MC2102A1

MC2102A1 - Application de micelles mixtes

Info

Publication number: MC2102A1
Application number: MC902119A
Authority: MC
Inventors: Hein Wayne; Supersaxo Andreas; Steffen Hans
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1989-03-21
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1991-03-11
Also published as: DK0388817T3; ES2062140T3; ATE102479T1; PT93522B; IE64191B1; EP0388817A2; JP3007111B2; EP0388817A3; DE59004845D1; IE901017L; CA2011262A1; EP0388817B1; HU901555D0; CA2011262C; JPH02289511A; KR900013942A; NZ232865A; PT93522A; IL93721A0; IL93721A

Description

application de mice1les mixtes

La présente invention concerne l'application de micelles mixtes comme support pour l'administration parentérale de substances actives pharmaceutiques, ainsi que des solutions de micelles mixtes qui contiennent certaines substances actives pharmaceutiques.

On sait utiliser des micelles mixtes comme support pour les substances actives pharmaceutiques. Le brevet allemand n° 27 30 570 décrit des solutions de micelles mixtes pour l'administration parentérale de substances actives solubles dans les matières grasses, c'est-à-dire pas ou peu solubles dans l'eau, en particulier les benzodiazépines et et la vitamine K. Le texte EP-A2-133 258 décrit des solutions de micelles mixtes- pour l'administration parentérale de vitamine E. En outre, on a recommandé des micelles mixtes pour préparer des solutions aqueuses de protéines (EP-A1-252004). Dans l'application de micelles mixtes à la solubilisation d'inhibiteurs d'inflammation non-stéroldiques selon EP-Al-280 887, il s'agissait d'améliorer l'acceptabilité des

substances actives lors des injections.

Dans l'administration parentérale, en particulier interstitielle, par exemple intramusculaire sous-cutanée ou intradermique, de substances actives pharmaceutiques, celles qui ont un poids moléculaire inférieur à 1000 sont à peine absorbées par voie lymphatique, tandis que les substances actives dont le poids moléculaire s'élève à environ 16000 ou plus sont absorbées pour une part essentielle par le système lymphatique.

On peut cependant souhaiter d'introduire également les substances actives à faible poids moléculaire qui normalement ne sont pas transportées dans une mesure importante dans le système lymphatique et ainsi pouvoir les transporter à l'endroit désiré. Ceci est en particulier le cas dans les substances actives influant sur le système immunitaire, comme les immunosuppresseurs et les immunosuppressants. On a trouvé de façon surprenante que les micelles mixtes sont transformées en cas d'application interstitielle en liposomes qui sont absorbés et transportés par le système lymphatique. Lorsque certaines conditions sont réalisées, les matières actives contenues dans les micelles mixtes sont absorbées par les liposomes qui se forment dans l'organisme. On peut déterminer expérimentalement si dans le cas considéré ces conditions sont données, en évaluant le coefficient de dispersion de la substance active dans l'octanol/ eau. Les substances actives dont le coefficient de diffusion dans le système octanol/eau est supérieur à environ 10^/ de préférence supérieur à 10^> remplissent cette condition, c'est-à-dire sont

absorbées par les liposomes qui se forment.

Les vitamines solubles dans les matières grasses, p. ex. les vitamines A, E et K, ont un g

coefficient de dispersion supérieur à 10 dans 1'octanol/eau. Comme on l'a mentionné ci-dessus, on connaît des solutions de micelles mixtes de telles vitamines. Cependant on ne savait pas que ces vitamines aboutissent après administration parentérale, en particulier interstitielle, comme solutions de micelles mixtes sous forme de liposomes dans les voies lymphatiques.

L'invention a donc pour objet l'application de micelles mixtes comme support pour l'administration thérapeutique parentérale, en particulier interstitielle, de substances actives à faible poids moléculaire ayant un coefficient de dispersion dans 1'octanol/eau supérieur à environ 10 , à l'exception des vitamines solubles dans les matières grasses.

Comme substances actives à faible poids moléculaire, il faut mentionner sous ce rapport les substances actives ayant un poids moléculaire inférieur à 20 000. De préférence, les substances actives à faible poids moléculaire ont un poids moléculaire inférieur à 5000.

Comme exemples de substances actives pour l'administration thérapeutique parentérale, en particulier interstitielle, desquelles, selon l'invention, on envisage l'application de micelles mixtes comme support, il faut citer les immuno-modulateurs, p. ex. les immunosuppresseurs comme 1'acide (tout-E)-3,7-diméthyl-9-(2-trifluorométhy1)-6-(nonyloxy)phényl-2,4,6,8-nonatétraénoîque et les composés apparentés, qui sont décrits dans EP-A1-169 571 ; la cyclosporine ou FK 506 (Immunology

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Today 10, 6-9 (1989)) ; ainsi que leurs dérivés lipophiles, p. ex. les dérivés d1alcanoyloxy en C"l-20 ; les immunostimulants, comme la N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamyl-L-alanyl-2-(11,21-dipal-5 mitoyDphosphatidyl-éthanolamine (Cancer Immunol.

Immunother. (1986) 22 : 191-196) ; les antigènes peptidiques et oligosaccharidiques ou leurs dérivés lipophiles, p. ex. les conjugués peptide-ester d'acide gras (EP-A2-290 246) ; les agents de contras-10 te pour la scintigraphie lymphocytaire ; les agents cytostatiques, p. ex. les complexes cis-Pt comme le cis-bis-N-décyl-aminodiacétato-1,2-diaminocyclo-hexan-platine ; ou les anthracyclines comme la doxorubicine ou le méthotrexatë ou selon les cas 15 les dérivés lipophiles tels que les esters d'acides gras mentionnés ci-dessus ou les dérivés lipophiles de 5-fluoro-2'-désoxyuridine, p. ex. les palmitoates (Microencapsulation 1988, Vol. 5, N° 1, p. 1-11)

et les phosphates (Japan. Kokai 1091 195) ; les 20 dérivés lipophiles de 1-g-D-arabinofuranosylcytosine

(Ara-C), comme les oléates et les palmitates (Int. J. Cancer 37, 149-154 [1986]) et le cholestéryloxycarbonylglycyl-ara-C (Chem. Pharm. Bull. Vol. 36 (1988) 4060 et seq.) ; le phosphatidylinositol' 25 et les lysophospholipides (DE-OS 3008082) ; et les anti-infectieux comme 1'amphotéricine B, la nystatine, la gentamycine, la chloroquine, les pénicillines comme 1'ampicilline ; et les tétracyclines ou selon les cas leurs dérivés lipophiles, comme les 30 esters d'acide gras mentionnés ci-dessus.

On peut incorporer les substances actives mentionnées ci-dessus dans les micelles mixtes avec des techniques connues par exemple comme il est dit

dans le brevet allemand n° 27 30 570. Les solutions de micelles mixtes sont par comparaison avec les solutions liposomiques plus faciles à préparer et préparer et présentent une meilleure stabilité. Les solutions de micelles mixtes que l'on peut préparer selon l'invention réunissent donc les avantages de la stabilité des solutions de micelles mixtes avec l'efficacité améliorée des substances actives appliquées par voie lymphatique et/ou liposomique.

Dans le cadre de l'invention on comprend sous les termes de micelles mixtes ou, selon les cas, de solutions de micelles mixtes, des solutions homogènes aqueuses de dérivés de l'acide gallique, en particulier ses sels alcalins et des lipides. Comme exemples de sels de l'acide gallique, il faut ci-ter le cholate de Na, le glycocholate, le taurocholate, le désoxycholate, le glyco- et le taurodésoxycholate, le chénodésoxycholate ; et le glyco et le tauro-chénodésoxycholate. Comme exemples de lipides, il faut mentionner les lipides naturels, semi-synthétiques et entièrement synthétiques en particulier les phosphatidylcholines, les phosphatides d'éther de glycérine, la phosphatidyléthanolamine, le phosphatidylinositol, les phosphatidylsérines, la sphingomyéline, les pl^malogènes, la cardiolipine, les sulfatides et les monoglycérides. Les cellules mixtes peuvent contenir comme composants additionnels le cholestérol (jusqu'à environ 30% molaire par rapport à la fraction lipidique) et les lipides r/ant des groupes chargés négativement ou positivement,

comme les acides phosphatidiques ou la stéary la m : (jusqu'à environ 10% molaire par rapport à la fraction lipidique).

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On peut préparer les solutions de micelles mixtes en mélangeant simplement les divers composants. Il est cependant intéressant de dissoudre le composant lipoïde, le formateur de micelles et 5 la(les) substance(s) active(s) peu ou pas soluble(s) dans l'eau dans un solvant organique, puis de faire évaporer le solvant organique puis l'eau, d'ajouter les additifs isotonisants et éventuellement les autres ingrédients, en règle générale, les additifs 10 isotonisants et le plus souvent également les autres ingrédients éventuels étant mélangés avec l'eau avant l'addition au résidu de concentration mentionné. Comme solvants organiques, il faut mentionner ceux dans lesquels les composants à dissoudre sont 15 suffisamment solubles, comme p. ex. les alcanols inférieurs, en particulier l'éthanol.

Cependant, un procédé particulièrement préféré consiste à agiter de façon intensive environ une partie molaire de formateur de micelles 20 environ une partie molaire de composants lipoïdes et environ 0,3 à une partie molaire d'eau, éventuellement en présence d'une quantité allant jusqu'à 2% d'un solvant organique, comme l'éthanol ainsi que la(les) substance(s) active(s) peu ou pas sqluble(s) 25 dans l'eau, jusqu'à ce que le mélange reste homogène, après quoi on ajoute l'eau, les additifs isotonisants et éventuellement les autres ingrédients, jusqu'à obtention de la dilution ou concentration désirée. Cependant, il est également possible de réaliser le 30 procédé ci-dessus sans substance active et de ne procéder ■ qu'à; la fin.'à. la solubilisation de la (des) substance(s) active(s) dans la solution micellaire.

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Le rapport entre le composant lipoïde et le formateur de micelles se situe dans un ordre de grandeur de 0/1:1 à 2:1. On préfère des rapports de mélange de 0,1:1 à 0,8:1 et de 1,5:1 à 2:1. On 5 préfère tout particulièrement le rapport de mélange de 0,8:1 à 1,5:1.

La fraction de composant lipoïde plus formateur de micelles dans la solution injectable peut varier dans de larges limites et s'élever p. ex. 10 à 50-200 mg/ml de solution injectable.

La quantité d'agent pharmaceutique dans la solution de micelles mixtes peut également varier dans de larges limites et s'élever p. ex. à 0,1-20 mg/ml de solution injectable.

15 Pour empêcher les réactions d'oxydation de la substance active et des matières supports, on peut ajouter des anti-oxydants, comme les tocophé-rols, le palmitate d'ascorbène, l'ascorbate de sodium, le sulfite acide de sodium, les pyrosulfites 20 de sodium ou le sulfite de sodium.

On peut encore ajouter d'autres substances actives pour la régulation du pH, p. ex. des tampons phosphatés, citratés ou tris ; pour l'isotoni-sation, p. ex. le chlorure de sodium, le mannitol, 25 le sorbitol ou le glucose et dans un but de conservation, p. ex. les acides méthyl- et propyl-p-hydroxybenzoïques, l'alcool benzylique ou le phénol.

Si on le désire, on peut transformer les solutions de micelles mixtes-protéines en prépara-30 tions sèches à l'aide de procédés classiques de lyophilisation.

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Les exemples suivants doivent préciser 1'invention.

Exemple 1

Préparation de solutions de micelles mixtes : 5 Substance active : acide (tout-E)-3,7-diméthyl-9-

(2-trifluorométhyl)-6-(nonyloxy)phényl-2,4,6,8-nonatétraénoïque (A)

On dissout 30,8 mg de lécithine de soja (Epikuron 200, Lucas Meyer, Hambourg, Allemagne), 10 21,40 mg de glycocholate de sodium et 0,4 mg d'acide (tout-E)-3,7-diméthyl-9-(2-trifluorométhyl)-6-(nonyloxy)phényl-2,4,6,8-nonatétraénoïque dans un ballon à fond rond dans 5 ml de chloroforme/

méthanol (1:1, %< vol/vol). On disperse la pellicule 15 obtenue après évaporation du solvant organique

(évaporateur rotatif, 40°C) dans 1 ml de solution de mannitol à 3,8% (% p/v). On règle les cellules mixtes obtenues à pH 6,0 - 0,1, avec HC1 IN, on stérilise, on verse dans des flacons et on lyophi-20 lise. Pour empêcher les réactions d'isomérisation de la substance active ainsi que les réactions d'oxydation de la substance active et des matières supports, en particulier des phospholipides, on prépare les micelles mixtes à l'obscurité et, dans 25 une atmosphère de gaz inerte, p. ex. sous azote.

Exemple 2

Substance active 3',5'-di-O-palmitoyl-5-fluoro-21 -désoxuridine (B)

On dissout 30,8 g de lécithine de soja 30 (Epikuron 200, Lucas Meyer, Hambourg, Allemagne),

21,67 mg de glycocholate de sodium et 1,0 g de 3',5'-di-O-palmitoyl-5-fluoro-2'-désoxyuridine

dans un ballon à fond rond dans 5 ml de chloroforme/ méthanol (1:1, % vol/vol). On disperse la pellicule obtenue après évaporation du solvant organique (évaporateur rotatif : 40°C) dans 1 ml de solution de mannitol à 3,8%. On règle les cellules mixtes obtenues à pH 6,0 - 0,1 avec HCl IN, on stérilise et on verse dans des ampoules. Pour empêcher les réactions d'oxydation de la substance active ainsi que des supports, en particulier des phospholipides, on réalise la préparation des cellules mixtes dans une atmosphère de gaz inerte, p. ex. sous azote.

On administre les solutions de micelles mixtes à des animaux expérimentaux (moutons) au moyen d'un dispositif décrit dans EP-A-272530 par voie intradermique à la patte arrière droite. On prélève du sang par un cathéter de veine jugulaire et du liquide lymphatique par une canule dans la voie lymphatique descendante au ganglion lymphatique poplité droit (Pharm. Res. Vol. 5, 472-476 (1988)).

La figure 1 montre la proportion de doses adminitrées dans la lymphe. Aux fins de comparaison on indique les valeurs que l'on obtient avec deux substances actives à faible poids moléculaire, dont le coefficient de dispersion dans 1'octanol/eau est inférieur à 10 .

La figure 2 montre les quantités de substance active A trouvée dans la lymphe après administration dans des micelles mixtes et sous forme de formulations huileuses.

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Figure 1

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Temps (heures

Quantités de substances actives cumulées déterminées dans les voies lymphatiques descendantes après administration i.d. sous forme de micelles mixtes.

y substance active B (1 mg/ml)

• substance active A (0,4 mg/ml) 0 diclofensine (1 mg/ml)

g diazepam (0,8 mg/ml)

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Composition des micelles mixtes :

lécithine de soja (40 nM) et glycocholate de Na 1:1 en solution aqueuse de mannitol à 3,8%.

volume d'injection : 1 ml

Figure 2

Temps (jours)

Quantités cumulées déterminées dans les voies lymphatiques descendantes de substance active A après administration i.d.

A dans les micelles mixtes • en formulation huileuse

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Claims

revendications

1. Application de micelles mixtes comme support pour l'administration thérapeutique parentérale de substances actives à faible poids moléculaire ayant un coefficient de dispersion dans 1'éthanol/eau supérieur à environ 10^r à l'exception des vitamines solubles dans les matières grasses.

2. Application selon la revendication 1 pour les substances actives ayant un coefficient de dispersion dans 1'octanol/eau supérieur à environ 10 et un poids moléculaire inférieur à 5000.

3. Application selon la revendication 1 ou 2, où la substance active est un immunomodulateur, un agent cytostatique, un anti-infectieux ou un agent de contraste.

4. Application selon les revendications 1-3 à l'application interstitielle.

5. Application selon la revendication 4,

pour l'application intramusculaire, sous-cutanée ou intradermique.

6. Procédé de préparation de solutions de micelles mixtes contenant des formateurs de'micelles pour micelles mixtes, un immunomodulateur, de l'eau et éventuellement des additifs pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on mélange les divers composants entre eux.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que 1'immunomodulateur est l'acide (tout-E)-3,7-diméthyl-9-(2-trifluorométhyl)-6-

(nonyloxy)phényl-2,4,6,8-nonatétraénoïque).