JPH02288855A - ピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有するピロリジン誘
導体及びその薬理学的に許容できる塩に関する。

〔発明の背景及び先行技術〕

高血圧症は日本人全体の約２０％、即ち約２．０００万
Å以上が羅患しており、各種脳疾患、心疾患などの重要
なリスクファクターとなっている。

高血圧症の薬物治療としては現在降圧利尿剤、β遮断薬
、Ｃａ拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤などが実際に臨床上使用さ
れている。

しかしながら、高血圧の成因・病態は極めて多種多様で
あり、少なくとも一剤であらゆるタイプの高血圧を有意
にコントロールすることは困難である。更に、安全性の
面から言えば、例えばβ遮断薬には心抑制、気管支青線
があり、利尿薬には高尿酸血症、糖代謝異常、脂質代謝
異常などの副作用がある。

このような状況から、種々のメカニズムによる異なった
タイプのよりよい降圧剤が依然として求められている。

そこで本発明者等は、特に腎血流増加作用を有する降圧
剤を開発するため、特にドーパミン作用物質について長
年にわたって鋭意研究を行ってきたが、後記する如く、
ピロリジン誘導体が優れた作用を有することを見出した
。

降圧作用を有するピロリジン誘導体は殆ど知られていな
い。

米国特許第２．８５２．５２６号は、ピロリジン誘導体
が開示されているが、本発明化合物とは構造を異にして
いる上、気管支拡張作用、抗ヒスタミン作用、抗コリン
作用を有しているという記載があるのみで、本発明化合
物の薬効とは著しく異なる。

また、腎血流増加作用を有する化合物とじてフェノール
ドパム（Ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）　（ＳＫＦ−８２５２
６）が提案されているが、この化合物はベンズアゼピン
系化合物であり、本発明化合物とはその構造を異にする
。

〔発明の構成及び効果〕

本発明化合物は次の一般式（１）で表されるピロリジン
誘導体及びその薬理学的に許容できる塩である。

■ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を意味する。Ｒは置換若しくは無置換のフェニル基、
置換若しくは無置換のナフチル基又はヘテロアリール基
を意味する。〕Ｒの定義中、置換若しくは無置換のフェ
ニル基とは、具体的には次に示される基をいう。

ｌ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，１３は同−又は相異なる水素原子
、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
水酸基、トリフルオロメチル基、又は式原子又は低級ア
ルキル基を意味する）で示される基を意味する〕 本発明化合物（Ｉ）の定義中のＸ、上記（ｎ）で表され
る基の定義中のＲ’、　Ｒ２，Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ５に
みられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎮若し
くは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｌ
−メチルプロピル、ｔｅｒｔブチノペｎ−ペンチル、１
−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意
味するが、最も好ましい例としては、メチル基、エチル
基などをあげることができる。

また式（Ｉ）の定義中のｘ１式（ＩＩ）の定義中のＲＩ
、　Ｒ２，Ｒ３にみられるハロゲン原子とは、塩素、ヨ
ウ素、臭素、フッ素を意味する。

一 更にＲ’、　Ｒ”、　Ｒ３の定義中にみられる低級アル
コキシ基とは、上記低級アルキル基から誘導された低級
アルコキシ基を意味するが、好ましい低級アルコキシ基
としては、例えばメトキシ基、エトキシ基をあげること
ができる。

Ｒの定義中の置換されたナフチル基とは、好ましくはメ
チル基、エチル基などで代表される低級アルキル基、メ
トキシ、エトキシ基などで代表される低級アルコキシ基
、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基などで
置換されたナフチル基をいう。

Ｒの定義にみられるヘテロアリール基とは、置換若しく
は無置換の複素環基を意味する。複素環は１つ又はそれ
以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでもよい。

具体例をあげれば、１−イミダゾリル基、２−イミダゾ
リル基などのイミダゾリル基、３−ピリジル基、４−ピ
リジル基などのピリジル基、１−ピロリル基、３ピロリ
ル基などのピロリル基、ピラゾリル基、インドリル基、
イミダゾリル基、イソキノリル基、キノリル基、キノキ
サリニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル基など
の窒素原子を含んだヘテロアリール基、オキサシリル基
、インオキサシリル基など窒素原子のほかに酸素原子を
含んだヘテロアリール基、チオフェン、ベンゾチオフェ
ンから誘導される基である硫黄原子を含んだヘテロアリ
ール基などをあげることができるが、最も好ましいヘテ
ロアリール基としては、ピリジル基、イミダゾリル基、
チエニル基、ベンゾチオフェニル基などをあげることが
できる。

これらのへテロアリール基は、例えばメチル基、エチル
基などの低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基など
の低級アルコキシ基、ハロゲン原子などで置換されてい
てもよい。

本発明化合物（Ｉ）において好ましい化合物群としては
、Ｒが式（ＩＩ）で表される基である場合である。即ち
、下記の一般式（ＩＩＩ）で表すことができる。

Ｒ’ （式中、Ｘ、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ３は前記の意味を有
する。）上記−数式（Ｉ）において、Ｘとしては水素原
子である場合が最も好ましく　、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水
素原子、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子であ
る場合が好ましい。

更に好ましくはハロゲン原子、水酸基の２置換体をあげ
ることができ、その場合ｍ位に水酸基、０位に塩素原子
などのハロゲン原子が置換されている場合が最も好まし
い。

更に好ましい化合物群としては、Ｒがへテロアリール基
である場合である。

本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩などの無機酸塩
、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ペンセ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩
のほか、ナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩をあげ
ることができる。

化合物によっては水和物を形成する場合もあるが、それ
らが本発明の範囲に属することはいうまでもない。

本発明化合物は、化学構造式から明らかな如く、各種異
性体が存在しうる。即ち、シス、トランスの位置異性体
のほかに、ｄ、β光学活性体が存在する。これらの異性
体が本発明の範囲に属することはいうまでもない。

本発明においては、立体異性体の中ではトランス体が好
ましい。

次に本発明化合物の代表的な製造方法について述べる。

〈製造方法１〉 本発明化合物は、前述の如くトランス体とシス体が存在
するが、トランス体の製造方法を述べれば以下の通りで
ある。

十 Ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎｏ２ （Ｖ） （一連の式において、Ｘ、Ｒは前記と同様の意味を有し
、Ｒ７は低級アルキル基を意味し、Ｒ６は水酸基の保護
基を意味する。） （工程１） 一般式（ｒＶ）で表されるフェニル酢酸低級アルキルエ
ステル誘導体と、一般式（Ｖ）で表されるβ−ニトロア
リールエテン誘導体とを反応せしめて、一般式（ＶＩ）
で表される化合物を製造する工程である。

本反応は常法によるが、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ、　Ｎ’−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの
溶媒を用い、塩基の存在下で反応を行う。

具体的に好ましい一例をあげれば、テトラヒドロフラン
中、低温下にｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミ
ンによってリチウムジイソプロピルアミドを生成させ、
これに−般式（ＴＶ）で表される化合物のテトラヒドロ
フラン溶液を加え、次いで一般式（Ｖ）で表される化合
物のテトラヒドロフラン溶液を作用させて反応を行う。

一般式（ＩＶ）において、Ｒ６は水酸基の保護基を意味
する。水酸基を保護しろる基であればいかなる基でもよ
いが、代表的なものとしては、メチル、エチル、プロピ
ノヘプチルなどの低級アルキル基、ベンジル、フェネチ
ルなどのアラルキル基、アセチノペプロピオニル、ブチ
ロイル、ピバロイルなどのアシル基、テトラヒドロピラ
ニル基、更に２つのＲ６が一緒になってメチレン基など
のアルキレン基を形成してもよい。

１に れらのうち最も好ましいものは、メチル基、エチル基な
どの低級アルキル基、或いは２つのＲ６が一緒になって
メチレン基を形成する（結果としてメチレンジオキシ基
となる）場合である。

なお工程１の反応は、出発物質として次の化合物を用い
て同様な反応を行うことにより、一般式（ＶＩ）で表さ
れる化合物を得ることができる。

十 Ｒ−ＣＨ２−ＣＤＯＲ’ （Ｘｌｌ） （一連の式において、Ｒ６，Ｒ７，Ｘ、　Ｒは前記の意
味を有する。） （工程２） 一般式（ＶＩ）で示されるニトロ化合物を、金属・金属
塩を用いた還元或いは接触還元により一般式（■）で示
されるアミノ′化合物を製造する工程である。用いる金
属・金属塩としては亜鉛、鉄、塩化第一スズ等が、接触
還元に用いる触媒としてはパラジウム・炭素、酸化白金
、ラネーニッケル等が用いられる。

（工程３） 一般式（■）で示される化合物を無溶媒或いは通常の有
機溶媒中、加熱、加温することにより閉環し、一般式（
■）で示される５員環ラクタムを製造する工程である。

本反応は通常、メタノーノベエタノーノペブタノール等
のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジブロモエタン、ジクロロエタン等のハロゲン化アルキ
ル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素
系溶媒、テトラヒドロフラン、ジグライム等のエーテル
系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキサイド等の溶媒中で行われる。

なお、高温下、或いはオートクレーブ中高温下に工程２
のニトロ基の還元反応を行えば、（■）を単離すること
なく閉環体（■）を製造することができる。

（工程４） 一般式（■）で示されるシス、トランスの５員環ラクタ
ムの混合物を、塩基の存在下或いは非存在下に有機溶媒
中に加温することにより含まれるシス体を異性化し、一
般式（ＩＸ）で示されるトランス体のみを得る工程であ
る。

具体的に好ましい例をあげると、カリウム−ｔ−ブトキ
シドの存在下エタノール或いはエタノール−キシレンの
混合溶媒中、或いはボタシウムトリメチルシラルイトの
存在下キシレン中で加熱して反応を行う。

（工程５） 一般式（ＩＸ）で示されるトランス５員環ラクタムを、
ジボラン、金属水素錯化合物により還元し、一般式（Ｘ
）で示されるピロリジン誘導体を製造する工程である。

金属水素錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウムが好ましく、エーテノペテトラヒドロフラン
、ジグライム等のエーテル系溶媒、或いはベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中で行われ
る。

（工程６） 一般式（Ｘ）で示される化合物を、三臭化ホウ素、三塩
化ホウ素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸又は他のエーテル
開裂剤で処理して保護基を除去し、一般式（■゛）で示
される化合物を製造する工程である。

〈製造方法２〉 本発明化合物のシス体を製造するには、例えば製造方法
１の工程で得られる一般式（ＶＩ）で表される付加体、
或いは製造方法１の工程２で得られるアミノエステル体
（■）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理
し、所望の異性体を単離し、製造方法１の方法に準じて
シス体を得ることができる（但し工程４は除く）。

く製造方法３〉 一般式（１）の化合物は、シス、トランスの位置異性体
のほかに、ｄ、　ｌ光学活性体を含む。

光学異性体分割は通常の方法によるが、例えばキラルカ
ラムなどの光学異性体分離用カラムに付す方法、（＋）
又は（−）−酒石酸、（＋）又は（−）−ショウノウ酸
、（＋）又は（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）又は
（−）−１０−ショウノウスルホン酸、（＋）又は（−
）−マンデル酸などの光学活性酸との塩を適当な溶媒か
ら分別再結晶する方法などがあげられる。

また、一般式（Ｘ）で表される化合物の段階又はその誘
導体で、上記と同様な方法で光学分割し、工程６に付し
て一般式（Ｉ）で表される光学活性体を得ることができ
る。

く薬理実験例〉 実験例１ ラット脳線状体におけるＤＩ、　Ｄ２受容体結合試験ラ
ット脳線状体を摘出し、０．０５Ｍ　Ｔｒｉｓ　Ｂｕｆ
ｆｅｒでホモジナイズした後、２００００Ｘｇで遠心分
離してシナブトシーム画分を分取した。この沈渣を０．
２５Ｍ　Ｔｒｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒで数回洗浄し、０．０
５Ｍ　ＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ（１２０ｍＭ　ＮａＣ１，
５ｍＭ　ＫＣＩ、　２ｍＭ　［１：ａＣ１２，１ｍＭＭ
ｇＣ１，を含む）に溶解し、分注して一８０℃で凍結保
存した。Ｄｌでは’Ｈ−３ｃｈ２３３９０　（最終濃度
０．３ｎＭ）　、Ｄ２では３Ｈ−３ｐｉｐｅｒｏｎｅ　
（最終濃度０．２ｎＭ）を検体と共に加えて３７℃、１
５分インキュベーションし、ワットマンＧＦ／Ｂフィル
ターで濾過し、液体シンチレーションカウンターで測定
した。

非特異結合の測定には５ＫＦ−８２５２６と５ｐｉｐｅ
ｒｏｎｅそれぞれを使用した。

ＩＣ，。は特異的な量、即ち放射性同位元素により標識
された５ｃｈ２３３９Ｑ、　５ｐｉｐｅｒｏｎｅとそれ
ぞれ５０％置き換えられる試験物質の濃度として決定し
た。

表１における試験化合物は以下の通りである。

試験化合物 化合物Ａ；トランス−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−４−フェニルピロリジ ン・臭化水素酸塩 化合物Ｂ；トランス−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−４−（２−メチルフェ ニル）ピロリジン・臭化水素酸塩 化合物Ｃ；トランス−３−（２−クロロフェニル）−４
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン・臭化
水素酸塩 化合物Ｄ；トランス−３−（２−クロロ−３＝ヒドロキ
シフエニル）−４−（３，４ ジヒドロキシフエニル）ピロリジン・ 臭化水素酸塩 化合物Ｅ；トランス−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−Ｌ−（３−メチルチエ ニル）ピロリジン・臭化水素酸塩 化合物Ｆ；シス−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−４−（３−メチルチエニル） ピロリジン・臭化水素酸塩 化合物Ｇ；トランス−３−（７−ベンゾチオフェニル）
−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン・
臭化水素酸 塩 表 体重１０ｋｇ前後の雑種をチオペンクールナトリウム２
０ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、Ｖ、により麻酔導入後、気管内チ
ューブを挿入し、酸素−笑気−エンフルランで人工呼吸
及び麻酔の維持を行った（Ａｃｏｍａ人工呼吸器ＡＲＰ
−８５０Ｂ、　Ａｃｏｍａ　ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ　ａ
ｐｐａｒａｔｕｓＥＭ−Ａ）。

大動脈圧及び左心室内圧は大腿動脈から挿入したカテ先
型圧トランスデニーサー（ＭＰＣ−５００゜Ｍｉｌｌｅ
ｒ）により測定した。腎血流は側腹切開により腎動脈を
露出し、電磁血流計（ＭＦＶ−２１００，日本光電）の
プローブを装着し測定した。以上の測定値はいずれもポ
リグラフシステム（ＲＭ−６０００゜日本光電）を用い
て記録した。

検体は０．９％食塩水に溶解し、肘動脈に挿入したカテ
ーテルから投与した。また十二指腸内投与の実験におい
ては、腹部正中切開により十二指腸を露出し、微小な切
開を加え、挿入したカテーテルから検体を投与した。

以下に、上記の方法で行って、本発明化合物からなる試
験化合物の投与前対照に対する腎血流の増加又は平均血
圧の減少を変化率にて示す。

化合物Ｂは１０μｇ／ｋｇの静脈内投与で２３％の平均
血圧の減少と１３％の腎血流の増加を、化合物Ｃは１０
μｇ／ｋｇの投与で２１％の平均血圧の減少と１９％の
腎血流の増加を、化合物りは３μｇ／ｋｇの投与で１５
％の平均血圧の減少と２０％の腎血流の増加を、化合物
Ｅは１０μｇ／ｋｇの投与で１５％の平均血圧の減少と
２０％の腎血流の増加を示した。

また、化合物Ｅは１．０ｍｇ／ｋｇの十二指腸内投与で
１３％の平均血圧の減少と２０％の腎血流量の増加を示
した。

実験例２と同様に雑犬を処置した後、左第４肋間で開胸
した。大動脈起始部に電磁血流計のプローブを装着し、
心拍出量を測定した。冠動脈の左前下行枝の第１対角枝
直下に結紮する為の糸を掛けた。急性心不全状態は以下
に述べる方法で作出した。０．９％食塩水５００艷を約
２時間で静脈内投与し、次いで１０ｍｇのｐｒｏｐｒａ
ｎｏｌｏｌ及び３００ｍｇのｃｒｅａｔｉｎｉｎを添加
した６％Ｄｅｘｔｒａｎ７０注射液（ミドリ十字＠））
５００ｍｉ！を約３０分で急速静注し、左室拡張末期圧
（ＬＶＥＤＰ）を約２０ｍ＋ｎｔ１ｇに上昇させた。同
じ液を注入速度を約３分の１に落として更に持続静注し
、うっ面状態を維持させた。状態が安定した後、左前下
行枝を結紮すると、心不全状態は更に悪化し、ＬＶＥＤ
Ｐは２５ｍｍＨｇ以上となった。ここに実験例１で示し
た化合物りの塩酸塩を０．３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎのスピ
ードで静脈内注入すると、ＬＶＥＤＰは約３ｍｍｔ（ｇ
低下し、心不全状態の改善が認められた。

同様に左前下行枝結紮により、心拍出量は約２０％、腎
血流量は約１０％低下したが、前記化合物の注入により
、心拍出量は約１０％回復し、腎血流量は注入前値以上
に増加した。

上記の薬理実験例の結果より、本発明化合物はドーパミ
ン１受容体への高い親和性を有し、ドーパミン１受容体
を刺激し、明確な降圧作用、腎血流増加作用、心不全改
善作用を示すことが明らかである。

本発明化合物は、抗高血圧剤として望ましい血管拡張作
用に基づく降圧作用、腎血流増加作用、利尿作用を有し
、更に安全性も高いので、降圧剤又は心不全治療剤とし
て好ましい化合物である。

従って、本発明化合物は、本態性高血圧症、腎性高血圧
症など各種高血圧症の治療・予防剤、更に心不全治療・
予防剤として有用である。

本発明化合物をこれら医薬として使用する場合は、経口
投与若しくは非経口投与により投与される。投与量は、
症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；投与
方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類
；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されな
い。

経口投与の場合は、通常成人１日あたり約１〜１，００
０ｍｇ　、好ましくは約５０〜６００ｍｇであり、更に
好ましくは約１５０〜４００ｍｇであり、更により好ま
しくは約３００〜４（ｌＱｍｇであり、これを通常１日
１〜４回にわけて投与する。注射の場合は、通常約０．
３μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約
１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇである。

即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、生薬に賦形剤
、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例エバポリビニルアルコール
、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセル
ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラ
ツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキスト
リン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加
することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては
、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、龍脳、桂皮
末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼ
ラチン衣、その他必要により適宜コーティングすること
は勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
的注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾
燥物とすることも可能である。

懸濁剤としての例をあげれば、例えばメチルセルロース
、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどをあげることができる。

溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどをあげることが
で着る。

また安定化剤としては、例えば亜硫酸す）　ＩＪウム、
メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては
、例えばパラオキシ安息香酸メチル、ハラオキシ安息香
酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロ
ロクレゾールなどをあげることができる。

〔実　施　例〕

次に本発明の実施例を以下に掲げるが、本発明がそれら
のみに限定されることがないことは言うまでもない。

（ｉ）２−り０ロー３−メトキシベンゾアルデヒド８４
ｇ１ニトロメタン２００ｍ１２、酢酸アンモニウム３８
ｇを酢酸５０ｒｄ中１．５時間撹拌還流する。

反応液を水１．５βにあけ析出する結晶を濾取し、エタ
ノールから再結晶すると、２−クロロ−３−メトキシ−
β−ニトロスチレン５８ｇが得られる。

・融点；９８〜１００℃ （１１）乾燥ジイソプロピルアミン１９．３ｇ　（０，
１９モル）を無水テトラヒドロフラン１００ｍｅに溶解
し、ドライアイス−アセトン浴中で一６０℃以下に冷却
し、撹拌下に１，６Ｍのｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキ
サン溶液１２０−をこの温度で滴下する。滴下後１５分
間撹拌し、次に３．４−ジメトキシフェニル酢酸エチル
４０．３７ｇ　（０，１８モル）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液２００彪を同温度で滴下する。さらに１５分間
撹拌後、２−クロロ−３−メトキシ−β−ニトロスチレ
ン３８、４５ｇ　（０，１８モル）の無水テトラヒドロ
フラン溶液４００ｍ１を一５０℃を越えない速度で撹拌
下に滴下する。３０分間撹拌し、少量の水を加えた後、
テトラヒドロフランをある程度減圧下に留去し、残渣に
６Ｎの塩酸を加えて酸性とし、ジクロロメタンで２回抽
出する。有機層を飽和食塩水で２回洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎヘキサン：酢酸
エチル−２：１で溶出）で精製すると、アメ状のエチル
３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）＝２−（３
，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロブチレイトが
７５、１　ｇ得られた。

（ｉｉｉ　）上記ニトロエステル１４・８．９ｇ　（０
，３４モル）、濃塩酸２００ｍ１をエタノール１０００
−に溶かし、撹拌還流し、これに亜鉛末１１２．４ｇ　
（１，７２モル）を少量ずつ加える。２時間撹拌還流後
、固形物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣にジ
クロロメタンを加えて、１０％水酸化ナトリウム水溶液
で塩基性とする。析出してくる固形物をセライトを通し
て濾去し、ジクロロメタンでよく洗う。濾液を有機層と
水層に分液し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、有
機層を合する。有機層を飽和食塩水で２回洗った後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧下に留去すると、アメ状の粗エチル４−アミ
ノ−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２７
−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチレイトが１３５
ｇ得られる。

一部とってシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール−９８：２で溶出）にて精製し、
エタノール性塩酸で塩酸塩とする。

・融　点；２３９〜２４１℃（分解） ・元素分析値；Ｃ２１Ｈン５ｃＩＮＯｓ・ＨＣＩ　とし
てＣＨ−Ｎ 理論値（％）　、　５６．．７６　６ｙ１２　３．１．
５実測値（％）、　　５６．５．２　６．０８３．０１
（ｉｖ）上記粗アミノエステル体６９．５ｇ（０，，１
７モル）をキシレン５０．０ｍｌ！中５時間撹拌還流す
る。冷機、キシレンを減圧下に留去し、残渣をエーテル
を加えて固化させると、３−　（２−クロロ−３−メト
キシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−ピロリドン６０．５　ｇ（シス体とトランス体の
混合物）が得られた。

（Ｖ）上記シス、トランス体混合の２−ピロリドン誘導
体１０８ｇ　（０，３モル）をキシレン１６００−に溶
解し、撹拌還流下にポタシウムトリメチルシリルイト５
．２ｇ　（０，０４モル）を少量ずつ加える。２時間撹
拌還流後、キシレンを減圧下に留去し、残渣にジクロロ
メタンを加え、希塩酸で２回、次に飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し、残渣をエタノールから再結晶すると、トランス
−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（
３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピロリドンが６３
．５　ｇ得られた。

・融点；１４９〜１５１℃ ・　ＮＭＲ（４００Ｍｆｌｚ　　ｉｎ　　ＣＤ３０口）
δ　；３、４５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ、　１０
）１ｚ）、　３．８２（３８，ｓ）。

３、８３　（３Ｈ，ｓ）、　’３．８６　（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１０Ｈｚ）。

３．８９（３日、ｓ）、　３．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ）、　　４．３２（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ
、　１０Ｈｚ、　１０Ｈｚ）、　６．７８（ＩＨ，ｄｄ
。

Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ）、　６．８４（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ）、　６．９０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　６．
９０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８ｆｌｚ）、　７．０１（ＬＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ、　８Ｈｚ）、　　７．２２（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ。

８Ｈｚ）、　　７Ｊ４（ＩＨ，ｃｌｃｌ、Ｊ＝８Ｈｚ、
８ｌ−１ｚ）（２−ピロリドン環４位の水素（δ４．３
２）　　と３位に置換している３、４−ジメトキシフェ
ニル環上の水素（δ６，７８．６．８４）　との間にそ
れぞれ３，５％の核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）が
観察された。） （■１）氷水浴中で冷却下ＩＭのボラン−テトラヒドロ
フラン溶液１８〇−中に窒素気流を通じながら上記トラ
ンス−２−ピロリドン誘導体１８．５ｇ（０，０５１モ
ル）を熱時テトラヒドロフラン７０〇−に溶解し、撹拌
下に滴下する。次いで５時間撹拌還流し、放冷する。冷
機、この反応溶液に６Ｎ塩酸５０ｍｊ！を徐々に加えた
後、１時間撹拌還流し、アミン−ボラン錯体を分解する
。

冷機、減圧下にテトラヒドロフランを留去し、残渣に１
０％水酸化ナトリウム溶液を加えアルカリ性とし、ジク
ロロメタンで３回抽出する。

ジクロロメタン溶液を飽和食塩水で２回洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。ジクロロメタンを留去し
た残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（は
じめクロロホルム：メタノール＝９５：５、次いでメタ
ノールのみで溶出）にて精製すると、アメ状物としてト
ランス−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−
４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロリジンが１１
ｇ得られる。

（ｖｊ）上記トランス−ピロリジン誘導体２．６ｇを乾
燥ジクロロメタンに溶解し、氷水で冷却し、窒素気流下
に撹拌しながらＩＭの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶
液３３．７−を滴下する。滴下後室温に戻し、５時間撹
拌する。この反応液を一２０℃に冷却し、メタノール１
０ｍ１！を滴下する。反応液を減圧下に留去し、残渣に
メタノールを加えて再度減圧下に留去する。この操作を
３回繰り返し、得られた残渣をエタノール−アセトニト
リルで再結晶すると、トランス−３−（２−クロロ−３
−ヒドロキシフェニル）　＝　４−＜３．４−ジヒドロ
キシフェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩が１．３６ｇ
得られた。

・融点；２１８〜２１９℃ ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　ｉｎ　Ｄ２０）δ；３、４５
　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）　、　３．５６　（Ｉ
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝１１）１ｚ）　。

３、８０〜３．８９（１）１．　ｍ）、　４．００（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ。

１１Ｈｚ）、　　４．１０（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝１１ｆ
ｌｚ、１１Ｈｚ）、　　４．３１（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ
＝１１Ｈｚ、　１１Ｈｚ、　８Ｈ２）、　６．８５　（
ＬＨ，ｃｌｄ。

Ｊ＝８Ｈ２，２Ｈｚ）、　　６．９１（１１（、ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、　　６．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、
　７．０４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）。

７．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞・元素分析値；　Ｃ，６１１，ｃＩ
ＮＯ＋　’　ＨＢｒ　・０．３Ｈ２０として ＨＮ 理論値（％＞　　４９．００　４．３８　３．５７実測
値（％”）　　４９．０４　４．３０　３．４３ジン・
臭化水素酸塩 （ｉ）３−メチルチエニルカルボキサルデヒド６、３１
ｇ　（０，０５モル）を酢酸４０ｍ１に溶かし、ニトロ
メタン１３−１酢酸アンモニウム３．８５　ｇ　ヲ加え
、２．５時間撹拌還流する。冷機、反応液を減圧下に濃
縮し、残渣に７０％エタノール７０ｍ１！を加え、生成
する結晶を濾取すると、３−メチル−２−（２−二トロ
ビニル）チオフェンが得られる。

・融点；６５〜６７℃ （１１）ジイソプロピルアミン２．４４ｍ１！を無水テ
トラヒドロフラン１５−に溶解し、ドライアイス−アセ
トン浴中−６０℃以下に冷却し、撹拌下に１．６Ｍｎ−
ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液９．８８ｍを滴下す
る。滴下後１５分撹拌し、次に３．４−ジメトキシフェ
ニル酢酸エチル３．５４ｇ（０，０１５８モル）の無水
テトラヒドロフラン７−の溶液を同温度で滴下する。滴
下後さらに１５分撹拌し、次に３−メチル−２−（２−
ニトロビニレン）チオフェン２．８６ｇ　（０，０１５
８モル）の無水テトラヒドロフラン１６ｍ１の溶液を同
温度で滴下する。滴下後３０分間撹拌し、水０，５−を
加えた後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をジクロロメ
タン１００ｒｎＩｌに溶かし、３Ｎ塩酸、飽和食塩水で
洗った後、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去すると、粗エチル２−　
（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−メチルチ
エニル）−４−二トロブチレイトが得られる。

（ｉｉｉ　）上記ニトロエステル３．６８ｇ　（９，３
５ミリモル）を１７１ｎＩｌのエタノールに溶かし、濃
塩酸５．６１ｒｄ、亜鉛末０．６１ｇを加えて一昼夜加
熱還流する。

冷機面形物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣に
ジクロロメタンを加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし、析出する固形物をセライトを通し
て濾取し、濾液の有機層を分離する。水層をジクロロメ
タンで抽出後、有機層を合して飽和食塩水で洗う。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で分離精製
し、３（３，４−ジメトキシフェニル”）　　−４−（
３メチルチエニル）−２−ピリドン１．２ｇとエチル４
−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル＞　＝３
−　（３−メチルチエニル）ブチレイト１．６ｇを得た
。

（１ｖ）上記２−ピロリドン誘導体１．１ｇをエタノー
ル２０艷に溶解し、５０ｍｇのカリウム−ｔ−ブトキシ
ドを加えて２時間加熱還流する。冷機、溶媒を留去し、
残渣にジクロロメタン５０ｍｊ！を加えて溶かし、２Ｎ
塩酸、飽和食塩水で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。

ジクロロメタンを減圧下に留去し、残渣をエタノールよ
り再結晶すると、トランス−３−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−４−（３−メチルチエニル）−２−ピロリ
ドンが０，９ｇ得られた。

・融点；１３８〜１４０℃ （Ｖ）上記トランス−２−ピロリドン誘導体１．８１ｇ
（５，７ミリモル）のテトラヒドロフラン１０〇−の溶
液をＩＭのボラン−テトラヒドロフラン２２．８ｍｉ中
に冷時、窒素気流下に滴下し、１５分間撹拌後、１０時
間加熱還流する。冷機、反応液に６Ｎ塩酸５ｍｇを滴下
し、６０℃に３０分間加熱する。冷機、反応液を減圧下
に濃縮し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた
後、ジクロロメタンで抽出する。飽和食塩水で洗った後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
する。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（はじめクロロホルム：メタノール＝９５：５、次いで
メタノールのみで溶出）にて精製すると、油状のトラン
ス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４（３−メ
チルチエニル）ピロリジンが０．９６ｇ得られた。

（ｖｉ）上記トランス−ピロリジン誘導体１．３２ｇ（
４，３５ミリモノりをジクロロメタン５ｍｌに溶かし、
氷冷下にＩＭの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液１３
．１ｍｌ’を滴下する。滴下後、室温にて３時間撹拌し
、次いで一２０℃でメタノール３艶を加える。減圧下に
反応液を濃縮し、再度メタノールを加えて濃縮後、残渣
をエタノールより再結晶すると、トランス−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）　−４−＜３−メチルチエ
ニル）ピロリジン・臭化水素酸塩が１．４ｇ得られた。

・融　点；２７１〜２７２℃（分解） −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）δ；１８
９（３）１．　ｓ）、　３．．２６〜３．３２（ＬＨ，
ｍ）、　３．３７（ｉＨ，ｄｃｌ、　Ｊ＝７’Ｈｚ、　
９）１ｚ）　、　３．４４　（１Ｎ、　ｔ、、　Ｊ＝１
１Ｈｚ）　。

３、７９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７１（ｚ、　、１１Ｈｚ
）、　３．８３〜３．９２（２Ｎ、ｍ）、　６．５６（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ）、　６．６４（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ、＝２Ｈｚ）、　６．．７２（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．１９（１Ｎ、　ｃｌ、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ） ・元素分析値：　Ｃｌ５ＨＩ７ＮＯ２Ｓ−Ｈｅｒとして
ＨＮ 理論値（％）　　５０．５７　５，０９　３．９３実測
値（％）　　５０．３７　４．９９　３．９６（ｉ）テ
トラヒドロフラン中窒素気流下に一７０℃でジイソプロ
ピルアミン５゜２ｒｄ（３７ミリモル）及び１．６Ｍの
ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液２３ｄ（３７ミ
リモル）よりリチウムジイソプロピルアミドを調製し、
これにＯ−メトキシフェニル酢酸エチル６．８ｇ（３５
ミリモル）のテトラヒドロフラン２０ｍ１の溶液を一７
０℃で滴下する。１５分後さらに３，４−メチレンジオ
キシ−β−ニトロスチレン６、７６ｇ（３５ミリモル）
をテトラヒドロフラン２００ｍ１に溶解し、同温度で滴
下する。３０分間撹拌後、少量の水を加えてから減圧下
に反応液を濃縮し、残渣に３Ｎ塩酸を加えて酸性とし、
ジクロロメタンで抽出する。飽和食塩水で洗った後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンで留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
へキサン：酢酸エチル−３＝１で溶出）で精製し、油状
のエチル２−　（２−メトキシフェニル）　−３−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−４−二トロブチレ
イト１２；４３ｇを得た。

（ｉｉ）上記ニトロエステル誘導体８．３６ｇ（２１，
６ミリモル）を４５ｍ１のエタノールに溶かし、濃塩酸
１２．６ｍｇ、亜鉛末４．２ｇを加えて５．５時間加熱
還流する。冷機、固形物を濾去し、母液を減圧下に濃縮
する。残渣にジクロロメタンを加えて１０％水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性とし、析出する固形物をセラ
イトを通して除き、ジクロロメタン層を分液し、飽和食
塩水で洗う。無水硫酸マグネシウムで乾煤後、溶媒を留
去し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール−９７−３で溶出）で精製
すると、油状のエチル４−アミノ−２−（２−メトキン
フェニル）＝３−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）ブチレイトが２．９ｇ得られる。

（ｉｉｉ　＞上記アミノエステル誘導体２．７９ｇ　（
７，８ミリモル）をキシレン１５−中一夜加熱還流する
。

冷機溶媒を留去後、残渣を３０ｄのエタノールに溶かし
、カリウム−ｔ−ブトキシド０．１ｇを加えて１．５時
間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去後、残渣に少量の
エタノールを加えて固化させ、トランス−３−（２−メ
トキシフェニル）　−４，−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−２−ピロリドン１．’１２ｇを得た。

（ｉｖ）上記トランス−２−ピロリドン誘導体１．１ｇ
（３，５３ミリモル）をテトラヒドロフラン７０遊に溶
解し、冷機窒素気流下にＩＭのボラン−テトラヒドロフ
ラン１１ｍ１中に滴下する。次に−夜加熱還流する。冷
後反応液に６Ｎ塩酸５ｍｌを滴下し、１．５時間加熱還
流する。テトラヒドロフランを留去し、残渣にジクロロ
メタンを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、有機層を分液する。有機層を飽和食塩水で洗
った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に留去する。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（はじめクロロホルム：メタノール＝９６：４、
次いでメタノールのみで溶出）で精製し、３（２−メト
キシフェニル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）ピロリジン３６０ｍｇ　ヲ得た。

（ｖ）上記ピロリジン誘導体３５０ｍｇ　（１，１８ミ
リモル）をジクロロメタン１５社に溶解し、冷時撹拌下
にＩＭの三塩化ホウ素−ジクロロメタン溶液４．７ｍｌ
を滴下する。滴下後室温にて２時間撹拌後、２０℃でメ
タノールを加えた後、減圧下に溶媒を留去する。残渣に
メタノールを加えて減圧下に留去する。この操作を数回
繰り返した後、残渣をアセトンより結晶化し、トランス
３−　（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４（３−メ
トキシフェニル）ピロリジン・塩酸塩２５０ｍｇを得た
。

・融点；２１２〜２１３℃ ・ＮＭＲ（４００ＭＩＩｚ　ｉｎ　Ｄ２Ｄ）δ；３、５
２（１１（、ｔ、　Ｊ＝１１ｔｌｚ）、　３．６３（Ｉ
Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝１１ｔｌｚ）。

３．８３〜４．０４（４Ｈ，ｍ）、　３．８９（３Ｎ、
ｓ）、　６．８３（ｌｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　
２Ｈｚ）、　６．９２（ｌｊｌ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）
。

６、９３　（１８，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　、　７．０
９　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７、１６（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３９
（１８，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

７、４３　（１８，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）Ｏ元素分析値：
　Ｃｌ７）１１９ＮＯ３・ＨＣＩ　としてＨＮ 理論値（％）　　６１．７２　６．４１　４．２３実測
値（％）　　６１．８４　６．２３　４．１４フエニル
）ピロリジン・臭化水素酸塩及び塩酸塩 （ｉ）実施例１の（ｖｌ）で得られるトランス−３−（
２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）ピロリジン２７、６　ｇをクロロ
ホルム２１０艷に溶解し、トリエチルアミン１０ｇを加
えて冷却し、これにアセチルクロライド８．８ｇをクロ
ロホルム１７ｍ１に溶解して滴下する。−夜室温で撹拌
後、２Ｎ塩酸、重曹水で洗った後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、得られる残渣を
中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール−９９二１）で精製すると、アモルファ
ス状のトランス−１−アセチル−３−（２−クロロ−３
−メトキシフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）ピロリジンが２４．６　ｇ得られる。

（ｉｉ）上記アセチルピロリジン誘導体４ｇを光学異性
体分離用カラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　００．　　ダイ
セル化学工業製）に付し、ｎ−ヘキサン−イソプロピル
アルコール−ジエチルアミン（５：２：０．００５）の
混合溶媒を溶出液として分離精製した。先に溶出した分
画より［α３ｇ７３８．６゜（Ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ
）の（−）体を１．３８　ｇ　、後から溶出した分画よ
り［ｆｆ１ｎ６３６．７°（ＩＩ：二１．１．　ＭｅＯ
ＩＩ）の（＋）体を得た。

（ｉｉｉ　）上記（−）体１．３８　ｇを４７％臭化水
素酸中２２時間加熱還流し、冷機減圧下に臭化水素酸を
留去した。残渣にエタノールを加え再度減圧留去する。

この操作を数回繰り返した後、残渣をアセトニ）ＩＪル
より再結晶すると、（−）トランス−３−（２−クロロ
−３−ヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩　０．８２　
ｇが得られた。

・融点；２１７〜２１９℃ −［α〕Ｐ−５５，０°　（Ｃ＝１．０１．　　ＭｅＯ
ｌｌ）・元素分析値；　Ｃ＋６Ｌ７ＣＩＮＯ：＋　・ｌ
Ｉ［ｌｒ　ａしてＨＮ 理論値（％）　　４９．６９　４．４４　３．６２実測
値（％）　　４９．７４　４．４３　３．４９（ｉｖ）
上記臭化水素酸塩を水に溶かし、ＤＥＡＥトヨパール６
５０Ｓ　（ＴＯ３Ｏ製）のイオン交換樹脂を通し、塩酸
塩を得た。

・融点；２６２℃ −［ｆｆｌ呂’　−６２，ａｏ（Ｃ＝１．ＯＯ，ＭｅＯ
Ｈ）・ＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ　ｉｎ　Ｄ２０）δ；３
、３９（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）、　３．５２（１
）１．　ｔ、　Ｊ＝１１ｔｌｚ）。

３．８０（Ｉｆｔ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１１Ｈｚ、
８ｆｌｚ）、　３．９８（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
、１１Ｈｚ）、　４．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
、１１）１ｚ）、　４．２６（１Ｎ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１
１（ｚ、１１）１ｚ、８Ｈｚ）、　６．７９（１８，ｄ
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）、　６．８６（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ＞　、　６．９５〜６．９８（２ｆｔ
、ｍ）、　７．０９（１Ｎ。

ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）、　７．２２（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）・元素分析値：　Ｃ＋６Ｈ＋１ＣＩＮＯ３・ＩＩｃ
Ｉ　としてＣＨ’Ｎ 理論値（％）　　５６．１５　５．０２　４．０９実測
値（％）　　５６．０５　５．０２　４．０９実施例５ 実施例３の（ｉｉ）で得られたく＋）体を（ｉｉｉ　）
と同様に処理し、（＋）−）ランス−３−（２−クロロ
−３−ヒドロキシフェニル）−４（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩を得た。

・融点；２１８〜２２０℃ −［＆］Ｐ　５０．０°（Ｃ＝０．９６．　ＭｅＯＨ）
以下に実施例１〜５の方法に準じて製造された化合物を
実施例６〜４５として表２〜４に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
   基を意味する。Ｒは置換若しくは無置換のフェニル基、
   置換若しくは無置換のナフチル基又はヘテロアリール基
   を意味する。〕 で表されるピロリジン誘導体又はその薬理学的に許容で
   きる塩。 ２　置換若しくは無置換のフェニル基が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一又は相異なる水
   素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
   原子、水酸基、トリフルオロメチル基、又は式▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一
   又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する）
   で示される基を意味する〕 で示される基である請求項１記載のピロリジン誘導体又
   はその薬理学的に許容できる塩。 ３　Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３が同一又は相異なる水素原
   子、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基又はトリフ
   ルオロメチル基である請求項２記載のピロリジン誘導体
   又はその薬理学的に許容できる塩。 ４　Ｒがヘテロアリール基である請求項１記載のピロリ
   ジン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 ５　ヘテロアリール基がベンゾチオフエニル基又はチエ
   ニル基である請求項４記載のピロリジン誘導体又はその
   薬理学的に許容できる塩。 ６　化合物が３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニ
   ル）−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジ
   ンである請求項１記載のピロリジン誘導体又はその薬理
   学的に許容できる塩。 ７　化合物が（±）−トランス−３−（２−クロロ−３
   −ヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジヒドロキシ
   フェニル）ピロリジンである請求項１記載のピロリジン
   誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 ８　化合物が（−）−トランス−３−（２−クロロ−３
   −ヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジヒドロキシ
   フェニル）ピロリジンである請求項１記載のピロリジン
   誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 ９　化合物が３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
   ４−（２−メチルフェニル）ピロリジンである請求項１
   記載のピロリジン誘導体又はその薬理学的に許容できる
   塩。 １０　化合物が３−（２−クロロフェニル）−４−（３
   ，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジンである請求項
   １記載のピロリジン誘導体又はその薬理学的に許容でき
   る塩。 １１　化合物が３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
   −４−（３−メチルチエニル）ピロリジンである請求項
   １記載のピロリジン誘導体又はその薬理学的に許容でき
   る塩。 １２　化合物が３−（７−ベンゾチオフエニル）−４−
   （３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジンである請
   求項１記載のピロリジン誘導体又はその薬理学的に許容
   できる塩。 １３　化合物がトランス体である請求項１、２、６、９
   〜１２のいずれか一項に記載のピロリジン誘導体又はそ
   の薬理学的に許容できる塩。 １４　請求項１記載のピロリジン誘導体又はその薬理学
   的に許容できる塩を有効成分とするドーパミン１アゴニ
   スト作用が有効な疾患の治療・予防剤。 １５　請求項１記載のピロリジン誘導体又はその薬理学
   的に許容できる塩を有効成分とするドーパミン１アゴニ
   スト。 １６　請求項１記載のピロリジン誘導体又はその薬理学
   的に許容できる塩を有効成分とする高血圧症治療・予防
   剤。 １７　請求項１記載のピロリジン誘導体又はその薬理学
   的に許容できる塩を有効成分とする心不全治療・予防剤
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