JPH02289578A - フロ〔３，４―ｃ〕ピリジン誘導体の立体異性体の分離方法 - Google Patents
フロ〔３，４―ｃ〕ピリジン誘導体の立体異性体の分離方法Info
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- JPH02289578A JPH02289578A JP2087598A JP8759890A JPH02289578A JP H02289578 A JPH02289578 A JP H02289578A JP 2087598 A JP2087598 A JP 2087598A JP 8759890 A JP8759890 A JP 8759890A JP H02289578 A JPH02289578 A JP H02289578A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフロ〔３，４−ｃ）ピリジン誘導体の立体異性
体の分離方法に関する． 本法で分離処理するフロ〔３，４−ｃ〕ピリジン誘導体
は次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ３は水素原子、１〜５個の炭素原子を有する直
鎖飽和炭化水素基又は２・〜５個の炭素原子を有する不
飽和炭化水素基、６個までの環原子を有する複素環式基
、フエニル基、フェニルアルキル又はフェニルアルケニ
ル基を表わし、前記の基は場合によっては１個又はそれ
以上の塩素又はフッ素原子、トリフルオロメチル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルキル基、．１〜５個の炭
素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有
するアルキルチオ基、各々のアルキル基が１〜５個の炭
素原子を有するジアルキルアミノ基，２個のアルキル基
の各々とアルコキシ基とが１〜５個の炭素原子を有する
ジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ基が１〜
５個の炭素原子を有するα一又は β−アルコキシーＮ
−ピロリジニル基で置換されていても良＜；Ｒ，は水素
又は塩素原子を表わし、Ｒ６は５個までの炭素原子の低
級飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、場合によっては
ヒドロキシ基又はアミノ残基Ｎ（Ｒ）２、（但しＲは水
素又は３個までの炭素原子の低級アルキル基を表わす）
で置換されていても良い〕を有する． これらの化合物はそれらがラセミ形を有するとして知ら
れており、例えば本出願人の特許出願第１９０３８７８
２号、第２１６４８３／８４号、第２４０９００／８４
号、第２２９０２９／８４号、第１６７１３／８５号及
び第１９５０１５／８５号によって知られている．これ
らの化合物は種々の治療活性を有するが，これらの大部
分に対して、１つの立体異性体が他の立体異性体よりも
尚一層活性であることが見出された．かくしてこれらの
立体異性体を分離する方法を工夫するのが望ましい．本
発明は、完全にＤ−アセチル化したモノサッカリドハロ
ゲン化物を選択された７−ヒドロキシーフ口（３ ．
４−ｃ）ピリジン片導体のラセメートと反応させて（÷
）及び（−）（０−アセチル化したモノサッカリド）（
フロ（３ ． ４−ｃ）ピリジン７−イル誘導体）工一
テルを形成し、次いで含水アルコール媒質中で選択的な
晶出によりアセチル化した形又は対応の脱アセチル化し
た形の何れかで（＋）エーテル誘導体と（−）エーテル
誘導体とを分離し、最後に分離した誘導体の各々を常法
で仕上げ，場合によっては存在するエステル官能基を加
水分解し、そしてモノサッカリドとフロ〔３，４−ｃｌ
ビリジン誘導体との間のエーテル結合を破断することか
らなる、前記式（１）の７−ヒドロキシーフ口〔３，４
−ｃ）ビリジン誘導体の立体異性体の分離方法を提供す
る。
体の分離方法に関する． 本法で分離処理するフロ〔３，４−ｃ〕ピリジン誘導体
は次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ３は水素原子、１〜５個の炭素原子を有する直
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、フエニル基、フェニルアルキル又はフェニルアルケニ
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以上の塩素又はフッ素原子、トリフルオロメチル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルキル基、．１〜５個の炭
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−ピロリジニル基で置換されていても良＜；Ｒ，は水素
又は塩素原子を表わし、Ｒ６は５個までの炭素原子の低
級飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、場合によっては
ヒドロキシ基又はアミノ残基Ｎ（Ｒ）２、（但しＲは水
素又は３個までの炭素原子の低級アルキル基を表わす）
で置換されていても良い〕を有する． これらの化合物はそれらがラセミ形を有するとして知ら
れており、例えば本出願人の特許出願第１９０３８７８
２号、第２１６４８３／８４号、第２４０９００／８４
号、第２２９０２９／８４号、第１６７１３／８５号及
び第１９５０１５／８５号によって知られている．これ
らの化合物は種々の治療活性を有するが，これらの大部
分に対して、１つの立体異性体が他の立体異性体よりも
尚一層活性であることが見出された．かくしてこれらの
立体異性体を分離する方法を工夫するのが望ましい．本
発明は、完全にＤ−アセチル化したモノサッカリドハロ
ゲン化物を選択された７−ヒドロキシーフ口（３ ．
４−ｃ）ピリジン片導体のラセメートと反応させて（÷
）及び（−）（０−アセチル化したモノサッカリド）（
フロ（３ ． ４−ｃ）ピリジン７−イル誘導体）工一
テルを形成し、次いで含水アルコール媒質中で選択的な
晶出によりアセチル化した形又は対応の脱アセチル化し
た形の何れかで（＋）エーテル誘導体と（−）エーテル
誘導体とを分離し、最後に分離した誘導体の各々を常法
で仕上げ，場合によっては存在するエステル官能基を加
水分解し、そしてモノサッカリドとフロ〔３，４−ｃｌ
ビリジン誘導体との間のエーテル結合を破断することか
らなる、前記式（１）の７−ヒドロキシーフ口〔３，４
−ｃ）ビリジン誘導体の立体異性体の分離方法を提供す
る。
前記の脱アセチル化は、脱アセチル化した誘導体がアセ
チル化誘導体と比較すると含水アルコール媒質中への溶
解度差がより大きい時には選択的な晶出前に行なうもの
である．用語「モノサッカリド」はグルクロネートエス
テル又はグリコシドを意図し；用語『０−アセチル化し
たモノサッカリドハロゲン化物』は全てのヒドロキシ基
がアセチル化された前記モノサッカリドの臭化物又は塩
化物を表わす。本発明の選択的な晶出に用いた含水アル
コール媒質は低級アルカノール即ちメタノール、エタノ
ール又はプロパノールの水溶液よりなる． 本発明を次の実施例により説明する。
チル化誘導体と比較すると含水アルコール媒質中への溶
解度差がより大きい時には選択的な晶出前に行なうもの
である．用語「モノサッカリド」はグルクロネートエス
テル又はグリコシドを意図し；用語『０−アセチル化し
たモノサッカリドハロゲン化物』は全てのヒドロキシ基
がアセチル化された前記モノサッカリドの臭化物又は塩
化物を表わす。本発明の選択的な晶出に用いた含水アル
コール媒質は低級アルカノール即ちメタノール、エタノ
ール又はプロパノールの水溶液よりなる． 本発明を次の実施例により説明する。
失適涯↓
本実施例は１，３−ジヒドロ−６−メチル−３（ｐ−ク
ロル）フェニルーフロ〔３，４−ｃ）ピリジン〔前記の
式（１）においてＲ，＝Ｃｌべこじヒであり、Ｒ，＝｝
Ｉであり、Ｒ．＝ＣＨ，である化合物〕の立体異性体の
分離を記載する・４．０６ ｇ （０．０１５モル）の
１，３−ジヒドロー６−メチル−３一ｐ−クロルフェニ
ル−７−ヒドロキシーフ口〔３，４−ｃ）ピリジン遊離
塩基と、１．１３ｇ−（４ミリモル）の塩化第２水銀と
６．７５ ｇの分子篩（４人）とを８５■Ｑの１．２−
ジクロルエタンに懸濁させ、１５分間還流させた。次い
で８．１８ ｇ （０．０２０モル）のメチル（トリ一
〇一アセチルーα−Ｄ−グルコピラノシル ブロミド）
一ウロネートを１回で添加し、還流を窒素下で１５時間
持続させた．冷却後に，溶剤を分液漏牛に傾斜し．フラ
スコ／分子篩を５０ｍｌ２分の二塩化メチレンで５回ゆ
すいだ．有機相を合し、７ｓＩＩＩＩｌ分のヨウ化カリ
ウム１０％溶液で３回抽出し、若干量分の重炭酸ナトリ
ウムｌＯ％溶液で３回抽出し，３０ｍＱ分の塩化ナトリ
ウム飽和溶液で２回抽出した。無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させた後に、得られた溶液を濾過し、濾液を回転
蒸発器で追出し乾固させた。粗製の残渣（７．５ｇ）を
１５０ｍｆｌのメタノールに溶解させた。
ロル）フェニルーフロ〔３，４−ｃ）ピリジン〔前記の
式（１）においてＲ，＝Ｃｌべこじヒであり、Ｒ，＝｝
Ｉであり、Ｒ．＝ＣＨ，である化合物〕の立体異性体の
分離を記載する・４．０６ ｇ （０．０１５モル）の
１，３−ジヒドロー６−メチル−３一ｐ−クロルフェニ
ル−７−ヒドロキシーフ口〔３，４−ｃ）ピリジン遊離
塩基と、１．１３ｇ−（４ミリモル）の塩化第２水銀と
６．７５ ｇの分子篩（４人）とを８５■Ｑの１．２−
ジクロルエタンに懸濁させ、１５分間還流させた。次い
で８．１８ ｇ （０．０２０モル）のメチル（トリ一
〇一アセチルーα−Ｄ−グルコピラノシル ブロミド）
一ウロネートを１回で添加し、還流を窒素下で１５時間
持続させた．冷却後に，溶剤を分液漏牛に傾斜し．フラ
スコ／分子篩を５０ｍｌ２分の二塩化メチレンで５回ゆ
すいだ．有機相を合し、７ｓＩＩＩＩｌ分のヨウ化カリ
ウム１０％溶液で３回抽出し、若干量分の重炭酸ナトリ
ウムｌＯ％溶液で３回抽出し，３０ｍＱ分の塩化ナトリ
ウム飽和溶液で２回抽出した。無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させた後に、得られた溶液を濾過し、濾液を回転
蒸発器で追出し乾固させた。粗製の残渣（７．５ｇ）を
１５０ｍｆｌのメタノールに溶解させた。
室温に放置すると、２回分のふわふわした白色固体（２
．２６ｇ）を収集した。濾液を２Ｏｎ＋Ｒにまで濃縮し
、冷却すると別の固体を生成し、これをメタノールから
再結晶した．濾過すると１．６ｇの結晶質白色固体（収
率＝４４．５％）を得た。
．２６ｇ）を収集した。濾液を２Ｏｎ＋Ｒにまで濃縮し
、冷却すると別の固体を生成し、これをメタノールから
再結晶した．濾過すると１．６ｇの結晶質白色固体（収
率＝４４．５％）を得た。
分光分析の評価に基づいて、第１の固体は（＝）メチル
エステルトリアセテートであり第２の固体？（＋）メチ
ルエステルトリアセテートであることが決定された． 元素分梶 Ｃ２■ｌ，．ＣＩＮＯ■、の（＋）化合物の計算値：Ｃ
＝５６．１１％、Ｈ＝４．８８％、Ｎ＝２．４２％実測
値： Ｃ＝５５．９０％、Ｈ＝４．８０％、Ｎ＝２．６４％”
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３中） ； ２．０３ｐｐｍ（
３Ｈ， ｓ）、２．０５ｐｐｍ（３Ｈ， ｓＬ ２
．１３ｐｐｍ（３８， ｓ）、２．０４ｐｐｍ（３Ｈ
， ｓ）， ３．７５ｐｐｍ（３８， ｓ）”Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＲ，中）； １８．７ｐｐｍ（ＣＨ，），
２０．４２ｐｐｍ（ＣＨａ）＋ ５２−７７ＰＰｌｍ（
０−Ｃ｝１３）ｌ １０１．Ｏｐｐｍ（Ｃ−１’）；（
Ｃ＝０．４１， ＣＮＣＱ３中； ＨＰＬＣ ＲＴ＝１
０．８８分（９８．０％），論，Ｐ，２３０〜２３１’
Ｃ． 反応＆１で得られた（−）メチルエステルトリアセテー
ト０．５ｇ（０．８ミリモル）を５＠Ｑの１．５Ｎメタ
ノール性塩化水素に溶解した。この溶液を、冷却器及び
窒素フラスコを取付けた２５ｄの丸底フラスコに入れた
。選択した溶剤系でのＨＰＬＣクロマトグラフィー分布
は１分量のサンプリングにより時間ｔ＝０で確立した。
エステルトリアセテートであり第２の固体？（＋）メチ
ルエステルトリアセテートであることが決定された． 元素分梶 Ｃ２■ｌ，．ＣＩＮＯ■、の（＋）化合物の計算値：Ｃ
＝５６．１１％、Ｈ＝４．８８％、Ｎ＝２．４２％実測
値： Ｃ＝５５．９０％、Ｈ＝４．８０％、Ｎ＝２．６４％”
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３中） ； ２．０３ｐｐｍ（
３Ｈ， ｓ）、２．０５ｐｐｍ（３Ｈ， ｓＬ ２
．１３ｐｐｍ（３８， ｓ）、２．０４ｐｐｍ（３Ｈ
， ｓ）， ３．７５ｐｐｍ（３８， ｓ）”Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＲ，中）； １８．７ｐｐｍ（ＣＨ，），
２０．４２ｐｐｍ（ＣＨａ）＋ ５２−７７ＰＰｌｍ（
０−Ｃ｝１３）ｌ １０１．Ｏｐｐｍ（Ｃ−１’）；（
Ｃ＝０．４１， ＣＮＣＱ３中； ＨＰＬＣ ＲＴ＝１
０．８８分（９８．０％），論，Ｐ，２３０〜２３１’
Ｃ． 反応＆１で得られた（−）メチルエステルトリアセテー
ト０．５ｇ（０．８ミリモル）を５＠Ｑの１．５Ｎメタ
ノール性塩化水素に溶解した。この溶液を、冷却器及び
窒素フラスコを取付けた２５ｄの丸底フラスコに入れた
。選択した溶剤系でのＨＰＬＣクロマトグラフィー分布
は１分量のサンプリングにより時間ｔ＝０で確立した。
次いで前記のフラスコを８５℃の油浴に配置し、加水分
解率は１０分、３０分及び４５分で追跡した．殆んどそ
の時までに原料の２．１％がより極性の生成物（Ｒ７
：４．５８分）に転化されこれは７５．６％の混合物を
表わした。
解率は１０分、３０分及び４５分で追跡した．殆んどそ
の時までに原料の２．１％がより極性の生成物（Ｒ７
：４．５８分）に転化されこれは７５．６％の混合物を
表わした。
２ＩＩｌ１２の水を添加し、メタノールは室温で回転蒸
発器により除去した。水溶液を２ａ＋１２の重炭酸ナト
リウム５％溶液で中和した．白色沈澱物が形成され、こ
れを濾取した。エタノールから固体を晶出させるとふわ
ふわした白色固体（２８０ｍｇ、収率７６．７％）を得
た． 分析結果： ’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ，ＯＤ中Ｌ ２＝５４ｐｐｍ（３Ｈ
ｔ ｓＬ３．７７ｐｐｍ（３Ｈ， ｓ）， ７．３ｐｐ
ｍ（４ｔ｛， ｓ），ＨＰＬＣ Ｒ７：４．４４分（７
７．５％Ｌ ＩＩ−Ｐ． ＋３００℃。
発器により除去した。水溶液を２ａ＋１２の重炭酸ナト
リウム５％溶液で中和した．白色沈澱物が形成され、こ
れを濾取した。エタノールから固体を晶出させるとふわ
ふわした白色固体（２８０ｍｇ、収率７６．７％）を得
た． 分析結果： ’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ，ＯＤ中Ｌ ２＝５４ｐｐｍ（３Ｈ
ｔ ｓＬ３．７７ｐｐｍ（３Ｈ， ｓ）， ７．３ｐｐ
ｍ（４ｔ｛， ｓ），ＨＰＬＣ Ｒ７：４．４４分（７
７．５％Ｌ ＩＩ−Ｐ． ＋３００℃。
反夏丸ｌ
Ｈａ ２の一メチルエスールの
反応Ｎα２で得られたメチルエステル０．１８ｇ （０
．４ミリモル）を反応ビン中で１＋ａＱの２Ｎ塩酸に溶
解させ、反応ビンを窒素下に密封しそして８６℃に加熱
した。加水分解率はＨＰＬＣにより３０分、１時間及び
１８時間で追跡した。この時間後にはメチルエステルの
大部分（２．５％残留）がＲ７＝５．１７分で溶離する
主要生成物（９１．２％）に転化された。該溶液を重炭
酸ナトリウムの５％溶液の添加により大体７のｐＦＩに
調節し，溶剤は凍結乾燥により除去した。粗製の固体を
水冷メタノールで数回ゆすぎ、次いで濾過した．濾液を
蒸発乾固させ，固体残渣はメタノール：水（１：１の容
量比）から晶出させ、白色固体（１５０ｍｇ．収率８５
．２％）として収集した．分析結果： ’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ中）： ２．５０ＰＰｌ１（
３Ｈｌ ９Ｌ３．４８ｐｐｍ（３Ｈ， ｍ）， ５．３
３ｐｐｍ（２Ｈ， ａ， Ｊ＝１３Ｈｚ），７．２８ｐ
ｐｍ（４Ｈ， ｓ） １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ，００中）； １９．３９ｐｐｍ
（ＣＨ，），１０４．９ｐｐｍ（Ｃ−１’）， Ｍ．
Ｓ．，−ｍ”／ｚ ２６１，ＨＰＬＣ Ｒ７＝１２．
７８分（９８．５％）， ｍ，ｐ． ２４７〜２４８℃
．及湛述虹先 反応Ｎα３で得られた化合物０．１４ｇ（０．４ミリモ
ル）を、冷却器と窒素フラッシュ管とを備えた２５＋ａ
Ｑの丸底フラスコに装入した。該固体を１ｍＱの６Ｎ塩
酸に溶解させ、該溶液を８５℃で１．５時間加熱し、次
いで水浴中で冷却した。重炭酸ナトリウムの５％溶液を
中和するまで添加し、不均質な混合物を回転蒸発器上で
追出し乾固させ、固体残渣をメタノールで数回ゆすいだ
。メタノールの大部分を除去した後に，該溶液を２００
０μシリカの分取ＴＬＣ （薄層クロマト）板上にスポ
ット分布させ、ジクロルメタン：メタノール（５：１の
容量比）で溶離した。
．４ミリモル）を反応ビン中で１＋ａＱの２Ｎ塩酸に溶
解させ、反応ビンを窒素下に密封しそして８６℃に加熱
した。加水分解率はＨＰＬＣにより３０分、１時間及び
１８時間で追跡した。この時間後にはメチルエステルの
大部分（２．５％残留）がＲ７＝５．１７分で溶離する
主要生成物（９１．２％）に転化された。該溶液を重炭
酸ナトリウムの５％溶液の添加により大体７のｐＦＩに
調節し，溶剤は凍結乾燥により除去した。粗製の固体を
水冷メタノールで数回ゆすぎ、次いで濾過した．濾液を
蒸発乾固させ，固体残渣はメタノール：水（１：１の容
量比）から晶出させ、白色固体（１５０ｍｇ．収率８５
．２％）として収集した．分析結果： ’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ中）： ２．５０ＰＰｌ１（
３Ｈｌ ９Ｌ３．４８ｐｐｍ（３Ｈ， ｍ）， ５．３
３ｐｐｍ（２Ｈ， ａ， Ｊ＝１３Ｈｚ），７．２８ｐ
ｐｍ（４Ｈ， ｓ） １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ，００中）； １９．３９ｐｐｍ
（ＣＨ，），１０４．９ｐｐｍ（Ｃ−１’）， Ｍ．
Ｓ．，−ｍ”／ｚ ２６１，ＨＰＬＣ Ｒ７＝１２．
７８分（９８．５％）， ｍ，ｐ． ２４７〜２４８℃
．及湛述虹先 反応Ｎα３で得られた化合物０．１４ｇ（０．４ミリモ
ル）を、冷却器と窒素フラッシュ管とを備えた２５＋ａ
Ｑの丸底フラスコに装入した。該固体を１ｍＱの６Ｎ塩
酸に溶解させ、該溶液を８５℃で１．５時間加熱し、次
いで水浴中で冷却した。重炭酸ナトリウムの５％溶液を
中和するまで添加し、不均質な混合物を回転蒸発器上で
追出し乾固させ、固体残渣をメタノールで数回ゆすいだ
。メタノールの大部分を除去した後に，該溶液を２００
０μシリカの分取ＴＬＣ （薄層クロマト）板上にスポ
ット分布させ、ジクロルメタン：メタノール（５：１の
容量比）で溶離した。
Ｒ，＝０．６５での主要なＵｖ帯を取出した。有機物質
はシリカを含有しないようにメタノールでゆすぎ、濾液
を追出し乾固させた。
はシリカを含有しないようにメタノールでゆすぎ、濾液
を追出し乾固させた。
回収した白色固体（０．１ｇ、９６％）はＨＰＬＣによ
り真正の１，３−ジヒドロ−６−メチル−３−ｐ−クロ
ルフェニル−７−ヒドロキシーフ口〔３，４−ｃ）ピリ
ジンと共に共溶離することが見出された． 分析結果： ”Ｈ ＮＭＲＣＣＤＣＱ．／ＣＤ，００中）； ２．４
６ｐｐｍ（３８， ｓ），５．２１ｐｐｍ（２Ｈ，
ｑ， Ｊ＝１２Ｈｚ）， ６．１６ｐｐ履（ＩＨ，
ｓ），７．３１ｐｐｍ（４｝１， ｓ）， ７．５
６０ｐｐｍ（ＩＪＩ， ｓ），〔δ〕ｖ＝一１０９．４
゜（Ｃ＝７３メタノール中）．により除去し、水］溶液
は２ｍＭの重炭酸ナトリウム５％溶液で中和し生成した
白色固体（３４０ｍｇ、収率９３．２％）を収集した。
り真正の１，３−ジヒドロ−６−メチル−３−ｐ−クロ
ルフェニル−７−ヒドロキシーフ口〔３，４−ｃ）ピリ
ジンと共に共溶離することが見出された． 分析結果： ”Ｈ ＮＭＲＣＣＤＣＱ．／ＣＤ，００中）； ２．４
６ｐｐｍ（３８， ｓ），５．２１ｐｐｍ（２Ｈ，
ｑ， Ｊ＝１２Ｈｚ）， ６．１６ｐｐ履（ＩＨ，
ｓ），７．３１ｐｐｍ（４｝１， ｓ）， ７．５
６０ｐｐｍ（ＩＪＩ， ｓ），〔δ〕ｖ＝一１０９．４
゜（Ｃ＝７３メタノール中）．により除去し、水］溶液
は２ｍＭの重炭酸ナトリウム５％溶液で中和し生成した
白色固体（３４０ｍｇ、収率９３．２％）を収集した。
分析結果：
”ｌ｛ ＮＭＲ（ＣＤ，００／ＣＤＣＱ３中）； ２．
５４ｐｐｍ（３Ｈ， ｓ），３．７６ｐｐｍ（３Ｈ，
ｓ）， ５．４０ｐｐｍ（２Ｎ， ａ，Ｊ＝１０２Ｈｚ
），７．２９ｐｐｍ（４Ｈ， ｓ）。
５４ｐｐｍ（３Ｈ， ｓ），３．７６ｐｐｍ（３Ｈ，
ｓ）， ５．４０ｐｐｍ（２Ｎ， ａ，Ｊ＝１０２Ｈｚ
），７．２９ｐｐｍ（４Ｈ， ｓ）。
反応＆１で得られた（＋）メチルエステルトリアセテー
ト０．５ｇ（０．８ミリモル）を５ｉａｕの１．５Ｎメ
タノール性塩化水素に溶解させ、該溶液を冷却器と窒素
フラスコとを備えた２５ｍＲの丸底フラスコに装入した
．選択した溶剤系でのＨＰＬＣクロマトグラフィー分布
は１分量のサンプリングにより時間１＝０で確立した。
ト０．５ｇ（０．８ミリモル）を５ｉａｕの１．５Ｎメ
タノール性塩化水素に溶解させ、該溶液を冷却器と窒素
フラスコとを備えた２５ｍＲの丸底フラスコに装入した
．選択した溶剤系でのＨＰＬＣクロマトグラフィー分布
は１分量のサンプリングにより時間１＝０で確立した。
次いでフラスコを８５℃の油浴に入れ、加水分解率はｔ
＝２０分． ４０分及び６０分で追跡した。
＝２０分． ４０分及び６０分で追跡した。
原料は全て消費されたことがこの時間で見られ、主要生
成物（８６．７％）はＲ７−＝５．７４分で見出された
。
成物（８６．７％）はＲ７−＝５．７４分で見出された
。
２ｍｌ２の水を添加し、メタノールは室温で回転蒸発反
応Ｎｏ ５で得られた生成物全部（３４０ｍｇ， ０．
７４ミルモル）を精製することなく、１ｔＱの２Ｎ塩酸
と一緒に反応ビンに装入し、窒素下に密封し、８５℃で
１８時間加熱した。次いで該溶液を冷却し、重炭酸ナト
リウムの５％溶液を添′加してＰＨを大体７に調節した
。溶剤は凍結乾燥により除去し、粗製の固体と水冷メタ
ノールで数回ゆすぎ、次いで濾過した．濾液を追出し乾
固させ、固体残渣をメタノール：水（４：１の容量比）
から晶出させ、得られた白色固体（１８０ｍｇ．収率５
８．４％）を収集した。
応Ｎｏ ５で得られた生成物全部（３４０ｍｇ， ０．
７４ミルモル）を精製することなく、１ｔＱの２Ｎ塩酸
と一緒に反応ビンに装入し、窒素下に密封し、８５℃で
１８時間加熱した。次いで該溶液を冷却し、重炭酸ナト
リウムの５％溶液を添′加してＰＨを大体７に調節した
。溶剤は凍結乾燥により除去し、粗製の固体と水冷メタ
ノールで数回ゆすぎ、次いで濾過した．濾液を追出し乾
固させ、固体残渣をメタノール：水（４：１の容量比）
から晶出させ、得られた白色固体（１８０ｍｇ．収率５
８．４％）を収集した。
分析結果：
”Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３０Ｄ中）； ２，５６ｐｐｍ（
３ｔ｛， ｓ），３．５５ｐｐｍ（３Ｈ， ｎＬ ５．
４８ｐｐｍ（２Ｈ， ｓ），６．１６ｐｐａ＋（Ｉｌｌ
， ｓ）， ７．３４ｐｐｍ（４１１， ｓ）；”Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤ，００中）； １９．５６ｐｐｍ（ＣＨ，
），１０５．２１ｐｐｍ（Ｃ−１’） ： Ｍ．Ｓ．
ｔｍ”／ｚ ２６１； ＨＰＬＣ ｍ．ｐ．２５９〜
２６１℃。
３ｔ｛， ｓ），３．５５ｐｐｍ（３Ｈ， ｎＬ ５．
４８ｐｐｍ（２Ｈ， ｓ），６．１６ｐｐａ＋（Ｉｌｌ
， ｓ）， ７．３４ｐｐｍ（４１１， ｓ）；”Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤ，００中）； １９．５６ｐｐｍ（ＣＨ，
），１０５．２１ｐｐｍ（Ｃ−１’） ： Ｍ．Ｓ．
ｔｍ”／ｚ ２６１； ＨＰＬＣ ｍ．ｐ．２５９〜
２６１℃。
反応＆６で得られた化合物０．１７ｇ（０．３８ミリモ
ル）を，冷却器と窒素フラスコとを備えた１０ｍｆｌの
丸底フラスコ中に装入し、該固体をｌｄの６Ｎ塩酸に溶
解させた．得られた溶液を８５℃で１．５時間加熱し、
次いで水浴中で冷却した．重炭酸ナトリウムの５％溶液
を中和するまで添加した．不均質な混合物を回転蒸発器
上で追出して乾固させ、固体残渣をメタノールで数回ゆ
すいだ．メタノールの大部分を除去した後に、該溶液を
２０００μシリカの分取ＴＬＣ板上にスポット分一布さ
せ、ジクロルメタン：メタノール（５：１の容量比）で
溶離した，｝ｌ，＝０．６５の主要なＵｖ帯を取出し、
有機物質がシリカを含有しないようにメタノールでゆす
ぎ、濾液を追出し乾固させた。回収した白色固体（７０
ｍｇ、収率７０．５％）はＴＬＣにより真正の１，３−
ジヒドロ−６−メチル−３−ｐ−クロルフェニル−７−
ヒドロキシーフロ（３ ， ４−Ｃ〕ピリジンと一緒に
共溶離し、ＨＰＬＣにより真正の１．３−ジヒドロ−６
−メチル−３−ｐ−クロルフェニル−７−ヒドロキシー
フ口〔３，４−ｃ）ピリジンと同じ保持時間を有した． 分析結果：〔δ〕も’＝＋１１７．３’（Ｃ＝４．６７
メタノール中）去ＪＬＬ影 本実施例は（Ｄ−テトラアセテートグルコシル）ブロミ
ドを用いて１．３−ジヒドロ−６−メチル−３−イソプ
ロビルーフロ〔３，４−ｃ）ピリジン〔前記式（１）に
おいてＲ， ＝ （Ｃｌ｛３）， ＣＨであり． Ｒ４
＝Ｈであり， Ｒ，＝ＣＨ，である化合物〕の立体異性
体の分離を例証する。
ル）を，冷却器と窒素フラスコとを備えた１０ｍｆｌの
丸底フラスコ中に装入し、該固体をｌｄの６Ｎ塩酸に溶
解させた．得られた溶液を８５℃で１．５時間加熱し、
次いで水浴中で冷却した．重炭酸ナトリウムの５％溶液
を中和するまで添加した．不均質な混合物を回転蒸発器
上で追出して乾固させ、固体残渣をメタノールで数回ゆ
すいだ．メタノールの大部分を除去した後に、該溶液を
２０００μシリカの分取ＴＬＣ板上にスポット分一布さ
せ、ジクロルメタン：メタノール（５：１の容量比）で
溶離した，｝ｌ，＝０．６５の主要なＵｖ帯を取出し、
有機物質がシリカを含有しないようにメタノールでゆす
ぎ、濾液を追出し乾固させた。回収した白色固体（７０
ｍｇ、収率７０．５％）はＴＬＣにより真正の１，３−
ジヒドロ−６−メチル−３−ｐ−クロルフェニル−７−
ヒドロキシーフロ（３ ， ４−Ｃ〕ピリジンと一緒に
共溶離し、ＨＰＬＣにより真正の１．３−ジヒドロ−６
−メチル−３−ｐ−クロルフェニル−７−ヒドロキシー
フ口〔３，４−ｃ）ピリジンと同じ保持時間を有した． 分析結果：〔δ〕も’＝＋１１７．３’（Ｃ＝４．６７
メタノール中）去ＪＬＬ影 本実施例は（Ｄ−テトラアセテートグルコシル）ブロミ
ドを用いて１．３−ジヒドロ−６−メチル−３−イソプ
ロビルーフロ〔３，４−ｃ）ピリジン〔前記式（１）に
おいてＲ， ＝ （Ｃｌ｛３）， ＣＨであり． Ｒ４
＝Ｈであり， Ｒ，＝ＣＨ，である化合物〕の立体異性
体の分離を例証する。
一一トーグルコシルの▲
１，３−ジヒドロ−６−メチル−３−イソプロピルーフ
ロ〔３，４−ｃ）ビリジンに（テトラー０−アセチルー
グルコシル）ブロミドを反応させることは、選択的晶出
以外は実施例１の反応＆１に記載したのと同じ条件下で
行なう．得られる（＋）形及び（−）形の化合物のアル
コール媒質中の溶解度差は十分でないからである． し、１．３ｇの白色固体を濾取した。濾液を濃縮すると
別の固体を生成しこれをエタノールで再結晶した．濾過
後に、１．４ｇの結晶質固体（全収率：６７％）を得た
． 分光分析的な評価に基づいて、第１の固体は（−）一ｌ
，３−ジヒドロ−６−メチル−７−０− （Ｄ−グルコ
シル）フロ〔３，４−ｃ）ピリジンであり、第２の固体
は（÷）−１．３一ジヒドロ−６−メチル−７−０−
（Ｄ−グルコシル）フロ［３．４−ｃ］ピリジンである
と決定された。
ロ〔３，４−ｃ）ビリジンに（テトラー０−アセチルー
グルコシル）ブロミドを反応させることは、選択的晶出
以外は実施例１の反応＆１に記載したのと同じ条件下で
行なう．得られる（＋）形及び（−）形の化合物のアル
コール媒質中の溶解度差は十分でないからである． し、１．３ｇの白色固体を濾取した。濾液を濃縮すると
別の固体を生成しこれをエタノールで再結晶した．濾過
後に、１．４ｇの結晶質固体（全収率：６７％）を得た
． 分光分析的な評価に基づいて、第１の固体は（−）一ｌ
，３−ジヒドロ−６−メチル−７−０− （Ｄ−グルコ
シル）フロ〔３，４−ｃ）ピリジンであり、第２の固体
は（÷）−１．３一ジヒドロ−６−メチル−７−０−
（Ｄ−グルコシル）フロ［３．４−ｃ］ピリジンである
と決定された。
１００鳳Ｑのエノレレンマイヤーフラスコにｅｇ （１
２．４ミリモル）の１．３−ジヒドロ−６−メチル−７
−０− （Ｄ−テトラアセテートーグルコシル）一フロ
〔３，４−ｃ）ビリジンと５０ｍＱのメタノールとを注
加した。該混合物を氷で１０℃に冷却し、次いでアンモ
ニアで飽和させた．次いで該混合物を冷蔵庫で一夜放置
させた．濾過後に得られた沈澱物をメタノールで次いで
ジエチルエーテルで洗浄した．、，得られた化合物をエ
タノール：水（５０ ： ５０の容量比）の混合物１６
０ｍｆｌで処理５０ｍｌｉのエルレンマイヤーフラスコ
に、前記の反応で得られた（＋）化合物０．５７ｇ（１
．６ミリモル）と３ａｍの６Ｎ塩酸溶液とＩＩｌｆｌの
水とを注加し、該混合物を約２時間８０℃に加温し、次
いで室温に冷却し，得られた沈澱物を濾取し、次いで水
で洗浄し、沈澱物の溶解が生起する。しかる後に、洗浄
水を重炭酸ナトリウムの水溶液で中和させ、沈澱が生起
した．次いで沈澱物を水洗し、乾燥させると０．２０ｇ
（６５％）の標記化合物を得た．
２．４ミリモル）の１．３−ジヒドロ−６−メチル−７
−０− （Ｄ−テトラアセテートーグルコシル）一フロ
〔３，４−ｃ）ビリジンと５０ｍＱのメタノールとを注
加した。該混合物を氷で１０℃に冷却し、次いでアンモ
ニアで飽和させた．次いで該混合物を冷蔵庫で一夜放置
させた．濾過後に得られた沈澱物をメタノールで次いで
ジエチルエーテルで洗浄した．、，得られた化合物をエ
タノール：水（５０ ： ５０の容量比）の混合物１６
０ｍｆｌで処理５０ｍｌｉのエルレンマイヤーフラスコ
に、前記の反応で得られた（＋）化合物０．５７ｇ（１
．６ミリモル）と３ａｍの６Ｎ塩酸溶液とＩＩｌｆｌの
水とを注加し、該混合物を約２時間８０℃に加温し、次
いで室温に冷却し，得られた沈澱物を濾取し、次いで水
で洗浄し、沈澱物の溶解が生起する。しかる後に、洗浄
水を重炭酸ナトリウムの水溶液で中和させ、沈澱が生起
した．次いで沈澱物を水洗し、乾燥させると０．２０ｇ
（６５％）の標記化合物を得た．
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、完全に０−アセチル化したモノサッカリドハロゲン
化物を、選定された７−ヒドロキシ−フロ〔３，４−ｃ
〕ピリジン誘導体のラセメートと反応させて（＋）及び
（−）（０−アセチル化したモノサッカリド）（フロ〔
３，４−ｃ〕ピリジン７−イル誘導体）エーテルを形成
し、次いで含水アルコール媒質中で選択的な晶出によっ
てアセチル化した形又は対応の脱アセチル化した形の何
れかで（＋）エーテル誘導体と（−）エーテル誘導体と
を分離し、最後に分離した誘導体の各々を常法で仕上げ
、場合によっては存在するエステル官能基を加水分解し
、そしてモノサッカリドとフロ〔３，４−ｃ〕ピリジン
誘導体との間のエーテル結合を破断することを特徴とす
る、次式（ I ）：▲数式、化学式、表等があります▼
（ I ） 〔式中Ｒ＿ａは水素原子、１〜５個の炭素原子を有する
直鎖飽和炭化水素基又は２〜５個の炭素原子を有する不
飽和炭化水素基、６個までの環原子を有する複素環式基
、フェニル基、フェニルアルキル又はフェニルアルケニ
ル基を表わし、前記の基は場合によっては１個又はそれ
以上の塩素又はフッ素原子、トリフルオロメチル基、１
〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭素
原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有す
るアルキルチオ基、各々のアルキル基が１〜５個の炭素
原子を有するジアルキルアミノ基、２個のアルキル基の
各々とアルコキシ基とが１〜５個の炭素原子を有するジ
アルキルアミノアルコキシ基又はアルコキシ基が１〜５
個の炭素原子を有するα−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピ
ロリジニル基で置換されていても良く；Ｒ＿４は水素又
は塩素原子を表わし、Ｒ＿６は５個までの炭素原子の低
級飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、場合によっては
ヒドロキシ基又はアミノ残基Ｎ（Ｒ）＿２、（但しＲは
水素又は３個までの炭素原子の低級アルキル基を表わす
）で置換されていても良い〕の７−ヒドロキシ−フロ〔
３，４−ｃ〕ピリジン誘導体の立体異性体の分離方法。 ２、脱アセチル化は選択的な晶出前に行なう請求項１記
載の方法。 ３、選択的な晶出は脱アセチル化前に行なう請求項１記
載の方法。 ４、選択的な晶出は低級アルカノール即ちメタノール、
エタノール又はプロパノールの水溶液中で行なう請求項
２又は３記載の方法。 ５、モノサッカリドハロゲン化物はグリコシドの臭化物
、グリコシドの塩化物、グルクロネートエステルの臭化
物又はグルクロネートエステルの塩化物である請求項１
記載の方法。
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