JPH02289511A - 混合ミセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製薬学的に活性な物質の非経口的な投与のため
の担体としての混合ミセルの使用、並びに或種の製薬学
的に活性な物質を含む混合ミセル溶液に関する。

本発明を要約すれば、混合ミセルは薬剤の非経口的投与
の担体として使用することができることである。

製薬学的に活性な物質のビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）と
して混合ミセルを使用することは既知である。ドイツ特
許ＤＥ−ＰＳ第２７３０５７０号は脂溶性の活性物質、
即ち、水に不溶性である活性物質又は水に難溶性の活性
物質、特にベンゾジアゼピン及びビタミンにの非経口的
投与のだめの混合ミセル溶液を記載している。欧州特許
公開公報ＥＰ−Ａ２−第１３３．２５８号はビタミンＥ
の非経口投与のための混合ミセル溶液を記載している。

更に、蛋白質水溶液の製造のための混合ミセルが提案さ
れている（欧州特許公開公報ＥＰ−Ａｌ−第２５０００
４号）。欧州特許公開公報ＥＰ−ＡＩ−第２８０８８７
号における非ステロイド系抗炎剤の溶解のための混合ミ
セルの使用においては、注射の際の活性物質の耐性を改
善する点に問題がある。

非経口性の、特に間質的な、例えば筋肉内、皮下又は皮
肉の製薬学的に活性な物質の投与の場合に、＜１０００
の分子量を有する物質はリンパ管的に吸収されることが
できるが、その分子量が約１６０００又はそれ以上の活
性物質は相当な程度までリンパ系から吸収される。

しかし通常は相当な程度までリンパ系により運搬されな
い低分子量活性物質をリンパ系に導入し、そしてそれら
を目的部位まで運搬することは望ましいことである。こ
れは特に免疫抑制剤及び免疫刺激剤のような免疫系に影
響を及ぼす活性物質の場合に言えることである。驚く可
きことには、混合ミセルは間質投与の場合にはリンパ系
により吸収され運搬されるリポソームに転換されること
が見出された。提案された成極の仮説の場合には、混合
ミセル中に含まれる活性物質は器官中に形成されたリポ
ソームにより吸収されるとしている。

各場合においてかような仮説が認められるか否かはオク
タノール／水中の活性物質の分配係数を測定することに
よって実験的に確証することができる。オクタノール／
水中の分配係数が約１０４好適には約１０４以上よりも
大きい活性物質は仮説を満足する、即ち形成されるリポ
ソームにより吸収される。

脂溶性のビタミン、例えばビタミンＡ１Ｅ及びＫはオク
タノール／水中で〉１０６の分配係数を有している。上
記のように、かようなビタミンの混合ミセル溶液は公知
となっている。しかし、これらのビタミンが混合ミセル
溶液として非経口的に、特に間質的に投与された後で、
リポソームの形態でリンパ管中に入ることは周知となっ
ていない。

従って本発明の目的は、脂溶性ビタミンを除外して、約
１０４よりも大きいオクタノール／水中の分配係数を有
する低分子量活性物質の非経口的、特に間質的な治療用
投与の担体として混合ミセルを使用することである。

本件に関連しては、低分子量活性物質として、１０００
０以下の分子量を有する活性物質であると理解すべきで
ある。低分子量活性物質は５０００以下の分子量を有す
ることが好ましい。

非経口的、特に間質的な治療用投与の場合に本発明によ
る担体としての混合ミセルの使用が考えられる活性物質
の例は、免疫調節剤（ｉｍ＋ｎｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏ
ｒ）、例えば欧州特許公開公報ＥＰ−Ａｌ−第１６９５
７１号に記載されている（ａｌｌ−Ｅ）　−３、７−ジ
メチル−９−（２−トリフルオロメチル）−６−（ノニ
ルオキシ）フェニル−２，４，６，８−ノナテトクエン
酸及び関連化合物；シクロスポリン又はＦ　Ｋ　５０６
（１ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　Ｔｏｄａｙ　ｌ　Ｏ，６−９
（１９８９））；並びにその親油性誘導体、例えばＣ１
８，−アルカノイルオキシ誘導体；Ｎ−アセチルムラミ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミル−し−アラニル
ー２−（１’、２″−ジパルミトイル）ホス７アチジル
ーエタノールアミン（Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｍｍｕｎｏｆ、
　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ、（１９８９）２２　：　０９
１　１９６）：ペプチド抗原及び多糖類抗原又はそれら
の親油性誘導体、例えばペプチド−脂肪酸抱合体（欧州
特許公開公報ＨＰ−Ａｔ−第２９０２４６号）：リンパ
シンチレーション図形のためのコントラスト剤（ｃｏｎ
ｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔ）　；細胞成長抑制剤（ｃｙｔ
ｏｓｉａｔ　ｉｃ）、例えばシス−ビス−Ｎ−デシルア
ミノシアセクト−１，２−ジアミノシクロヘキサン−白
金；又はドキソルビシン又はメトトレキセートのような
アントラサイクリン又は上記の脂肪酸エステルのような
それらの親油性誘導体又は５−フルオロ−２′−デオキ
シウリジンの親油性誘導体、例えばパルミトエート（Ｍ
ｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ｌ　９８８、第
５巻、第１号、１−１１頁）及びホスフェート（日本公
開特許公報第１０９１１９５号）：オレエート又はバリ
ミテートのようなｌ−β−Ｄ−アラビノフラノシル−シ
トシン（Ａｒａ−Ｃ）の親油性誘導体（Ｉｎｔ、　Ｊ、
　Ｃａｎｃｅｒ　３７．１４９−１５１［１９８６］）
及びコレステリルオキシカルボニルグリシル−Ａ　ｒ　
ａ　−Ｃ（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ１３６巻
（１９８８）４０６０以降）：ホスファチジルイノシト
ール及びリンホスフオリビド（ドイツ特許公開公報ＤＥ
−Ｏ３第３００８０８２号：及びアムフオテリシンＢ１
ニスタチン、ゲンタマインン、クロロキンのような抗感
染剤、アンピシリンのようなペニシリン；及びテトラサ
イクリン又はそれらの上記の脂肪酸エステルのような親
油性誘導体である。

前に言及した活性物質は、例えばドイツ特許第２７３０
５７０号に記載されたような、それ自体既知の技術を用
いて混合ミセル中に取り込むことができる。リポソーム
溶液と比較して、混合ミセル溶液は製造が簡単であり、
改善された安定性を有している。従って本発明により製
造できる混合ミセル溶液は、混合ミセル溶液の安定性の
利点と、リンパ管的に−及び／又はリポソーム的に施用
される活性物質の改善された効率とを兼ね備えている。

本発明の範囲内において、混合ミセル又は混合ミセル溶
液とは、フラン酸誘導体、特にそのアルカリ塩及び脂質
の均質な水溶液であると理解されたい。フラン酸塩の例
はナトリウムコレート、グリココレート、タウロコレー
ト、デオキシコレート、グリコ−及びタウロデオキシコ
レート、ケノデオキシフレート；及びグリコ−及びタウ
ロデオキシコレートである。脂質の例は天然、半−合成
及び完全合成脂質、特にホスファチジルコリン、クリセ
ロールエーテルホスファチド、ホスファチジルエタノー
ルアミン、ホスファチジルイノシトール、ホス７アチジ
ルセリン、スフィンゴミエリン、プラスマロゲン、カル
シオリピン、スルファチド及びモノグリセリドである。

混合ミセルは追加成分としてコレステロール（脂質の量
に対して最高約３０モル％まで）及びホスファチド酸又
はステアリルアミン（脂質の量に対して最高約１０モル
％まで）のように負に又は正に帯電した基を有する脂質
を含むことができる。

混合ミセル溶液は個々の成分を単に混合することによっ
て製造することができる。しかし、水に難溶性であるか
又は水に不溶性である脂質成分、ミセル形成剤及び活性
物質を有機溶剤に溶解し、次いで有機溶剤を蒸発し、そ
こに水、等張体用添加剤及び必要に応じて追加的成分を
添加することが好都合であり、その際原則として等張体
用添加剤及び大部分の随意的追加添加剤は上記の蒸発残
置に添加する前に水と混合される。有機溶剤として例え
ば低級アルカノール、特にエタノールのように、可溶化
される成分を充分溶解する溶剤が考えられる。

特に好適な方法は約１モル部のミセル形成剤、約１モル
部の脂質成分及び約０．３ないし１モル部の水を、随時
最高２％のエタノールのような有機溶剤、並びに水に難
溶性であるか不溶性である活性物質の存在において、混
合物が均質になるまで強力に撹拌することから成り、そ
の際、水、等張化添加剤、及び必要に応じて添加成分が
、所望の希釈度又は濃度が得られるまで添加される。し
かし又上記の方法を活性成分なしで実行し、最後にあた
って活性成分をミセル溶液に溶かすことも可能である。

脂質成分とミセル形成剤の比率はｏ、ｉ　：　ｉないし
２：１の範囲にある。０．１　：　１ないし０．８二ｌ
及び、５：ｌないし２：ｌの混合比が好適である。Ｏ，
ａ：ｔないし、５：ｌの混合比が特に好適である。

注射溶液における脂質成分及びミセル形成剤の量は広範
囲に亙ることができ、例えば注射溶液中で２０−２００
ｓＩｇ、／ａｆｆの範囲の量であることができる。

混合ミセル溶液中の薬剤の量は、制限されず変えること
ができるが例えば注射溶液の場合、０．１”ｌＯＯｍｊ
／＋ｏｆｆの量である。

トコフェロール、アスコルビン酸ハルミテート、アスコ
ルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロｉ酸
ナトリウ、ム又は亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤
を、活性物質及び担体物質の酸化反応の防止のために添
加することができる。

ｐＨ調節のための追加的物質、例えば燐酸塩、クエン酸
塩又はトリス緩衝液；等張化のための、例えば塩化ナト
リウム、マンニトール、ソルビトール又はグルコース；
保存のための、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及
びプロピルエステル、ベンジルアルコール又はフェノー
ルを添加することもできる。

必要に応じて、混合ミセル溶液は慣用の凍結乾燥法を用
いて乾燥製剤に転化することができる。

下記の実施例は本発明を更に説明するためのものである
。

実施例　ｌ 混合ミセル溶液の製造： 活性物質（ａｌｌ−Ｅ）　−３、７−ジメチル−９−（
２−トリフルオロメチル）−６−（ノニルオキシ）フェ
ニル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸（Ａ）３０．
８ｍ９の大豆レシチン（エピクロン［Ｅｐｉｋｕｒｏｎ
１２００、ル−カス・マイヤー［Ｌｕｃａｓ　Ｍｅｙｅ
ｒｌ、　ハンブルグ、ドイツ）、２、４０ｍｇのナトリ
ウムグリココレート及び０．４１Ｒ９の（ａｌｌ−Ｅ）
　−３、７−ジメチル−９−（２−）リフルオロメチル
）−６−（ノニルオキシ）フェニル−２，４，６，８−
ノナテトラエン酸（Ａ）を丸底フラスコ中で５ｍ１２の
クロロホルム／メタノール（１：　ｌ、容量／容量％）
中に溶解する。有機溶剤の蒸発（ロータリ・工ヴアポレ
ーター、４０℃）後に得られるフィルムを１ｍ（ｌの３
゜８％マンニトール溶液（重量／容量％）中に分散する
。得られるミセルを滅菌したＩＮ塩酸でｐＨ６゜０±０
．１に調節し、バイヤル壜に満たし、凍結乾燥する。活
性物質の異性化反応並びに活性物質及び担体物質、特に
燐脂質の酸化反応を防止するために、光線を排除し及び
不活性気体雰囲気中、例えば窒素下で混合ミセルを製造
する。

実施例　２ 活性物質３’、５’−ジーＯ−バルミトイルー５−フル
オロ−２′−デオキシウリジン ３０．８ｍｇの大豆レシチン（エビクロン［Ｅｐｉｋｕ
ｒｏｎ１２００、ルーカス−？イヤー［Ｌｕｃａｓ　Ｍ
ｅｙｅｒｌ、ハンブルグ、ドイツ）、２、４０ｍｇのナ
トリウムグリココレート及び１０ｍｇの３’、５’−ジ
ーＯ−バルミトイルー５−フルオロ−２″−デオキシウ
リジンを丸底フラスコ中で５ｍＣのクロロホルム／メタ
ノール（１：　ｌ、容量／容量％）中に溶解する。

有機溶剤の蒸発（ロータリ・工ヴアボレーター、４０℃
）後に得られるフィルムを１ｍ１１の３．８％マンニト
ール溶液（重量／容量％）中に分散する。得られるミセ
ルを滅菌したＩＮ塩酸でｐＨ６，０±０．１に調節し、
アンプル中に満たす。活性物質及び担１体物質、特に燐
脂質の酸化反応を防止するために、光線を排除し、及び
不活性気体雰囲気中、例えば窒素下で混合ミセルの製造
を行う。

混合ミセル溶液を欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ−第２７２
５３０号に記載された装置を使用して実験動物（羊）の
右後脚に皮肉的に投与した。頚動脈血管カテーテルを通
して血液を取り出し、右の原素リンパ節の分枝りンパ管
中のカニューラを通してリンパ液を取り出した（Ｐｈａ
ｒ、　Ｒｅｓ、第５巻、４７２−４７６（１９８８））
。

第１図はリンパ液中に認められた投与された投薬の回収
量を示す。比較のためにオクタノール／水中における分
配係数が＜１０”である二つの低分子量活性物質につい
て得られた値が併記されている。

第２図は混合ミセル中で投与した後、及び油性製剤とし
て投与した後にリンパ液中に見出された活性物質Ａの量
を示している。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明により混合ミセル中で投与した薬剤が、
投与後リンパ液中に認められた薬量を示す。比較のため
にオクタノール／水中における分配係数がく１０１であ
る二つの低分子量活性物質について得られた値が併記さ
れている。 第２図は混合ミセル中で投与した後、及び油性製剤とし
て投与した後にリンパ液中に見出された活性物質Ａの量
を示している。 第１図 時　間　（時間） 混合ミセルとして皮内投与された後の排出されたリンパ
管中に見いだされた活性物質の累積量活性物質　Ｂ　　
（１ｍｇ／＋ｓｌ） 活性物質　Ａ　　（０、４ｍｇ／＋＊ｌ　）ジクロフェ
ンシン　（１＋＊ｇ／顧１）ジアゼパム　　（０，８■
ｇ／＋＊Ｉ）温合ミセルの組成： ３．８％のマンニトール水溶液中に大豆レシチン（４０
ｍＭ）及びＮａグリココレート　１：１注射容積：ＩＩ
Ｉ 第２図 時　間　（日数） 皮内投与後の分校状リンパ管中に見いだされた活性物質
入の累積量 雪　混合ミセル中 Φ　油性製剤中

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、油溶性ビタミンを除外して、オクタノール／水中の
   分配係数が約１０＾４よりも大きい低分子量活性物質の
   非経口的な治療用投与のための担体として混合ミセルを
   使用すること。 ２、オクタノール／水中の分配係数が約１０＾６よりも
   大きく、分子量が５０００以下である活性物質に対する
   、特許請求の範囲１項に記載の使用。 ３、活性物質が免疫調節剤、細胞増殖抑制剤、抗感染剤
   又はコントラスト剤である、特許請求の範囲１項又は２
   項に記載の使用。 ４、間質投与のための特許請求の範囲１−３項に記載の
   使用。 ５、筋肉内、皮下又は皮内投与のための、特許請求の範
   囲４項に記載の使用。 ６、ミセル形成剤及び免疫調節剤を含む混合ミセル溶液
   。 ７、免疫調節剤が（ａｌｌ−Ｅ）−３，７−ジメチル−
   ９−（２−トリフルオロメチル）−６−（ノニルオキシ
   ）フェニル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸である
   、特許請求の範囲４項に記載の混合ミセル溶液。