JPH02292228A - 固体ゲル外用薬剤送達システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は局所用および経皮投与薬剤の送達システムに関
する。さらに詳しくき、本発明は、油溶性で水不溶性ま
たは水難溶性薬剤を、可変性固体ゲルを用いて皮膚関門
を通過させ送達するための組成物およびその組成物の使
用方法に関する。 Ｉ ヒドロゲルは、経口送達システムにおいてまた皮膚関門
を通過させて徐放的に水溶性薬剤を送達するために用い
られてきた。 米国特許第４．３１８．７４６号（　ｃｒａｒｔｅｖら
）には、熱水に溶解して冷却すると強固なゲルを形成す
るボリマーを水と況合し、加熱することによって製造さ
れる［強固な凝集性、粘着性Ｊゲルが開示されている。 熱水に不溶性の第二のボリマーを次に加え、混合物を冷
Ｌ１すると物理学的状態が変化してゲルを形成１る。出
願人はこのゲルを教示に従って再現したところ、生成す
るゲルは濃厚で粘着性で、ワセリンと類似の粘１ｌ４瓜
を示すことを見出した。油脂および他の水不溶性成分を
ゲルに加え、冷却前に乳化または分散によってゲル化す
ることが第７１１１１１　５〜１９行に記載ざれている
。このゲルは注意深く熱を制御して製造し、脱水ままこ
の形成または早すぎるゲル化を回避しなければならない
。 米国特許第３．６４１，２３７号（　Ｇｏｕ　Ｉｄら》
には、水溶性医薬活性有機化合物を単独でまたは籾水性
ボリマーに吸着もしくは封入し、アクリル醒またはメタ
クリル酸のアルコキシエチルエステルボリマーのフィル
ム分敗障壁を設けたＯ次送達が開示されている。分散障
壁フイルムはラミネート構造として使用し、局所投与用
水溶性薬剤の制御されたＯ次放出のためのデバイスを捉
供１ることができる。水溶性医薬は水不溶性、水膨潤性
親水ボリマーの内部マトリックス内に捕捉されて大気の
酸素から保護され、これがアクリルＭらしくはメタクリ
ル酸アルコキシエチルエステルのポリマーまたはそれら
と親水ボリマーとの共重合体であり、仝休を取り囲み外
部への薬剤の拡散速度を制御するａＷｉフィルム中に密
閉１る。 米国特許第３．５２０．９４９号（　Ｓｈｅｐｈｅｒｄ
ら）には、溶媒を含まない状態で、モノオレフィン性七
ノカルボン酸の水溶性で重合性のヒドロキシアルキルモ
ノエステルを、少なくと６２個のエステル化可能なヒド

【］キシル基を有１６モノオレフィン性モノカルボン酸
の重合可能なジエスアルの比較的少量と混合することに
よる固体親水性重合体の製造が開示されている。この混
合物に、反復するカルボン酸アミド基を有１る線状ボリ
アミド樹脂の大川を、これらを重合させるのにト分な量
のＴｉ離ラジカルビニル重合触媒の存在下に加える。 これらのボリマーは任意の強固な形態に鋳造するかまた
は粉末とし、これらは随意に溶液に再構成して濃縮フレ
ーバーまたはエッセンスの溶液とすることができる。こ
の発明の第６１ｌｌｌＩ４５〜５２行に開示された伯の
実施態様ではこの親水性ゲル物質は、医薬を含んだ被覆
または包帯の形で使用することができ、医薬は親水性ゲ
ル物質から徐放させることがーｅきる。例２０には、ダ
クロンのガーゼ上に成型する親水性フィルム中にメルブ
ロミン（殺菌剤）の２％水溶液を添加することが開示さ
れている。乾燥包帯を水に浸漬し、開いた傷口に接触さ
せると、殺菌剤が徐々に放出する。 米国特許第３，５７６．７６０号（Ｇｏｕｌｄら）には
、アクリル酸およびメタクリル酸ヒドロキシアルキルエ
ステルからなる水溶性ボリマー系に薬剤、有害生物殺滅
剤、フレーバーまたは芳香を捕捉させることが開示され
ている。この特許には水溶性でない物質も、開丞された
共重合体がリ溶性の他の溶媒に可溶性であれば、捕捉で
ぎることが教示されている。これらの溶媒は第２欄から
第３欄にまたがるバラグラフに掲示されている。 米国特許第３，９９８．２１５号（　Ａｎｄｅｒｓｏｎ
ラ）には、生物医学電極とともに使用する電気伝導性ゲ
ルパッドが間示されている。これらのゲルパッドはポリ
ビニルアルコールまたは天然ゴムのようなヒドロゲルか
ら製造され、皮膚とその上に置かれた電極の間に電気伝
導性の適合性インターフェースを与える。ゲルパッドは
多孔性の織った材料をヒドロゲル形成体たとえばポリビ
ニルアルコールまたは天然ゴムの水溶液中に浸潰し、つ
いでゲル形成剤たとえばホウ酸塩に浸漬すると生成する
。 この特許の請求Ｉｎ　＋６１にはゲルバッチ中への殺菌
剤の添加が講じられていて、例１にはとくに水溶性殺菌
剤の使用が開示されている。 米国特許第４．１３６．２５０号（　Ｈｕｅｌ　ｆａｒ
ら》には、末端ボリＡレフイン性シ［１キリンマクロマ
ーを導入した水不溶性親水性ゲルが開承されている。こ
の材料の開示された用途には、生物活性物質の担体とし
ての利用が包含される。活性薬剤は、送達すべき薬剤を
含有する適当な溶媒中でヒドロゲルを膨荀さＶることに
より、ヒドロゲル中に導入される。ついで溶媒を蒸発さ
せると、薬剤はヒドロゲル粒子内に残留する。水性環境
に接触させると薬剤が制御ざれた様式で放出される。 米国特許第４．４３９．５８４号（Ｇｏｕｌｄら）には
、ポリウレタンジアクリレート組成物から形成された気
体およびイオン透過性膜が開示されている。この組成物
は硬化工程の萌に、薬剤と況合するかまたは薬剤の封入
に用いられる。薬剤は、ボリマーを水性もしくは食塩溶
液または体液中に置くと、完全に放出される。 米国特許第４．５２８．３６５号（Ｇｒａｈａｍ）　ニ
は、少くとも１種の重合性環状（チオ）エーテルと少な
くとも１種の親水性ホモまたは」ボリマーから誘導され
る重合部分を含むピド［】ゲルが間示ざれている。好ま
しいヒドロゲルは、活性物質とヒドロゲルからなる制御
放出組成物に使用できることが開示されている。第１１
欄３８〜４７行の教示によれば、活性物質は、制御放出
組成物中における所望の濃度に相応サる程度、水和可能
なヒド１コゲル担体を膨潤させるために用いられる水ま
たは有機溶媒に可溶性でなければならない。この組成物
の局所用パッチとしての使用は第１５欄１９〜２０｛）
に開示されている。 米国特許第４，５９３．０５３号＜　Ｊｃｖｎｅら）に
は、ポリビニルビ［１リドン、ポリビニルアルコール、
湿気を与える水、および所望によりイオン種または薬剤
からなる接着性ヒドロゲルが間示されている。イオン種
は、ヒドロゲルが心電図用の電換を所定の位置に維持す
るために用いられる場合、添加される。薬剤を添加する
場合には、ゲルは薬剤をイオン泳動的に送達寸るイＡン
泳初デバイスとして用いられる。 米国特許第４．６３８．０４３号（　Ｓｚｙｃｈｅｒら
）には、薬剤を配合したポリウレタンアクリル酸共中合
体からなる医用バツブの剤形の桑剤放出システムが開示
されている。第４ａ２４〜２５行には、薬剤は水溶性で
なければならない旨述べられている。 米国特許第４．６５９．７００号（Ｊａｃｋｓｏｎ　）
には、通常局所的に投与される薬剤の担体として使用で
きるキトサンーグリけロールー水ゲルが間示されている
。 米国特許第４．　６６８．　５６４ｇ　（Ｏｒｃｈａｒ
ｄ　）には置換尿素／ウレタンヒドロゲル物質を多孔性
の基根に結合させた病の温または冷湿布が開示されてい
る。さらに医薬または他の添加物たとえばサリチル酸メ
チルを添加できることが第５ｍ１４〜２２行に開示され
ている。 米国特許第４．７２５，４３９号（　Ｃａａｉｌｌｂｅ
ｔ　ｌら）には、敏感な健康皮膚を通して活性薬剤を経
皮的に送達する医用デバイスが開示されている。活性成
分は、第３ｆｌ１４０〜５３行に記載されているような
本技術分野では公知の材料から選ばれる非水性車台休担
休である［貯蔵部］内に含右されている。 米国特許第４，７４９．５７６＠　（Ｌｅｅ　）には、
活性薬剤がデバイスの表面に垂直な勾配で濃度の増加す
るように分散浸透された膨潤性ヒドロゲルマトリックス
からなる制御放出拡散デバイスが間示されている。使用
されるヒドロゲルは水膨潤性であるが水不溶性のボリマ
ーで、本技術分野では一般に知られていて、たとえば第
４欄６３行から第５ＨＬ１５行に記戟されていて、第５
１１１１４２行のポリビニルアル」一ル等が包含ざれる
。 米国特許第４．７６１．２８８号（Ｈｃｚｅｉ　）　ｋ
：は、ａ）わずかに水に溶ける生物活性化合物を飽和水
溶液および固体の形で捕捉１゛る多層リビド小胞、ｂ）
生物活性化合物の飽和溶液、およびＣ）固体の形の生物
活性化合物の混合物からなる医薬組成物が開示されてい
る。この多相薬剤送達システムは、薬剤の持続的な長期
作用を付与ずるものとしで開示されている。この組成物
はヒド０コロイドゲル中に分散させて、リビド小胞の構
造および相互関係に影響を与え、最終製品の粘麿および
接着性を調整リることもできる。開示されたシステムに
使用できるヒドロコロイドについては第６欄２５〜３０
行および第９ｍ５５〜５６行に述べられている。 英国特許第１．１０８．８３７号には、局所麻酔剤たと
えばリドカインを水溶性のフィルム形成化合物中に溶液
または少なくともきわめて微ｍなもしくはコロイド状分
散液として導入することによる局所麻酔剤の局所投与法
が間示される。使川できるフィルム形成化合物は第２頁
に掲げられていて、１５行にはポリビニルアルコールが
３１行には植物性ゴムが挙げられている。フィルムは、
水不溶性、非透過性または抵抗性の裏打ち材料たとえば
プラスチック、布、金屈ホイルまたはそれらの組合せと
ともに薄層化するかまたはこれらの裏打ち材料で被覆し
、ついで成層、加熱、接着、加圧もしくは他の機械的操
作によるか、またはこのような水不溶性裏打ら材料上で
適当な液体フィルム形成組成物を湿式成型し乾燥して接
着させることにより、水溶性フィルムに結合させること
ができる。 ＰＣＴ特許ＷＯ　　８７／０１９７３号（　Ｂｏｒｄｏ
ｌｏｉら》には、圧感受性接着剤内にＰｊ！Ｎ感受性物
質を導入し、熱感学性物質を１１１１１Ｉｌ放出させる
システムが開示されている。このシステムでは、熱感受
性物質と、紫外線または’ｉ１ｆ　ｆごーム照射の作用
で重合するブレボリマーとがらなる液体で表向を被覆す
る。ついで、熱感受性物質の熱分解が起こらないように
プレボリマーを重合さゼ、放出ざれる物質が形成された
圧感受性接着剤の冫トリックス中に含石された１Ｆ感受
性接＠牲生成物が得られる。 口木特ｆｆｌ５９−２０４．１　１　７号（　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，１　０２　：　１　１　
９６４９ｈ．　　１　９８５参照）には、ア［１工抽出
物と親水性水含有ゲル基剤たとえばポリビニルアルＪ−
ルボリマーを含有する火傷治療のための局所用医薬が開
示されでいる。 生成した混合物を不織レー］ンシ一ト上に広げると局所
用医薬が得られる。 現在まで、油溶性で水不溶性またｔよ水難溶竹の薬剤を
経皮的または局所的に送達させる満足できる方法は知ら
れていない。クリーム、ローシミン、ゲルおよび軟膏は
、これらの製品が揮梵性成分を空気中に蒸発させてしま
って薬剤が有効な時間に限界があるため、その有用性は
限られている。また、これらの送達システムでは、処置
領域への医薬の制御放出を達成することはできない。架
橋ボリマーから製剤化された薬剤送達バッチは、望まし
くない遊Ｍ七ノマーや架橋剤をバッチ中に含む可能性が
ある。 発明の装約 油溶性で水不溶性または水ガ溶性薬剤を含有するコロイ
ド懸濁液から容易に製造される固体ゲルである外用薬剤
送達システムを提供する。好ましい薬剤送達システムで
は、筋肉痛または運動痛をｍｗｔするための門痛剤、た
とえばサリチル酸メチルもしくはメントールまたはこれ
らの２種の薬剤の混合物が送達される。固体ゲルは無機
ゲル化剤でゲル化したポリビニルアル」一ルボリマーま
たはある種の天然ゴムを基剤としたものである。 本発明の特定の一態様としては、ポリビニルアルコール
ボリマーからなり、サリチル酸メチルまたはサリチル酸
メチルとメント〜ルの況合物を含有し、後に乳化剤を使
用しないでゲル化できる安定な乳化系を製造できること
が発見された。 図面の簡単な説明 第１図は、本発明の固体ゲルパッチ組成物の平面図であ
る。 第２図は、第１図の固体ゲルパッチ組成物の線２〜２に
沿った横断面図である。 第３図は、本発明の別の固体ゲルパッヂ組成物の側面図
である。 第４図は、接着領域を有する本発明の固体ゲルパッチ組
成物の透視図である。 図面の詳細な説明 第１図および第２図はそれぞれ、本発明の固体ゲルバッ
ヂ組成物１０の実施態様の平面図および横断面図であり
、同じ番号は同じ部分を示している。固体ゲルバッチ組
成物１０は、固体ゲルパッヂ１２、蒸気障壁１４および
接着剤被覆シート１６から構成ざれる。固体ゲルバッチ
１２は、本明細書に記載するような材料で作られたゲル
２０と、布もしくは他の多孔性塁根または熱Ｉ′ｉＴ塑
性材料もしくは類似の非多孔性基叛から作られた支持体
部１８からなる。蒸気障壁１４は熱司塑性材料から作ら
れ、水または活性成分の空気中への喪失を減らすために
固体ゲルバッチ１２の一方の側を被覆する。蒸気障壁１
４は固体ゲルバッチ１２より大きくして金側部で固体ゲ
ルバッチの外側にはみ出させて、水または活性成分の固
体ゲルパッチ１２の端の周囲から空気中への喪失を防止
リることが好ましい。接着剤被覆シート１６は接着剤被
覆側を蒸気陣壁１４に接触させて適用する。接着剤波田
シート１６は、蒸気障壁１４ｊ３よび固体ゲルパッチ１
２のいずれよりも大きく、金側部でそれらの外側にはみ
出し、したがって接着剤被覆シ一ト１６の縁部は患者に
適用づる揚合、皮膚に接触できる。 第３図は、本発明の別の固体ゲルパッチ組成物３０の側
面図である。支持体部３２は熱ＩＴＪ塑竹材料から作ら
れ、同時に蒸気障壁としても作用する。 ゲル３４は支持体部３２の中央領域にのみ成型され、接
着剤３６はゲル３４と同じ側の支持体部３２の縁部に適
用されるのが好ましい。固体ゲルバッチ組成物３０は患
者の皮膚に適用され、ゲル３４は皮囮に接触し、接着剤
３６が組成物３ｏをその位置に保持づる。 第４図は、本発明の固体ゲルバッチ組成物４０の透視図
である。ゲル４２は支持体部４４上で成型され、支持体
部は蒸気障壁としても作用するように熱＋ＴＪ塑性材料
で作られるのが好ましい。ゲル４２の内部には、本明細
書に説明するような接着剤を含右する様々なサイズのミ
セルである接肴領域４６が配置される。ゲル４２の皮膚
接触表面には十分な接着剤が存在するので、ゲルパッチ
組成物４０は接着剤被覆シートを使用しないでも皮膚に
接着する。 Ｌ監豆皿』 ヒドロゲルボリマーのコ１イド状懸濁液から無機ゲル化
下段を用いてゲル化した固体ヒドロゲルシステム中に、
驚くべきことに、生物活性薬剤を所望の有効濃度で導入
できることが見出ざれた。 このような固体ヒドロゲルパッチは、米国特許第３．９
９８．２１５号に記載されているように、生物医学電極
の伝導性ゲルパッドとして利用されていだが、きわめて
少岸の水溶性抗がび剤がパッドの防腐剤として添加され
ていたにすぎない。生体への局所投与のために組成物の
総重量に対して約２重世％以上の水溶性活性成分の添加
を試みると、コロイド状懸濁液のゲル化に妨害が生じる
。 約２％未満の活性成分は、大部分の局所適用薬剤のＦＤ
Ａが承認したｌｍ度のたかだか最低の範囲であり、望ま
しい外用薬剤送達システムの場合に可能な至適薬剤濃度
よりずっと低いものである。 油溶性で水不溶性または水Ｍ溶性活性成分が、本発明に
より、コロイド状懸濁液から無機ゲル化手段で作られる
固体ゲル中に約６０％まで添加できるようになった。得
られた固体ゲルは十分な内部強度をもつので、パッチの
約５〜６０％は実際に油分であってヒドロゲルマトリッ
クスには寄与しないにもかかわらず、皮膚から単一のシ
ートとして、ヒド０ゲルＴＡ留物を残すことなく除去で
きる。 本発明の固体ゲルは、約１０〜５０％の活何成分からな
ることが好まし《、約１５〜３０％の活性成分からなる
ことがさらに好ましい。比較的低濃度のヒド【］ゲルボ
リマーのコ［１イド状懸濁液からゲルを製造し、しから
このように高濃度の活性成分を含むにもかかわらず固体
ゲルに望ましい性質が達成できることは驚くべきことで
ある。すなわち、固体ゲルはポリビニルアル］一ルを１
０重憬％未満、さらには５車場％未満しか含まない懸濁
液からも形成できる。懸濁液は約８％のポリビニルアル
コールを含右することが好ましい。 本発明の外用薬剤送達システムでは、油溶性で水不溶性
または水難溶性薬剤の優れた経皮送達が達成される。こ
の送達は短時問の適用にも４時聞さらには８時間を越え
る艮時間の適用にも使用できる。存在させる活性成分の
適当量を選択づることによって、本発明の外用薬剤送達
システムは、活性成分の局所送達用にも経皮送達用にも
使用できる。 本発明の固体ゲルは、無機ゲル化手段によってゲル化さ
れるヒドロゲルボリマーを用い、コ１コイド状懸濁液か
ら製造される。これらのヒド［ｌゲルボリマーの例には
、ポリビニルアルコールおよびある種の天然ゴムたとえ
ばグアーゴム、アルギネートゴム、ベクチン酸ゴムまた
は天然ゴムの配合物が包含ざれる。ゲル化手段は、本発
明の固体ゲルに使用される特定のヒド０ゲルボリマーの
ゲル化能に応じて選択され、ヒトに対づる毒性および刺
激性が最小の無機化合物が好ましい。タなわら、ポリビ
ニルアルコール、イナゴ豆ゴム、グアーゴムおよび反応
に利用されるシスヒドロキシル基を有する他のヒドロゲ
ルは、ホウ酸塩化合物たとえばホウ酸塩、ホウ酸または
ホウ砂によって安全かつ効果的に固体状態にゲル化され
る。ゲル化手段としては四ホウ酸カリウムが好ましい。 同様に、アルギネートゴムおよびベクチン酸ゴムは、カ
ルシウム化合物たとえばクエン酸カルシウムまたは塩化
カルシウムによって安全かつ効果的にゲル化される。 理論に固執するものではないが、ヒドロゲルボリマーの
ゲル化は、生成した固体ゲルマトリックス内に活性成分
の結合または捕捉を生じると考えられる。ゲルが皮膚を
水和リるに従い、バッチのその容吊り一部を喪失し、ゲ
ルマトリックスから活性成分を絞り出し、その結果、活
性成分は皮膚表面に送達される。皮膚はゲルによって予
め水和されているので、活性成分は皮膚の最上腑に拡散
し、生体に対する作用に利用される。すなわち、活性成
分はシステム内に結合しているので、大気中に失われる
ことがなく、またＪｔｊ１時に使用者へ比較的制１！Ｉ
１ざれた放出速度で供給される。 固体ゲルの形成のためコロイド状懸濁液として用いられ
る好ましいヒドロゲルはポリビニルアルコールボリマー
である。これらのポリビニルアル＝１−ルボリマーは、
中程度ないしは低い分子徹を有することが好ましい。理
論に固執するものではないが、これらのボリマーは、固
体ゲルマトリックスの形成に比較的短い鎖を提供するも
のと思われる。この様式では、最終的なゲルは、連鎖が
多くまたゲルマトリックスによって形成される内腔が比
較的小さいため、水をよくつなぎとめる傾向がある。 ボリビニルアル〕−ル出発原料はアセデー１−　＞３が
約８７〜１００モルパーセント加水分解されていること
が好ましい。残留アセテート！ｊ合川は本発明の実施に
際しとくに限定されるものではないが、Ｃ．　Ａ．　Ｆ
ｉｎｃｈはｒ　Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ＾ｌｃｏｈｏｌ　Ｊ
（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ．　１　９　７
　３　）に、残塁含量が多くなるほどゲル化は容易にな
ると報告している。 固体４％のポリビニルアル＝１−ルコロイド状懸濁液は
少なくとも約５センチボイスの粘度を有することが好ま
しい。この粘度により、ゲル化Ｊ３よび所期のマトリッ
クスの形成にモ分なコロイドが与えられる。粘度が約５
０１？ンチポイズより高くなると処理が困難になる。 ゲル化剤がヒド１〕ゲル中にシスヒド口キシルＬ４の存
在を要求する場合には、高度にシンジオタクテイツクな
ポリビニルアルコールボリマーは、固体ゲルの製造に用
いられるコロイド状懸濁液中に存在させる唯一のヒドロ
ゲルとして使用するには不適当である。このようなゲル
化剤を用いる場合には、アタクテイツクなポリビニルア
ルコールボリマー、側鎖の規則性が多様なポリビニルア
ルコールボリ冫ー、規則性が異なるポリビニル７ルニ１
−ルボリマーの配合物、Ｊ３よびアルコール性の優越が
歴然としている共重合体が適当と考えられる。 本発明の外用薬剤送達システムに使用される活性成分は
、任意の油溶性で水難溶性または水不溶性の薬剤である
。換言覆れば、活性成分は、油溶性で水不溶性であるか
または油溶性で水難溶性である。このような活性薬剤と
しては、たとえば、抗かび剤ハロブロギン、抗菌剤へキ
シルレゾルシノールおよびバラクロロメタキシレノール
、皮膚保護剤ビタミンへバルミデートもしくはメナジオ
ン、外用填痛剤ユーカリ油、サリチル酸メチル、メント
ール、カンフ７−もしくはカスビカム、または局所麻酔
剤リドカインおよびペンゾカインを挙げることができる
。上述の薬剤成分に加えて、外用薬剤送達システムには
、少量の水溶性活性化合物を、その存在が乳化および最
終のゲルに悪影響を与えないことを条件に、添加するこ
ともてぎる。 本発明のゲルパッチに用いられる乳化剤は、それが有機
化合物である場合にはゲル化剤との好ましくない相互作
用を避けるために陰イオン竹または非イオン性でなけれ
ばならず、またそのＨ　Ｌ　Ｂ値は４０未満でなければ
ならない。乳化剤の例にはｏｌｅｔｈ　２　０　１ボリ
オキシエチレン２１ステアリルエーテル、ポリオキシエ
チレン２ステアリルエーテル（それぞれ１３ＲＩＧ７２
１およびＢＲＩＧ７２としてＩ　Ｃ　Ｉ　　Ａｆｆｉｅ
ｒｉＣａＳ，　ＩｎｃＷｉｌｌｉｎＯｔｏｎ，　Ｄ　Ｅ
から市版されている）、およびｐｏｌｏｘａｍｅｒ　４
　０　７、または乳化剤混合物がある。 本発明のシステムにはさらに他の成分たとえば分散剤、
防腐剤、安定剤、着色剤、香料および浸透性増強剤を添
加することができる。分散剤は、界面活性剤またはある
種の活性成分のゲルバッチ内での可溶化を促進する。分
散剤の例としーＣはＳ．Ｄ．Ａ．４０変性アルコールが
ある。防腐剤の例とし・てはＳｕｔｔｏｎ　Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ，　（ｎｃ．，　Ｃｈａｔｈａｗ，ＮＪ　　
から市販ざれているＧｅｒｍａｂｅｎ　’ｆＪ　”を挙
げることができる。安定剤の例としては、本発明の条件
下にはゲル化しない天然ゴムたとえばキサンタンゴムが
ある。透過性増強剤の例としてはプロピレングリコール
がある。 本発明の固体ゲルは、コロイド状懸濁液水相と、別個の
油相を調製し、適当な相に活性成分および補助成分を加
えることにより製造される。ついで２相を、乳化化学の
領域ではよく知られている技術によって混合する。油溶
性成分によっては乳化を雑持寸るのに十分な油相￥５階
が得られない場合には、乳化液を好都合に調製には天然
油の添加が必要である。天然油の例には、鉱油（たとえ
ばＦ＋ｎｅＴｅｘ　Ｉｎｃ．，　Ｅｌｍｗｏｏｄ　Ｐａ
ｒｋ，　ＮＪ　　から市販されている製品、Ｆｉｎｓｏ
ｌｖ”）　、オリーブ油または他の植物油が包含される
。 最終の固体ゲルパッチの全成分を含有するコロイド状懸
濁液が約５分以内にゲル化される場合には、中間溶液の
油相および水相を安定化するための乳化剤は必要でない
。乳化液製造技術を用いて油相および水相を急速に混合
し、ついでゲル化剤を加えれば、乳化剤を加えないでも
安定な固体ゲルバッチが形成される。約５分以内での乳
化液のゲル化が困難な場合には、浦相を含有するコロイ
ド状懸濁液中に乳化剤を用いることが一般に必要となる
。 ポリビニルアルコール中サリチル酸メチルを使用する特
定の場合には、キＩナンタンゴムのような安定剤を用い
ることにより、補助的な乳化剤を用いないでも、驚くべ
きことに安定な乳化系の得られることが発見された。そ
れどころが、上述の予備的説明において油相が添加され
たように、ザリチル酸メチルが少階のアルコールととも
に添加される。理論に拘束ざれるものではないが、サリ
チル酸メチルはポリビニルアルコールによって安定化さ
れ、この特定のシステムではそれ自体の乳化剤として作
用するものと考えられる。 ゲル化剤は、生成した乳化液に、固体ゲルの形成を起こ
すのに有効な量添加される。有効なゲル化剤の量は、実
ｌｌＪｌ！ｉ石により定常的な実験で容易に決定できる
。固体ゲルは、３　ａｘ／　３　ａｘ／　１　ｃｔｘの
パッチとして６０°角麿をもたせたステンレス鋼の定規
上、相対湿度１００％の環境内に置いた場合、２４時間
後、接触角（定規とバッチの縁の下り勾配の間の角度）
に約９０″を越える変化を丞さず、ゲルバッチはほとん
どまたは全く定規上を下方に移動しない物質と定義ざれ
る。 乳化液はゲル化剤の添加前に支持体部上に被覆すること
ができる。この支持体部は、非多孔性基数たとえば熱可
塑性材料（たとえばボリ１ステルフイルム）、または多
孔性基板たとえば織布らしくは不織布と１６ことができ
る。使用する被覆技術によって、支持体部は固体ゲルの
中央にまたは側部に位置される。支持体部が熱可塑性材
料である場合には、揮発性活性成分の大気中への喪失を
抑制づる蒸気障壁とじ又も機能覆る。使用できる被覆技
術の例としては、浸漬コーティング、カーテンコーティ
ング、押出しコーティング、ロールコーティング、ホツ
パーナイフコーティングまたは晴霧コーティングがある
。所望の被ｆｌ重船の選択は、組成物中の成分の相対比
、とくに使用されるキサンタンゴム安定剤の頃の調整に
よつーＣ支持される。 乳化液はまた固体の塊にゲル化し、薬剤送達システムと
して使用するのに適したバッチサイズに切断することも
できる。 さらに好ましくは、乳化液は、織布のような多孔性基数
のウェアである支持体部と一体の成分としてゲル化され
る。好ましい処理法では、多孔性基板を、毒性が最低の
無機化合物であるゲル化剤を含有する溶液に浸漬し、乾
燥させる。ついで多孔竹基扱に上述の乳化液を伸展させ
るかまたは被覆して固体ゲルを形成させる。 本発明の固体ゲルは、意図された特定の使用に適した任
意のサイズ、厚さに提供される。たとえば、筋肉痛また
は運動痛の緩解用踊痛剤の送達を意図する場合には、ゲ
ルバッチは意図した処＠領域を被覆するのに十分なサイ
ズでなければならない。ゲルが抗生物質のような薬剤の
経皮的な送達を意図する場合には、ゲルパッチの面積は
使用者の邪魔にならないように小さなものでなければな
らない。小さなバッチを使用する場合には、活性成分を
十分な醋提供するため、バッチ中の活性成分を高濃度に
する必要がある。 また、別の固体ゲル形成方法としては、皮膚とくに毛で
覆われた領域に乳化クリームを適用し、ついで乳化液に
液体無機ゲル化剤を噴霧、塗缶または他の方法で適用す
る。この場合、固体ゲルはその位置で形成され、これは
、他の方沫では固体ゲルの皮膚への接触が妨害ざれる毛
の淵い場所や柔毛で覆われた領域への適用にとくに有利
である。 すなわち、毛や柔毛を除去するための剃毛が望ましくな
い領域への局山投与が容易になる。この方法は動物治療
の分野での適用にとくに有利である。 乳化クリームはポリビニルアルコールポリマーからなる
ことが好ましい。液体無機ゲル剤はホウ酸塩を含有する
水溶液であることが好ましい。 乳化液はゲル化する前に消費者に提供されるので、製品
はきわめて良好な保存寿命を有し、当然にシネレシスは
起こらない。本発明の乳化液は著しく安定であるから、
ゲル化の前に何回も凍結／解凍Ｖイクルを経ても変化し
ない。 意図された固体ゲルの最終的用途は、送達システムに導
入される活竹成分の選択によって一義的に決定される。 鋪痛剤または局所麻酔剤が導入された場合は、ゲルパッ
チは局所痛のＭ解に使用できる。皮膚保護剤または類似
の薬剤が用いられた場合には、バッチは美顔マスクとじ
１使用できる。 内部作用用の医薬処方が導入ざれた場合には、バッチは
経皮的薬剤送達システムとして作用づる。 活性成分が比較的一定の速度で送達されるように、固体
ゲルバッチ中に活性成分の濃度勾配を設けることができ
る。このような濃度勾配は、高濃度の活性成分を有する
第一・層を鋳造、ゲル化し、ついで連続的に活性成分の
濃度が低下した層を順次鋳造することによって生成させ
ることができる。 使用時には、最低の活性成分濃度を有する層を直接皮膚
に適用し、ｍ度の高い閾ほど皮膚から離れるように配置
する。ゲルバッチ内を通って皮膚へ活性成分が移動する
ことにより、活性成分のほぼ０次の送達速度が得られる
。 本発明の付加的態様としては、固体ゲルが皮膚に対しぞ
れ自体接者リるように、圧感受性接着剤を含む乳化液を
導入する。接肴性乳化液はたとえば、米国特許第ＲＥ２
４．９０６号、米国特許第４．６２９．６６３号、米国
特許第４，６４５．７１１号および米国特許第４．６９
９．８４２号に開示されている。接着性乳化液はアクリ
ル酸エステルへースのものが好ましい。］［１イド状懸
濁液ゲルのように、それは接着性乳化液から水を吸引し
て同体ゲル表面上に固体接着性ドメインを形成する。し
たがって、ゲルはさらに接着テープを使用しないでも身
体に付者ずる。 接着性乳化液を使用する場合には、皮膚に接しないゲル
パッヂ側にボリブ０ビレンシートのような保護手段を設
けて、接着性ゲルパッチが衣服等につかないようにずる
。接着剤の保護のほかに、このような保護手段は揮発性
活性成分の大気中への喪失を抑ｔＩ１１する蒸気障壁と
しても働く。 最終組成物に対する成分の選択に際．しては各成分問に
望ましくない相互作用がないように注意する必要がある
。たとえば、サリチル酸メチルは多くの接着剤中のアク
リル酸エステルボリマーを溶解寸ることが観察されてい
る。したがって、サリチル酸メチルは、アクリル酸エス
テル接着剤乳化液またはアクリル酸エステル接着剤を用
いて作られた不織支持体材料と一緒に使用すべきではな
い。 本発明の固体ゲルパッチは、単にバッチを選ばれた処置
領域上に置いてその場所にテープで貼るだけで使用者に
適用される。使用される接着テープはゲルパッチよりわ
ずかに面積の大きい医用の単一片とし、バッチは固体ゲ
ルの金縁部の周囲で皮膚に接看し、また大気への曝露か
ら保護されることが考慮される。さらに、熱可塑性材料
から作られたフィルムを、テープで覆う前のゲルパッチ
上に配置するとさらに、蒸気障壁として有効である。ま
た、熱可塑性フィルム自体の一方の側の縁部または全部
を接着剤で覆うこともでき、この場合には別の接着テー
ブは必要がない。ゲルパッチ、蒸気障壁フィルムおよび
接着テープは一体の包装系として提供されるのが好まし
く、この場合には使用者はゲルバッチを一工程操作一〇
適用できる。 蒸気障壁を設ける別の方法には、ゲルバッヂの皮膚に接
触しない側を、皮膚へのパッチの適用前に、シアノアク
リレート接着剤のような「ペイントーオン」コーティン
グで被覆する方法がある。 本弁明のゲルパッチを作成する別の方法には、上述の乳
化液のチューブと予めゲル化剤に浸した別個の繊雑また
は他の多孔竹材料のシートとを使用各に提供する方法が
ある。使用に際しては、使用者は、身体に乳化液を適用
し、ゲル化剤浸漬シートを押しつけるだけでよい。乳化
液はついで身体の上のその場所でゲル化する。また、使
用者は乳化液をゲル化剤浸漬シートに適用し、ついでこ
のシートを処置部位に適用してもよい。この場合も乳化
液は身体上のその場合でゲル化し、この過程はどこでも
約２〜５分で終わる。 上述の本発明のゲルパッチを作成するざらに別の方法で
は、乳化クリームと、この乳化液をゲル化ずるために用
いられる液体無機ゲル化剤を別個に２部分キットとして
使用者に提供する方法がある。使用考はクリームを所望
の場所に適用し、クリームにゲル化剤を噴霧、塗布また
は他の方法で適用する。乳化クリームは身体の上のその
場所でゲル化する。このようにして形成したバッチの上
面をポリエステルまたはポリエチレンフィルムのような
熱【１塑性フィルムで所望により覆えば、水が蒸発して
パッチが乾燥寸ることはない。バッチはさらに慣用の医
用接着テープで覆うかまたは同様に包帯をしてバッチを
さらに保護することもできる。 ある種の適用においては、活性成分の皮膚を通過しての
浸透を、バッチの外表面に熱を適用して増強することも
想定される。これは熱水瓶、市販されている熱パック、
または日本で市販されているＨａｒｕｋｙｕ−ｂａｎ”
ブラスターのような使い捨て自己発熱ブラスターを用い
ることにより達成できる。 Ｈａｒｕｋｙｕ−　ｂａｎ”ブラスターは、空気に曝す
とυ１御された熱反応が起こってその位置に熱を供給す
る。 熱の付加的使用はもちろん、使用される活性成分によっ
て考慮されるものである。たとえば、サリチル酸メチル
とメントールとと６に熱を用いることは、この組合せが
ヒト組織に有害な作用をもつのですすめられない。 本発明の固体ゲルパッチの使用者へのさらに別の供給方
法としては、バッチを脱水状態で包装する方法がある。 本発明に従って％ｌ造されたゲルパッチは、驚くべきこ
とに、脱水したのちでも有用な活性成分ｉ！１度をｍ持
できることが発見された。 この脱水状態のゲルバッチの保存寿命は相当する非脱水
製品の場合に比べてはるかに良い。脱水されたパッチは
上述のようにして固体ゲルを製造し、これを室温または
活性成分に悪影響を与えない湿度のオーブン中で乾燥さ
せることによって得られる。サリチル酸メチルおよびメ
ントールを含有するゲルの場合は、この温度は約２２℃
とする。使用者はこれを水に浸漬して再水和し、上）ホ
のように意図した部位に適用するだけでよい。 永和状態で提供される場合には、ゲルバッチは水不透過
性の強い材料にたとえばホイル包装として包装するのが
好ましい。とくに好ましいホイル包装システムとしては
、ポリエチレン／ホイル／ポリエチレンラミネートまた
はポリエチレン／ホイル／ポリエチレン／紙ラミネート
を使用することができる。 さらに本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが
、これらは本発明を限定するものではない。部はすべて
重ω部である。 乳化物の製剤 例１ サリチル酸メチル１４．７３部およびメントール４．９
１部に、２．９４部のｏｌｅｔｈ　２　０と４．９１部
のＳ．Ｄ．Ａ．４０変性アルコールに加えた。この油相
混合物をわずかに加温して、界面活性剤と他の成分を完
全に混合した。別の容器で、Ｄ．Ｉ．水５６．２４部を
Ｅｌｖａｎｏｌ■Ｈ５　１　−０５ポリビニルアルコー
ル７．８５部、ブロビレングリコール凱９０部、κｅｌ
ｔｒｏｌ　　ｒ■Ｈキサンタンゴム０．４９部およびａ
ｅｒｍａｂｅｎ　１　”防腐剤０．２５部と混合した。 この水相溶液を約９３℃に加熱し、高剪断Ｕ合機で撹拌
し、約７０℃に冷却した。油相溶液を急速に約７０℃に
加熱し、水相中に一定かつ急速に添加し、１５分間撹拌
を続けた。生成した乳化液を徐々に冷ム１させた。次に
混合しながら、蒸発で失われた水を補い、総巾はを９８
．１３部に戻すのに十分な邑の水を加えた。 例２−３ 以下の量の成分を用いるほかは例１と同様にして乳化液
を製造した。 成分名 例（部） 油相 Ｓ．Ｄ．Ａ．　４　０変性アル：Ｊ−ル　　４．９１　
　　４．９１０１８ｔｈ　２　０　　　　　　　　　　
　３．９３　　　２．９６サリチル酸メチル　　　　　
　１４．　７３メントール　　　　　　　　　　−　　
９．８５木ｌ Ｄ．　Ｉ．水　　　　　　　　　　　６０．１８　　６
６．２１Ｅｌｖａｎｏｌ　”　５１−０５ホリｔ：’　
ニルアルコール　　　　　　　　　　７．８５　　　７
．８５プロピレングリ］一ル　　　　　５．８９　　　
５．９０κｅｌｔｒｏｌ　Ｔ　ＴＨ−１−ナンタンゴム
　０．４９　　　０．４９Ｇｅｒｔ＊ａｂｅｎ　■”防
腐剤　　　　　　０．２５　　　０．２５ゲルパッチの
製造 例４ 例１の乳化液をホッパーナイフコーティングにより約２
５＋ｅｉｌの厚さにポリエステルフィルム上に被覆した
。成型乳化液上に四ホウ酸カリウム含有水溶液を噴霧し
てゲル化のための四ホウ酸カリウム約１．５部を供給し
た。 鯉互 例２の乳化剤をフイルム上で成型し、上記例４と同様に
四ホウ酸カリウム約１．５部を供給するだめの溶液を噴
霧した。 例６ 例３の乳化液をフィルム上で成型し、上記例４と同様に
四ホウ酸カリウム約１．５部を供給するための溶液を噴
霧した。 乳化剤を添加しない固体ゲルパッチの製造例７ サリチル酸メチル１５部とＳ．Ｄ．Ａ．４０変性アルコ
ール５部を互いに混合した。別の容鼎で、０．１．水６
２．２５部をＥｌｖａｎｏｌ　５　１　−　０　５ポリ
ビニルアル］一ル８部、κｅｌｔｒｏｌ　　Ｔ”キサン
タンガム０．５部およびＧｅｒｌｌａｂｅｎ　Ｉｔ　”
防腐剤０．２５部と混合した。この水相を約９３℃に加
熱し、高剪断混合機で撹拌し、約７０℃に冷ｕｌ　１，
た。油相溶液を急速に約７０℃に加熱し、一定かつ急速
に水相中に加え、撹拌を１５分間続けた。 生成した乳化液を徐々に冷却させた。次に蒸発で失われ
た水を補い、総ｆｆｌｆｆｉを１００部に戻すのに十分
な吊の水を撹拌しながら加えた。 生成した溶液をホッパーナイフ］一ティングにより約２
５１１の厚さに、ポリエステルフィルム上に被覆し、約
１．５部の四ボウ酸ノＪリウムを供給する水溶液を噴霧
した。 乳化剤　　　Ｃ　の 例８ アクリレートとしてプチルアクリレート、メチルメタク
リレート、ビニルアセテートおよびアクリル酸の相対比
約８９：６：３：２の共巾合休を用いたアクリレート接
着性乳化液（２３９７アクリル乳化液としてＨｏｎｓａ
ｎｔｏ，　Ｉｎｃ．，　Ｓｔ．　ＬｏｕｉｓＭＯから市
販されている）４０部を固体含吊２５％に希釈し、Ｌ　
レＬ　５　１　　０　ｂ　　ＥＩＶａｎＯｌ’Ｈホ’）
　ヒニルアルコールの固体５重間％溶液２．５部を加え
る。この溶液を約６５℃に加熱する．高剪断ｄｉ合下に
サリチル酸メチル７．５部を加える。 生成した溶液を・ホッパーナイフコーティング法により
、予め１０％四ホウ酸カリウム溶液中に浸潰させた乾燥
チーズｆｌｉ上に、約２５１１の厚さに被覆させＩζ。 この溶液は接着性を有する固体ゲルを形成して固化した
。 例９および１４は冷ｋ１ずると２相に分離した。 例９と同じ相対比の成分を用いたが例１１では乳化剤を
変えたことで乳化に成功した。例１４は本シスデムで使
用できる油性物質の上限量を示している。例１０〜１３
および１５では非常に満足できるｉｌＪ’；１な乳化液
が生成した。 例１０〜１３および１５〜１７は、前もって四ホウ酸カ
リウム溶液に浸漬して各サンプルあたり約０．５２９の
ゲル化剤を供給するようにした１０×１５Ｃ！Ｍの乾燥
ブーズ布土に広げた。 皮膚への適用 例１〜８で製造した勺ンブルから５　ｃａｒ　／　５　
ａｍのサンプルを切り取った。これらのサンプルを被検
者の萌腕部にゲル側を下にして適用した。固体ゲルパッ
チの上に７ｃａ＋／７ｃｍ＋の布で裏打ちしたテープを
適用してバッチの腕への固定を確実にした。 いずれのパッチら４時間以上にわたり被検者に、鎮静感
、ｌＩ　ｍ感および弱い熱感を与えた。 例８の固体ゲルバッチの５　ｃｔｘ　／　５　ｃｔａサ
ンプルは被検壱の前腕部上に位行させた。このサンプル
は接着剤を含んでいたので、さらに接着テープを必要と
することはなかった。このサンプルは使用者に、鎮静感
、刺激感およびわずかな熱感を与えた。 シネレシス試験 活性成分を効果的に送達させるためには、固体ゲルパッ
チの限られた市のシネレシス（ゲルの液体成分の離漿）
が望ましい。しかしながら、過剰ｉｎのシネレシスが起
こる製品は好ましくないし、有効でない。寸なわち、本
発明のゲルは常にある程度のシネレシスは起こすが、以
下に定義するようにシネレシスは約２０％を越えないこ
とが好ましく、約１０％を越えないことがとくに好まし
い。 十分確立されている加速熟成法を使用して製品の長期の
安定性および有効性を評価することができる。典型的な
加速熟成モデルは、製品を約３８℃にセットしたオーブ
ン中に保存するものである。 このモデルでの３カ月のｖｊｔｌｌされた保存は、通常
の保存寿命約２年に相当するとみなすことができる。 シネレシスは最初、固体ゲルパッチを加速熟成オーブン
から取り出して水非透過性包装材料に入れたまま秤吊す
ることによって評価できる。次にパッチを包装材料から
取り出し、パッチと包装材料を手早く乾燥タオルまたは
綿で拭って湿気があれば吸収する。包装材料とパッドの
両者を再び秤喰し、乾燥した包装材料は別個に秤量する
。シネレシスバーセントは風貸を除くバッチの重半低下
バーセントが定義される。 患部ｍ製用クリームの 成分を以下に示す最使用するほかは例１の場合と同様に
して乳化液を製造した。 名 例１７（重帛％》 油相 サリチル酸メチル　　　　　　　　１５．００メントー
ル　　　　　　　　　　　４．ＯＯＢｒｉｊ”　７２１
乳化剤　　　　　　　　２・２５Ｂｒｉｊ１Ｈ７２乳化
剤　　　　　　　　　２．２５水相 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　６６．７５Ｅｌｖａｎｏｌ　”　８１−０５ポリビニ
ルアルコール　　　　　　　　　　　　　８．ＯＯプロ
ピレングリコール　　　　　　１．ＯＯＫｅｌｔｒｏｌ
　Ｔ　ＴＨキサンタンＪ　ム０．５０Ｇｅｒｍａｂｅｎ
　ｎ　”防腐剤　　　　　　　　　０．２５このクリー
ムは、ゲル化剤浸漬吸着基板（例９〜１３および例１５
〜１７に記述）シートとともに、または予め形成させた
ゲルとして１５板Ｆに（ＰＡ４〜７に記載）使用でき、
同様に患部ａ製用として適用することもできる。 患部調　゛ルの　　への 例１７のクリームを、処置を希望する全領域の４． 皮膚に約１．５ａｍのＶさに適用する。１７％ホウ酸カ
リウムの水溶液を、通常の噴霜瓶を用い、クリームのゲ
ル化に右効な吊クリーム上に噴ｉｚｖる。 この滑は、使用したクリーム１０Ｉｄあたり約２１ｄで
ある。 クリームは直ちに皮膜を形成し、も♀べとついたり粘着
したりすることはない。全体の患部上での完全なゲル化
は約１０分以内に起こる。 図面の簡単な説明 第１図および第２図は、本発明の固体ゲルパッチ組成物
のそれぞれ平面図および横断面図である。 第３図は、本発明の別の固体ゲルバッチ組成物の側面図
である。 第４図は、接着領域を有する本発明の固体ゲルバッチ組
成物の透視図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）天然ゴムまたはポリビニルアルコール懸濁液と、
   無機ゲル化剤を用いてゲル化した油溶性で水不溶性また
   は水難溶剤薬剤からなる固体ゲル外用薬剤送達システム
   。