の酸としては、例
えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機
酸、又は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の鉱酸を例示
することができる。
また、当該塩は通常の手段で遊離の態様とすることがで
きる。
きる。
本発明化合物は例えば次のようなルートで製造すること
ができる。
ができる。
〔式中、ＲＩ Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺは前記と同じ
。
。
〕一般式（ＩＩ）で表わされる９−アミノアクリジン誘
導体は、たとえばテトラヘドロン・レター（Ｔｅｔｒａ
ｌｌｅｄｒｏｎ Ｌｅｉｔｅｒ８ ）、１２７７（１９
６８）に記載の方法またはこれに準する方法によって製
造される。すなわち一般式（へ）で表わされる２−アミ
ノベンゾニトリル誘導体と一般式（Ｖ）で表わされるケ
トン化合物とを反応させることにより、一般式（ｎ）で
表わされる化合物を製造することができる。この反応は
ルイス酸存在下で行うことができる。このとき、ルイス
酸としては、例えば無水塩化亜鉛、無水臭化亜鉛、無水
ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム等を用いることがで
き、好ましくは無水塩化亜鉛を用いることができる。ま
た、この反応は反応に不活性な溶媒の存在下または不存
在下に実施される。かかる溶媒としては、例えばニトロ
ベンゼン、ジメチルホルムア主ド、１．２−ジクロルエ
タン等が例示される。反応温度としては例えば７０゜〜
１６０°Ｃ１好ましくは１００°〜１２０°Ｃである。
導体は、たとえばテトラヘドロン・レター（Ｔｅｔｒａ
ｌｌｅｄｒｏｎ Ｌｅｉｔｅｒ８ ）、１２７７（１９
６８）に記載の方法またはこれに準する方法によって製
造される。すなわち一般式（へ）で表わされる２−アミ
ノベンゾニトリル誘導体と一般式（Ｖ）で表わされるケ
トン化合物とを反応させることにより、一般式（ｎ）で
表わされる化合物を製造することができる。この反応は
ルイス酸存在下で行うことができる。このとき、ルイス
酸としては、例えば無水塩化亜鉛、無水臭化亜鉛、無水
ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム等を用いることがで
き、好ましくは無水塩化亜鉛を用いることができる。ま
た、この反応は反応に不活性な溶媒の存在下または不存
在下に実施される。かかる溶媒としては、例えばニトロ
ベンゼン、ジメチルホルムア主ド、１．２−ジクロルエ
タン等が例示される。反応温度としては例えば７０゜〜
１６０°Ｃ１好ましくは１００°〜１２０°Ｃである。
次に一般式（ｎ）で表わされる９−アミノアクリジン誘
導体を常法に従いアセチル化反応醤こ付すことにより一
般式（２）で表わされる９−ジアセチルアミノアクリジ
ン誘導体を得ろことができる。
導体を常法に従いアセチル化反応醤こ付すことにより一
般式（２）で表わされる９−ジアセチルアミノアクリジ
ン誘導体を得ろことができる。
この反応は例えば無水酢酸−ピリジン系で行うことがで
き、反応温度としては好ましくは９０°Ｃ〜反応溶媒が
還流する温度である。
き、反応温度としては好ましくは９０°Ｃ〜反応溶媒が
還流する温度である。
一般式（Ｉｎ）で表わされる化合物は例えば次のような
方法により一般式（１）で表わされる化合物に導くこと
ができる。
方法により一般式（１）で表わされる化合物に導くこと
ができる。
９−ジアセチルアミノアクリジン誘導体の酸化反応は常
法によって行うことができる。例えば［新実験化学講座
第１５巻酸化と還元［１−１） Ｊ（日本化学会績）に
記載の方法またはこれに準する方法に従って行うことが
でき、酸化剤としては例えば酸化クロム■、ニクロム酸
ナトリウムニ水和物等を用いることができる。反応溶媒
としては、用いる酸化剤によって異なるが例えば酢酸、
酢酸−水、酢酸−無水酢酸等が挙げられる。反応温度は
用いる酸化剤によって異なるが、例えば水冷下〜酢酸還
流下である。
法によって行うことができる。例えば［新実験化学講座
第１５巻酸化と還元［１−１） Ｊ（日本化学会績）に
記載の方法またはこれに準する方法に従って行うことが
でき、酸化剤としては例えば酸化クロム■、ニクロム酸
ナトリウムニ水和物等を用いることができる。反応溶媒
としては、用いる酸化剤によって異なるが例えば酢酸、
酢酸−水、酢酸−無水酢酸等が挙げられる。反応温度は
用いる酸化剤によって異なるが、例えば水冷下〜酢酸還
流下である。
次に、必要に応じて、加水分解反応（例えば酸化剤とし
て酸化クロム■を用い酢酸中氷冷下で反応させた場合に
必要になる）、アルキル化反応（Ｒが低級アルキル基を
表わすとき）、アラルキル化反応（Ｒがアラルキル基を
表わすとき）またはジフェニルアルキル化反応（Ｒがジ
フェニルアルキル基を表わすとき）、さらに必要に応じ
て（ＹがＣ（ＯＨ）Ｈを表わすとき）還元反応を行うこ
とにより一般式（１）で表わされる９−アミノアクリジ
ン誘導体を製造することができる。加水分解による脱ア
セチル化は常法によって行うことができ、例えば５０％
硫酸を用いて実施できる。アルキル化、アラルキル化ま
たはジフェニルアルキル化反応は常法に従い行うことが
できる。例えば特開昭６１−１４８１５４号公報の記載
に従い、５０％水酸化ナトリウム水溶液のような強アル
カリ性水層、ジクロロメタン、トルエンのような適切な
有機溶媒。
て酸化クロム■を用い酢酸中氷冷下で反応させた場合に
必要になる）、アルキル化反応（Ｒが低級アルキル基を
表わすとき）、アラルキル化反応（Ｒがアラルキル基を
表わすとき）またはジフェニルアルキル化反応（Ｒがジ
フェニルアルキル基を表わすとき）、さらに必要に応じ
て（ＹがＣ（ＯＨ）Ｈを表わすとき）還元反応を行うこ
とにより一般式（１）で表わされる９−アミノアクリジ
ン誘導体を製造することができる。加水分解による脱ア
セチル化は常法によって行うことができ、例えば５０％
硫酸を用いて実施できる。アルキル化、アラルキル化ま
たはジフェニルアルキル化反応は常法に従い行うことが
できる。例えば特開昭６１−１４８１５４号公報の記載
に従い、５０％水酸化ナトリウム水溶液のような強アル
カリ性水層、ジクロロメタン、トルエンのような適切な
有機溶媒。
および硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような相間
移動触媒を含む二相系で行うことができる。ケトンの還
元反応については・加水分解反応、アルキル化反応、ア
ラルキル化反応またはジアラルキル化反応を行うときは
これらの反応を行った後に実施することが好ましい。ケ
トンの還元反応は常法に従って行うことができる。
移動触媒を含む二相系で行うことができる。ケトンの還
元反応については・加水分解反応、アルキル化反応、ア
ラルキル化反応またはジアラルキル化反応を行うときは
これらの反応を行った後に実施することが好ましい。ケ
トンの還元反応は常法に従って行うことができる。
例えば特開昭６１−１４８１５４号公報の記載に従い、
テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウム（以
下ＬｉＡｌＨ４と表わす。）のテトラヒドロフラン溶液
を還元側として用いて実施できる。
テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウム（以
下ＬｉＡｌＨ４と表わす。）のテトラヒドロフラン溶液
を還元側として用いて実施できる。
さらに、本発明の化合物（１）は、常法に従ってその光
学活性体に導くこともできる。本発明の化合物（Ｉ）は
、勿論かかる異性体、光学対掌体をも包含するものであ
る。
学活性体に導くこともできる。本発明の化合物（Ｉ）は
、勿論かかる異性体、光学対掌体をも包含するものであ
る。
かくして製造される化合物（１）またはその酸付加塩は
、公知の分離精製手段、たとえば濃縮、抽出、クロマト
グラフィー、再沈澱、再結晶等の手段を適宜使用するこ
とによって任意の純度のものとして採取できる。
、公知の分離精製手段、たとえば濃縮、抽出、クロマト
グラフィー、再沈澱、再結晶等の手段を適宜使用するこ
とによって任意の純度のものとして採取できる。
本発明の化合物（Ｉ）およびその酸付加塩は、ヒト、ウ
シ、ウマ、イヌ、ラット、マウス等に対して、優れたア
セチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、中枢選択性
に優れ、かつ極めて毒性、副作用が少ないものであり、
従ってたとえば老年痴呆の治療剤として極めて有用なも
のである。
シ、ウマ、イヌ、ラット、マウス等に対して、優れたア
セチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、中枢選択性
に優れ、かつ極めて毒性、副作用が少ないものであり、
従ってたとえば老年痴呆の治療剤として極めて有用なも
のである。
本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、経口的または非
経口的に、任意の形態で投与することができる。すなわ
ち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することがで
き、あるいはその溶液、乳液、懸濁液等の液剤の型にし
たものを注射の型で非経口投与することができる。
経口的に、任意の形態で投与することができる。すなわ
ち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することがで
き、あるいはその溶液、乳液、懸濁液等の液剤の型にし
たものを注射の型で非経口投与することができる。
また、坐剤の型で直腸投与することもできる。
また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。また、注射剤型で用い
る場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を
添加することもできる。
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。また、注射剤型で用い
る場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を
添加することもできる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し、１日当たり１〜５０
０′ＩＩｇを１回または数回に分けて投与することがで
きる。
って異なるが、通常は成人に対し、１日当たり１〜５０
０′ＩＩｇを１回または数回に分けて投与することがで
きる。
具体的化合物としては、たとえば次に挙げる化合物が例
示される。
示される。
次に参考例および実施例を挙げて本発明の詳細な説明す
るが、これはその−例であって、本発明はこれらに限定
されるものではない。
るが、これはその−例であって、本発明はこれらに限定
されるものではない。
９−ジアセチルアミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ
−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジンの合成 ９−アミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１，２，
８，４−テトラヒドロアクリジン（１００ｆ）および無
水酢酸（８００ｍｌ ）をピリジン（５００１１／）に
加え１００〜１１０°Ｃで１５時間加熱した。反応溶媒
を留去して得られる残渣にキシレン（５００ｙ）を加え
て減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル＝１
：１で溶出し、９−ジアセチルアミノ−８−フルオロ−
２，４−メタノ−１、２，８゜４−テトラヒドロアクリ
ジンを得た。
−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジンの合成 ９−アミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１，２，
８，４−テトラヒドロアクリジン（１００ｆ）および無
水酢酸（８００ｍｌ ）をピリジン（５００１１／）に
加え１００〜１１０°Ｃで１５時間加熱した。反応溶媒
を留去して得られる残渣にキシレン（５００ｙ）を加え
て減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル＝１
：１で溶出し、９−ジアセチルアミノ−８−フルオロ−
２，４−メタノ−１、２，８゜４−テトラヒドロアクリ
ジンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤ０１８ 、’Ｉ’ＭＳ）δ： １．５８〜
１．６６ （２Ｈ、ｍ）２．８２（６Ｈ，８） ２．６１〜２．６９ （２Ｈ、ｍ） ２．８５〜２．９２ ＜ ８１（、ｍ ）８．５１〜８
．５７ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．１８〜７．２１ （Ｉ Ｈ，ｍ） ７．５５〜７．６８（ＦＨ，ｍ） ７．８６〜７．８９ （Ｌ Ｈ、ｍ ）２．８０（６Ｈ
，ｓ） ２．７０〜２．８０ （２Ｈ、ｍ） ２．９０〜８．００ （８Ｈ、ｍ） ８．４９〜８．５８ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．５８〜７．６４ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．７２〜７．７８（２Ｈ，ｍ） ８．００〜８．０８ （Ｉ Ｈ、ｍ ）９−ジアセチル
アミノ−２，４−メタノ−１゜２．８．４−テトラヒド
ロアクリジンの合成参考例１と同様にして、９−アミノ
−２，４−メタノ−１，２，８，４−テトラヒドロアク
リジンより合成した。
１．６６ （２Ｈ、ｍ）２．８２（６Ｈ，８） ２．６１〜２．６９ （２Ｈ、ｍ） ２．８５〜２．９２ ＜ ８１（、ｍ ）８．５１〜８
．５７ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．１８〜７．２１ （Ｉ Ｈ，ｍ） ７．５５〜７．６８（ＦＨ，ｍ） ７．８６〜７．８９ （Ｌ Ｈ、ｍ ）２．８０（６Ｈ
，ｓ） ２．７０〜２．８０ （２Ｈ、ｍ） ２．９０〜８．００ （８Ｈ、ｍ） ８．４９〜８．５８ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．５８〜７．６４ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．７２〜７．７８（２Ｈ，ｍ） ８．００〜８．０８ （Ｉ Ｈ、ｍ ）９−ジアセチル
アミノ−２，４−メタノ−１゜２．８．４−テトラヒド
ロアクリジンの合成参考例１と同様にして、９−アミノ
−２，４−メタノ−１，２，８，４−テトラヒドロアク
リジンより合成した。
ＮＭＲ（ＣＤｇＯＤ、ＴＭＳ ）δ：１．６１〜１．６
５（２Ｈ，ｍ）９−ジアセチルア主ノー８，４−ジヒド
ロ−８−フルオロ−２，４−メタノアクリジン−１（２
Ｈ）−オンの合成 参考例１で得たジアセチル体（８１ｆ）を酢酸（２５ｏ
ｖ）に加えた。次に酸化クロム翰（４（ＨＦ−）および
水（２０ｍ／）の酢酸（１１０１１Ｉ）溶液を内温ｌＯ
°〜１７℃で滴下した。
５（２Ｈ，ｍ）９−ジアセチルア主ノー８，４−ジヒド
ロ−８−フルオロ−２，４−メタノアクリジン−１（２
Ｈ）−オンの合成 参考例１で得たジアセチル体（８１ｆ）を酢酸（２５ｏ
ｖ）に加えた。次に酸化クロム翰（４（ＨＦ−）および
水（２０ｍ／）の酢酸（１１０１１Ｉ）溶液を内温ｌＯ
°〜１７℃で滴下した。
１０６〜１５℃で２時間攪拌浸水を加えて希釈しエーテ
ルで抽出した。エーテル抽出層を水洗、飽和炭酸水素ナ
トリ、ウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。エーテルを留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して精製し、９−ジアセ
チルアミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−２゜４
−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
ルで抽出した。エーテル抽出層を水洗、飽和炭酸水素ナ
トリ、ウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。エーテルを留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して精製し、９−ジアセ
チルアミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−２゜４
−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
実施例１
１１ｉ′！ｔ
８．４−ジヒドロ−９−エチルアミノ−８−フルオロ−
２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成 ジクロロメタン９０ｆｆｌ／、５０％水酸化ナトリウム
溶液６０ｍ／、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フ
ルオロ−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン
８．０？及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５
ＦＦからなる２相溶液を室温にて０．５時間攪拌した。
２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成 ジクロロメタン９０ｆｆｌ／、５０％水酸化ナトリウム
溶液６０ｍ／、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フ
ルオロ−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン
８．０？及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５
ＦＦからなる２相溶液を室温にて０．５時間攪拌した。
つづいてこの溶液中にヨウ化エチル５．９４ｄを加えた
後、室温にて２日間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎジ
クロロメタンで抽出した後、ジクロロメタン層を水で洗
浄した。つづいてジクロロメタン層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去し油状物を得
た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン−１：４）、
目的とする８、４−ジヒドロ−９−エチルアミノ８−フ
ルオロ−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン
を得た。
後、室温にて２日間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎジ
クロロメタンで抽出した後、ジクロロメタン層を水で洗
浄した。つづいてジクロロメタン層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去し油状物を得
た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン−１：４）、
目的とする８、４−ジヒドロ−９−エチルアミノ８−フ
ルオロ−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン
を得た。
ＮＭＲ（ｃＤｃｉＢ 、ＴＭＳ ）δ：１．８２ （８
Ｈ、ｔ ）２．８７〜２．４５ （２Ｈ、ｍ ） ２．８４〜２．９２（２Ｈ，ｍ） ８．１０〜８．１７ （Ｉ Ｈ、ｍ ）８．４５〜８．
５９ （８Ｈ、ｍ ） ６．９５〜７．０８ （Ｉ Ｈ、ｍ ）７．５８〜７．
６４ （２Ｈ、ｍ） ９．９６（ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例２ ８．４−ジヒドロ−８−フルオロ−２，４−メタノ−９
−（ｎ−ペンチルアミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オ
ンの合成 ジクロロメタン９０ｄ、５０％水酸化ナトリウム溶液６
０ｍ／、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ
−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン８．Ｏ
Ｆ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．６Ｆから
なる２相溶液を室温にて０５時間攪拌した。つづいてこ
の溶液中にヨウ化ｎ−ペンチル９．７１ ｍを加えた後
、室温にて２日間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、ジ
クロロメタンで抽出した後ジクロロメタン層を水で洗浄
した。つづいてジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去し油状物を得た
。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）、目
的とする８、４−ジヒドロ−８−フルオロ−２，４−メ
タノ−９−ｎ−ペンチルアミノアクリジン−１（２Ｈ）
−オンを得た。
Ｈ、ｔ ）２．８７〜２．４５ （２Ｈ、ｍ ） ２．８４〜２．９２（２Ｈ，ｍ） ８．１０〜８．１７ （Ｉ Ｈ、ｍ ）８．４５〜８．
５９ （８Ｈ、ｍ ） ６．９５〜７．０８ （Ｉ Ｈ、ｍ ）７．５８〜７．
６４ （２Ｈ、ｍ） ９．９６（ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例２ ８．４−ジヒドロ−８−フルオロ−２，４−メタノ−９
−（ｎ−ペンチルアミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オ
ンの合成 ジクロロメタン９０ｄ、５０％水酸化ナトリウム溶液６
０ｍ／、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ
−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン８．Ｏ
Ｆ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．６Ｆから
なる２相溶液を室温にて０５時間攪拌した。つづいてこ
の溶液中にヨウ化ｎ−ペンチル９．７１ ｍを加えた後
、室温にて２日間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、ジ
クロロメタンで抽出した後ジクロロメタン層を水で洗浄
した。つづいてジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去し油状物を得た
。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）、目
的とする８、４−ジヒドロ−８−フルオロ−２，４−メ
タノ−９−ｎ−ペンチルアミノアクリジン−１（２Ｈ）
−オンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆｌＢ 、 ＴＭＳ）δ：０．８８〜０
．９０ （８Ｂ 、ｍ）１．２６〜１．８９（４Ｈ，ｍ
） １．６５〜１．７０（２Ｈ，ｍ） ２．８６〜２．４４（２Ｈ，ｍ） ２．８４〜２．９２ （２Ｈ、ｍ） ８．４５〜８．５５ （８Ｈ、ｍ） ６．９５〜７．０８ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．４７〜７．６８（２Ｈ，ｍ） １０．０１ （０，７Ｈ、ｂｒ８） 実施例８ ９−ベンジルア主ノー８，４−ジヒドロ−８−フルオロ
−２，４−メタノアクリジン−１（ｉ）−オンの合成 ジクロロメタン９０ｍ、５０％水酸化ナトリウム溶液６
０ｍ、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−
２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン８．０？
及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５？からな
る２相溶液を室温にて０．６時間攪拌した。つづいてこ
の溶液中にベンジルブロマイド２． Ｑ ｄを加えた後
、室温にて５．５時間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ
、ジクロロメタンで抽出した後、ジクロロメタン層を水
で洗浄した。つづいてジクロロメタン層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去し油状物
を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８
）、つづいてジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶を
行なうことにより９−ベンジルアミノ−８゜４−ジヒド
ロ−８−フルオロ−２，４−メタノアクリジン−１（２
Ｈ）−オンの無色結晶を得た。融点１０２〜１０４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１ｇ 、 ＴＭＳ ）δ：２．８５〜
２．４２ （２Ｈ、ｍ）２．８２〜２．９８ （２Ｈ、
ｍ） ８．０８〜８．１５ （Ｉ Ｈ、ｍ） ８．４４〜８．５８（ＩＨ，ｍ） ４．６９ （２Ｈ、ｔ 、 、ＴｍＦ３．２８Ｈ２）７
．００〜７．０８ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．２４〜７．８８ （５Ｈ、ｍ） ７．５６〜７．６８（２Ｈ，ｍ） １０．０８ （０，５Ｈ、Ｈｒｓ ） ８．４−ジヒドロ−８−フルオロ−２，４−メタノ−９
−（フェネチルアミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オン
の合成 ジクロロメタン９０ｄ１５０％水酸化ナトリウム溶液６
０ｍ１／、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオ
ロ−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン２．
７Ｆ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５Ｆか
らなる２相溶液を室温にて０．５時間攪拌した。つづい
てこの溶液中に２−フェネチルブロマイド１０．２−を
加えた後、室温にて２４時間攪拌した後、２−フェネチ
ルブロマイド１０．２ｍｌをさらに加えた。さらに４６
時間攪拌した後、反応液を冷水中に注ぎジクロロメタン
で抽出を行なった。つづいてジクロロメタン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去し
油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：４）、目的とする８、４−ジヒドロ−８−フルオロ
−２，４−メタノ−９−（フェネチルアミノ）アクリジ
ン−１（２Ｈ）−オンの無色結晶を得た。融点：９８〜
９９°ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ１８． ＴＭＳ）δ：２．８
１〜２．８７（２Ｈ，ｍ）２．７９〜２．９９ （４Ｈ
、ｍ） ８．０７〜８．１４ （Ｉ Ｈ、ｒｎ）８．４１〜８．
４８ （Ｉ Ｈ、ｍ） ８．７７〜８．８１ （２Ｈ、ｍ ） ６．９５〜７．０２ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．１４〜７．２７ （５Ｈ、ｍ） ７．５２〜７．６２ （２Ｈ、ｍ ） ９．９０ （０，６７Ｈ、１）ｒｓ ）８．４−ジヒド
ロ−８−フルオロ−２，４−メタノ−９−（４−フェニ
ルブチルアミノ）−アクリジン−１（２Ｈ）−オンの合
成 ジクロロメタン７０ｍ／、５０％水酸化ナトリウム溶液
５８ｍ、９−ア疋ノー８，４−ジヒドロー８−フルオロ
−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン２．Ｏ
Ｆ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５？から
なる２相溶液を室温にて０．６時間攪拌した。つづいて
この溶液中に４−フェニルブチルブロマイド１０．６ｆ
を加えた後、室温にて１８時間攪拌した。反応液を冷水
中に注ぎジクロロメタンで抽出した後、ジクロロメタン
層を水で洗浄した。つづいてジクロロメタン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去し
油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン−
１：４）、目的とする８、４−ジヒドロ−８−フルオロ
−２，４−メタノ−９−（４−フェニルブチルアミノ）
アクリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
．９０ （８Ｂ 、ｍ）１．２６〜１．８９（４Ｈ，ｍ
） １．６５〜１．７０（２Ｈ，ｍ） ２．８６〜２．４４（２Ｈ，ｍ） ２．８４〜２．９２ （２Ｈ、ｍ） ８．４５〜８．５５ （８Ｈ、ｍ） ６．９５〜７．０８ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．４７〜７．６８（２Ｈ，ｍ） １０．０１ （０，７Ｈ、ｂｒ８） 実施例８ ９−ベンジルア主ノー８，４−ジヒドロ−８−フルオロ
−２，４−メタノアクリジン−１（ｉ）−オンの合成 ジクロロメタン９０ｍ、５０％水酸化ナトリウム溶液６
０ｍ、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−
２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン８．０？
及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５？からな
る２相溶液を室温にて０．６時間攪拌した。つづいてこ
の溶液中にベンジルブロマイド２． Ｑ ｄを加えた後
、室温にて５．５時間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ
、ジクロロメタンで抽出した後、ジクロロメタン層を水
で洗浄した。つづいてジクロロメタン層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去し油状物
を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８
）、つづいてジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶を
行なうことにより９−ベンジルアミノ−８゜４−ジヒド
ロ−８−フルオロ−２，４−メタノアクリジン−１（２
Ｈ）−オンの無色結晶を得た。融点１０２〜１０４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１ｇ 、 ＴＭＳ ）δ：２．８５〜
２．４２ （２Ｈ、ｍ）２．８２〜２．９８ （２Ｈ、
ｍ） ８．０８〜８．１５ （Ｉ Ｈ、ｍ） ８．４４〜８．５８（ＩＨ，ｍ） ４．６９ （２Ｈ、ｔ 、 、ＴｍＦ３．２８Ｈ２）７
．００〜７．０８ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．２４〜７．８８ （５Ｈ、ｍ） ７．５６〜７．６８（２Ｈ，ｍ） １０．０８ （０，５Ｈ、Ｈｒｓ ） ８．４−ジヒドロ−８−フルオロ−２，４−メタノ−９
−（フェネチルアミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オン
の合成 ジクロロメタン９０ｄ１５０％水酸化ナトリウム溶液６
０ｍ１／、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオ
ロ−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン２．
７Ｆ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５Ｆか
らなる２相溶液を室温にて０．５時間攪拌した。つづい
てこの溶液中に２−フェネチルブロマイド１０．２−を
加えた後、室温にて２４時間攪拌した後、２−フェネチ
ルブロマイド１０．２ｍｌをさらに加えた。さらに４６
時間攪拌した後、反応液を冷水中に注ぎジクロロメタン
で抽出を行なった。つづいてジクロロメタン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去し
油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：４）、目的とする８、４−ジヒドロ−８−フルオロ
−２，４−メタノ−９−（フェネチルアミノ）アクリジ
ン−１（２Ｈ）−オンの無色結晶を得た。融点：９８〜
９９°ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ１８． ＴＭＳ）δ：２．８
１〜２．８７（２Ｈ，ｍ）２．７９〜２．９９ （４Ｈ
、ｍ） ８．０７〜８．１４ （Ｉ Ｈ、ｒｎ）８．４１〜８．
４８ （Ｉ Ｈ、ｍ） ８．７７〜８．８１ （２Ｈ、ｍ ） ６．９５〜７．０２ （Ｉ Ｈ、ｍ） ７．１４〜７．２７ （５Ｈ、ｍ） ７．５２〜７．６２ （２Ｈ、ｍ ） ９．９０ （０，６７Ｈ、１）ｒｓ ）８．４−ジヒド
ロ−８−フルオロ−２，４−メタノ−９−（４−フェニ
ルブチルアミノ）−アクリジン−１（２Ｈ）−オンの合
成 ジクロロメタン７０ｍ／、５０％水酸化ナトリウム溶液
５８ｍ、９−ア疋ノー８，４−ジヒドロー８−フルオロ
−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オン２．Ｏ
Ｆ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５？から
なる２相溶液を室温にて０．６時間攪拌した。つづいて
この溶液中に４−フェニルブチルブロマイド１０．６ｆ
を加えた後、室温にて１８時間攪拌した。反応液を冷水
中に注ぎジクロロメタンで抽出した後、ジクロロメタン
層を水で洗浄した。つづいてジクロロメタン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去し
油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン−
１：４）、目的とする８、４−ジヒドロ−８−フルオロ
−２，４−メタノ−９−（４−フェニルブチルアミノ）
アクリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｆ８ 、 ＴＭＳ ）δ：１．４９〜
１．８０（４Ｂ、ｍ）２、８８ （２Ｈ、ｄｄ 、 Ｊ
＝２．６４Ｈ２。
１．８０（４Ｂ、ｍ）２、８８ （２Ｈ、ｄｄ 、 Ｊ
＝２．６４Ｈ２。
６．９８Ｈ２）
２．５７〜２．６８ （２Ｈ、ｍ ）
２．８４〜２．９１ （２Ｈ、ｍ）
８．１８ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９４Ｈｚ。
１．１．５４Ｈｚ）
８．４２〜８．６０ （８Ｈ、ｍ）
６．９５〜７．８０ （６Ｈ、ｍ ）
７．５１〜７．６４ （２Ｈ、ｍ）
９．９９ （０，６７Ｈ、ｂｒｓ ）
９−エチルアミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１
，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの
合成 乾燥テトラヒドロフラン２０ｄ中に８，４−ジヒドロ−
９−エチルアミノ−８−フルオロ−２，４−メタノアク
リジン−１（２Ｈ）−オン０．２０Ｆを溶解し、この溶
液を水冷下にて攪拌した。つづいてテトラヒドロフラン
中の１．０ ＭＬｉＡｉｌＨ４溶液０．８１Ｌｌを上記
溶液中に滴下した。
，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの
合成 乾燥テトラヒドロフラン２０ｄ中に８，４−ジヒドロ−
９−エチルアミノ−８−フルオロ−２，４−メタノアク
リジン−１（２Ｈ）−オン０．２０Ｆを溶解し、この溶
液を水冷下にて攪拌した。つづいてテトラヒドロフラン
中の１．０ ＭＬｉＡｉｌＨ４溶液０．８１Ｌｌを上記
溶液中に滴下した。
添加終了後、反応液をさらに水冷下にて１時間攪拌した
。つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下し
た後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出
し、さ≧の有機層と合一し、これを水で１回洗浄した。
。つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下し
た後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出
し、さ≧の有機層と合一し、これを水で１回洗浄した。
つづいて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去することにより、目的とする９−エチルアミ
ノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１゜２．８．４−
テトラヒドロアクリジン−１−オールを得た。
を減圧留去することにより、目的とする９−エチルアミ
ノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１゜２．８．４−
テトラヒドロアクリジン−１−オールを得た。
ＮＭＲ（ＣＤ（ＪＢ、ＴＭＳ）δ：１．８４（８Ｉ（、
ｔ）１．６９〜１．８８（２Ｌｍ） ２８６〜２゜４４（ＩＨ，ｍ） ２．５５〜２．６８ （ＩＨ、ｍ） ２．８５〜２．９８（ＩＨ，ｍ） ８．８２〜８．７２ （８Ｈ、ｍ ） ５．２５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．９５Ｈ２）５．７８
（０，５Ｈ、ｂｒｄ ） ６．９７〜７．０６ （ＩＨ、ｍ） ７．４１〜７．４９ （Ｉ Ｈ、ｍ ）７．６５〜７．
６８ （Ｉ Ｈ、ｍ） 実施例７ ８−フルオロ−２，４−メタノ−９−（ｎ−ペンチル）
アミノ−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１
−オールの合成 乾燥テトラヒドロフラン８０ｄ中に８，４−ジヒドロ−
８−フルオロ−２，４−メタノ−９−ｎ−ペンチルアミ
ノアクリジン０．８５５’を溶解し、この溶液を水冷下
にて攪拌した。つづいてテトラヒドロフラン中の１．
ＯＭ ＬｉＡＪ！Ｈ４溶液１．８ｄを上記溶液中に滴下
した。添加終了後、反応液をさらに水冷下にて１時間攪
拌した。つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く
滴下した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２
回抽出し、さきの有機層と合一し、これを水で１回洗浄
した。つづいて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を減圧留去し油状物を得た。この油状物をジエチ
ルエーテル−ヘキサンより結晶化することにより８−フ
ルオロ−２，４−メタノ−９−（ｎ−ペンチル）アミノ
−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１−オー
ルの無色結晶を得た。
ｔ）１．６９〜１．８８（２Ｌｍ） ２８６〜２゜４４（ＩＨ，ｍ） ２．５５〜２．６８ （ＩＨ、ｍ） ２．８５〜２．９８（ＩＨ，ｍ） ８．８２〜８．７２ （８Ｈ、ｍ ） ５．２５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．９５Ｈ２）５．７８
（０，５Ｈ、ｂｒｄ ） ６．９７〜７．０６ （ＩＨ、ｍ） ７．４１〜７．４９ （Ｉ Ｈ、ｍ ）７．６５〜７．
６８ （Ｉ Ｈ、ｍ） 実施例７ ８−フルオロ−２，４−メタノ−９−（ｎ−ペンチル）
アミノ−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１
−オールの合成 乾燥テトラヒドロフラン８０ｄ中に８，４−ジヒドロ−
８−フルオロ−２，４−メタノ−９−ｎ−ペンチルアミ
ノアクリジン０．８５５’を溶解し、この溶液を水冷下
にて攪拌した。つづいてテトラヒドロフラン中の１．
ＯＭ ＬｉＡＪ！Ｈ４溶液１．８ｄを上記溶液中に滴下
した。添加終了後、反応液をさらに水冷下にて１時間攪
拌した。つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く
滴下した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２
回抽出し、さきの有機層と合一し、これを水で１回洗浄
した。つづいて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を減圧留去し油状物を得た。この油状物をジエチ
ルエーテル−ヘキサンより結晶化することにより８−フ
ルオロ−２，４−メタノ−９−（ｎ−ペンチル）アミノ
−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１−オー
ルの無色結晶を得た。
融点１２８〜１２６°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１３．ＴＭＳ）ａ ：０．８１〜０．
９６ （８Ｈ、ｍ）、１．８１〜１．５０（４Ｈ，ｍ）
、１．６２〜１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．６
７（２Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．９５（ＩＪｍ）、８．
０２（０，８Ｈ，ｂｒｓ）、８．２５〜８．４６（２Ｈ
，ｍ）、８．５５〜８．７２ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、５．
１５〜５．８０ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、５．７０〜５−９
５（０，８５Ｈ，ｍ）、７．０１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７
．９２Ｈ２，１４，５２Ｈｚ）、７．４２〜７．５０
（Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．６５〜７．６８（ＩＨ，ｍ）実
施例８ ９−ベンジルアミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−
１，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１−オール
の合成 乾燥テトラヒドロフラン１００ｄ中に９−ベンジルアミ
ノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−２，４−メタノ
アクリジン−１（２Ｈ）−オン１．２ｆを溶解し、この
溶液を水冷下にて攪拌し７た。つづいてテトラヒドロフ
ラン中の１．０Ｍ ＬｉＡＪＨ４溶液４．８ ｄを上記
溶液中に滴下した。
９６ （８Ｈ、ｍ）、１．８１〜１．５０（４Ｈ，ｍ）
、１．６２〜１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．６
７（２Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．９５（ＩＪｍ）、８．
０２（０，８Ｈ，ｂｒｓ）、８．２５〜８．４６（２Ｈ
，ｍ）、８．５５〜８．７２ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、５．
１５〜５．８０ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、５．７０〜５−９
５（０，８５Ｈ，ｍ）、７．０１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７
．９２Ｈ２，１４，５２Ｈｚ）、７．４２〜７．５０
（Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．６５〜７．６８（ＩＨ，ｍ）実
施例８ ９−ベンジルアミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−
１，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１−オール
の合成 乾燥テトラヒドロフラン１００ｄ中に９−ベンジルアミ
ノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−２，４−メタノ
アクリジン−１（２Ｈ）−オン１．２ｆを溶解し、この
溶液を水冷下にて攪拌し７た。つづいてテトラヒドロフ
ラン中の１．０Ｍ ＬｉＡＪＨ４溶液４．８ ｄを上記
溶液中に滴下した。
添加終了後、反応液をさらに水冷下にて１時間攪拌した
。つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下し
た後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出
し、さきの有機層と合一し１これを水で１回洗浄した。
。つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下し
た後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出
し、さきの有機層と合一し１これを水で１回洗浄した。
つづいて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し固形物を得た。この固形物をジエチルエー
テル−ヘキサンより再結晶することにより９−ベンジル
アミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１，２，８，
４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの無色結晶を
得た。
を減圧留去し固形物を得た。この固形物をジエチルエー
テル−ヘキサンより再結晶することにより９−ベンジル
アミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１，２，８，
４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの無色結晶を
得た。
融点１４１〜１４８℃
Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ１８ 、 ＴＭＳ）δ：１．５７〜
１．６８（ＩＨ，ｍ）、１．７６〜１．８８ （ＩＨ，
ｍ）、２．８６〜２．４４ （Ｉ Ｈ、ｍ）、２．５２
〜２．６０ （ｌ Ｈ、ｍ ）、２．８０〜２．８８（
ＩＨ，ｍ）、２．９５ （０，７Ｈ，ｂｒｓ ）、８．
８２〜８．８９（ＩＨ，ｍ）、４．６２〜４．８２（２
Ｈ，ｍ）、５．１２ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝８．８Ｈｚ
）、６．０７〜６．２０ （ＩＨ、ｍ）、６．９９〜
７．０８ （ＩＨ、ｍ）、７．２８〜７．８５（５Ｈ，
ｍ）７．４４〜７．５２ （Ｉ Ｈ、ｆｆ１）、７．６
７〜７．’ｌ １ （Ｉ Ｈ、ｍ ）実施例９ ８−フルオロ−２，４−メタノ−９−（フェネチルアミ
／）−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１−
オールの合成 乾燥テトラヒドロフラン１５１１１７中に８，４−ジヒ
ドロ−８−フルオロ・−２，４−メタノ−９−（フェネ
チルアミノ）−アクリジン−１（２Ｈ）−オン０．１８
Ｌ？を溶解し、この溶液を水冷下にて攪拌した。つづ
いてテトラヒドロフラン中の１．０ Ｍ ＬｉＡＪＨ４
溶液０．４ｗＬｌを上記溶液中に滴下した。添加終了後
、反応液をさらに０．５時間攪拌した。つづいて飽和塩
化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した後、有機層を分
離した。
１．６８（ＩＨ，ｍ）、１．７６〜１．８８ （ＩＨ，
ｍ）、２．８６〜２．４４ （Ｉ Ｈ、ｍ）、２．５２
〜２．６０ （ｌ Ｈ、ｍ ）、２．８０〜２．８８（
ＩＨ，ｍ）、２．９５ （０，７Ｈ，ｂｒｓ ）、８．
８２〜８．８９（ＩＨ，ｍ）、４．６２〜４．８２（２
Ｈ，ｍ）、５．１２ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝８．８Ｈｚ
）、６．０７〜６．２０ （ＩＨ、ｍ）、６．９９〜
７．０８ （ＩＨ、ｍ）、７．２８〜７．８５（５Ｈ，
ｍ）７．４４〜７．５２ （Ｉ Ｈ、ｆｆ１）、７．６
７〜７．’ｌ １ （Ｉ Ｈ、ｍ ）実施例９ ８−フルオロ−２，４−メタノ−９−（フェネチルアミ
／）−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１−
オールの合成 乾燥テトラヒドロフラン１５１１１７中に８，４−ジヒ
ドロ−８−フルオロ・−２，４−メタノ−９−（フェネ
チルアミノ）−アクリジン−１（２Ｈ）−オン０．１８
Ｌ？を溶解し、この溶液を水冷下にて攪拌した。つづ
いてテトラヒドロフラン中の１．０ Ｍ ＬｉＡＪＨ４
溶液０．４ｗＬｌを上記溶液中に滴下した。添加終了後
、反応液をさらに０．５時間攪拌した。つづいて飽和塩
化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した後、有機層を分
離した。
水層を酢酸エチルで２回抽出し、さきの有機層と合一し
、これを水で１回洗浄した。つづいて有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより
油状物を得た。この油状物をジエチルエーテル−ヘキサ
ンより結晶化することにより、８−フルオロ−２，４−
メタノ−９−（フェネチルアミノ）−１，２，８゜４−
テトラヒドロアクリジン−１−オールの無色結晶を得た
。融点１０８〜１０７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１９ 、ＴＭＳ）δ：１．４８〜１．
８２（４Ｈ，ｍｌ）、２．８８〜２−４６ （ＩＨ，ｍ
）、２．５６〜２．６４（ＩＨ，ｍ）、２．８２〜２．
９０ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、２．９８〜８．０８ （２Ｈ
、ｍ ）、８．８４〜８．４０（ＩＨ，ｍ）、８．７５
〜８．９１ （２Ｈ，ｍ）、５．１６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８．９８Ｈｚ）、５．８８ （０，５Ｊ ｂｒｓ ）
、ｉ９５〜７．０４ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．２１−７
．８６ （Ｅ、Ｈ、ｍ）、７．４２〜７．５１ （Ｉ
Ｈ、ｍ）、７．６５〜７．６８（ＩＨ，ｍ） ８−フルオロ−２，４−メタノ−９−（４−フェニルブ
チルアミノ）−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジ
ン−１−オールの合成 乾燥テトラヒドロフラン４０ｄ中に８，４ジヒドロ−８
−フルオロ−２，４−メタノ−９−（４−フェニルブチ
ルアミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オン０．４６ Ｐ
を溶解し、この溶液を水冷下にて攪拌した。つづいてテ
トラヒドロフラン中の１．０ Ｍ ＬｉＡｆＨ４溶液１
．５鹸を上記溶液中に滴下した。添加終了後、反応液を
さらに水冷下にて１時間攪拌した。つづいて飽和塩化ナ
トリウム水溶液を注意、深く滴下（ッた後、有機層を分
離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、さきの有機層
と合一し、これを水で１回洗浄した。つづいて有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去するこ
とにより目的とする８−フルオロ−２，４−メタノ−９
−（４−フェニルブチルアミノ）−１，、２、８，４−
テトラヒドロアクリジン−１−オールを得た。
、これを水で１回洗浄した。つづいて有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより
油状物を得た。この油状物をジエチルエーテル−ヘキサ
ンより結晶化することにより、８−フルオロ−２，４−
メタノ−９−（フェネチルアミノ）−１，２，８゜４−
テトラヒドロアクリジン−１−オールの無色結晶を得た
。融点１０８〜１０７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１９ 、ＴＭＳ）δ：１．４８〜１．
８２（４Ｈ，ｍｌ）、２．８８〜２−４６ （ＩＨ，ｍ
）、２．５６〜２．６４（ＩＨ，ｍ）、２．８２〜２．
９０ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、２．９８〜８．０８ （２Ｈ
、ｍ ）、８．８４〜８．４０（ＩＨ，ｍ）、８．７５
〜８．９１ （２Ｈ，ｍ）、５．１６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８．９８Ｈｚ）、５．８８ （０，５Ｊ ｂｒｓ ）
、ｉ９５〜７．０４ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．２１−７
．８６ （Ｅ、Ｈ、ｍ）、７．４２〜７．５１ （Ｉ
Ｈ、ｍ）、７．６５〜７．６８（ＩＨ，ｍ） ８−フルオロ−２，４−メタノ−９−（４−フェニルブ
チルアミノ）−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジ
ン−１−オールの合成 乾燥テトラヒドロフラン４０ｄ中に８，４ジヒドロ−８
−フルオロ−２，４−メタノ−９−（４−フェニルブチ
ルアミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オン０．４６ Ｐ
を溶解し、この溶液を水冷下にて攪拌した。つづいてテ
トラヒドロフラン中の１．０ Ｍ ＬｉＡｆＨ４溶液１
．５鹸を上記溶液中に滴下した。添加終了後、反応液を
さらに水冷下にて１時間攪拌した。つづいて飽和塩化ナ
トリウム水溶液を注意、深く滴下（ッた後、有機層を分
離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、さきの有機層
と合一し、これを水で１回洗浄した。つづいて有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去するこ
とにより目的とする８−フルオロ−２，４−メタノ−９
−（４−フェニルブチルアミノ）−１，、２、８，４−
テトラヒドロアクリジン−１−オールを得た。
ＮＭＲ（ＣＤ０ｇ、ＴＭＳ）δ：
１．６５〜１．８２（６Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．４４
（Ｉ Ｈ、ｍ）、２．５４〜２．６９ （８Ｈ、ｍ
）、２．８５〜２．９１ （ＩＨ，ｍ）、８．８２〜８
．５０ （２Ｈ、ｍ ）、８．６８〜８．６８ （Ｉ
Ｈ、ｍ）、５．１８（ＩＨ，ｄ、、Ｔ−８，９６Ｈｚ）
、５．８７（０，７Ｈ，ｂｒｄ）、６．９７〜７．０５
（Ｉ Ｈ、ｍ）、７．１４〜７．８０ （５Ｈ、ｍ）
、７．４１〜７．５０ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．６５〜
７．６８（ＩＥＩ、ｍ）実施例１１ ｔ ／ ８．４−ジヒドロ−９−エチルアミノ−２，４−メタノ
アクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成ジクロロメタン９
Ｑｍ／、５０％水酸化ナトリウム溶液７０ｍ／、９−ア
ミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタノ アクリジン
−１（２Ｈ）−オン８．０１及び硫酸水素テトラブチル
アンモニウム０．６ｚからなる２相溶液を室温にて０．
５時間攪拌した。つづいてこの溶液中にヨウ化エチル５
．９１Ｅ／を加えた後、室温にて６６時間攪拌した。反
応液を冷水中に注ぎジクロロメタンで抽出した後、ジク
ロロメタン層を水で洗浄した。
（Ｉ Ｈ、ｍ）、２．５４〜２．６９ （８Ｈ、ｍ
）、２．８５〜２．９１ （ＩＨ，ｍ）、８．８２〜８
．５０ （２Ｈ、ｍ ）、８．６８〜８．６８ （Ｉ
Ｈ、ｍ）、５．１８（ＩＨ，ｄ、、Ｔ−８，９６Ｈｚ）
、５．８７（０，７Ｈ，ｂｒｄ）、６．９７〜７．０５
（Ｉ Ｈ、ｍ）、７．１４〜７．８０ （５Ｈ、ｍ）
、７．４１〜７．５０ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．６５〜
７．６８（ＩＥＩ、ｍ）実施例１１ ｔ ／ ８．４−ジヒドロ−９−エチルアミノ−２，４−メタノ
アクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成ジクロロメタン９
Ｑｍ／、５０％水酸化ナトリウム溶液７０ｍ／、９−ア
ミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタノ アクリジン
−１（２Ｈ）−オン８．０１及び硫酸水素テトラブチル
アンモニウム０．６ｚからなる２相溶液を室温にて０．
５時間攪拌した。つづいてこの溶液中にヨウ化エチル５
．９１Ｅ／を加えた後、室温にて６６時間攪拌した。反
応液を冷水中に注ぎジクロロメタンで抽出した後、ジク
ロロメタン層を水で洗浄した。
つづいてジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、ジクロロメタンを減圧留去し油状物を得た。この
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
を行ない（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）つづい′Ｃ
ジクロロメタンーヘキサンから再結晶を行なうことによ
り８゜４−ジヒドロ−９−エチルアミノ−２，４−メタ
ノアクリジン−１（２Ｈ）−オンの結晶を得た。融点１
１８〜１１６°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１８，ＴＭＳ）δ： １．４９（８Ｈ，ｔ 、Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、２．８７
〜２．４５ （２Ｈ、ｍ ）、２．８８〜２．９１ （
２Ｈ、ｍ）、８．０８〜８．１５ （Ｉ Ｈ、ｍ ２．
８．４６−８．５２ （Ｉ Ｈ、ｔｎ ）、８．９２〜
４．０２（２Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．８５（ＩＨ，ｍ
）、７．６２〜７．６９ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．８８
〜７．８７ （Ｉ Ｈ、ｍ）、８．２９ （ＩＨ、ｄｄ
、 Ｊ＝＝０．９９Ｈｚ、 ８．５８Ｈｚ ）、１０
．８４（ＩＨ，ｂｒＳ） ８．４−ジヒドロ−２，４−メタノ−９−（ｎ−ペンチ
ルアミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成ジクロ
ロメタン７０ ｍｌ ｓ ５０％水水化化ナトリウム溶
液６０ｖ、９アミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタ
ノ−アクリジン−１（２Ｅｆ）オン２．０ｚ及び硫酸水
素テトラブチルアンモニウム０．５ｙ−からなる２相溶
液を室温にて０．５時間攪拌した。つづいてこの溶液中
にヨウ化ｎ−ペンチル９．７ ｍｌを加えた後、室温に
て２２時間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、ジクロロ
メタンで抽出した後、ジクロロメタン層を水で洗浄した
。つづいてジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥
した後、ジクロロメタンを減圧留去し油状物を得た。こ
の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）、つづい
てジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することによ
り目的とする８、４−ジヒドロ−２，４−メタノ−９−
（ｎ−ペンチルアミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オン
の結晶を得た。
た後、ジクロロメタンを減圧留去し油状物を得た。この
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
を行ない（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）つづい′Ｃ
ジクロロメタンーヘキサンから再結晶を行なうことによ
り８゜４−ジヒドロ−９−エチルアミノ−２，４−メタ
ノアクリジン−１（２Ｈ）−オンの結晶を得た。融点１
１８〜１１６°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１８，ＴＭＳ）δ： １．４９（８Ｈ，ｔ 、Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、２．８７
〜２．４５ （２Ｈ、ｍ ）、２．８８〜２．９１ （
２Ｈ、ｍ）、８．０８〜８．１５ （Ｉ Ｈ、ｍ ２．
８．４６−８．５２ （Ｉ Ｈ、ｔｎ ）、８．９２〜
４．０２（２Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．８５（ＩＨ，ｍ
）、７．６２〜７．６９ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．８８
〜７．８７ （Ｉ Ｈ、ｍ）、８．２９ （ＩＨ、ｄｄ
、 Ｊ＝＝０．９９Ｈｚ、 ８．５８Ｈｚ ）、１０
．８４（ＩＨ，ｂｒＳ） ８．４−ジヒドロ−２，４−メタノ−９−（ｎ−ペンチ
ルアミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成ジクロ
ロメタン７０ ｍｌ ｓ ５０％水水化化ナトリウム溶
液６０ｖ、９アミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタ
ノ−アクリジン−１（２Ｅｆ）オン２．０ｚ及び硫酸水
素テトラブチルアンモニウム０．５ｙ−からなる２相溶
液を室温にて０．５時間攪拌した。つづいてこの溶液中
にヨウ化ｎ−ペンチル９．７ ｍｌを加えた後、室温に
て２２時間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、ジクロロ
メタンで抽出した後、ジクロロメタン層を水で洗浄した
。つづいてジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥
した後、ジクロロメタンを減圧留去し油状物を得た。こ
の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製を行ない（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）、つづい
てジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶することによ
り目的とする８、４−ジヒドロ−２，４−メタノ−９−
（ｎ−ペンチルアミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オン
の結晶を得た。
融点９１〜９２６Ｃ
ＮＭＲ（ｃｎｃｌａ 、 ＴＭＳ） ａ ：０．９５
（８Ｈ，ｔ）、１．４０〜１．５７ （４Ｈ、ｍ）
、１．７９〜１．９０ （２Ｈ、ｍ）、２．８７〜２．
４５（２Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．９１ （２Ｈ，ｍ）
、８．０８〜８．１５（ＩＨ，ｍ）、８．４６〜８．５
８（ＩＨ，ｍ）、８．８７〜８．９４ （２Ｈ、ｍ）、
７．８０〜７．８６ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．６２〜７
．６９ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．８５ （ＩＨ、ｄｄ
、 Ｊ＝０．９９Ｈｚ、 ８．５７Ｈｚ ）、８．２９
（ＩＨ、ｄｄ 、 Ｊ＝０．９９Ｈ２、８，２５Ｈｚ
）、１０．８９（０，８８Ｈ，ｂｒｓ） 実施例１８ ９−ベンジルアミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタ
ノアグツジン−１（２Ｈ）−オンの合成ジクロロメタン
７０ｓＥ／、５０９６水酸化ナトリウム溶液６０ｍ１，
９−アミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタノ／アク
リジン−１（２Ｈ）−オン２．０７及び硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム０．５テからなる２相溶液を室温に
て０．５時間攪拌した。つづいてこの溶液中にベンジル
ブロマイド２．０ ｍを加えた後、室温にて８時間攪拌
した。反応液を冷水中に注ぎジクロロメタンで抽出した
後、ジクロロメタン層を水で洗浄した。つづいてジクロ
ロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロ
メタンを減圧留去し油状物を得た。この油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行ない（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：４）、つづいてジクロロメタン
−ヘキサンから再結晶することにより、９−ベンジルア
ミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタノアクリジン−
１（２Ｂ）−オンの結晶を得た。融点１２８〜１２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１ｇ 、 ＴＭＳ）δ：２．４８（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ’＝２．６４Ｈｚ、６．６０Ｈｚ）、２．
８５〜２．９２ （２Ｈ、ｍ ）、８．０９〜８．１５
（Ｉ Ｈ、ｍ）、８．５２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９
４Ｈｚ、１１．５５Ｈｚ）、５．０９ （２Ｈ、ｄ 、
Ｊ＝＝５．（ｉ １Ｈｚ ）、７．２４〜７．４９
（６Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．６８（ＩＨ，ｍ）、 ７．８７（ＩＨ，ｄｄ、ｔＴ＝ｏ、９９Ｈｚ、８．５８
Ｈｚ）、８．２ＨＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝０．９９Ｈｚ、８．
５８Ｈｚ）、１０．６７（ＩＨ，ｂｒＳ） 実施例１４ ８．４−ジヒドロ−２，４−メタノ−９−（フェネチル
アミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成ジクロロ
メタン９０ｓｕ、５０％水酸化ナトリウム溶液７０ｍ、
９−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，４−メタノ／アク
リジン−１（２Ｈ）−オン８．ＯＰ及び硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム０．６１からなる２相溶液を室温に
て０．５時間攪拌した。つづいてこの溶液中に２−フェ
ネチルブロマイド２０ｇｌ１を加えた後、室温にて６６
時間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎジクロロメタンで
抽出した後、ジクロロメタン層を水で洗浄した。つづい
てジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
ジクロロメタンを減圧留去し油状物を得た。この油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行な
い（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）、つづいてジクロ
ロメタン−ヘキサンから再結晶を行なうことにより８，
４−ジヒドロ−２，４−メタノ−９−（フェネチルアミ
ノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オンの結晶を得た。
（８Ｈ，ｔ）、１．４０〜１．５７ （４Ｈ、ｍ）
、１．７９〜１．９０ （２Ｈ、ｍ）、２．８７〜２．
４５（２Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．９１ （２Ｈ，ｍ）
、８．０８〜８．１５（ＩＨ，ｍ）、８．４６〜８．５
８（ＩＨ，ｍ）、８．８７〜８．９４ （２Ｈ、ｍ）、
７．８０〜７．８６ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．６２〜７
．６９ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．８５ （ＩＨ、ｄｄ
、 Ｊ＝０．９９Ｈｚ、 ８．５７Ｈｚ ）、８．２９
（ＩＨ、ｄｄ 、 Ｊ＝０．９９Ｈ２、８，２５Ｈｚ
）、１０．８９（０，８８Ｈ，ｂｒｓ） 実施例１８ ９−ベンジルアミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタ
ノアグツジン−１（２Ｈ）−オンの合成ジクロロメタン
７０ｓＥ／、５０９６水酸化ナトリウム溶液６０ｍ１，
９−アミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタノ／アク
リジン−１（２Ｈ）−オン２．０７及び硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム０．５テからなる２相溶液を室温に
て０．５時間攪拌した。つづいてこの溶液中にベンジル
ブロマイド２．０ ｍを加えた後、室温にて８時間攪拌
した。反応液を冷水中に注ぎジクロロメタンで抽出した
後、ジクロロメタン層を水で洗浄した。つづいてジクロ
ロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロ
メタンを減圧留去し油状物を得た。この油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行ない（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：４）、つづいてジクロロメタン
−ヘキサンから再結晶することにより、９−ベンジルア
ミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタノアクリジン−
１（２Ｂ）−オンの結晶を得た。融点１２８〜１２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１ｇ 、 ＴＭＳ）δ：２．４８（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ’＝２．６４Ｈｚ、６．６０Ｈｚ）、２．
８５〜２．９２ （２Ｈ、ｍ ）、８．０９〜８．１５
（Ｉ Ｈ、ｍ）、８．５２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９
４Ｈｚ、１１．５５Ｈｚ）、５．０９ （２Ｈ、ｄ 、
Ｊ＝＝５．（ｉ １Ｈｚ ）、７．２４〜７．４９
（６Ｈ、ｍ）、７．６２〜７．６８（ＩＨ，ｍ）、 ７．８７（ＩＨ，ｄｄ、ｔＴ＝ｏ、９９Ｈｚ、８．５８
Ｈｚ）、８．２ＨＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝０．９９Ｈｚ、８．
５８Ｈｚ）、１０．６７（ＩＨ，ｂｒＳ） 実施例１４ ８．４−ジヒドロ−２，４−メタノ−９−（フェネチル
アミノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成ジクロロ
メタン９０ｓｕ、５０％水酸化ナトリウム溶液７０ｍ、
９−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，４−メタノ／アク
リジン−１（２Ｈ）−オン８．ＯＰ及び硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウム０．６１からなる２相溶液を室温に
て０．５時間攪拌した。つづいてこの溶液中に２−フェ
ネチルブロマイド２０ｇｌ１を加えた後、室温にて６６
時間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎジクロロメタンで
抽出した後、ジクロロメタン層を水で洗浄した。つづい
てジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
ジクロロメタンを減圧留去し油状物を得た。この油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行な
い（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）、つづいてジクロ
ロメタン−ヘキサンから再結晶を行なうことにより８，
４−ジヒドロ−２，４−メタノ−９−（フェネチルアミ
ノ）アクリジン−１（２Ｈ）−オンの結晶を得た。
融点９７〜９９℃
ＮＭＲＣＣＤＣ＆’３ 、ＴＭＳ）δ：２．８７〜２．
４２（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．９０ （２Ｈ、ｍ
）、８．０８〜８．１５ （８Ｈ、ｍ）、８．４５〜８
．５１ （ＩＨ、ｍ）、４．１４〜４．２１ （２Ｈ、
ｍ ）、７．２５〜７．８９（６Ｈ，ｍ）。
４２（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．９０ （２Ｈ、ｍ
）、８．０８〜８．１５ （８Ｈ、ｍ）、８．４５〜８
．５１ （ＩＨ、ｍ）、４．１４〜４．２１ （２Ｈ、
ｍ ）、７．２５〜７．８９（６Ｈ，ｍ）。
７．６２〜７．６８ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．８４（Ｉ
Ｈ，ｄｄ＋Ｊ＝０．９９Ｈｚ、８．５７Ｈｚ）、８．２
６ （ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝８．５８Ｈｚ）、１０．４０
（０，９Ｈ％ｂ ｒ ８ ）実施例１５ Ｅｔ ／ 乾燥テトラヒドロフラン６０ｍ／中に８，４−ジヒドロ
−９−エチルアミノ−２，４−メタノアクリジン−１（
２Ｈ）−オン０．９０Ｆを溶解し、この溶液を水冷下に
て攪拌した。つづいてテトラヒドロフラン中の１． Ｑ
Ｍ ＬｉＡＪ（’４ 溶液８．０−を上記溶液中に
滴下した。添加終了後、反応液をさらに水冷下にて０．
５時間攪拌した。
Ｈ，ｄｄ＋Ｊ＝０．９９Ｈｚ、８．５７Ｈｚ）、８．２
６ （ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝８．５８Ｈｚ）、１０．４０
（０，９Ｈ％ｂ ｒ ８ ）実施例１５ Ｅｔ ／ 乾燥テトラヒドロフラン６０ｍ／中に８，４−ジヒドロ
−９−エチルアミノ−２，４−メタノアクリジン−１（
２Ｈ）−オン０．９０Ｆを溶解し、この溶液を水冷下に
て攪拌した。つづいてテトラヒドロフラン中の１． Ｑ
Ｍ ＬｉＡＪ（’４ 溶液８．０−を上記溶液中に
滴下した。添加終了後、反応液をさらに水冷下にて０．
５時間攪拌した。
つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した
後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し
、さきの有機層と合一し、これを水で１回洗浄し７た。
後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し
、さきの有機層と合一し、これを水で１回洗浄し７た。
つづいて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しｔ：後、溶
媒を減圧留去し固形物を得た。この固形物をジクロロメ
タンヘキサンから再結晶することにより、９−エチルア
ミノ−２，４−メタノ−１，２，８，４−テトラヒドロ
アクリジン−１−オールの無色結晶を得た。融点１６６
〜１６８°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＢ 、 ＴＭＳ ）δ：１．８５（８
Ｈ，ｔ）、Ｌ６２〜１．７２ （２Ｈ、ｍ）、２．２５
〜２．８８ （Ｉ Ｈ、ｍ）、２．５１〜２゜５９（Ｉ
Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．８７ （ＩＨ、ｍ）、８．０
０−８．８２ （１，８Ｈ、ｍ ）、８．６０〜８．７
７ （２Ｈ、ｍ ）、５．１０ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ
＝８．８９Ｈｚ）、５．８５（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．８
０〜７．８６（ＩＨ，ｍ）、７．５０〜７．５６（ＩＨ
，ｍ）、７．８８〜７゜８７（ＩＨ，ｍ）、８．０４〜
８．０８ （ＩＨ、ｍ） 実施例１６ ２．４−メタノ−９−（ｎ−ペンチル）アミノ−１゜２
．８．４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの合成 乾燥テトラヒドロフラン５５ ｔｘｌ中に８，４−ジヒ
ドロ−２，４−メタノ−９−（ｎ−ペンチルアミノ）ア
クリジン−１（２Ｈ）−オン０．６０１を溶解し、この
溶液を水冷下にて攪拌した。
媒を減圧留去し固形物を得た。この固形物をジクロロメ
タンヘキサンから再結晶することにより、９−エチルア
ミノ−２，４−メタノ−１，２，８，４−テトラヒドロ
アクリジン−１−オールの無色結晶を得た。融点１６６
〜１６８°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＢ 、 ＴＭＳ ）δ：１．８５（８
Ｈ，ｔ）、Ｌ６２〜１．７２ （２Ｈ、ｍ）、２．２５
〜２．８８ （Ｉ Ｈ、ｍ）、２．５１〜２゜５９（Ｉ
Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．８７ （ＩＨ、ｍ）、８．０
０−８．８２ （１，８Ｈ、ｍ ）、８．６０〜８．７
７ （２Ｈ、ｍ ）、５．１０ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ
＝８．８９Ｈｚ）、５．８５（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．８
０〜７．８６（ＩＨ，ｍ）、７．５０〜７．５６（ＩＨ
，ｍ）、７．８８〜７゜８７（ＩＨ，ｍ）、８．０４〜
８．０８ （ＩＨ、ｍ） 実施例１６ ２．４−メタノ−９−（ｎ−ペンチル）アミノ−１゜２
．８．４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの合成 乾燥テトラヒドロフラン５５ ｔｘｌ中に８，４−ジヒ
ドロ−２，４−メタノ−９−（ｎ−ペンチルアミノ）ア
クリジン−１（２Ｈ）−オン０．６０１を溶解し、この
溶液を水冷下にて攪拌した。
つづいてテトラヒドロフラン中の１． ＯＭ ＬｘＡＪ
Ｈ４溶液２．５ Ｗｌを上記溶液中に滴下した。添加終
了後、反応液をさらに水冷下にて１時間攪拌した。
Ｈ４溶液２．５ Ｗｌを上記溶液中に滴下した。添加終
了後、反応液をさらに水冷下にて１時間攪拌した。
つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した
後、有機層を分離した。水胴を酢酸エチルで２回抽出し
、さきの有機ｒと合一し、これを水で洗浄（１回）した
。つづいて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去し固形物を得た。この固形物をジエチルエ
ーテル−ヘキサンから再結晶することにより２゜４−メ
タノ−９−（ｎ−ペンチル）アミノ−１゜２．８．４−
テトラヒドロアクリジン−１−オールの無色結晶を得た
。融点１８６〜１８９ ’ＣＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ１９
、 ＴＭＳ ）δ：０．９１（８Ｈ，ｔ）、１．８５〜
１．４５ （４Ｈ、ｍ）、１６４〜１．７６ （４Ｈ、
ｍ ）、２．８８〜２．８６（ＩＨ，ｍ）、２．５７〜
２．６２ （ＩＨ、ｍ）、２．８８〜８．１０ （Ｌ６
Ｈ、ｍ ）、８．８１〜８．８６ （ＩＨ、ｍ）、８
．５７−８．６９（２Ｈ，ｍ）、５．１０ （ＩＨ、ｄ
、 Ｊ＝１６２Ｈ７）、５．４１（ＩＨ，ｂｒ８）、
７．８１〜７．８７ （Ｉ Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．
５８ （Ｉ Ｈ、ｍ）、７．８５〜７．８８（ＩＨ，ｍ
）、８．０６〜８．０９ （Ｉ Ｈ、ｍ ）実施例１７ ９−ベンジルアミノ−２，４−メタノ−１，２，８゜４
−テトラヒドロアクリジン−１−オールの合成乾燥テト
ラヒドロフラン８０ｍ／中に９−ベンジルアミノ−８，
４−ジヒドロ−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）
−オン９．８ＯＦＦを溶解し、この溶液を水冷下にて攪
拌した。つづいてテトラヒドロフラン中の１．０ Ｍ
ＬｉＡｆｌＨ４溶液１．２ｄを上記溶液中に滴下した。
後、有機層を分離した。水胴を酢酸エチルで２回抽出し
、さきの有機ｒと合一し、これを水で洗浄（１回）した
。つづいて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去し固形物を得た。この固形物をジエチルエ
ーテル−ヘキサンから再結晶することにより２゜４−メ
タノ−９−（ｎ−ペンチル）アミノ−１゜２．８．４−
テトラヒドロアクリジン−１−オールの無色結晶を得た
。融点１８６〜１８９ ’ＣＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ１９
、 ＴＭＳ ）δ：０．９１（８Ｈ，ｔ）、１．８５〜
１．４５ （４Ｈ、ｍ）、１６４〜１．７６ （４Ｈ、
ｍ ）、２．８８〜２．８６（ＩＨ，ｍ）、２．５７〜
２．６２ （ＩＨ、ｍ）、２．８８〜８．１０ （Ｌ６
Ｈ、ｍ ）、８．８１〜８．８６ （ＩＨ、ｍ）、８
．５７−８．６９（２Ｈ，ｍ）、５．１０ （ＩＨ、ｄ
、 Ｊ＝１６２Ｈ７）、５．４１（ＩＨ，ｂｒ８）、
７．８１〜７．８７ （Ｉ Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．
５８ （Ｉ Ｈ、ｍ）、７．８５〜７．８８（ＩＨ，ｍ
）、８．０６〜８．０９ （Ｉ Ｈ、ｍ ）実施例１７ ９−ベンジルアミノ−２，４−メタノ−１，２，８゜４
−テトラヒドロアクリジン−１−オールの合成乾燥テト
ラヒドロフラン８０ｍ／中に９−ベンジルアミノ−８，
４−ジヒドロ−２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）
−オン９．８ＯＦＦを溶解し、この溶液を水冷下にて攪
拌した。つづいてテトラヒドロフラン中の１．０ Ｍ
ＬｉＡｆｌＨ４溶液１．２ｄを上記溶液中に滴下した。
添加終了後、反応液をさらに水冷下にて１時間攪拌した
。つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下し
た後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出
し、さきの有機層と合一し、これを水で１回洗浄した。
。つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下し
た後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出
し、さきの有機層と合一し、これを水で１回洗浄した。
つづいて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し固形物を得た。この固形物をジクロロメタ
ン−ヘキサンから再結晶することにより９−ベンジルア
ミノ−２，４−メタノ−１，２，８，４−テトラヒドロ
アクリジン−１−オールの無色結晶を得た。融点１７０
〜１７８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＢ 、 ＴＭＳ＞δ：１．５５〜１．
６２ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、１．６８〜１．７５（ＩＨ，
ｍ）、２．８１〜２．８８ （Ｉ Ｈ、ｍ）、２．５２
〜２．８０ （８Ｈ、ｍ ）、８．８４（ＬＨ＋ｄｄｓ
ｔＴ＝５．６１Ｈｚ、 １１．２２Ｈｚ）、４．７５〜
７．７８ （２Ｈ、ｍ ）、４．８６ （ＩＨ、ｄ 、
、Ｔ＝８．６ ｅｕｚ ）、５．５８〜５．６２（ＩＨ
，ｍ）、７．２７〜７．８９ （６Ｈ、ｍ）、７．５４
〜７．６０ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．８８〜７．９１
（Ｉ Ｈ、ｍ ）、８．０９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝０．９
９Ｈｚ、８．５８Ｈｚ）実施例１８ ２．４−メタノ−９−（フェネチルアミノ）−１，２゜
８．４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの合成乾
燥テトラヒドロフラン８０ｓｌ中に８，４−ジヒドロ−
２，４−メタノ−９−（フェネチルアミノ）アクリジン
−１（２Ｈ）−オン０．８０？を溶解し、この溶液を水
冷下にて攪拌した。
を減圧留去し固形物を得た。この固形物をジクロロメタ
ン−ヘキサンから再結晶することにより９−ベンジルア
ミノ−２，４−メタノ−１，２，８，４−テトラヒドロ
アクリジン−１−オールの無色結晶を得た。融点１７０
〜１７８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＢ 、 ＴＭＳ＞δ：１．５５〜１．
６２ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、１．６８〜１．７５（ＩＨ，
ｍ）、２．８１〜２．８８ （Ｉ Ｈ、ｍ）、２．５２
〜２．８０ （８Ｈ、ｍ ）、８．８４（ＬＨ＋ｄｄｓ
ｔＴ＝５．６１Ｈｚ、 １１．２２Ｈｚ）、４．７５〜
７．７８ （２Ｈ、ｍ ）、４．８６ （ＩＨ、ｄ 、
、Ｔ＝８．６ ｅｕｚ ）、５．５８〜５．６２（ＩＨ
，ｍ）、７．２７〜７．８９ （６Ｈ、ｍ）、７．５４
〜７．６０ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、７．８８〜７．９１
（Ｉ Ｈ、ｍ ）、８．０９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝０．９
９Ｈｚ、８．５８Ｈｚ）実施例１８ ２．４−メタノ−９−（フェネチルアミノ）−１，２゜
８．４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの合成乾
燥テトラヒドロフラン８０ｓｌ中に８，４−ジヒドロ−
２，４−メタノ−９−（フェネチルアミノ）アクリジン
−１（２Ｈ）−オン０．８０？を溶解し、この溶液を水
冷下にて攪拌した。
つづいてテトラヒドロフラン中の１．Ｑ Ｍ ＬｉＡＪ
Ｈ４溶液１． ＯＬ１１／を上記溶液中に滴下した。添
加終了後、反応液をさらに水冷下にて０．５時間攪拌し
た。つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下
した後、有機層を分離した。水層を酢酸−エチルで２回
抽出し、さきの有機層と合一し、これを水で１回洗浄し
た。つづいて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去し固形物を得た。この固形物をジクロロ
メタン−ヘキサンから再結晶することにより、２゜４−
メタノ−９−（フェネチルア主））−１゜２．８．４−
テトラヒドロアクリジン−１−オールの無色結晶を得た
。融点１４５〜１４８℃ＮＭＲ（ＣＤＣＩＢ 、ＴＭＳ
）ａ ：１．５６〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．８１〜
２．９０（４Ｈ，ｍ）、２．９７〜８．０８（２Ｈ，ｍ
）、８．８０〜８．８２（ＩＨ，ｍ）、８．８７〜８．
９８ （２Ｈ、ｍ ）、４．８０（ＩＨ＊ｄ、Ｊ＝８．
２９Ｈｚ）、５．４０（ＩＨ，ｂｒ８）、７．２０〜７
．８５（６Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．５８ （Ｉ Ｈ、
ｍ ）、７．８７ （ＩＨ、ｄ 、 、Ｔ＝８．２４Ｈ
ｚ ）、７．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝０．９９Ｈｚ、８
．２５Ｈｚ）実施例１９ ９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−２，４
−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成参考例８
で得た化合物を５０％硫酸中加水分解反応に付した。水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし結晶を得た。こ
の結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−２
゜４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
Ｈ４溶液１． ＯＬ１１／を上記溶液中に滴下した。添
加終了後、反応液をさらに水冷下にて０．５時間攪拌し
た。つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液を注意深く滴下
した後、有機層を分離した。水層を酢酸−エチルで２回
抽出し、さきの有機層と合一し、これを水で１回洗浄し
た。つづいて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去し固形物を得た。この固形物をジクロロ
メタン−ヘキサンから再結晶することにより、２゜４−
メタノ−９−（フェネチルア主））−１゜２．８．４−
テトラヒドロアクリジン−１−オールの無色結晶を得た
。融点１４５〜１４８℃ＮＭＲ（ＣＤＣＩＢ 、ＴＭＳ
）ａ ：１．５６〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．８１〜
２．９０（４Ｈ，ｍ）、２．９７〜８．０８（２Ｈ，ｍ
）、８．８０〜８．８２（ＩＨ，ｍ）、８．８７〜８．
９８ （２Ｈ、ｍ ）、４．８０（ＩＨ＊ｄ、Ｊ＝８．
２９Ｈｚ）、５．４０（ＩＨ，ｂｒ８）、７．２０〜７
．８５（６Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．５８ （Ｉ Ｈ、
ｍ ）、７．８７ （ＩＨ、ｄ 、 、Ｔ＝８．２４Ｈ
ｚ ）、７．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝０．９９Ｈｚ、８
．２５Ｈｚ）実施例１９ ９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−２，４
−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成参考例８
で得た化合物を５０％硫酸中加水分解反応に付した。水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし結晶を得た。こ
の結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−２
゜４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＢ、ＴＭＳ）δ：
２．４０〜２．４７ （２Ｈ、ｍ）、２．８５〜２．９
７ （２Ｈ、ｍ）、８．１１〜８．１８ （ＩＨ、ｍ）
、８．４５〜８．５２ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、６．８５〜
７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．６８ （２Ｈ、
ｍ）、９．５７（ＩＨ，ｂｒ） 実施例２０ ９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−２゜４
−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成参考例１
で得たジアセチル体（８１，２Ｆ）を酢酸（８００ｄ）
に加え１８０°〜１４０℃まで加熱した。次にすりつぶ
したニクロム酸ナトリウム−二水和物（１８５，７２Ｆ
）を少しずつ加えた。８時間加熱還流後無水酢酸（５０
ＷＬｌ）を滴下しさらに８時間加熱還流下反応させた。
７ （２Ｈ、ｍ）、８．１１〜８．１８ （ＩＨ、ｍ）
、８．４５〜８．５２ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、６．８５〜
７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．６８ （２Ｈ、
ｍ）、９．５７（ＩＨ，ｂｒ） 実施例２０ ９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−２゜４
−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンの合成参考例１
で得たジアセチル体（８１，２Ｆ）を酢酸（８００ｄ）
に加え１８０°〜１４０℃まで加熱した。次にすりつぶ
したニクロム酸ナトリウム−二水和物（１８５，７２Ｆ
）を少しずつ加えた。８時間加熱還流後無水酢酸（５０
ＷＬｌ）を滴下しさらに８時間加熱還流下反応させた。
反応液を室温まで冷却後水酸化ナトリウム水溶液に反応
液を注ぎアルカリ性とした。酢酸エチル（５ＱＯ＊／）
を加え１０分間攪拌後セライト濾過に付した。Ｐ液を酢
酸エチル（８００＊）で８回抽出した。酢酸エチル抽出
層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
液を注ぎアルカリ性とした。酢酸エチル（５ＱＯ＊／）
を加え１０分間攪拌後セライト濾過に付した。Ｐ液を酢
酸エチル（８００＊）で８回抽出した。酢酸エチル抽出
層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
酢酸エチルを留去して得られる結晶を酢酸エチルで再結
晶し、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−
２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
晶し、９−アミノ−８，４−ジヒドロ−８−フルオロ−
２，４−メタノアクリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
本実施例で得た成績体のＮＭＲスペクトルは実施例１８
で得た成績体のＮＭＲスペクトルと一致した。
で得た成績体のＮＭＲスペクトルと一致した。
実施例２１
９−アミノ−８，４−ジヒドロ−２，４−メタノアクリ
ジン−１（２Ｈ）−オンの合成 実施例１９と同様にして参考例２で得たジアセチル体よ
り合成した。
ジン−１（２Ｈ）−オンの合成 実施例１９と同様にして参考例２で得たジアセチル体よ
り合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣＪ１８ 、 ＴＭＳ）δ：２．８６〜２
．４９ （２Ｈ、ｍ）、２．８６〜８．００ （２Ｈ、
ｍ）、８゜１２〜８．２０（ＩＨ，ｍ）、８．４２〜８
．５２ （Ｉ Ｈ、ｍ）、７．４２〜７．５０ （ＩＨ
、ｍ）、７．６９〜７．９５ （８Ｈ、ｍ）実施例２２ ９−ア芝ノー８−フルオロー２．４−メタノ−１，２゜
８．４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの合成実
施例１９で得たケトン体（８，５７Ｆ）のテトラヒドロ
フラン溶液（１００ｘｉ ）に水冷下１、０ Ｍ Ｌｉ
Ａ１’Ｈ４のテトラヒドロフラン溶液（１６１）を滴下
した。水冷下２時間攪拌後、飽和塩化アンモニア水溶液
を滴下した。次に食塩および酢酸エチル（１５ＯＮりを
加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を飽和
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸
エチルを留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１で溶出し結晶を得、さらに酢酸エチルで再結晶し、９
−アミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１，２，８
，４−テトラヒドロアクリジン−１−オールを得た。
．４９ （２Ｈ、ｍ）、２．８６〜８．００ （２Ｈ、
ｍ）、８゜１２〜８．２０（ＩＨ，ｍ）、８．４２〜８
．５２ （Ｉ Ｈ、ｍ）、７．４２〜７．５０ （ＩＨ
、ｍ）、７．６９〜７．９５ （８Ｈ、ｍ）実施例２２ ９−ア芝ノー８−フルオロー２．４−メタノ−１，２゜
８．４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの合成実
施例１９で得たケトン体（８，５７Ｆ）のテトラヒドロ
フラン溶液（１００ｘｉ ）に水冷下１、０ Ｍ Ｌｉ
Ａ１’Ｈ４のテトラヒドロフラン溶液（１６１）を滴下
した。水冷下２時間攪拌後、飽和塩化アンモニア水溶液
を滴下した。次に食塩および酢酸エチル（１５ＯＮりを
加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を飽和
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸
エチルを留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１で溶出し結晶を得、さらに酢酸エチルで再結晶し、９
−アミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１，２，８
，４−テトラヒドロアクリジン−１−オールを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＯＤ 、 ＴＭＳ）δ：
１．６１〜１．６７ （Ｉ Ｈ、ｍ）、１．９１〜１．
９８ （Ｉ Ｈ、ｍ）、２．４８〜２．５１ （Ｉ Ｈ
、ｍ）、２．６１〜２．６９ （Ｉ Ｈ、ｍ）、２．７
９〜２．８６ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、８．２１〜８．２７
（Ｉ Ｈ、ｍ ）、４．８８ （８Ｈ、ｂ ｒ ｓ
）、５．０６（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝８．６Ｈｚ）、７．０
１〜７．０９ （ＩＨ，ｍ）、７．４６〜７．５８ （
２Ｈ、ｍ）実施例２８ ９−アミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１，２Ｔ
８．４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの塩酸塩
の合成 実施例２１で得たアルコール体をエタノールに溶解させ
、続いて水冷上塩化水素−エーテル溶液（塩化水素を水
冷下エーテルに導入して調製）を反応液が酸性を示すま
で加えた。反応溶媒を留去し融点１２０°〜１２８°Ｃ
（分解）の９−アミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ
−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１−オー
ルの塩酸塩を得た。
９８ （Ｉ Ｈ、ｍ）、２．４８〜２．５１ （Ｉ Ｈ
、ｍ）、２．６１〜２．６９ （Ｉ Ｈ、ｍ）、２．７
９〜２．８６ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、８．２１〜８．２７
（Ｉ Ｈ、ｍ ）、４．８８ （８Ｈ、ｂ ｒ ｓ
）、５．０６（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝８．６Ｈｚ）、７．０
１〜７．０９ （ＩＨ，ｍ）、７．４６〜７．５８ （
２Ｈ、ｍ）実施例２８ ９−アミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ−１，２Ｔ
８．４−テトラヒドロアクリジン−１−オールの塩酸塩
の合成 実施例２１で得たアルコール体をエタノールに溶解させ
、続いて水冷上塩化水素−エーテル溶液（塩化水素を水
冷下エーテルに導入して調製）を反応液が酸性を示すま
で加えた。反応溶媒を留去し融点１２０°〜１２８°Ｃ
（分解）の９−アミノ−８−フルオロ−２，４−メタノ
−１，２，８，４−テトラヒドロアクリジン−１−オー
ルの塩酸塩を得た。
人
代理士 弁理士 細 １）芳 徳
（６１完）
Claims (9)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、または低級アルコキシ基を表わす。Ｒ＾３は
水素原子、低級アルキル基、アラルキル基またはジフェ
ニルアルキル基を表わす。ＹはＣ＝ＯまたはＣ（ＯＨ）
Ｈを表わす。Ｚは低級アルキレン基を表わす。〕で表わ
される９−アミノアクリジン誘導体またはその医薬上許
容しうる酸付加塩 - （２）Ｚがメチレンである請求項１記載の９−アミノア
クリジン誘導体またはその医薬上許容しうる酸付加塩 - （３）Ｒ＾１が水素原子であり、Ｒ＾２が水素原子、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、または低級アルコキシ
基であり、Ｒ＾３がアラルキル基である請求項２記載の
９−アミノアクリジン誘導体またはその医薬上許容しう
る酸付加塩 - （４）Ｒ＾２が水素原子またはフッ素原子であり、Ｙが
Ｃ（ＯＨ）Ｈである請求項３記載の９−アミノアクリジ
ン誘導体またはその医薬上許容しうる酸付加塩 - （５）Ｒ＾１およびＲ＾３が水素原子であり、Ｒ＾２が
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または低級
アルコキシ基である請求項２記載の９−アミノアクリジ
ン誘導体またはその医薬上許容しうる酸付加塩 - （６）Ｒ＾２が水素原子またはフッ素原子であり、Ｙが
Ｃ（ＯＨ）Ｈである請求項５記載の９−アミノアクリジ
ン誘導体またはその医薬上許容しうる酸付加塩 - （７）Ｒ＾１が水素原子であり、Ｒ＾２が水素原子、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子または低級アルコキシ基
であり、Ｒ＾３が低級アルキル基である請求項２記載の
９−アミノアクリジン誘導体またはその医薬上許容しう
る酸付加塩 - （８）Ｒ＾２が水素原子またはフッ素原子であり、Ｙが
Ｃ（ＯＨ）Ｈである請求項７記載の９−アミノアクリジ
ン誘導体またはその医薬上許容しうる酸付加塩 - （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれぞれ水素原子、
ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表わす。Ｚは低
級アルキレン基を表わす。〕で表わされる９−アミノア
クリジン誘導体をアセチル化反応に付し、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＺは前記と同じ。〕で表
わされる９−ジアセチルアミノアクリジン誘導体へ導き
、次に得られた化合物をアリル位の酸化反応に付し、必
要に応じて加水分解反応、アルキル化反応、アラルキル
化反応またジフェニルアルキル化反応を行ない、さらに
必要に応じて還元反応を行うことにより、一般式（ I
） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、アラルキ
ル基またはジフェニルアルキル基を表わす。ＹはＣ＝０
またはＣ（ＯＨ）Ｈを表わす。Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＺ
は前記と同じ。〕で表わされる９−アミノアクリジン誘
導体を製造する方法
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1106387A JPH02286661A (ja) | 1989-04-25 | 1989-04-25 | ９―アミノアクリジン誘導体 |
| CA 2015282 CA2015282A1 (en) | 1989-04-25 | 1990-04-24 | Pyridine derivatives |
| EP90107721A EP0394950A1 (en) | 1989-04-25 | 1990-04-24 | Pyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1106387A JPH02286661A (ja) | 1989-04-25 | 1989-04-25 | ９―アミノアクリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02286661A true JPH02286661A (ja) | 1990-11-26 |
Family
ID=14432292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1106387A Pending JPH02286661A (ja) | 1989-04-25 | 1989-04-25 | ９―アミノアクリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02286661A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100731552B1 (ko) * | 2000-11-08 | 2007-06-22 | 삼진제약주식회사 | 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법 |
-
1989
- 1989-04-25 JP JP1106387A patent/JPH02286661A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100731552B1 (ko) * | 2000-11-08 | 2007-06-22 | 삼진제약주식회사 | 9-아미노아크리딘 유도체 및 그 제조방법 |
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