JPH09508404A

JPH09508404A - フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用

Info

Publication number: JPH09508404A
Application number: JP7520379A
Authority: JP
Inventors: ワッツ，エリック・アルフレッド
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-02-04
Filing date: 1995-01-31
Publication date: 1997-08-26
Also published as: WO1995021165A1; GB9402197D0; EP0741721A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ¹はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうちの一つは、スルホンアミド基−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（ここに、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルであって、Ｒ⁷はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルであるか、またはＮＲ⁶Ｒ⁷は４−ないし８−員の完全に飽和された複素環式環、５−ないし８−員の部分的に飽和された複素環式環またはその窒素原子の他に１個の酸素または硫黄原子を含有する５−ないし８−員の完全に飽和された複素環式環を形成する）であり；Ｙは（ａ）−（ｄ）から選択される基を表す］で示される化合物およびその塩はドーパミンレセプターで活性を有し、精神分裂病のような精神病の治療にて非常に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンＤ₃アンタゴニストとしての使用本発明は新規なピロール誘導体、その製法、該化合物含有の医薬組成物、および治療における、特に抗精神病薬としての使用に関する。欧州特許出願第２４１０５３号は、式：［式中、Ａは不飽和５員複素環式環、例えば、２,５−ピロリル、または３,５− もしくは１,４−ピラゾリルであり；Ｘは窒素または炭素原子であり；Ｒ₁、Ｒ₂ 、Ｒ₃は、各々、水素またはアルキルであり；Ｒ₄はアリール、ヘテロアリール、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり；Ｒは種々の置換基より選択され、ｎは０−４を意味する］で示される化合物を記載する。該化合物は抗精神病特性を有するようである。欧州特許出願第２５９９３０号は、式：［式中、Ａは不飽和５−員複素環式環、例えば、２,５−ピロリル、１,４−ピラゾリルまたは２,５−フリルであり；Ｒは水素、アルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ¹はアルキル、アルケニルであるか、またはフェニル基と一緒になって環を形成し；Ｒ²は水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；Ｒ³は種々の置換基より選択され、ｎは０−３を意味する］で示される化合物を記載する。これらの化合物もまた、抗精神病特性を有するようである。欧州特許出願第５３９２８１号は、式：［式中、Ｚは２−アミノメチル−Ｎ−アルキル−ピロリジン、２−アミノエチル −Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン、２−アミノエチル−モルホリン、２−アミノエチル −Ｎ,Ｎ−ジブチルアミン、４−アミノ−Ｎ−ブチル（またはＮ−ベンジル）ピペリジンまたは２−アミノエチル−ピロリジンから誘導される残基であり；Ｙはアルキルまたはアルケニルであり；ＸはＨ、Ｃl、Ｂr、アミノ、アミノアルキル、アミノスルファモイル、含硫黄基（例、チオシアナト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル）、メトキシ、ニトロ、シアノまたは電子求引基であり；およびＲはＨまたはメトキシを意味する］で示される化合物を記載する。該化合物は、Ｄ₃レセプターで作用するドーパミンアンタゴニストであり、とりわけ抗精神病薬として有用であるようである。本発明者らは、今回、ドーパミンレセプターに対して親和性を有し、かくして抗精神病薬としての可能性を有する新規ピロール誘導体を見いだした。第１の態様にて、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうちの一つは、スルホンアミド基−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷ （ここに、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルであって、Ｒ⁷はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルであるか、またはＮＲ⁶Ｒ⁷は４− ないし８−員の完全飽和複素環式環、５−ないし８−員の部分飽和複素環式環またはその窒素原子の他に酸素または硫黄原子を含有する５−ないし８−員の完全飽和複素環式環を形成する）であり；残りのＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいアラルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルカノイルまたはＣ_1- ₄ アルコキシカルボニルであるか；またはＲ¹およびＲ²は一緒になってＣ_2-4アルキル鎖を形成し、その鎖は、所望により、１または２個のＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよく、その場合、Ｒ³ 、Ｒ⁴およびＲ⁵のうちの１つが前記したスルホンアミド基であり、他の２つの置換基が前記と同意義であるか、またはＲ²およびＲ³は一緒になってフェニル環を形成し、その場合、Ｒ⁴が前記したスルホンアミド基であり、Ｒ⁵が水素であり；Ｙは（ａ）−（ｄ）：から選択される基を表すか、またはＲ²およびＲ³が一緒になってフェニル環を形成する場合、Ｙはまた基（ｅ）：であってもよく、（ここに、基（ａ）中：Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルであって；Ｒ¹¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキルであるか；またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹は複素環式環を形成し；基（ｂ）中：Ｒ¹²はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキルであって；ｑは１〜４であり；基（ｃ）中：ｒおよびＳは、各々、独立して１〜３の整数を表し；基（ｄ）中：Ｒ¹³はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルであり；Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、各々、独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4 アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、アミノまたはモノもしくはジアルキルアミノであり；ＸはＣＨ₂、ＳまたはＯであり；ｔは０、１または２であり；基（ｅ）中：Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²⁰は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であって；Ｚは−(ＣＨ₂)_u（ここに、ｕは２〜８である）または−(ＣＨ₂)_vＣＨ＝ＣＨ (ＣＨ₂)_w（ここに、ｖおよびｗは、独立して１〜３である）を意味する］で示される化合物およびその塩を提供する。式（Ｉ）の化合物において、アルキル基または部は直鎖または分枝鎖状である。用いられるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ− ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチルなどのその分枝鎖状異性体を包含する。式（Ｉ）の化合物中に存在するハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。式（Ｉ）の化合物における置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹² 、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰のいずれかに存在する代表的なアリール基または部は、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを包含する。ヘテロアリール基の適当な例は、１または２個以上の酸素、硫黄または窒素原子含有の５−および６−員の両方の複素環、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジルおよびピラゾリルを包含する。該アリールおよびヘテロアリール基に関する置換基は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1- ₄ アルコキシＣ_1-4アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1- ₄ アルコキシカルボニル、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノを包含する。 −ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹が複素環式環を形成する場合、この複素環は４〜１０個、例えば、５〜８個の環原子を有し、完全にまたは部分的に飽和されていてもよい。複素環式環、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹はまた、例えば、Ｃ_1-3アルキレン鎖（例、メチレンまたはエチレン基）で架橋されていてもよい。さらには、複素環式環は１または２個以上のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよく、またはフェニルのような芳香族環に縮合していてもよい。基−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷において、ＮＲ⁶Ｒ⁷が４−ないし８−員の完全に飽和された複素環式環を形成する場合、これは、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアザシクロヘプチル環であってもよい。５−ないし８−員の部分的に飽和された複素環式環の例は、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニルを包含し、その窒素原子の他に酸素または硫黄原子を含有する５−ないし８−員の完全に飽和された複素環式環の例としてモルホリニルまたはチオモルホリニルが挙げられる。Ｒ¹は、好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。Ｒ²は、好ましくは、水素である。Ｒ³は、好ましくは、水素またはメチルである。Ｒ⁴は、好ましくは、スルホンアミド基、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷である。Ｒ⁵は、好ましくは、水素である。基−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷において、ＮＲ⁶Ｒ⁷は、好ましくは、部分的に飽和された複素環式環、例えば、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、またはモルホリニルのようなさらなるヘテロ原子を含有する完全に飽和された環を形成する。Ｙが基（ａ）である場合、Ｒ⁸およびＲ⁹のうち少なくとも１つは、好ましくは、水素である。適当には、Ｒ⁸およびＲ⁹の一方は水素であり、他方は水素、Ｃ_1- ₆ アルキルおよび所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルより選択される。Ｙが基（ｂ）である場合、ｑは、好ましくは、１または２であり、Ｒ¹²は、好ましくは、Ｃ_1-6アルキル、例えば、エチルである。Ｙが基（ｃ）である場合、ｒおよびｓは、好ましくは、各々、独立して１または２を表す。Ｙが基（ｅ）である場合、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹のうち少なくとも１つは、好ましくは、水素である。適当には、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹の一方は水素であり、他方は水素、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルより選択される。Ｒ²⁰は、好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフリルである。Ｚは、好ましくは、(ＣＨ₂)_u （ここに、ｕは３、４または５である）を表す。最も好ましくは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹ の一方は水素であり、他方は水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ²⁰はフェニルまたは所望により置換されていてもよいフリルを表し、Ｚは(ＣＨ₂)_u（ｕは３または５である）を表す。式（Ｉ）の塩が医薬における用途として生理学上許容されることは明らかであろう。適当な生理学上許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩を、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離にて用いてもよく、本発明の範囲内に含まれる。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。不斉中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、該化合物は光学異性体（エナンチオマー）の形態にて存在するであろう。本発明は、その範囲内に、そのようなエナンチオマーおよびラセミ体混合物を包含するその混合物のすべてを包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物のすべての可能なジアステレオマー形（個々のジアステレオマーおよびその混合物）も本発明の範囲内に含まれる。本発明に係る個々の化合物は、２−［２−メトキシ−５−（１−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジル）スルホニル）フェニル］−５−（２−（１−エチルピロリジニル））−１Ｈ−ピロール；２−［２−メトキシ−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−５−（２−（１−エチルピロリジニル））−１Ｈ−ピロール；２−［２−メトキシ−４−メチル−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−５−（２−（１−エチルピロリジニル））−１Ｈ−ピロール；およびその塩を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙが基（ａ）もしくは（ｅ）（ここに、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は水素である）であるか、またはＹが基（ｄ）である）を製造するには、ホルムアルデヒドの存在下、式（II）：の化合物を、各々、式（III）、（Ｖ）または（IV）：ＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 式（III）のアミンとマンニッヒ反応に付し；（ｂ）化合物（式中、Ｙが基（ａ）（ここに、Ｒ⁸およびＲ⁹のうち少なくとも１つは水素である）であるか、基（ｅ）（ここに、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹のうち少なくとも１つは水素である）であるか、または基（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）である）を製造するには、式（II）の化合物を、各々、式（VI）、（VIII）または（VI I）：Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 式（VI）のアミドと、または基（ｂ）もしくは（ｃ）の適当なオキソ誘導体とフィルスマイヤー反応に付し、その中間生成物を、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムで還元し；（ｃ）化合物（式中、Ｙが基（ａ）または（ｅ）（ここに、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は水素である）であるか、またはＹが基（ｄ）である）を製造するには、式（IX）：の化合物を、各々、式（III）（Ｖ）または（IV）のアミンで還元アミノ化に付し、所望により、その後、式（Ｉ）の塩を形成することからなる方法を提供する。方法（ａ）によるマンニッヒ反応は、常法に従って行うことができる。すなわち、例えば、式（III）、（IV）または（Ｖ）のアミンを、まず、ホルムアルデヒドと反応させ、その後、該生成物を式（II）の化合物と反応させてもよい。該反応は、好ましくは、プロトン性溶媒、例えば、エタノールのようなアルコール中で行う。有機または無機酸、例えば、酢酸を触媒として用いてもよい。方法（ｂ）によるフィルスマイヤー反応もまた、常法により行うことができる。すなわち、例えば、式（VI）、（VII）または（VIII）のアミドまたは基（ｂ）もしくは（ｃ）のオキソ誘導体を、まず、オキシ塩化リンと反応させ、その後、得られた生成物を、都合よくは、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中、式（II）の化合物と反応させる。ついで、この反応の生成物を、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムで還元する。該還元は、適当な溶媒、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水またはその混合液中で実施してもよい。方法（ｃ）のよる還元アミノ化は、一般に、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤を用い、塩化チタン（IV）のようなルイス酸の存在下で実施されるであろう。化合物（IX）とアミンの反応は、都合よくは、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中でなされる。式（II）の化合物は、式（Ｘ）：のジカルボニル化合物を環化することにより調製することができる。該反応は、エタノールのような溶媒中、アンモニウム塩、例えば、酢酸アンモニウムを用いて行ってもよい。（例えば、シー・ジー・クルーセ（C.G.Kruse）ら、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、第２６巻、３１４１頁、１９８７を参照のこと）。式（Ｘ）の化合物、その自体は、適宜置換されたハロゲン化アロイルを、２− （２−ハロエチル）−１,３−ジオキソランまたは２−（２−ハロエチル）−１, ３−ジオキサンのメタロ誘導体と反応させ、その後、酸加水分解に付すことにより調製される。式（III）および（Ｖ）の化合物は市販されているか、または標準方法により調製することができる。アミン（IV）は、式（XI）：のケトンを、塩化チタン（IV）の存在下、アミン；Ｒ¹³ＮＨ₂で還元アミノ化に付し、つづいて、方法（ｃ）について前記したように、例えば、シアノホウ水素化ナトリウムで還元することにより得ることができる。式（VI）および（VIII）の化合物（ここに、Ｒ⁸およびＲ¹⁸は、各々、水素以外の基である）は、式（III）または（Ｖ）の適当なアミンを、例えば、対応するハロゲン化アシルを用いてアシル化することにより調製してもよい。式（VI）および（VIII）の化合物（ここに、Ｒ⁸およびＲ¹⁸は、各々、水素である）ならびに化合物（VII）は、各式（III）、（Ｖ）または（IV）の適当なアミンを、ギ酸中の無水酢酸のようなホルミル化剤と反応させることにより調製してもよい。式（IX）の化合物は、フィルスマイヤー反応（ジメチルホルムアミドをオキシ塩化リンと反応させ、生成物をジクロロエタンのような溶媒中で式（II）の化合物と反応させる）に付し、つづいて酸加水分解を実施することにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー混合物として得られる場合、これらの混合物を、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような常套手段により分離してもよい。別法として、式（Ｉ）の化合物を、その合成にて、例えば、方法（ａ）または（ｃ）にて、もしくは方法（ｂ）にて用いるためのアミドの調製にて直接的にキラルアミンを用いることにより単一のエナンチオマーとして調製してもよい。式（III）または（IV）のキラルアミンを、適当なアミンのエナンチオマー混合物を分割することにより、例えば、（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸のようなキラル助剤に結合させ、得られたジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離することにより調製してもよい。その補助基を除去し、所望のキラルアミンを得てもよい。すなわち、例えば、（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニルアセチル基を、塩基性条件下で切断してもよい。式（Ｉ）の化合物は、ドーパミンレセプター、特にＤ₃レセプターに対して親和性を示すことが見いだされ、精神病症状のようなそのようなレセプターの調節を要する疾患の治療にて有用であると考えられる。現在、利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療作用は、一般に、Ｄ₂レセプターを遮断することにより発揮されると考えられるが、この機構はまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）に関与していると考えられる。理論により拘束するつもりはないが、最近特徴付けられたドーパミンＤ₃レセプターの遮断は、有意なｅｐｓを伴うことなく、有効な抗精神病活性を生じさせると示唆されている。（例えば、ソコロフ（Sokoloff）ら、ネイチャー（Nature）、１９９０；３４７：１４６−１５１；およびシュワルツ（Schwartz）ら、クリニカル・ニューロファーマコロジー（Clinical Neuropharmacology）、第１６巻、Ｎo.４、２９５− ３１４、１９９３を参照のこと）。したがって、本発明の好ましい化合物は、ドーパミンＤ₂レセプターよりもドーパミンＤ₃レセプターに対してより高い親和性を有する化合物である（そのような親和性は標準的方法論、例えば、クローン化ドーパミンレセプターを用いて測定することができる）。該化合物は、有利には、Ｄ₃レセプターの選択的調節剤として用いることができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、ドーパミンＤ₃レセプター・アンタゴニストであり、それ自体、抗精神病剤として、例えば、精神分裂病、分裂−感情性（schizo-affective）障害、精神病性うつ病および躁病の治療にて用いられる可能性がある。ドーパミンＤ₃ レセプターを調節することにより治療される他の症状は、パーキンソン病、神経弛緩剤誘発のパーキンソン症候群および向遅発性口唇ジスキネジー；うつ病；および薬（例、コカイン）依存症のようなジスキネジーを包含する。したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミンＤ₃レセプターの調節を必要とする症状、例えば、精神分裂病のような精神病の治療法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、ドーパミンＤ₃レセプターの調節を要する症状、例えば、精神分裂病のような精神病の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩の使用を提供する。医薬にて使用する場合、本発明の化合物は、通常、標準的医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様にて、式（Ｉ）の新規な化合物またはその生理学上許容される塩と、生理学上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、いずれか都合のよい方法により、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与により投与してもよく、したがって、医薬組成物を適合させて投与することができる。経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。液体処方は、一般に、該化合物または生理学上許容される塩の適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中懸濁液または溶液からなるであろう。該処方はまた、沈殿防止剤、保存剤、フレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。錠剤形の組成物は、固体処方を調製するのに慣用的に用いられるいずれか適当な医薬担体を用いて調製できる。そのような担体として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。カプセル形の組成物は慣用的カプセル化操作を用いて調製することができる。例えば、活性成分含有のペレットは標準担体を用いて調製され、ついでハードゼラチンカプセルに充填される；また、分散液または懸濁液はいずれか適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製され、ついで該分散液または懸濁液がソフトゼラチンカプセルに充填される。典型的な非経口用組成物は、該化合物または生理学上許容される塩の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、ゴマ油中溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、投与の直前に適当な溶媒で復元することもできる。経鼻投与用組成物は、都合よくは、エアロゾル、ドロップ、ゲルおよび散剤として処方してもよい。エアロゾル処方は、典型的には、活性物質の生理学上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液からなり、通常、滅菌形にて、密封容器中、一回または複数回投与量にて提供され、噴霧装置を用いる、カートリッジまたは詰め替えの形態を取ることができる。また、密封容器は、該容器の中身が使い果たされたならば、使い捨てられることを意図とする、一回投与用経鼻吸入器または計量バルブを備えたエアロゾル分散器のような一元の分散装置とすることができる。投与形がエアロゾル分散器を必須とする場合、該装置は圧縮空気のような圧縮気体とすることができる噴射剤またはフルオロクロロ炭化水素のような有機噴射剤を含有するであろう。アエロゾル投与形はまた、ポンプ式噴霧器の形態を取ることができる。バッカルまたは舌下式投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジおよびパステルを包含し、その場合、活性成分をショ糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と一緒に処方する。経直腸投与用組成物は、都合よくは、カカオバターのような通常の坐剤用基剤を含有する坐剤の形態である。経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形である。経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（非経口投与用では、０.１〜２５０ｍｇを含有することが好ましい）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として算定したその生理学上許容される塩を含有する。本発明の生理学上許容される化合物を、通常、一日の投与量（成人患者の場合）にて、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として算定したその生理学上許容される塩を１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口用量、または０.１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０. １ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内用量にて投与し、該化合物を一日に１ないし４回投与する。適当には、該化合物を継続的治療の期間、例えば、１週間またはそれ以上の期間投与する。以下の例示を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、それらは本発明を何ら限定するものではない。記載例１２−メトキシ−５−（１−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジル）スルホニル）安息香酸１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（５ｍｌ、０.０５５モル）の水（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ、０.０３６モル）中溶液に、５−クロロスルホニル−２−メトキシ安息香酸（ドイツＯＬＳ２,７２１,６４３；１０ｇ、０.０４モル）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついで５ＮＨＣlで酸性化し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して標記化合物（５.６ｇ、４７％）を得た。ＮＭＲδ（ＣＤＣl₃）２.２０（２Ｈ,ｂｍ）、３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz）、３.６０（２Ｈ,ｍ）、４.１５（３Ｈ,ｓ）、５.５５−５.８５（２Ｈ,ｍ）、７. ２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、８.００（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１Ｈz,９Ｈz）、８.５５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１Ｈz）。同様に、以下の化合物を製造した：２−メトキシ−５−（４−モルホリニルスルホニル）安息香酸融点１８１−１８３℃。２−メトキシ−４−メチル−５−（４−モルホリニルスルホニル）安息香酸融点１８１−１８２℃。記載例２２−［２−メトキシ−５−（１−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジル）スルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール５−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル）−２−メトキシ安息香酸（５.４７ｇ、０.０１８５モル）の乾燥トルエン（２００ｍｌ）中撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（３.５ｍｌ、０.０３７モル）を、つづいて乾燥ＤＭＦ（２滴）を添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、−７６℃に冷却し、臭化２−（１,３−ジオキサン−２−イル）エチルマグネシウム（３１ｍｌ）（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），４１，３，５６０−１，１９７８の記載に従って製造）の０.５１モル溶液を０.５時間にわたって滴下しながら、アルゴン雰囲気下で撹拌した。添加終了後、混合物を− ７６℃で１時間撹拌し、−４０℃に加温し、さらに０.５時間撹拌し、最後に室温にまで加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を１０％クエン酸とＣＨ₂Ｃl₂の間に分配した。水層をＣＨ₂Ｃl₂で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で蒸発させた。残渣をＭeＯＨ（１Ｌ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（０.５ｇ）を加えた。混合物を１時間還流し、冷却し、飽和ＮaＨＣＯ₃で塩基性とし、ついで真空下で約２００ｍｌに濃縮し、水中に注ぎ、ＣＨ₂Ｃl₂で抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で蒸発させ、残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、５ＮＨＣl（２５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣を水とＣＨ₂Ｃl₂の間に分配した。有機層を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、酢酸アンモニウム（５ｇ）のＥtＯＨ（５０ｍｌ）中加温溶液に滴下した。混合物を２時間還流し、真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ₂ Ｃl₂と飽和ＮaＨＣＯ₃の間に分配した。有機層を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で蒸発させ、残渣を溶出液としてＣＨ₂Ｃl₂を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体として標記化合物（Ｄ２）を得た（０.７ｇ、１２％）。ＮＭＲδ（ＣＤＣl₃）２.２０（２Ｈ,ｂｍ）、３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz）、３.６０（２Ｈ,ｍ）、４.０５（３Ｈ,ｓ）、５.５５−５.８５（２Ｈ,ｍ）、６. ３０（１Ｈ,ｍ）、６.７０（１Ｈ,ｍ）、６.９０（１Ｈ,ｍ）、７.０５（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.６０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１Ｈz,９Ｈz）、８.００（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝１Ｈz）、９.７５（１Ｈ,ｂｓ）。同様に、以下の化合物を製造した：２−［２−メトキシ−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−１Ｈ− ピロール元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂ＳＯ₄として、計算値(％)：Ｃ,５５.８９；Ｈ,５.６３；Ｎ,８.６９、測定値(％)：Ｃ,５５.５７；Ｈ,５.５７；Ｎ,８.６４。２−［２−メトキシ−４−メチル−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール融点１６９−１７０℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：２.６２（３Ｈ,ｓ）、３. １３（４Ｈ,ｍ）、３.７２（４Ｈ,ｍ）、４.０２（３Ｈ,ｓ）、６.３０（１Ｈ, ｍ）、６.６８（１Ｈ,ｍ）、６.８５−６.８８（２Ｈ,ｍ）、８.１４（１Ｈ,ｓ）、９.６−９.７（１Ｈ,ｂｒｓ）。実施例１２−［２−メトキシ−５−（１−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジル）スルホニル）フェニル］−５−（２−（１−エチルピロリジニル））−１Ｈ−ピロール・塩酸塩オキシ塩化リン（０.１ｍｌ、１ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら１−エチル−２−ピロリジノン（０.１２ｍｌ、１ミリモル）に滴下した。０.５時間後、１,２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。１,２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の２−［５−（１−（１,２,３, ６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル）−２−メトキシフェニル］−１Ｈ −ピロール（０.２２ｇ、０.６９ミリモル）を５分間にわたって滴下し、得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、室温でさらに１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０.４ｇ、１０.６ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、該混合物を０℃に冷却し、水（２ｍｌ）、つづいてＭeＯＨ（２ｍｌ）を滴下した。さらに、水（５０ｍｌ）を加え、該溶液をＣＨ₂Ｃl₂（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で蒸発させた。残渣をＭeＯＨ（５ｍｌ）に溶かし、濃ＨＣl（２.５ｍｌ）を加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍl）を加え、溶液を１０％ＮaＯＨで塩基性にし、ＣＨ₂Ｃl₂（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で蒸発させた。溶出液として０〜０.２５％ＣＨ₂Ｃl₂ 中ＭeＯＨを用いるアルミナ上のクロマトグラフィーに付して精製し、明緑色油を得た。この物質をＥt₂Ｏに溶かし、水で洗浄し、０.５ＮＨＣl（５０ｍｌ）で抽出した。該酸性抽出物をＥt₂Ｏで洗浄し、１０％ＮaＯＨで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃl₂（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で蒸発させ、灰白色ガムとして標記化合物を得た（０.１４７ｇ、５１％）。ＮＭＲδ（ＣＤＣl₃）１.１０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、１.７５−２.３０（８Ｈ ,ｍ）、２.５５−２.８５（１Ｈ,ｍ）、３.３０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz）、３.２５−３.５５（２Ｈ,ｍ）、３.６０（２Ｈ,ｍ）、４.０５（３Ｈ,ｓ）、５.５０ −５.８５（２Ｈ,ｍ）、６.１０（１Ｈ,ｍ）、６.６０（１Ｈ,ｍ）、７.０５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.５５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１Ｈz,９Ｈz）、８.００（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝１Ｈz）、９.７５（１Ｈ,ｂｓ）。２−［２−メトキシ−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−５−（２−（１−エチルピロリジニル））−１Ｈ−ピロール・塩酸塩融点１２５−１２７℃。質量スペクトル：測定値：Ｍ⁺，４１９.１８６４、Ｃ₂₁ Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして、計算値：Ｍ⁺，４１９.１８２９。２−［２−メトキシ−４−メチル−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−５−（２−（１−エチルピロリジニル））−１Ｈ−ピロール質量スペクトル：測定値：Ｍ⁺，４３３、Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして、計算値：Ｍ⁺ ,４３３。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.０５−１.１１（３Ｈ,ｔ）、１.８−２.５（６Ｈ,ｍ）、２.６（３Ｈ,ｓ）、２.７−２.９（１Ｈ,ｍ）、３.１０（４Ｈ,ｍ）、３.３−３.８（６Ｈ,ｍ）、４.０５（３Ｈ,ｓ）、６.１（１Ｈ,ｍ）、６.５５（１Ｈ,ｍ）、６.８５（１Ｈ,ｓ）、８.１（１Ｈ,ｓ）、１０.０−１０.３（１Ｈ, ｂｒｓ）。生物学的試験方法化合物のヒトＤ₃ドーパミンレセプターへの選択的結合能は、そのクローン化レセプターへの結合を測定することにより決定することができる。ＣＨＯ細胞にて発現させたヒトＤ₂およびＤ₃ドーパミンレセプターに結合する［¹²⁵Ｉ］ヨードサルプリド（iodosulpride）の置換について試験化合物の阻害定数（Ｋi）を測定した。細胞株には細菌、真菌およびマイコプラズマ夾雑物のないことが明らかにされており、各ストックを液体窒素にて凍結貯蔵した。培養物を単層として、または標準細胞培地の懸濁液中にて増殖させた。削り取ることにより（単層）、または遠心分離に付すことにより（懸濁培養液）細胞を回収し、リン酸緩衝セイラインに懸濁させ、つづいて遠心分離により収集することにより２または３回洗浄した。細胞ペレットを−４０℃で凍結貯蔵した。粗細胞膜を、均質化、つづいて高速遠心分離に付すことで調製し、クローン化レセプターの特徴付けを放射性リガンド結合により行った。ＣＨＯ細胞膜の調製細胞ペレットを室温で緩やかに解凍し、約２０倍容量の氷冷５０ｍＭトリス塩（３７℃でpＨ７.４）、２０ｍＭＥＤＴＡ、０.２Ｍシュークロース中に懸濁させた。その懸濁液をＵltra-Ｔurraxを用いてフルスピードで１５秒間均質化させた。そのホモジネートを４℃で２０分間、Ｓorvall ＲＣ５Ｃ遠心分離機にて１８,０００ｒ.ｐ.ｍで遠心分離に付した。その膜ペレットを、Ｕltra-Ｔurraxを用い、氷冷５０ｍＭトリス塩（３７℃でpＨ７.４）に再び懸濁させ、４℃で１５分間、Ｓorvall ＲＣ５Ｃにて１８,０００ｒ.ｐ.ｍで再び遠心分離に付した。その膜を氷冷５０ｍＭトリス塩（３７℃でpＨ７.４）で２回以上洗浄した。最終ペレットを５０ｍＭトリス塩（３７℃でpＨ７.４）に再び懸濁させ、標体としてウシ血清アルブミンを用い、蛋白質含量を測定した（ブラッドフォード・エム・エム（Bradford,M.M.）、（１９７６）アナリティカル・バイオケミストリー（Ana l.Biochem.）７２，２４８−２５４）。クローン化ドーパミンレセプターにおける結合実験粗細胞膜を、５０ｍＭトリス塩（３７℃でpＨ７.４）、１２０ｍＭＮaＣl、５ｍＭＫＣl、２ｍＭＣaＣl₂、１ｍＭＭgＣl₂、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン含有の緩衝液中、０.１ｎＭ［¹²⁵Ｉ］ヨードサルプリド（〜２０００Ｃi／ミリモル；アメルシャム、英国）および試験化合物と一緒に、１ｍｌの総容量にて３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベートした後、サンプルをＢrandel Ｃell Ｈarvesterを用いて濾過し、氷冷５０ｍＭトリス塩（３７ ℃でpＨ７.４）、１２０ｍＭＮaＣl、５ｍＭＫＣl、２ｍＭＣaＣl₂、１ｍＭＭgＣl₂で３回洗浄した。フィルター上の放射活性をＣobraガンマカウンター（Ｃanberra Ｐackard）を用いて測定した。非特異的結合を１００μＭのヨードサルプリドの存在下でインキュベートした後に残っている放射性リガンド結合として定義した。競合曲線には、１４種の濃度(半対数希釈度(half-log dilutions ))の競合する冷薬剤を用いた。競合曲線は、１、２または３つの部位モデルを適合させることのできる、非線形最小二乗適合操作を用い、可能な限り同時に分析した。実施例１の化合物はヒトＤ₃レセプターで５〜１５ｎＭのＩＣ₅₀値を有した。医薬処方以下の処方は、本発明に係る典型的医薬処方を表し、標準方法を用いて調製できる。ＩＶ注入式（Ｉ）の化合物１〜４０ｍｇ緩衝剤 pＨ約７まで溶媒／錯形成剤１００ｍｌまでボーラス注射式（Ｉ）の化合物１〜４０ｍｇ緩衝剤 pＨ約７まで共溶媒５ｍｌまで緩衝剤：適当な緩衝剤はクエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸を包含する。溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１〜１００ｍｇ）およびプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールのような共溶媒を有していてもよい。錠剤化合物１〜４０ｍｇ希釈剤／充填剤＊５０〜２５０ｍｇ結合剤５〜２５ｍｇ崩壊剤＊５〜５０ｍｇ滑沢剤１〜５ｍｇシクロデキストリン１〜１００ｍｇ＊さらにシクロデキストリンを含有していてもよい。希釈剤：例、微結晶セルロース、ラクトース、澱粉結合剤：例、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース崩壊剤：例、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン滑沢剤：例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム経口用懸濁液化合物１〜４０ｍｇ懸濁化剤０.１〜１０ｍｇ希釈剤２０〜６０ｍｇ保存剤０.０１〜１.０ｍｇ緩衝剤 pＨ約５〜８まで共溶媒０〜４０ｍｇフレーバー０.０１〜１.０ｍｇ着色剤０.００１〜０.１ｍｇ懸濁化剤：例、キサンタンガム、微結晶セルロース希釈剤：例、ソルビトール溶液、典型的には水保存剤：例、安息香酸ナトリウム緩衝剤：例、クエン酸塩共溶媒；例、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうちの一つは、スルホンアミド基−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷ （ここに、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルであって、Ｒ⁷はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルであるか、またはＮＲ⁶Ｒ⁷は４− ないし８−員の完全飽和複素環式環、５−ないし８−員の部分飽和複素環式環またはその窒素原子の他に酸素または硫黄原子を含有する５−ないし８−員の完全飽和複素環式環を形成する）であり；残りのＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいアラルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルカノイルまたはＣ_1- ₄ アルコキシカルボニルであるか；またはＲ¹およびＲ²は一緒になってＣ_2-4アルキル鎖を形成し、その鎖は、所望により、１または２個のＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよく、その場合、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうちの１つが前記したスルホンアミド基であり、他の２つの置換基が前記と同意義であるか、またはＲ²およびＲ³は一緒になってフェニル環を形成し、その場合、Ｒ⁴は前記したスルホンアミド基であり、Ｒ⁵は水素であり；Ｙは（ａ）−（ｄ）：から選択される基を表すか、またはＲ²およびＲ³が一緒になってフェニル環を形成する場合、Ｙはまた基（ｅ）：であってもよく、（ここに、基（ａ）中：Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルであって；Ｒ¹¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキルであるか；またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹は複素環式環を形成し；基（ｂ）中：Ｒ¹²はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキルであって；ｑは１〜４であり；基（ｃ）中：ｒおよびｓは、各々、独立して１〜３の整数を表し；基（ｄ）中：Ｒ¹³はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキルであり；Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、各々、独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4 アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、アミノまたはモノもしくはジアルキルアミノであり；ＸはＣＨ₂、ＳまたはＯであり；ｔは０、１または２であり；基（ｅ）中：Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²⁰は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であって；Ｚは−(ＣＨ₂)_u（ここに、ｕは２〜８である）または−(ＣＨ₂)_vＣＨ＝ＣＨ (ＣＨ₂)_w（ここに、ｖおよびｗは、独立して１〜３である）を意味する］で示される化合物またはその塩。２．Ｒ¹がメチル、エチルまたはイソプロピルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ³が水素またはメチルである請求項１または請求項２記載の化合物。４．Ｒ⁴がスルホンアミド基、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。５．２−［２−メトキシ−５−（１−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジル）スルホニル）フェニル］−５−（２−（１−エチルピロリジニル））−１Ｈ−ピロール；２−［２−メトキシ−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−５−（２−（１−エチルピロリジニル））−１Ｈ−ピロール；２−［２−メトキシ−４−メチル−５−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−５−（２−（１−エチルピロリジニル））−１Ｈ−ピロール；またはその塩からなる群より選択される請求項１記載の化合物。６．（ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙが基（ａ）もしくは（ｅ）（ここに、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は水素である）であるか、またはＹが基（ｄ）である）を製造するには、ホルムアルデヒドの存在下、式（II）：の化合物を、各々、式（III）、（Ｖ）または（IV）：ＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 式（III）のアミンとマンニッヒ反応に付し；（ｂ）化合物（式中、Ｙが基（ａ）（ここに、Ｒ⁸およびＲ⁹のうち少なくとも１つは水素である）であるか、基（ｅ）（ここに、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹のうち少なくとも１つは水素である）であるか、または基（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）である）を製造するには、式（II）の化合物を、各々、式（VI）、（VIII）または（VI I）：Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 式（VI）のアミドと、または基（ｂ）もしくは（ｃ）の適当なオキソ誘導体とフィルスマイヤー反応に付し、その中間生成物を、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムで還元し；（ｃ）化合物（式中、Ｙが基（ａ）または（ｅ）（ここに、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は水素である）であるか、またはＹが基（ｄ）である）を製造するには、式（IX）：の化合物を、各々、式（III）（Ｖ）または（IV）のアミンで還元アミノ化に付し、所望により、その後、式（Ｉ）の塩を形成することからなる、式（Ｉ）の化合物の製法。７．ドーパミンレセプターの調節を必要とする症状の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩をその治療を必要とする対象に投与することからなる方法。８．ドーパミンレセプターがドーパミンＤ₃レセプターである方法。９．ドーパミンアンタゴニストが必要とされる請求項７または請求項８記載の方法。 10．症状が精神病の症状である請求項７〜９のいずれか１つに記載の方法。 11．ドーパミンレセプターの調節を必要とする症状の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩の使用。 12．式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩と、生理学上許容される担体とからなる医薬組成物。 13．式（II）、（IX）および（Ｘ）から選択される新規な中間体。