JPH02289568A - （ｓ）‐７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４．６４９，１４４号明細書には抗菌活性を
有するものとして７−（３−アミノ−ｌ−ピロリジニル
）−１−シクロプロビル−６−フルオロー１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１．８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸が開示されている。

この特許では該化合物のビロリジン環上に１｛［の不斉
炭素原子があり、そして該化合物が光学活性体で存在す
ることが認められる。それにもかかわらず、この特許明
細書はこれら光学活性体の合成を記載しないばかりか、
たとえ存在したとしても光学活性体のどれが該特許明細
書に具体的に記載されている化合物であろうセミ化合物
と抗菌活性が等しいか、より優れているかまたはより劣
っているかについて記載も示唆もしていない。

本発明によれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル
）−１−シクロプロビル−６−フルオロ−１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１．８−ナ７チリジン−３−カルボ
ン酸のＳ形態がインビトロおよびインビボにおいてダラ
ム陽性およびダラム陰性の両細菌に対して特に優れた活
性を有することが見出された。意外なこ七にこのＳ異性
体はその反対のＲ異性体よりも優れているばかりでなく
、前記特許明細書に記載のラセミ化合物よりもまた優れ
ている。

したがって、本発明は７−（３−アミノ−ｌ一ピロリジ
ニル）−１−シクロプロビル−６−フルオロ−１．４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸のＳ光学異性体、その低級アルキルエステルま
たはその薬学的に許容しうる酸付加塩もしくは塩基性塩
に関する。

本発明はまた前記化合物を製薬上の賦形剤とともに含有
する細菌感染症治療用剤形としての医薬組成物にも関す
る。

最後に、本発明は抗菌上有効な量の前記化合物を単位剤
形で投与することからなる噛乳動物の細菌感染症の治療
法に関する。

本発明化合物は７−ハローｌ−シク口プロビル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１．８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸または低級アルキルエステル
（ここで低級アルキルは１〜４個の炭素原子からなる）
を塩基の存在下かつ場合により有機溶媒の存在の下で（
Ｓ）一３−〔〔低級アルキルオキシ力ルボニル〕アミン
〕ビロリジンと、ほぼ周囲温度ないし幾分か高められた
温度例えば２５〜１００゜Ｃの温度において処理するこ
とによって容易に製造され得る。

低級アルキルオキシ力ルボニル基の外に、その他の遮断
基としてはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル
；β．β．β一トリクロロエ．トキシカルボニル、β−
ヨードエトキシ力ルボニル；アリールオキシ力ルポニル
基例えばペンジルオキシ力ルポニル、ｐ−メトキシベン
ジノレオキシカノレボニノレ；フエノキシカノレポニノ
レ：シリル基例えばトリメチルシリル；および例えばト
リチル、テトラヒドロビラニル、ビニルオキシカルポニ
ル、０−ニトロフエニル、スル７エニル、ジ７エニルホ
ス７イニル、ｐ−｝ルエンスルホニルおよびベンジルの
ような基゛がある。

前述のように、これらの基は酸加水分解により除去され
得るが、また塩基加水分解によっても除去され得る。前
記トリチル基は例えば水素化分解によって除去すること
ができる。

保護されたアミノピ口リジンとハロキノリンとの反応は
周囲温度の外に、２０〜約１５０℃の温度範囲で実施さ
れ得る。通常、温度が高くなる程反応時間は短くてよい
。本発明化合物は標準的操作またはその変法によって既
知の出発物質から製造することができる。

ｆｉ，ｔｌ：ｌ’、７−クロロ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１．８
−ナフチリジン−３−カルボン酸は４−（６一クロロー
３−二トロ−２−ピリジニル）−１一ビペラジンカルポ
ン酸エチルエステルがら出発する一連の反応によって製
造され得る。中間体、■−シクロプ口ビル−６−フルオ
ロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸は硝
酸および硫酸の混合物で７−ヒドロキシ誘導体に変換さ
れ得、ついでこれはオキシ塩化リンで処理して塩素によ
って置換されて所望の中間体ニなる。前記Ｎ−シクロプ
ロピル中間体ノ両者の合成は後記製造例に記載されてい
る。

（Ｓ）一保護されたアミノピ口リジンは後記実施例に記
載の手法によって製造することができる。

本発明化合物は薬学的に許容しうる酸付加塩および（ま
たは）塩基性塩の両方を形成することができる。塩基性
塩は金属またはアミン例えばアルカリ金属およびアルカ
リ土類金属または有機アミンで形成される。陽イオンと
して用いられる金属の例としてはナトリウム、カリウム
、マグネシウム、カルシウムなどがある。また例えば銀
、亜鉛、コバルトおよびセリウムのような重金属の塩も
包含される。このような重金属塩は特に火傷患者の患部
表面に直接適用するかまたは水分敵性で親水性の担体の
ような生理学的に許容し得る担体と組合わせて適用する
、火傷の治療に有効である。適当なアミンの例としては
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプ口力イ
ン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、
Ｎ−メチルグルカミンおよびグロ力インをあげることが
できる。

薬学的に許容しうる酸付加塩は有機酸および無機酸で形
成される。

塩形成のための適当な酸の例としては塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸
、リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、コハク酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等がある。こ
れらの塩は慣用の方法で遊離塩基形態物をモノ塩または
ジ塩等のいずれかを得るのに十分な量の前記所望の酸と
接触させることによって製造される。

遊離塩基形態物は塩形態物を塩基で処理することによっ
て再生され得る。例えば希塩基水溶液を用いることがで
きる。このためには水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの希水溶液が適当
である。遊離塩基形態物はそれらの各々の塩形態物と例
えば極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理学的性質
において幾分か異なるが、しかし該塩はその他の点では
本発明の目的からみてそれらの各々の遊離塩基形態物と
同等である。過剰の塩基を使用すると対応する塩基性塩
が得られる。

本発明化合物は非溶媒和物形態並びに溶媒和物形態例え
ば水和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和
物形態例えば水和物形態等は本発明の目的に関しては非
溶媒和物形態と同等である・。

本発明によるアルキル基は３個より大きい炭素原子であ
ると特に記載しない限り、１〜約３個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖状の両方の炭素鎖からなる。このよ
うな基の代表的なものとしてはメチル、エチル、プロビ
ル、イソプロビル等がある。

本発明によるアルコキシ基は特記しない限り１〜約６個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の両炭素鎖から
なる。このような基の代表としてはメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘキソ
キシ等がある。

ハロゲンまたはハロの用語は特記しない限りフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を包含することを意図する。

本発明化合物は調製され、多種の経口、非経口および局
所剤形きして投与され得る。下記の剤形が本発明化合物
またはその対応する薬学的に許容しうる塩を活性成分と
して含有し得ることは当業者にとって明白である。

本発明に記載の化合物から医薬組成物を調製する場合、
不活性の薬学的に許容しうる担体は固形物または液体の
いずれかであることができる。固形製剤の例としては粉
剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシエー、坐薬およ
び軟膏がある。固形担体は希釈剤、香味剤、溶解剤、潤
滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用す
る１種以上の物質であってよいし、それはまたカプセル
化物質であってもよい。粉剤の場合、担体は微粉化活性
化合物との混合物で存在する微粉化活性固形物である。

錠剤の場合、活性化合物は必要な結合性を有する担体と
適当な割合で混合され、そして所望の形状および大きさ
に成形される。粉剤および錠剤は５または１０％〜約７
０％の活性成分を含有するのが好ましい。適当な固形担
体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、庶糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デ
ンブン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、
ナトリウム力ルポキシメチルセルロース、低融解ワック
ス、ココアバター等である。「製剤」の用語は担体とし
てのカプセル化物質を使用した活性化合物の製剤を包含
することを意図するものであり、それは活性成分（他の
担体を含有するか、または含有しないで）が担体により
包囲され、そしてそれ故にその担体と結合しているカプ
セルを提供する。同様に、カシエーも包含される。錠剤
、粉剤、カシエーおよびカプセルは経口に適した固形剤
形として使用され得る。

液体製剤の例としては溶液、懸濁液および乳液がある。

例えば非経口用の水溶液または水一プロピレングリコー
ル溶液がある。このような溶液は生物学的系（等張性、
ｐＨ等）に合うように調製される。液体製剤はまたポリ
エチレングリコール水溶液中の溶液としても調製され得
る。

経口使用に適した水溶液は水中に活性成分を溶解し次い
で所望により、適当な着色剤、香料、安定剤および濃厚
化剤を加えることにより調製できる。経口用に適した水
性懸濁液は粘稠性物質例えば天然ゴムもしくは合成ゴム
、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム力ルボキシメチ
ルセルロースおよびその他のよく知られた懸濁剤ととも
に微粉化活性成分を水中に分散させることにより調製さ
れ得る。

軟膏製剤は本発明化合物の重金属塩を生理学的に許容し
うる担体とともに含有する。担体は望ましくは水分敵性
親水性または水中油型担体であるが、特には患部の火傷
の表面または感染した表面に、最少の不快感で適用し得
る慣用の半軟質またはクリーム様の水分散性または水溶
性の水中油型乳液が望ましい。適当な組成物は微粉化化
合物を親木性担体または基剤または軟膏とともに単に混
入させるかまたは均一に混合させることによって調製す
ることができる。

製剤は単位投与剤形であるのが好ましい。このような形
態において、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投
与量に小分けされる。単位剤形は包装された製剤であっ
て、その例としては個別の量の製剤、例えば包装した錠
剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉剤並
びにチューブまたは広口瓶に入れた軟膏である。

また、単位剤形はカプセル、カシエー、錠剤、ゲノレま
たはクリームそれ自体であってもよく、あるいは包装さ
れたこれらのものを適当な数で用いることもできる。

製剤の単位投与量中における活性化合物の量は、個々の
適用および活性成分の効力によって１　１１９〜１００
１９で変更または調整され得る。

細菌感染症治療剤としての治療用の場合、本発明の製剤
方法で使用する化合物は１日当たり約３１１ｇ〜約４０
ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与される。

１日当たり約６１１１９〜約１４ｍｇ／　ｂｇの投与量
が好ましい。しかしながら、これらの投与量は患者の要
求、病状の重篤および用いられる化合物によって変更す
ることができる。個々の状態についての適正用量の決定
は当業者によって適宜行われることである。一般に、治
療は該化合物の最適用量よりも少ない比較的少用量から
開始される。その後、この用量はその状況下で最適の効
果が得られるまで少しずつ増加させる。便宜上、１日当
たりの全用量を所望によりその日の間で分割して投与し
てもよい。

本発明化合物は参考までに本明細書に包含されたＨｅｉ
ｆｅｔｚ，　　ｅｔ　ａｌ，　　Ａｎｔｉｍｉｃｒ．　
　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＣｈｅｍｏｔ，　６，　１２４
（１９７４）に記載の微量滴定希釈法で試験すると抗菌
活性を示す。この参考文献に記載の方法を使用すること
によって下記の最小阻害濃度値（μｇ／ｍＱで表示され
る旧Ｃ）が本発明化合物の（Ｓ）−　７　−　（３−ア
ミノ−ｌ−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−ｉ．ｓ−ナ
フチリジン−３−カルボン酸、対応する（Ｒ）異性体お
よび米国特許第４．６４９．１４４号明細書に記載のラ
セミ化合物について得られた。

前記化合物については後記表に記載のＭＩＣデータの外
に、インビポのデータも提供される。

該表中に記載の細菌についてのインビボ実験はこれらの
化合物を経口（ｐ．ｏ．）または皮下（Ｓ．Ｃ．）投与
した試験動物に対する平均保護量（ＰＤ，。）で示され
ている。ＰＤｓ。の測定は下記の方法で行った。

これらの化合物の治療活性は体重１８〜２２９の雌のチ
ャールズリバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）　ＣＤ
　−　１マウスを用いたマウスの急性保護試験で比較し
た。経口および皮下投与量を連続的に倍増して細菌攻撃
と同時に投与した。攻撃は５％豚胃分泌ムチンまたはト
リプシン大豆ブロスの９．５ｍｌ２容量の概算中央致死
量の１００倍を腹腔内に注射することによってなされた
。一般に、未処置対照物の９０％以上が４８〜７２時間
内に死亡した。８〜１６匹のマウスからなる各群を４〜
７日間観察した後に得た最終の生存％を用いて平均保護
量（ＰＤｓ。）をＱｏｇ−プロビット法によって評価し
た。

以下に本発明を実施例により説明する。

（Ｓ）および（Ｒ）−３−保護されたアミノピ口リジン
の製造 （Ｓ）−３−ヒドロキシビロリジン メタノール４００ｒｔｒＱ中に溶解したｌ−ベンジル−
　３　（Ｓ）一ピロリジノール（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｏｃ．，１９８６．リ旦，　２０４９）塩酸塩
２２．５９　（１０５ミリモル）の溶液を２０％Ｐｄ／
　Ｃの２．０ｇで処理しそして水素雰囲気中において２
３℃〜２６．５℃の温度および４８．４〜５１．２ｐｓ
ｉの圧力で２１時間振盪した。触媒をセライトでの枦過
により除去し、溶媒を真空中で除去して標記化合物１２
．９９を淡黄色油状物として得た。

（Ｒ）−３−ヒド・ロキシピ口リジン 前記操作に従い、ｌ−ベンジル−３（Ｒ）一ビロリジノ
ール（Ｊ．　　Ａｍ．　　Ｃｈｅｍ．　　Ｓｏｃ．．１
９ｇ６，　　１０８．２０４９）塩酸塩３０．４ｇ　（
　１４２ミリモル）、メタノール６００＋１２および２
０％Ｐｄ／Ｃの３，Ｏｇを用いて標記化合物１４．８９
を淡黄色油状物として得た。

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ｌ−ピロリジンカルボン酸フ
エニルメチルエステル 水５０ｍ１２中に溶解した（Ｒ）−３−ヒドロキシビ口
リジン塩酸塩（Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔｓ．．ｌ９６６．
　ｐｐ　８９３　−６）の溶液を０℃に冷却し、４．Ｏ
Ｎ水酸化ナトリウム２２．５ｍｆｆ　（９０ミリモル）
で処理した。この中性溶液を、１．ＯＮ水酸化ナトリウ
ム８７ＩＩＩＱの滴加によりｐＨを１１．０±０．５に
維持しかつ温度を塩一氷浴で５℃より低くしてカルボベ
ンジルオキシクロライド１５．６９（８７ミリモル）で
滴下処理した。

添加完了後、混合物を５℃で２時間撹拌しついで５℃で
１８時間保存した。反応混合物を塩化ナトリウムで飽和
し、酢゛酸エチル５００ＩＩ１２ずつで２回抽出した。

合一した有機層をｌ．ＯＮ水酸化ナトリウム５０ｗｒＱ
ずつで４回、次に水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯａ）つ
いで真空中で蒸発させて標記化合物１７．５９を得た。

（Ｓ）−３−ヒドロキシーｌ−ピロリジンカルポン酸７
エニルメチルエステル （Ｓ）−３−ヒドロキシピ口リジン塩酸塩１２．４９（
０．１モル）を使用して前記操作を繰返すと標記化合物
が２０．１９の収量で得られた。

（Ｒ）−　３　−　（（メチルスルホニル）オキシ〕−
ｌ−ピロリジンカルポン酸フエニルメチルエステル乾燥
ビリジン１５０ｍｌ２中に溶解した（Ｒ）−３−ヒドロ
キシビロリジンカルボン酸フエニルメチルエステル１７
．５ｇ（８４ミリモル）の溶液を５℃に冷却し、温度を
５℃に保持しながらメタンスルホニルクロライド１１．
５９　（０．１ミリモル）で処理した。反応混合物を５
℃で２時間撹拌しついで５°で１８時間保存した。反応
混合物を３時間かけて室温に上昇させ、ついで溶媒を真
空下で除去した。残留物を酢酸エチル／水（それぞれ５
００ＩＩＩａずつ）間に分配し、水性層を再び酢酸エチ
ルで抽出した。合一した有機層を水洗し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ＋）ついで真空中で蒸発させて標記化合物２１．２
９を得た。

（Ｓ）−　３−（（メチルスルホニル、）オキシ〕一ｌ
ーピロリジンカルポン酸フエニルメチルエステノレ （Ｓ）一興性体１９．７９　（８９ミリモル）を使用し
て前記反応を実施すると標記化合物が２６．２１１の収
量で得られた。

（Ｓ）−３−アジドーｌ−ピロリジンカルポン酸７エニ
ルメチルエステル 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド１　００ｍｆｆ
中に溶解した（Ｒ）−３−（（メチルスルホニル）オキ
シ）−１−ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエステ
ル２０．５ｇ（７２ミリモル）の溶液をナトリウムアジ
ド６．５９（０．１モル）で旭理し、９０℃で４時間加
熱した。溶媒を高真空下に５０゜Ｃで除去し、残留物を
酢酸エチル／水（それぞれ２５０ＩＩＩＱずつ）間に分
配した。水性層を再び酢酸エチルで抽出し、合一した有
機７ラクションを水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）ついで
真空中で蒸発させて標記化合物１６．２９を得た。

（Ｒ）−３−アジドーｌ−ビロリジンカルポン酸７エニ
ルメチルエステル （Ｓ）一興性体２１　．０９（７０ミリモル）を用いて
前記反応を行い標記化合物を１５．２９の収量で得た。

（Ｓ）−３−アミノ−ｌ−ビロリジンカルポン酸フエニ
ルメチルエステル メタノール２００ｍＱ中に溶解した（Ｓ）−３−アジド
ー１−ピロリジンカルボン酸７エニルメチルエステル１
４．７９　（６０ミリモル）の溶液をラネーニッケル１
．０９で処理し、水素雰囲気中において４９．５　〜５
１ｐｓｉの圧力および２５．３〜２９．５℃の温度で９
時間振盪した。触媒を枦過により除去しそして溶媒を真
空下に除去して標記化合物１３．２９を得た。

（Ｒ）−３−アミノ−ｌ−ピロリジンカルポン酸フエニ
ルメチルエステル （Ｒ）一興性体１５．１９　（６１ミリモル）を使用し
て前記反応を実施し標記化合物を１３．４９の収量で得
た。

（ｓ）−　３　−　（（（１．１−ジメチルエトキシ）
カルボニｊｌ，）７４ノ〕−１−ピロリジンカルボン酸
フエニルメチルエステル １．ＯＮ水酸化ナトリウム５９ｍｇおよびｔ−プタノー
ル９０ｍｇの混合物中に溶解した（Ｓ）−３−アミノ−
ｌ−ピロリジンカルボン酸７エニルメチルエステル１３
．７９（６０ミリモル）の溶液にｔ−ブタノール２０Ｉ
ＩＱ中におけるジーｔ−プチルジカルボネート１３．１
９（６０ミリモル）の溶液を４０℃以下の温度を保持し
つつ滴加した。反応混合物を１８時間かけて室温にし、
ｔ−ブタノールを真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エ
チル／水（それぞれ２５０ｍ＋２ずつ）間に分配し、水
層を再び酢酸エチル（２５０ｍ１２）で抽出した。合一
した酢酸エチル層を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯｔ）、炉過
しついで真空中で蒸発させて標記化合物１８．２ｙを得
た。融点１２４〜１２５℃。

（Ｒ）−　３　−　（（（１．１−ジメチルエトキシ）
カルポニル〕アミノ）−１−ピロリジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル （Ｒ）−３−アミノ−１−ビロリジンカノレポン酸フエ
ニルメチルエステル１７−６９（８０ミリモル）を使用
して前記反応を行い標記化合物を２４　．　８９の収量
で得た。

（Ｓ）−　３　−　（（（１．１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕ビロリジン メタノール４００ｌｌＩＱ中に溶解した（Ｓ）−３−［
（（１．１−ジメチルエトキシ）カルポニル）アミノ〕
−１−ビロリジンカルボン酸フエニルメチルエステル１
７．７ｇ（５５．２ミリモル）の溶液を２０％Ｐｄ／Ｃ
の２．０ｇで処理しそして水素雰囲気中において２２〜
２６．５℃の温度および４５〜５０．５ｐｓｉの圧力で
１時間振盪した。溶媒を真空中で除去して標記化合物１
０．１ｇを得た。

（Ｒ）−　３　−　（（（１．１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕ピロリジン （Ｒ）−　３　−　（（（１．１−ジメチルエトキシ）
カルボニル）アミノ）−１−ビロリジンカルボン酸フエ
ニルメチルエステル２２．４９（７０ミリモル）ヲ使用
して前記反応を行い標記化合物を１２．５９の収量で得
た。

実施例　ｌ （Ｓ）−１−シクロプロビル−７　−　（３　−　（（
（１．１ジメチルエトキシ）カルポニル〕アミノ）−１
−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−
４−オキソ−１．８−ナフチリジン−３一カノレボン酸 ７−クロローｌ−シクロプロビル−６−フルオロ−１．
４−ジヒドロ−４−オキソ−１．８−ナフチリジン−３
−カルボン酸１．１３９（４．０ミリモル）、（Ｓ）−
　３　−　（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルポニ
ル〕アミノ〕ピロリジン１．３９（７．０ミリモル）、
トリエチルアミン１．２９　（１２ミリモル）およびア
セトニトリル５０＋ａＱの懸濁液を室温で２４時間撹拌
した。混合物を５℃に冷却し、固形物を枦過により除去
し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄しついで真空
乾燥して標記化合物１．５９を得た。

融点２４７〜２４９℃。これはそれ以上精製しないで次
の工程に使用した。

実施例　２ （Ｒ）−１−シクログロビル−７−（３　−　（（（１
．１ジメチルエトキシ）カルポニル〕アミノ）−１−ピ
ロリジニル）−　６　−　７ルオロ−１．４−　シヒド
ロ−４−オキソ−１．８−ナフチリジン−３−カルボン
酸 （Ｒ）−　３　−　（（（１．１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕ビロリジン１．３ｇ（７−０ミリ
モル）を使用して前記反応を行い、標記化合物を１．４
９（８５％）の収量で得Ｉ；。

実施例　３ （Ｓ）−　７　−　（３−アミノ−ｌ−ピロリジニル）
ｌ−シク口プロビル−６−７ル才ロー１．４−ジヒドロ
−４−オキソ−１．８−ナフチリジン−３ーカノレポン
酸 １．０Ｍ塩酸２５ｔｔｒＱおよびエタ／　−ル２５ｍ（
ｉｆ）溶液中の（Ｓ）−１−シクロプロビル−７−（３
−（（（１．１−ジメチルエトキシ）カノレポニル〕ア
ミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フル才ロー１．４−
ジヒドロ−４−オキソ−１．８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸１．５９（３．６ミリモル）の懸濁液を室温で
１．５時間撹拌し、ついで６０℃に１．５時間加熱した
。得られた溶液を室温に冷却し、繊維ガラスパッドで炉
過して清澄化しついで枦液を蒸発させた。残留物を２−
プロパノール（２５ｍｌ２）で摩砕し、エーテル（　２
５ｍｇ）で希釈し、固形物を炉過により除去した。２−
プロパノール／エ−テル（ｌ：１、１　０ｍＱずつで２
回）およびエーテルで洗浄しついで真空乾燥した後に標
記化合物をｌ．１８ｇの収量で得た。融点２９６〜２９
８℃。

実施例　４ （Ｒ）−７−（３−アミノ−ｌ−ピロリジニル）−１−
シクロプロビル−６−フルオロー１．４−シヒドロ−４
−オキソ−１．８−ナ７チリジン−３一カルボン酸塩厳
塩 （Ｒ）−１−シクロプロビル−７　−　（３　−　（（
（１．１一ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ〕１
−１’ロリジニル〕−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ
−４−オキソ−１．８−ナ７チリジン−３−カルボン酸
１．４９（３．４ミリモル）を使用して前記反応を行い
標記化合物を１．１ｇの収量で得た。融点２９７〜２９
９℃。

特許出願人　　ワーナー−ランバート・コンパニ外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（Ｓ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
   １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
   −４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
   、その低級アルキルエステルまたはその薬学的に許容し
   うる酸付加塩もしくは塩基性塩。 ２）（Ｓ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
   １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
   −４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
   である請求項１記載の化合物。 ３）抗菌上有効な量の請求項１記載の化合物を薬学的に
   許容しうる担体とともに含有する医薬組成物。 ４）請求項３記載の医薬組成物を投与することからなる
   哺乳動物の細菌感染症の治療法。