JPH02289581A - 光学的に純粋なヘトラゼピン類の改良された製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学的に純粋な置換されたヘトラゼピン類の
改良された製造方法に関する。特に下記の一般式で表さ
れる光学的に純枠なヘトラゼピン（ｈｅｔｒａｚｅｐｉ
ｎｅｓ）類が注目される。

Ｒ３ 式中、Ｒ１は、水素原子、所望により水酸基又はハロゲ
ン原子で置換されていてもよい技分かれした又は直鎖の
炭素原子数１ないし４のアルキル基、好ましくはメチル
基、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペ
ンチル基、又はノ１ロゲン原子、好ましくは塩素原子又
は臭素原子を表し、 Ｒ．は、ＣＯＯＲ　（Ｒは炭素原子数１ないし４のアル
キル基を表す）、ＣＯＯＨ又は酸アミド基を表し、 Ｒ，は、好ましくは２位が、メチル基、好ましくはハロ
ゲン原子、ニトロ基及び／又はトリフルオ口メチル基で
モノ置換又は多置換されていてもよいフェニル環を表し
、 Ｒ，は、ピリジル基、置換されたビリジル基、チェニル
基又は置換されたチェニル基、好ましくは２位で結合す
る複素環式基を表し、そしてＸ及びＹは両方とも窒素原
子を表してもよく、またはＸがＣＨを表し、そしてＹが
窒素原子を表す。

上記のへトラゼビン類は公知であり、例えばヨーロッパ
特許出願第２５４２４５号にＰＡＦ−アンタゴニスト活
性を有する治療用組成物として記載されている。酸アミ
ド基の定義としては、ヨーロッパ特許出願第２５４２４
５号に記載されているものが参照される． この定義による酸アミド基は、下記の一般式で表される
基であってもよい。

式中、Ｒ４及びＲ，は、同一でも異なっても良く、水素
原子、フエニル基、置換されたフエニル基、所望により
置換された炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、
枝分かれした又は直鎖の炭素原子数１ないし１０、好ま
しくは炭素原子数１ないし４のアルキル基、アルケニル
基又はアルキニル基であり、これらは所望によりハロゲ
ン原子、水酸基、二トロ基、フェニル基、置換されたフ
ェニル基、アミノ基、置換されたアミノ基又は炭素原子
数１ないし８、好ましくは炭素原子数１ないし４のアル
コキシ基で置換されていても良い。

Ｒ４及びＲ５は、炭素原子又は窒素原子を介して結合さ
れた、飽和又は不飽和の５−、６一又は７一員の複素環
を表しても良く、これらは所望により技分かれした又は
直鎖の炭素原子数１ないし４のアルキル基によりモノ置
換又は多置換されていても良い。

Ｒ４及びＲ，は、窒素原子と一緒になって飽和又は不飽
和の５−、６一又は７一員の複素環を表しても良く、こ
れらは所望により技分かれした又は直鎖の炭素原子数１
ないし４のアルキル基によりモノ置換又は多置換されて
いても良く、他のへテロ原子として窒素原子、酸素原子
又は硫黄原子を有していても良く、さらに各窒素原子は
所望によ枝分かれした又は直鎖の炭素原子数１ないし４
のアルキル基、好ましくはメチル基で置換されていても
良い。

アルキル基の例（他の基の構成要素であるものも含む）
には、下記のものが含まれる：メチル基、エチル基、プ
ロビル基、イソプロビル基、プチル基、イソブチル基、
第二ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソベンチ
ル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基
及びデカニル基である。

アルケニル基の語は、例えば、少なくとも１個の二重結
合を有することを除いては上記でアルキル基として示し
たものが用いられ、例えば下記のものを表す（ただし、
不安定なエナミンは生成しない）：プロベニル基、イソ
プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニ
ル基。アルキニル基の語は、例えば、少なくとも１個の
三重結合を有することを除いては上記でアルキル基とし
て示したものが用いられ、例えば下記のものを表す：プ
ロパギル基、ブチニル基、ベンチニル基及びヘキシニル
基。炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基の例には
、シクロプロビル基、シクロプチル基、シクロペンチル
基及びシクロヘキシル基が含まれ、これらは技分かれし
た又は直鎖の炭素原子数１ないし４のアルキル基、水酸
基及び／又はハロゲン原子により置換されていても良い
。

置換されたフエニル基の例には、下記のものが含まれる
：３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−
プロモフェニル基、４−プロモフェニル基、４−フルオ
ロメチル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェ
ニル基、２−プロモフエニル基、３−フルオロフェニル
Ｌ２．３−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基
、４一メチルフェニル基、３−エチルフエニル基、４−
プロビルフェニル基、４−イソプロビルフエニル基、４
−プチルフェニル基、４一第三ブチルフェニル基、４−
イソブチルフェニル基、４−ペンチルフェニルｉ、２．
４−ジメチルフエニル基、２−トリフルオロメチルフェ
ニル基、３−トリフルオロメチルフヱニル基、４−トリ
フルオ口メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、
４−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、２
−　７”　ｔ：Ｉ　ホキシフェニル基、４−ブトキシフ
エニル基、２．４−ジメトキシフェニル基、３，４．５
一トリメトキシフェニル基、２−クロロベンジルｉ、２
．３−ジクロロベンジル基、２−メチルベンジル基、２
−トリフルオ口メチルベンジル基、４−メトキシベンジ
ル基、３，４．５−｝リメトキシベンジル基及び２−（
２−クロロフェニル）エチル基。

所望により置換された飽和又は不飽和の複素環式５−、
６一又は７一員環又はヘテロアリール基には、下記のも
のが含まれる：ビロール、ピロリン、ピロリジン、２−
メチルビロリジン、３−メチルピロリジン、ビベリジン
（所望により炭素原子数１ないし４のアルキル基により
モノ置換又は多置換されている）、ピペラジン、Ｎ−メ
チルピベラジン、Ｎ一エチルピベラジン、Ｎ−ｎ−プロ
ビルピペラジン、Ｎ−ペンジルピペラジン、モルホリン
、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミ
ダゾリジン、トリアゾール、ピラゾール、ビラゾリン、
ビラゾリジン、トリアジン、１，２，３．４−テトラジ
ン、１．２，３．５−テトラジン、ｌ．２，４．５−テ
トラジン、ただし上記の複素環式基は炭素原子数１ない
し４のアルキル基、好ましくはメチル基により置換され
ていても良い。

炭素原子により結合されうる複素環式基の例には、下記
のものが含まれる：チオフェン、２−メチルチオフェン
、フラン、テトラヒド口フラン、２−メチルテトラヒド
口フラン、テトラヒド口フラン、２−ヒドロキシメチル
ルラン、α−ピラン、Ｔ−ピラン、１，３−ジオキソラ
ン、１．２−オキサチオラン、１．　　２−オキサチェ
パン、テトラヒドロピラン、チオラン、１．３−ジチア
ン、１．３−ジチオラン、１，３−ジチオレン、上記の
複素環式基は炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素
原子数１ないし４のアルコキシ基又はハロゲン原子によ
り置換されていても良い。

上記に示した定義の概念における“″複素環式基”の語
は、一般的にペテロ原子として酸素原子、硫黄原子及び
／又は窒素原子を含みうる５一又は６一員環であって、
例えば下記のものである：チェニル基、フリル基、ピリ
ジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、チアゾ
リル基、ペンゾチアゾリル基、インチアゾリル基、オキ
サゾリル基、ペンゾキサゾリル基、イソキサゾリル基、
イミダゾリル基、ペンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基
及びインドリル基。

複素環式基は、ハロゲン原子、水酸基及び／又は技分か
れした又は直鎖の炭素原子数１ないし４のアルキル基又
は炭素原子数１ないし４のアルコキシ基で置換されてい
ても良い。

ヨーロッパ特許第２５４２４５号には、エナンチオマ−
のラセミ体の製造と光学活性担体材料を用いたカラムク
ロマトグラフィーによる分離が開示されている。この方
法の主な欠点は、分離が最終生成物段階でのみ行われ、
且つこれが高価な光学活性担体材料を用いて分析的スケ
ールでしか行えないことにある。

本発明の目的は、光学的に純粋なヘトラゼビン類の製造
のための立体特異的方法を提供することにある。本発明
の他の目的は、これにより製造された光学的に純粋な化
合物のＰＡＦ−アンタゴニスト活性を有する治療用組成
物の製造のための使用にある。

光学的に活性なシクロペンタノン−３−カルボン酸から
出発すると、一般式■の光学的に純粋なヘトラゼピン類
は、下記の反応プランに示されるように１１工程の合成
で製造される。出発化合物として使用される“光学的に
純粋な”゜シクロペンタノン−３−カルボン酸は、対応
するラセミ体から、該ラセミ体を文献により知られてい
る方法を用いてプルシンで分離することにより得られる
。

一般的に、立体特異的合成においては、特に多工程合成
においては、出発化合物の光学純度として、非常に高い
純度が要求される（通常９９％一ｅｅ９８％以上）が、
本発明による方法においては、成分のエナンチオマー過
剰率が８０％であれば全く充分である。

以下、本発明による方法を、下記の特定の反応プランを
参照しながら説明する。ここに特定された基以外の基を
有する化合物も同様に製造されうる． コ ム 十″′ 十　一　ゝ 蚕　一　一 工程！及び■： 繰り返し再結晶することによるプルシン分離の後にのみ
得られる純度９９．７％の（＋）一酸から出発する、メ
チル（＋）　一Ｒ−シクロペンタン−３−オンーカルボ
キシレートへの転化は、それ自体公知の方法により実施
され、生成物のエナンチオマー過剰率が維持される． 工程■： 前記エステルとＯ−クロロシアノアセトフエノン及び硫
黄との反応を、ヨーロッパ特許出願２５４２４５号で特
定される条件下で、溶媒としてジメチルホルムアミドを
用いて行う場合、望ましくない副生成物を分離するため
に、クロマトグラフィー工程が必要であるが、これによ
ってはエナンチオマーは分離されない。さらに、用いら
れる反応条件下では、たとえ非常に純粋な（ｅｅ＞９９
％）出発物質を使用した場合でも、エナンチオマー過剰
率が６０％まで下がるという光学活性の急激な低下が起
こる．従って、該特許出願に記載された方法は、総合的
に見て立体特異的合成には適さないものである． 驚くべきことに、本発明において、溶媒として炭素原子
数１ないし４のアルコール、好ましくはメタノニル又は
エタノール中で反応させることにより、所望のエナンチ
オマーを高い光学純度で、結晶として得ることができる
ことが見出された。

エステルを、９９％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ
）で使用すると、所望の反応生成物が、反応溶液から、
別の再結晶工程を要することなく非常に高い光学純度（
ｅｅ＞９９％）で得られる。

適当なカルボン酸エステルは理論的には後にケン化しう
る任意のエステルである．炭素原子数１ないし４のアル
キルエステルが好ましく、メチル及びエチルエステルが
特に好ましい。

所望のエナンチオマーが反応混合物から光学的に純粋な
形で直接品出するという事実のため、使用される出発物
質は、それらの光学純度の語においてそのような厳格な
要件は課されない。下記の第１表に示すように、エナン
チオマー過剰率がわずか８８％であるシクロペンタン−
３−カルボン酸を用いた場合でさえ、良好な結果が達成
される。

本発明の方法はエナンチオマー過剰率が８０％以上の化
合物から出発するのが技術的に有効であるが、使用され
るカルボン酸のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）がわずか
６０％である場合でも、チオフェン合成段階におけるエ
ナンチオマーの分離は達成されうる。

Ｋ，＝エタノールからの粗成物 Ｋ．＝濃縮された母液からの沈澱 Ｋ．＝エタノールから１回再結晶されたＫ，出発物質と
して使用されるエステルのエナンチオマー過剰率がより
低いと、反応生成物の光学純度が減少するのは明らかで
ある．しかしながら、この欠点は単に１回再結晶を行う
ことにより解消されうる。

収率の損失が、それほど高度に精製されない出発物１（
（シクロペンタン−３−カルボン酸）の製造コストがは
るかに低くなることにより補いうるより大きい。

収量は、母液を処理し、そこから第二の沈澱を得ること
によりさらに増加する。

適当な再結晶溶媒には、例えば下記のものが含まれる：
アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン及び酢
酸エチル、好ましくは炭素原子数１ないし３のアルコー
ル、特にメタノール及びエタノール。当然ながら、溶媒
の混合物を使用してもよい。第２表に、対応する再結晶
の例を挙げる。

工程■の［α］ｏが−９　２．　５　’である光学的に
純粋なチオフヱン誘導体を、他のエナンチオマーと８：
ｌの割合で混合したところ、旋光度［αＩＤは−６９．
８°であった。１回再結晶した後に得られた旋光度を表
に示す。

】一」Ｌ一表 工程■〜Ｘ 反応プランに示した工程■〜Ｘにより、それ自体公知の
方法を用いて、他の反応を行った。驚くべきことに、塩
基性条件下でも、即ち反応をアンモニアとヒドラジンを
用いて実施した場合でもラセミ化は起こらない。光学的
に活性な一般式Ｘのカルボン酸誘導体は、他の光学的に
純粋なヘトラゼビン類の製造方法のための有用な中間体
生成物であり、そのように特許請求されている。

一般式１　（ＸはＣＨを表し、Ｙは窒素原子を表す）の
光学的に純粋な化合物は、工程■のチオンから出発して
、ヨーロッパ特許第２５４２４５号に記載された方法と
同様の方法により、アミノアルキン又はα−アミノアル
デヒドアルキルアセタールと反応させることにより製造
してもよい。環化に使用される酸性反応条件によると、
化合物のラセミ化は起こらない． 光学的に活性な一般式Ｘのカルボン酸から出発して、下
記の方法により、対応する光学的に活性な酸アミドを製
造してもよい。

反応性アミンは、不活性有機溶媒中、カルボニルジイミ
ダゾール又はジシクロへキシルカルボジイミドの存在下
、周囲温度で反応させる。より高い温度は、ラセミ化の
恐れがあるため避けるべきである。より少ない反応性ア
ミンを使用する場合、最初にカルボン酸を対応するカル
ボン酸クロライドに転化し、その後、これをアミンと反
応させるのが望ましい。

上記の方法を用いて、例えば特別に参考文献とされるヨ
ーロッパ特許第２５４２４５号の一般式■の光学的に純
粋なカルボン酸アミドを有利に製造することができる。

使用されるシクロペンタノン−３−カルポン酸のキラリ
ティに依存して、本発明の方法により、本発明の方法に
よりＲ配置及びＳ配置（３位に関して）の両方のシクロ
ペンタチェノートリアゾロジアゼピン、並びに高い光学
純度（ｅｅ＞９９％）の対応するイミダゾ誘導体を得る
ことができる。

下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、
本発明が下記の記載に限定されることはない． 又は門．　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　ａｎｄ　Ｓ．　Ｕｍｅ
ｚａｗａ，　Ｂｕｌｌ，　Ｃｈｅａｐ．Ｓｏｃ，　Ｊａ
ｐａｎ　３２．　２２３　（１９５９）により、ブルシ
ンによるラセミ体分離を行うことにより得ることができ
る。

（ｌａ）：［α］．＝＋３３．２゜Ｃ　（ｃ＝２，メタ
ノール），ｅｅ＝９９．４％ エナンチオマー純度は、１ａの化合物を３．５−ジニト
ロアニリドに転化した後、カップリング剤として２−エ
トキシ−１−エトキシカルボニル−１．２−ジヒドロキ
ノリンを用いて、ＨＰＬＣ（固定相：　゛Ｄ−ナフチル
アラニン“、移動相：ｎ−ヘキサン／プロパン−２−オ
ール／アセトニトリル＝９０１：１）により決定される
。

上記の光学的に活性な出発化合物を、例えば、Ｋ．Ｔｏ
ｋｉ，Ｂｕｌｌ．　Ｃｈｅｓｔ．　Ｓｏｃ．　Ｊａｐａ
ｎ　３Ｌ　３３３　（１９５８）ｌａの化合物７６８．
７ｇ，メタノール７２７ｄ、四塩化炭素５８０ｄ及び濃
硫酸３０ｍｌの混合物を４〜６時間還流させる。薄層ク
ロマトグラフィーを用いて、反応が完結したことを確認
し、その後反応混合物を冷却した後、２ｌのメチレンク
ロライドで希釈する．有機相を水洗し、２％の炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、その後再度水洗した後、硫酸
水素ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を完全に除去する
。油状の２ａの化合物が９１％の収率で、［α］ｏ＝＋
２９．７５°　（ｃ＝２，メタノール）で得られる。こ
れにより得られたエステルは、さらに精製することなく
、反応させる．−　９　７．　９°　（ｃ＝０．５８，
メタノール）の純粋な化合物３ａが、５２％の収率で得
られる。

３ａのエナンチオマー過剰率の分析は、３ａの化合物を
酸ケン化により５−カルボキシ誘導体に転化し、さらに
反応させて５−モルホリノカルボニル誘導体を得た後、
ＨＰＬＣ　（固定相：球形のシリカゲル（粒径５μｍ）
に化学結合したβ−シクロデキストリン、移動相：水／
メタノール＝８５：１５）により行うことができる。

トリエチルアミン４　０　６　ｙａｌを、２０゜Ｃで、
１０分間かけて、メタノール４．　１　８　ｆ中の０−
クロロシアノアセトフェノン１．０５６ｋｇ及び硫黄１
８８ｇの懸濁液に滴下する。さらに、１０分後、メチル
（＋）−Ｒ−シクロペンタン−３−オンーカルポキシレ
ート（２ａ）８’３６ｇを添加し、懸濁液を３時間還流
させ、得られた結晶生成物を冷却した後、吸引濾過する
。メタノール３５ｒから再結晶すると、融点１７６〜１
７８゜　　［αｌｏ＝ブロモアセチルブロマイド１３２
ｄを周囲温度で、トルエン８．２１水６８５ｊｄ！，炭
酸水素ナトリウム１２６ｇ及び３ａの化合物３３５ｇか
らなる混合物に滴下し、その後、該混合物を６０゜Ｃで
２時間攪拌する。冷却後、水で繰り返し抽出し、有機相
から油状の橙色の残渣を得る。これを熱エタノールから
結晶化する。化合物４ａが９７％の収率で得られる。融
点：１１７〜１１９゜Ｃ、〔α］．＝−４３．２゜　（
ｃ＝１，メタノール）。

アンモニアを、２０゜Ｃで、２時間かけて、酢酸エチル
２．５４！中の４ａの化合物２５６ｇの溶液に導入し、
得られた混合物をさらに１２時間攪拌し、その後、有機
相を数回水洗し、溶媒を除去した後、残渣をさらに精製
することなく次の環化反応に使用する。物質を特定する
ために、油状粗生成物のサンプルを熱アセトンから結晶
として得ることができる。融点：１６５℃、　［α］．
＝−４５．２＠（ｃ＝１，メタノール）。

オｍ ５ａの化合物２１９．９ｇ、シリカゲル６６０ｇ及びト
ルエン３．５ｌを、水分離器を用いて３時間還流する。

シリカゲルを吸引濾過して、合計３ｌの熱メタノールで
数回抽出する。溶媒を除去した後、残渣を２　０　０　
ｒｔｒｌのアセトニトリルから再結晶すると、化合物６
ａが７３％の収率で結晶として得られる。融点９６〜９
８゜Ｃ及び［αｌＩ，＝−６２．８＠　（ｃ＝０．４２
，メタノール）。

６ａの化合物２５６ｇ、リンペンタスルフィド１８１．
３ｇ及び炭酸水素ナトリウム１　３　６．　９　ｇを撹
拌しながら、７０℃で、３時間かけてジグリム２ｌに入
れ、その後、７０゜Ｃのエタノール１．　３　ｆ、続い
て水５．１２を加える。冷却後、沈澱した結晶を吸引濾
過し、５０℃で乾燥する。融点１４０〜１４５℃，収率
９４％，　［α１。＝−５５．１”（ｃ＝０．６１，メ
タノール）． ヒドラジン水和物５８ｇを、２０℃で、テトラヒドロフ
ラン３．８ｌ中の７ａの化合物３８１ｇに滴下し、得ら
れた懸濁液を２時間攪拌し、シリカゲルにより濾過し、
溶媒を除去し、その後、残渣を１１のイソブロバノール
で処理する．乾燥後、化合物８ａを結晶として得る。融
点１８４℃〜１８６“Ｃ、収率８５％、［α］ｏ＝９６
．４’（ｃ＝０．５４．メタノール）． ８ａの化合物１９３ｇ、 トリエチルオルトアセ テート９３ｇ及びエタノール３．８ｌの混合物を６０゜
Ｃで１時間攪拌し、その後、多孔質ケイソウ土により濾
過し、溶媒を除去し、その後、残渣を直接ケン化に使用
する。物質を特定するために、残渣のサンプルを、メチ
レンクロライド／メタノール＝９：１を用いたシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかける。９ａの化合物が非品
質の粉末として得られる。　【α］ｏ＝３３．１゜　（
Ｃ＝１，メタノール）． ９ａの化合物２　８　０　ｇ，テトラヒド口フラン０．
５ｆｆｉ及び２Ｎ塩酸２．８ｌの混合物を６０゜Ｃで１
時間攪拌し、その後、多孔質ケイソウ土により濾過し、
これにメチレンクロライドｉｎを合わせ、ｐＨを２５％
の水酸化ナトリウム水溶液を用いて７．５に合わせる。

有機相を分離し、水層をメチレンクロライドで洗浄する
。０．９２のメチレンクロライド及び０．１１のメタノ
ールを添加し、水層のｐＨを３２％の塩酸を用いてｐ　
Ｈ　４．　５に合わせ、混合物をメチレンクロライド／
メタノール＝９：１を用いて抽出処理する。残渣をメタ
ノール０．　５ｌから、エーテル０．５２を添加して、
再結晶する。

１０ａの化合物が７３％の収率で単離される。融点２１
５〜２２０″Ｃ，　　［α］．＝−４０．５５”（ｃ＝
０．７５，メタノール）。

１０ａの化合物１１９ｇをメチレンクロライド１．２ｌ
に溶解し、カルボニルジイミダゾール４　８．　６　ｇ
を添加する。３０分間攪拌した後、モルホリン２　６．
　１　ｇを添加し、得られた混合物を周囲温度で１２時
間攪拌する。０．５２の水を添加した後、混合物をメチ
レンクロライドで処理する。

残渣を温かいイソプロパノール１　３　０　ｍｌと合わ
せ、得られた結晶を吸引濾過する。結晶はエタノール（
１　：　３）から再び再結晶することができる。

化合物１１ａが結晶として単離される。融点２１２〜２
１４℃、収率８ｌ％、［αＩＤ＝−１２．７８”　　（
ｃ＝０．６５７，メタノール）。

ジアゼピン９ａ，１０ａ及びｌｌａのエナンチオマー純
度は、ＨＰＬＣ　（固定相：粒径７μｍの球形のシリカ
ゲル上のポリーＮ−アクリロイルーし−フェニルアラニ
ンエチルエステル、移動相：ジオキサン／ｎ−ヘキサン
＝１　：　１）１１ａ：立体配置：　　（−）−Ｓ　　
ｅｅ＞９９．６％Ｈ　（＋）−Ｒ＜０．２％；従って同
じ結果が９ａ及び１０ａにも得られた。ｅ　ｅ　＞　９
　９．　６％。

実隻１ ［ｆｆ）ｅ＝　　２３．２５″　（ｃ＝２，メタノール
）の（−）−Ｓ−シクロペンタン−３−オン　カルボン
酸（１ｂ）から出発して、対応するエナンチオマ一群が
同様に製造されうる。

収率 （−）　−　（Ｓ）　−２ｂ （り−（Ｒ）−３ｂ （＋）　−　（Ｒ）　−４ｂ （＋）　−（Ｒ）　−５　ｂ （＋）　−　（Ｒ）　−６ｂ （＋）　−　（Ｒ）　−７ｂ （＋）　−　（Ｒ）　−８ｂ （＋）　−　（Ｒ）　−９ｂ （＋）−（Ｒ）−１０ｂ （＋）　−　（Ｒ）　−１　１ｂ 融点℃ ９３％ ４９％　１７６−１７７ ９５％　１１８−１２０ ７５％　　９５ ９０％ ９０％　非品質 ３１％　非晶質 ５０％　非晶質 ３０％　２１５−２１７ ［α］　。

−３３．１’ ＋９７．　３　　° ÷４３．４　゜ ＋４８．１’ ＋６１．１７゜ ＋４６．　５　　゜ ＋４８．　２　　゜ ＋４４．　４　゜ ＋２４．　４　゜ 十１２．３　　８ （Ｃ＝２） （ｃ＝０．　７７） （ｃ＝０．　８７） （Ｃ・１） （ｃ＝１．　７６） （ｃ＝０．　５８７） （Ｃ＝１） （ｃ＝０．２５） （Ｃ＝１） （ｃ＝１） 全ての旋光（［α］ｏ）はメタノール中で測定した。

実施例３ ゼピン チオニルクロライド０．６ｇをメチレンクロライド５０
一中のｌｏａの化合物２．０ｇに２０゜Ｃで滴下し、混
合物を２時間還流し、その後、ジプロピルアミンをＰ　
Ｈ　５．　６〜６．２になるまでそこに滴下する．さら
に２時間攪拌した後、水洗し、メチレンクロライド相を
シリカゲルを用いて濾過し、残渣を、溶離剤としてメチ
レンクロライド／メタノール＝９８：２を用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかける。所望の化合物が非
晶質の粉末として６２％の収率で得られる．　［α］．
＝−１１．７゜　（ｃ＝１，メタノール）．ｅｅ＞９９
．６％． 実施班土 （＋）−Ｒ一エナンチオマーを１０ｂと同様の方法によ
り製造する。　［α］　　＝４１１．５”　　（ｃ＝１
，メタノール），ｅｅ＞９８．４％。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）光学的に活性なシクロペンタン−３−カル
   ボン酸エステルを、８０％より多いエナンチオマー過剰
   率で、硫黄の存在下、炭素原子数１ないし４のアルコー
   ル、好ましくはメタノール又はエタノール中、一般式： Ｎ≡Ｃ−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｒ＿３ で表される化合物と反応させ、沈澱した結晶を単離し、
   そして所望により再結晶させること、 （ｂ）その後、 １）ブロモアセチルブロマイドと反応させ、２）アンモ
   ニアと反応させ、 ３）水を除去しながら環化して対応するジアゼピン−２
   −オンを生成させ、 （ｃ）そして硫化剤を用いて対応するジアゼピンチオン
   に転化し、そして （ｄ）ａ１）ヒドラジン、及び続いて適当な酸ハライド
   又は適当なオルトエステルと反応させ るか、又は ａ２）次式：Ｒ＿１−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ＿２で表される
   適当な酸ヒドラジドと反応させ て、対応する後記式 I （Ｘ、Ｙは両方とも Ｎを表す）のトリアゾロジアゼピンを生成 させるか、又は ｂ１）次式：Ｒ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−ＮＨ＿２（式中、
   Ｒは水素原子又は炭素原子数１な いし３のアルキル基を表す）で表されるア ミノアルキンと反応させるか、又は ｂ２）次式：ＮＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＲ＿１（ＯＲ′）
   ＿２（式中、Ｒ′は炭素原子数１ないし４のア ルキル基を表す）で表されるα−アミノア ルデヒドアルキルアセタールと反応させて、後記式 I
   （ＸはＣＨを表し、ＹはＮを表す）で表されるイミダゾ
   ジアゼピンを得、 （ｅ）得られた四環式カルボン酸エステル（IX）をカル
   ボン酸に転化し、 （ｆ）そして所望によりカルボニル基を活性化した後、
   アミンと反応させて、酸アミドを得ることを特徴とする
   下記の一般式 I で表される光学的に純粋なヘトラゼピ
   ン類の改良された製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は、水素原子、所望により水酸基又はハロ
   ゲン原子で置換されていてもよい枝分かれした又は直鎖
   の炭素原子数１ないし４のアルキル基、好ましくはメチ
   ル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロ
   ペンチル基、又はハロゲン原子、好ましくは塩素原子又
   は臭素原子を表し、 Ｒ＿２は、ＣＯＯＲ（Ｒは炭素原子数１ないし４のアル
   キル基を表す）、ＣＯＯＨ又は酸アミド基を表し、 Ｒ＿３は、好ましくは２位が、メチル基、好ましくはハ
   ロゲン原子、ニトロ基及び／又はトリフルオロメチル基
   でモノ置換又は多置換されていてもよいフェニル環を表
   し、 Ｒ＿３は、ピリジル基、置換されたピリジル基、チエニ
   ル基又は置換されたチエニル基、好ましくは２位で結合
   する複素環式基を表し、そしてＸ及びＹは両方とも窒素
   原子を表してもよくまたはＸがＣＨを表し、そしてＹが
   窒素原子を表す。
2. （２）対応する光学的に活性なシクロペンタン−３−カ
   ルボン酸エステルを、８０％より多いエナンチオマー過
   剰率（ｅｅ）で、硫黄の存在下、対応するフェニル置換
   シアノアセトフェノンと反応させることからなる光学的
   に純粋な（ｅｅ＞９９％）置換された２−アミノ−３−
   ベンゾイル−５，６−ジヒドロ−５−アルコキシカルボ
   ニル−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェンの製造方法
   において、反応を溶媒としてのメタノール又はエタノー
   ル中で行い、そして所望により再結晶を１回行うことを
   特徴とする方法。
3. （３）エナンチオマー過剰率（ｅｅ）が９０％より多い
   対応する光学的に活性なチオフェンから出発する、光学
   的に純粋な（ｅｅ＞９９％）置換された２−アミノ−３
   −ベンゾイル−５，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボ
   ニル−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェンの製造方法
   において、再結晶をメタノール、エタノール、イソプロ
   パノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケ
   トン及び酢酸エチルから選ばれる溶媒又は溶媒混合物か
   ら行うことを特徴とする方法。
4. （４）（−）−Ｓ−２−アミノ−３−（２−クロロベン
   ゾイル）−５，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル
   −４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン。
5. （５）（＋）−Ｒ−２−アミノ−３−（２−クロロベン
   ゾイル）−５，６−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル
   −４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン。
6. （６）（−）−Ｓ−６−（２−クロロフェニル）−８，
   ９−ジヒドロ−８−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボ
   ニル）−１−メチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔４，
   ５〕−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
   〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン。
7. （７）（＋）−Ｒ−６−（２−クロロフェニル）−８，
   ９−ジヒドロ−８−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボ
   ニル）−１−メチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔４，
   ５〕−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
   〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン。
8. （８）請求項１により製造された光学的に純粋な化合物
   の薬剤の製造のための使用法。