JPH0229268A - 薬剤徐放のための胃内停滞システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は胃腸的移行遅延をもたらすことを特徴とする経
口薬剤放出システムに関する。特に本発明は、薬剤の消
化管への徐放のための胃内保持システムに関する。この
システムは１コ以上の不連続圧縮要素すなわち保持腕と
付属放出装置からなり、その拡張型では胃腸的移行に抗
する。さらに本発明は、その中での使用に対し１つ以上
の不連続な圧縮器と、薬剤含何経口投与可能な徐放装置
を埋設した付属容器より構成され、拡張型では胃腸的移
行に抵抗するモジュールシステム（組み立てシステム）
に関する。

消化胃内での薬剤の保持を達成する手段あるいは、その
中で前記薬剤を徐放させる手段は長く求められてきた目
標である。薬剤あるいは製剤化された薬剤を経口投与し
た場合、そのすべてとは限らないまでもたいていの薬剤
は比較的短時間内ふつう１〜２時間の範囲で胃から小腸
へ通過する。

このような動態は薬剤の頬繁な経口投１ｙを必要として
はじめて胃内あるいは胃壁においてｈ゛効な効果の発現
が期待される。薬剤の中には、効果的な吸収が上方の消
化管すなわち胃そして／あるいは小腸でしか起こらない
ものもある。そのような薬剤の遅い遊離の明確な表現は
短時間−数的には４〜５時間しか効果的でないのかもし
れない。なぜならその明確な表示が大腸に入ると薬剤の
吸収は効果的でなくあるいは起こらないのかもしれない
からである。そのような場合、徐放製剤の薬剤を上方消
化胃内に滞留させることが望ましい。

前記薬剤あるいは薬剤配合物がその有益な効果を発揮す
るためには消化管領域において薬剤の保持あるいは薬剤
の明確な表現させることには困難な問題を有している。

デービスら（Ｉｎｋ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

２１巻、３３１〜３４０ページ、　１９８４年）は薬剤
の剤型の消化管移行は、システムの大きさ、型そして性
質のようないくつかの因子たとえば１単位か多機粒子か
、あるいは生理学的因子特に胃内に食物が残留している
か否かなどに依存すると述べている。

胃はそれぞれの物質をそれぞれの速度で空にし、幽門か
ら１２指腸へ通過するまえに消化可能な物質を約２ｍｍ
あるいはそれ以下にまで分解することが知られている。

高カロリー食あるいはある食料特に脂肪は冑を空にする
ことに阻害的影響を与えると思われる。

空の胃における消化されない物質の保持は消化管の強力
な収縮を受ける能力すなわちアイエムシ（ＩＭＣ）と呼
ばれたり消化間ゼン動運動複合体として知られたり、あ
るいはもっと簡単にハウスキーパ−ウェーブとして知ら
れる力によってさらに複雑化される。この現象は胃から
幽門、１２指腸そして小腸へと消化されない物質を一掃
する傾向がある。

文献上消化胃内に薬剤を保持したり制御された遊離を達
成するための多くの方法が述べられてきた。

米国特許３，９７６．７６４．１９７６年８月２４０公
開では製薬的に活性な成分との組み合せとセルロース酢
酸−７タル酸共市合体の内皮とエチルとヒドロキシプロ
ピルセルロースの外皮を有する中空球状外殻について述
べている。前記のコートされた球状外殻は体内にとり込
まれた時活性成分の長期放出と供するために胃液中で浮
かんでいると報告されている。他の浮上装置は米国特許
４．１４０．７５５と４．１６７．５５８に述べられて
いる。

ヨーロッパ特許出願０１６８８８２．１９８６年１月２
２０公開では哺乳動物の皮下にうめ込まれた場合前記活
性物質の制御された遊離を目的としたその中空中に活性
物質をＨする生体分解中空線維について述べられている
。米国特許出願Ｎｏ、３８１８９　　（１９８７年４月
１４日公開）では消化管での保持に有効とされる軸比少
なくとも８の軸比を有する製剤含有繊維について述べら
れている。

ミドう、（ポリマーリプリント、　ＡＣ３Ｄｉｖ、ポリ
マーケミストリー２４巻１号、５１〜５２ページ。

１９８３年）と米国特許４，４５１，２６０．１９８４
年５月２９日発行、では経口薬剤徐放システム、すなわ
ちその内部に薬剤を含有せしめる運搬用フィルムとその
片面あるいは両面上に加工された障害用フィルムからな
るラミネートについて述べられている。障害フィルムは
薬剤の放出速度を制御し障害フィルムと運搬フィルム間
にあわを有することによりその放出系に対して浮力を供
するものである。この合成品は一般に細長い片２．ｌＸ
１４ｃＪに切断されており、場合によっては、ゼラチン
カプセルへ詰められる前にたたみ込まれることもある。

Ｅ　Ｐ　２０２１５９．１９８６年１１月２０口発行で
は、ポリマーを材料として連続的固形棒状形、平面形あ
るいは円形からなる胃内保持装置が述べられている。

薬剤はそこにうめ込まれた一部として装置内に分散され
ているかあるいは前記保持装置に徐放薬剤モジュールと
して付属されているかもしれない。

種々の立体図形を有する経口投与装置たとえば経口投与
できるように設計された外形を有する装置や使用される
環境においてその排除を防ぐように設計され次の外形に
変わることが仮定されている装置は公知である。そのよ
うな装置に対する根本的焦点は家畜特に反すう動物の治
療に置かれてきた。そのような装置の代表例は、米国特
許３．８４４，２８５そして４，６０１，８９３中で公
開されたものがあげられる。

胃内保持装置の発達にもかかわらず、胃が満腹時、空腹
時あるいはその中間いずれの状態にもかかわらずに制御
された（持続性、予言できるそして再現性のある）薬剤
の放出のための薬剤の胃内での保持を達成するべく、実
践的手段に対する必要性が強く望まれている。特に、基
本的に胃の状態に依存しないで薬剤溶出するように薬剤
の胃内での保持を高めるような経口投与可能な徐放装置
への応用可能な装置が望まれている。

本発明は、人体あるいは動物への使用を目的とした経口
薬剤放出システムに関する。本システムすなわち胃内保
持システムは遅延された消化管移行を示す。本システム
は１つあるいはそれ以トの保持腕すなわち非連続的圧縮
要素である前記腕（アーム）と付属した徐放装置そして
それが拡張した型において胃内移行に抵抗性を示すがこ
のような部分より構成されている。またここで用いられ
るモジュールシステムは非連続性の圧縮要素、薬剤含有
経口投与可能徐放装置を受けそして保つための付属容器
そしてそれは拡張型では胃内移行に抵抗するのであるが
、このような部分より構成されている。特に本発明は、
２コあるいはそれ以」二弾力性の保持腕が付属したシス
テムに関する。

さらに詳細には、本発明は、非連続的要素たとえば保持
腕が装置又は容器周辺で経口投与に適合した全容量にま
で圧縮されたりあるいは液体状の使用環境において幽門
通過に抵抗すべく充分な全容量に拡張し、前記容器そし
て／あるいは前記非連続要素が使用環境において腐食さ
れるシステムに関する。

本発明で用いられる“経口段り一可能な徐放装置”とい
う言葉は、一般に経口段１−７．を目的として設計され
た延長性、制御された、遅延性あるいは持続性の放出装
置として述べられる錠剤あるいはカプセル剤に関するべ
く意図されている。このような装置が作用する機序は本
発明にとって重要ではない。このような装置は本質的に
本発明の一部を形成するものではない。それらの組立を
基本としてこの徐放装置は７トリツクス、ラミネート（
またはサンドイッチ）、コートされた７トリツクス、リ
ザーバーあるいは浸透性装置として参考にされる。選択
的に、その作用機序からの見地からそれら装置が拡散あ
るいは浸透性装置として特徴づけられる。マトリックス
型は、その中に薬剤が溶解されたり分散された錠剤や薬
剤含釘運送体が薬剤非Ｓａ運送体層間にはさまれたり挿
入されたような薄板装置を含む。リザーバー装置は、薬
剤貯蔵部やポリマーあるいはワックス運送体によって形
成された壁でかこまれた賦形剤核を有する薬剤がら構成
される。

浸透性装置の代表例は、不溶性、水透過性ポリマーから
構成されているもの、場合によってはそこに分散された
ボロシージエン（ｐｏｒｏｓｉｇｃｎ）あるいはリザー
バー中に浸透促進剤と薬剤貯蔵を含んでいる。

このような装置の代表例は米国特許４，６８７，６８０
　。

４．５７２，８３３：４．５５２．８２５：４．４５４
．１０８；４．４３４．１５３：４，３８９，３９３．
４，３２７，７２５．３，８４５．７７０；３．８３５
，２２１゜２．８８７．４３８；Ｅ　Ｐ　１６９．１０
５そしてＥ　Ｐ　１Ｂ２．４９２に述べられたものがあ
げられる。

ここで用いられるように“徐放”という言葉は延長され
た時間にわたって、すなわち薬剤反応が薬剤の単独投与
によって実現される時間に相当するものであるが、薬剤
の持続的放出の概念のみならずｒ潤性と再現性の概念を
もＳんでいることを意図される。このように、本発明に
よって薬剤の速度そして時間の両様式の遊離を可能にす
る。たとえば薬剤が予定された時間にわたって固定され
たそして再現性のある速度で遊離されることである。本
発明において、ここで述べられた胃内保持システムはほ
ぼ予定された部位すなわち胃腸管の中心部で薬剤放出を
含む言葉まで拡張される。

“容器”そして“容器のための道具”という言葉は、徐
放性錠剤あるいは徐放性カプセルを受けそして保つため
の手段に関するものである。明確には、それは、使用さ
れる装置（錠剤あるいはカプセル剤）の容量と形に依存
した種々の外形と容積を有することができる。薬剤の経
口投与についての簡便な使用に対してその最大容積はも
ちろん治療される宿主すなわち人か動物かによって制限
されている。さらに、投５．の簡便性と容易性のために
鋭利あるいは突き出た形態をＨしていてはいけない。好
ましくは球形、円形あるいは楕円形のものが適する。

本発明における１例では、容器は投与される宿主から排
除されるべき時間まで保持できるような与えられた徐放
装置に適合しているか、たとえば含んでいるえり状ある
いはベルト状の外形をしている。

別の例においては、容器は開放系容器である。

たとえばカップ様の容器であり、徐放装置のそれらによ
って測定される全外形と容量を自゛している。

容器がえり状あるいは開放系容器である本発明の場合に
は、多くの場合、環境の液体に徐放装置を充分に暴露で
きるため、固形の非透過性ポリマーで作られうる。

さらに別の例では容器は閉鎖系容器であってもよい。す
なわち、上部、底部そして側部を有し、徐放装置を完全
に中に含んでいるもの、はぼ同様の外形を有するがその
装置を収容すべく幾分大きい容積を有するものである。

このような例では、容器は一般に保持腕に関して以下に
述べられるように多孔性のものも含め透過性のポリマー
を材料として作られる。選択的に、容器はまた非透過性
あるいは半透過性のポリマーを材料として作られていて
もよい。そしてその多孔により環境溶液の容器内への流
入と環境溶液と薬剤の環境への流出が可能となるのであ
る。

ここで用いられる“薬剤”という言葉には、人あるいは
動物を含めだ哺乳類において全身あるいは局所的効果を
与える生理学上あるいは薬物学−ト活性物質を含む。こ
の言葉にはフエノバルビクール、チオベンタール、ベン
トパルビタールナトリウム塩のような鎮静剤、コデイン
、モルヒネ、メベデインのような鎮痛剤、レボドーパ、
レセルピン、クロルプロマジン、フルフェナジンのよう
な精神安定剤、テトラサイクリン、オキシテトラサイク
リン、ペニシリン、スルフォナミド、クロラムフェニコ
ールなどの抗細菌剤、チオコナゾール、グリセオフルビ
ン、ナイスタチンなどの抗カビ剤、必須アミノ酸、ビタ
ミンＣあるいは８１２などの滋養剤、バーブテノールの
ような気管支拡’Ｊ剤、フロセミドのような利尿剤、プ
ロゾシンとドキサゾシンのような抗高血圧剤、ニフエジ
フィンのような血管拡張剤、プロスタグランジン、駆虫
剤、抗潰瘍剤そして他の公知薬剤が含まれる。

本発明の放出システムにおいて与えられた放出速度を達
成するのに用いられる薬剤投与量あるいは、関与システ
ムの放出速度は、公知の技術として認められるインビト
ロ試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｔｅｓｔ）によって測定さ
れる。一般に、このような試験は１つあるいは２つ以ｌ
−の当システムを前記薬剤放出システムに対して意図さ
れる最終使用の外環境に置きそして公知の技術として知
られる適当な方法論により与えられた時間にわたり前記
環境への薬剤放出量を４１１定し、あるいは／または与
えられた時間後システムにおける残存薬剤量を測定する
ことを含んでいる。

与えられた薬剤の溶解性に関しては、その放出速度はポ
リマーの賢明な選択によって制限することができるため
上限はない。溶解性の下限に関しては、薬剤は関る被験
者への実践的に投句、されうる最大数のシステムから有
効な薬剤量り一部を達成を許すのに充分な溶解性を宜し
ているべきである。

“保持腕”という用語は、リボン、リボン状のもの、繊
維あるいは繊維状の構造に関する。その１寸法たとえば
長さは他の＝Ｊ−法たとえば幅、厚さあるいは直径より
も充分に大きい構造をとる。前記構造は、中身のつまっ
たものあるいは中空のものでもよい。そしてもし中空の
場合は、一端あるいは両端で閉鎖されてもよい。保持腕
はそれ自体で徐放装置（錠剤あるいはカプセル剤）のそ
れと同様あるいは異なった薬剤に対する徐放装置として
働くこともできる。このように、簡便で単純な方法で、
１種以上の薬剤を同時に徐放される機会においても利用
される。

本発明に関してこのようなシステムが構成するのにより
単純であるので、それ自体では徐放装置として働かない
ような保持腕を用いることが一般的に望ましい。

保持腕は生物分解性の物質で作られ特に、保持腕が徐放
装置として働く場合その腕は透徹多孔性、半透過性そし
て非透過性のものもＡめて透過性であってもよい。透過
性保持腕は環境の流体と薬物の通過を可能なものにする
ポリマーからなっているものを意味している。半透過性
の保持腕は、他方、環境流体へは透過し、基本的に薬物
へは透過しないもの、あるいはその逆の透過性を示すも
のである。不透過性保持腕は環境流体あるいは薬物のい
ずれへも基本的に透過しない物質から生成されているも
のである。選択された物質は、加えて、用いられる環境
において腐食性のないあるいは生物腐食性でもよい。

用いられる保持腕の材料は薬剤放出システムが投与され
るべき人を含めた補乳順にとって毒性をもっていてはい
けない。そして容易な服用を可能とすべくまた投与間あ
るいは投与後に刺傷による苦痛を避けるべく充分に弾力
性をＨしていなければならない。使用されるポリマー材
料の代表として、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
スチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニルク
ロライド、酢酸セルロース、硝酸セルロース、セルロー
ストリ酢酸、エチレンビニル酢酸、ポリエステル、ポリ
アンヒドリド、ポリオルソエステル、水酸化エチレンビ
ニル酢酸、水酸化エチルセルロース、酢酸化水酸化エチ
ルセルロース、フィブロイン、ポリグリコール酸、ポリ
乳酸、ポリ乳酸化グリコール酸、セルロース酢酸コハク
酸、セルロースエーテル、ポリ（ビニルメチルエーテル
）コポリマー、セルロース酢酸ラウリン酸、ポリアクリ
ル酸、有機シリコンポリマー、メチルセルロース、ポリ
エーテルとポリエステルウレタン、ポリアクリロニトリ
ル、ポリスル°フィトエラストマー、ポリイソプレン、
ポリビニルピロリドン、ポリアミド、ポリイミド、ポリ
アミドそしてメタアクリル酸があげられる。さらにまた
“腕（アーム）”は金属あるいは合金で作られてもよい
。興味深いポリマーシステムは“腸溶性”のポリマーす
なわち胃内ｐｌ＋で不溶性で腸内ｐＨでは溶解するポリ
マー（たとえばセルロース酢酸−フタル酸）から作られ
る。

全経口薬剤分配システムあるいはその一部が溶解、加水
分解、あるいは酵素的分解により腐食して弾力性を失う
ポリマーで作られる。これらのポリマーには、ポリエチ
レングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル
酸、ポリビニルアルコール、デキストラン、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン、水酸化プロピルメチルセルロー
ス、セルロース酢酸フタル酸、水酸化プロピルセルロー
ス、水酸化プロピルメチルセルロースフタル酸、ポリビ
ニル酢酸フタル酸、ポリアクリルアミド、ポリサッカラ
イド、アラビアゴム、ニードラシトＥ１００　　（ジメ
チルアミノエチルメチルアクリル酸とメタクリル酸エス
テルの共重合体）、ニードラシトＬ１００　　（メタク
リル酸とメタクリル酸エステルの共重合体）、ポリオル
ソエステル、ポリリン酸、グルタミン酸とエチルグルタ
ミン酸共重合体、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ラクチ
ドとε−カプロラクトン共重合体、ラクチド、グリコリ
ドとε−カプロラクトンの二重合体が含まれる。

装置の堅い部分の強麿を減少させるため水に可溶の非重
合添加物としてクエン酸、グルコース、あるいは同類の
ものといった有機化合物あるいは炭酸水素ナトリウム、
塩化ナトリウムあるいは同様のものといった無機塩類を
あげることができる。

装置の一部は、また水和に際し弾力を失うポリマーから
も作られる。これらポリマーにはポリ水酸化エチルメタ
クリル酸あるいはその類似体のような交差結合性ヒドロ
ゲルが含まれる。

好ましい特性を与えるための祠料結合方法は公知の技術
として知られており、ポリマーを混合したり、薄くのば
したり、鋳造したり、型から出して形造ったり、注入型
どりそして圧縮型どりといった技術がＳまれる。またポ
リマーにｈ′機機会合物無機塩、ゴム粒子を角゛機チタ
ン酸塩あるいはシランのような重合試薬の存在下あるい
は非存在下加えたり、加水分解可能な結合で２種のポリ
マーを交差結合させたり、共重合させたりする技術も含
まれる。

保持腕は前記装置にのりづけあるいは融合といった適切
な手段によって徐放装置に直接付属させることもできる
。この後者の方法は特に、装置と保持腕が同一のポリマ
ーで作られている場合は簡便である。融合は、ある種の
ポリマーたとえばポリエチレンを熱的な手段あるいは適
切な溶媒によって成しとげることができる。他の場合に
は、保持腕と装置が融合したユニットとなる。選択的に
は、容器と保持腕は胃での保持を支え、胃からの安全な
通過を保証するために肉体的保全の最終的損失を保証す
るための必要な特徴を有する月料から一片として作られ
うる。ある場合には、かかる装置に何本の保持腕が付属
するか結論することは困難であるかもしれない。本文中
での語義−にの問題を避けるために本発明の目的のため
にいかなる保持腕が徐放装置のかかる端をこえて拡張し
た場合、それが分離した保持腕として見なされることが
意図されている。

保持腕（単にアーム）は胃あるいは腸壁での障害を避け
るため投与の目的で装置あるいは容器周辺で包み込まれ
たり、さもなければ圧縮されるために充分に柔軟性をＨ
していなければいけない。

望ましい柔軟性とは、用いられるアームの長さに関する
。長いアームは短いアームより充分な柔軟性を要求する
。またそれは使用される環境において圧縮状態から圧縮
される以前の外形へ完全にあるいはほぼ拡張する能力を
Ｈしていなければならない。特定のアーム長の適合性は
たとえばＸ線写真法やシンチグラフィーなどによって評
価された消化管移行時間の経験的測定によって決定され
る。

これらの方法のいずれかによって受は入れられた保持ア
ーム構成に用いられた祠料の柔軟性は米国内標準ＡＮＳ
　ｌ／ＡＳＴＭ線維硬度標準試験法Ｄ　−１３８８−６
４，オプションＢダブルカンチレバーテスト（Ｄｏｕｂ
ｌｅ　Ｃａｎｔｉｌｅｖｅｒ　Ｔｅ５ｔ）によって願わ
くば測定される。

上記Ｘ線写真法やシンチグラフィー法はまた薬剤投与を
受ける宿主におけるかかるシステムでの保持時間測定に
も用いられる。

本発明の経口投与システムでの全容積は、投与される咄
乳類の解剖学あるいは生理学によって決定される。用い
られない条件下では治療と受ける哺乳類への経口投与に
対して適合した大きさを持っていなければならない。人
への使用に対して実践的見地から拡張時でのシステムの
最大寸法は２．５ｃｍから６．０ｃｍ、好ましくは３．
０ｃｍから５．０ｃｍである。この中で述べられたシス
テムとは用いられる徐放装置のそれによって部分的にｍ
１１定された種々の外形を有している。そのシステムが
球形あるいは円形以外の場合は、拡張型において最小・
Ｊ゛法と最大寸法はそれぞれ２．５ｃｍ及びｔｉ、Ｏｃ
ｍである。

消化胃内で、ここで述べた分配システムを保持するのに
主要な因子は、全体の・」法（長さと幅）、外形そして
アームの硬さである。このように、同一の・１法ではあ
るが異なる硬さのアームを有するシステムにとって最小
の柔軟性がより長い時間保持されることとなるであろう
。

本発明の経口薬剤放出システムにとって好ましい外形は
、コイル状あるいはラセン状のものである。単独アーム
が存在するこれらのシステムにおいては、徐放装置ある
いはそのモジュールがコイルの中心に位置する。すなわ
ち、その保持腕は、前記装置あるいはモジュールの周辺
でコイル状にされている。実際、本発明のすべての経口
薬剤放出システムの中で好ましい外形において、徐放装
置あるいはモジュールはコイルの中央に位置している。

本発明の種々の具体的表現は可能である。本発明の好ま
しい具体例は、単独保持腕が徐放された錠剤あるいはカ
プセル剤の周辺で直接あるいは容器を介して結合しコイ
ル状となっているものまた保持腕が少なくとも使用され
る環境において部分的にコイル化しておらず、徐放装置
周辺でコイル状あるいはコイル様の外形を形成している
ものである。この具体例において保持腕は繊維様あるい
はリボン様の外形を有するかもしれない。この具体例に
対する好ましい保持腕長は保持腕が作られている飼料の
硬さに依存する。すなわちより硬い祠料ではより短い長
さのアームが要求されるかもしれない。コイル状となさ
ない状態では、保持腕によって形成されるコイル径は約
３ｃｍ以上の大きさが好ましい。本具体例における保持
腕長は典型的には１０〜３０ｃｍである。さらに好まし
い具体例は、２つあるいはそれ以上、好ましくは４つの
保持腕が直接あるいは容器を介して遊離制御装置周辺に
結合しコイルを形成するものであり、使用環境において
少なくとも部分的に保持腕がコイルを形成していないも
のである。この最も好ましい具体例の中では、保持腕は
リボン様の形を有していることが好ましい。本具体例に
対する好ましい保持腕長はそれが作られている飼料の硬
さに依存している。すなわちより硬い飼料にとってより
短いアーム長が要求されるかもしれない。使用される環
境においてコイル状をなさない状態では、胃内保持シス
テム径は約３ｃｍ以上の大きさが好ましい。このような
具体例における保持腕長は典型的には２〜６ｃｍである
。

すべての好ましい具体例において容器そして／あるいは
保持腕モして／あるいは保持腕を容器あるいは直接薬剤
分配装置に結合させる粘着剤は腸閉塞の危険性なしに胃
から安全に適時に追い出され末梢ＧＩ管を通じて安全な
走行を許すために使用される生物学的環境において軟化
し、崩壊し、溶解しそして分解する材料から作られてい
る。

ここに述べた薬剤合釘装置の放出速度の測定方法は以下
に示す。インビトロの方法（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）は消化
管に近い環境にかかる装置を置き、時間の関数として前
記環境への薬剤放出量を測定することから構成される。

インビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）での本発明の経口薬剤放出
システムからの薬剤の遊離は、それらを犬に投与し、た
とえば動物の血中あるいは尿中に存在する薬剤量を定量
し時間にわたって遊離された薬剤量を１ｌＪｌ定するこ
とによって決定されろ。

以下に続〈実施例において、すべての保持腕がほぼ同一
の柔軟性と全寸法を何したかかるシステムにとってそれ
らは保持腕が非対称的に配置したシステムより長い時間
保持されたことから、保持腕は徐放装置あるいはこのよ
うな装置を含んだ容器の周辺に対称的に配置されている
ことが好ましい。

次に続〈実施例は例証であるが、本発明を限定するもの
ではない。

δ実施例では犬が経口放出システムと内部標準として放
射線不透過性で非崩壊性の硫酸バリウム錠剤を同時に投
与した。人は投与後７時間口に食事を与えられた。

表中に用いられた略号は Ｉ／Ｉ＝胃中での対照錠剤／ 胃中での放出システム ０／Ｉ＝胃外での対照錠剤／ 胃中での放出システム ０／〇−胃性での対照錠剤／ 胃性での放出システム ＮＭ＝測定されず ｄｉａｍ＝直　径 実施例　１ 絶食ピーグル大での繊維胃内保持はＸ線写真法によって
評価された。外孔性ポリエチレン線維（１０ｃｍ艮Ｘ１
ｍｍ外径）は放射線不透過剤として役立つヨー化カリウ
ムの飽和溶液で満たされた。両端は結合され繊維はコイ
ル状にされ＃００ゼラチンカプセル剤に置かれた。また
そのゼラチンカプセル剤は４．０ｍｍ　Ｘ　１．５　ｍ
ｍ放射線不透過性の非崩壊性標準球形凸状硫酸バリウム
錠も含んでいた。そしてこれはＧＩ走行研究に対する内
部標準として役立つ。絶食ピーグル人は線維と錠剤両方
を含んだカプセル剤として投与−され、投与後ＧＩ管で
の線維と錠剤の位置を判断するために種々の時間にＸ線
撮影が行われた。犬は投与後７時間口に平常食を与えら
れた。表１は線維が一貫して胃内において錠剤より長い
時間保持されることを証明した。

錠剤は一般に１〜２時間で胃から追い出されたのに対し
線維は２４時間以上−貫して胃内に保持された。この胃
内保持は、胃から未消化物を除去するのに働くハウスキ
ーパ−ウェーブ（ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｅｒｗａｖｅｓ）
によって特徴づけられている絶食時に保持が確認された
ことから、特に重要な意味を持った。

ポリエチレン線維の付属保持腕をＨした錠剤の胃内保持
は絶食人で同様に評価された。０．４ｃｍＸ０．１５ｃ
ｍの放射線不透過性で非崩壊性の標準球形凸形錠剤（硫
酸化バリウム）は、その錠剤表面中央に０．１１ｎｕａ
に穴を通して開けられた。１０ｃｍ　Ｘ　Ｏ，１ｃｍ多
孔性ポリエチレン（Ｐ　Ｅ）線維は２つの外径のうち１
つにおいて錠剤表面の穴を通して糸を通しそして錠剤に
固着させた。一方の外径では錠剤は繊維保持腕の端に置
かれた。他方の外形では錠剤は繊維保持腕の中央に設置
された。これらの装置は単独のｌｏｃｍの付属繊維保持
腕あるいは、２本の５ｃｍの付属繊維保持腕を有する錠
剤として視覚化することができる。その繊維保持腕は放
射線不透過剤として少量の鉄粉がのせられた。各装置は
コントロールの放射線不透過剤とともに＃００カプセル
剤中に装備された。表■は絶食穴における付ｃｍ　Ｘ　
Ｕ、ｌｂｃｍｉ剤と、付属された２本の５ｃｍＰＥ繊維
保持腕を有する０、４ｃｍ　Ｘ　Ｏ，１５ｃｍ錠剤の測
定された胃内保持度をあられしたものである。１本の１
０ｃｍＰＥ繊維保持腕を有する錠剤は１匹の犬において
コントロール錠剤よりたった１時間しか長く保持されな
く、他の２匹の犬では全く保持されなかった。１０ｃｍ
ＰＥ繊維単独では２４時間以−ヒー貫して胃に保持され
た（表１）ことから、この結果はおどろくべきものであ
った。これらの観察から錠剤の繊維への装着は、ハウス
キーパ−ウェーブに抵抗し胃内に保持されるべき繊維の
能力の多大なる減少をもたらすことを証明するものであ
る。このように、錠剤に対する効果的胃内保持装置の設
計はささいな事柄とは言えない。

２本の繊維保持腕を有する錠剤の動態は非常に異なって
いた。表■は３匹の絶食穴のうち２匹において本装置が
コントロール錠剤より有意に長（胃内に保持されたこと
を証明している。１匹の犬においては本装置及びコント
ロール錠剤ともに１時間以下しか保持されなかった。こ
れらの結果は２本の繊維保持腕を白°する錠剤はコント
ロール錠剤よりＧ意に長い間胃内で保持されたことを証
明するものである。しかしながら、持続時間は様々であ
る。

実施例　２ 錠剤の大きさの錠剤／繊維装置の胃内保持に対する影響
は絶食ピーグル人において評価された。

上記実施例１（図ＩＢ）と同様に、放射線不透過性非崩
壊性錠剤（０，６４ｃｍ直径Ｘ０．３２ｃｍ厚さ）は２
本の付属多孔性放射線不透過ＰＥ繊維保持腕（５ｃｍ長
Ｘ０．１ｃｍ径）を有するよう調製された。これらの錠
剤は実施例１で報告された錠剤（０，４ｃｍｘＯ，１５
ｃｍ）より有意に大きかった。表■は絶食ピーグル大で
、これら装置の胃内保持の持久性をあられしている。１
匹の犬ではその装置はコントロール錠剤よりたった１時
間長くしか胃に保持されなかった。他の２匹の犬では、
その装置はコントロール錠剤はど長くは保持されなかっ
た。２本の付属した５ｃｍ繊維保持腕を有する０、４ｃ
ｍ錠剤に対する胃内保持データはまた表■に含められて
いる。

より小さい錠剤をＨする装置がより保持されることが明
確である。

実施例　３ ２本の付属５ｃｍＸ０．Ｌ　ｃｍＰ　Ｅ繊維保持腕（図
ＩＢ）を有する０、４ｃｍ　Ｘ　Ｏ，１５ｃｍ放射線不
透過性の非崩壊性錠剤（硫酸バリウム）の胃内保持は摂
食穴で評価された。投与直後、番犬は乾燥平常食を与え
られ、水も与えられた。表■は摂食穴におけるこれら装
置に対する胃内保持データを示し、また比較のため絶食
大での保持データも示している。

錠剤／繊維装置は摂食穴において１１時間以上（実験持
久時間）−貫して保持されていた。３匹中２匹の犬にお
いて、非崩壊性コントロール錠剤もまた保持された。こ
れらの結果は胃空腹化の生理学の最近の理解と一致する
。固形物たとえば薬物学的投与型は０．２〜０．５ｃｍ
より大きいが、摂食時胃内に保持される。一方この大き
さの範囲の物体は絶食状態におけるゼン動運動複合体あ
るいは“ハウスキーピングウェーブによって急速に（０
〜２時間）空にされる。

実施例　４ 付属コイルを有する錠剤の胃内保持が評価された。放射
線不透過性の非崩壊錠剤（０，６４ｃｍ直径×ＯＪ２ｃ
ｍ厚さ）が調製され、０．２４ｃｍの穴が錠剤表面中央
で錠剤を通して作られた。多孔性ＰＥ繊維の２０ｃｍ片
（２０ｃｍ長Ｘ０．２４ｃｍ直径）が巻きつけられ約３
ｃｍ径のコイル状とされ、１片のオートクレーブテープ
でこの外形に保たれた。そのＰＥコイルは１時間７５℃
オーブンにＰＥがそのコイル状外形に固定されるように
置かれた。ナイロン性単繊維の２０ｃｍ片（２０ｃｍ長
ＸＯ，１３ｃｍ直径）は同様にコイル状にされ、テープ
で保たれ約１時間１２５℃オーブンに置かれた。コイル
状とされたナイロン単繊維はコイル状多孔性繊維の中に
通され、ステンレス製スチール粉が放射線不透過性を与
えるためにナイロンとＰＥの間の空間にそそがれ、繊維
の両端はシアノアクリル酸系接着剤で閉じられた。

繊維の端は錠剤の穴へ通され接着された。最終装置は（
錠剤表面を経由し）錠剤が１端に結合して３．５ｃｍ径
のコイルより構成された。錠剤／繊維コイル装置上の繊
維保持腕は圧縮され、その装置は＃０００ゼラチンカプ
セルの中に装着された。゛この型の装置が水あるいは３
７℃の水溶性衝撃液中に置かれた場合そのゼラチンカプ
セルは５〜１５分以内に溶解し脱コイル状の錠剤／繊維
装置の全直径が約４ｃｍとなるように部分的に繊維保持
腕は脱コイル状となった。

表■は絶食ピーグル大での錠剤／繊維コイル装置の胃内
保持持久性を示している。ピーグル大は薬剤投与後〜７
時間目正常日常食を与えられた。

いずれの場合も、錠剤／繊維コイル装置は２４時間以上
胃内に保持され、一方対照錠剤は２時間未満しか保持さ
れなかった。本発明のこの具体例は好ましいものである
。なぜなら（ａ）　２４時間以上の胃内保持が観察され
たこと、（ｂ）大きい徐放性錠剤がとり込まれ専ら胃内
で保持性の高い薬剤量を運搬することができバイオアベ
イラビリティの改善と“吸収の窓“の問題をとりのぞく
ものである。

表　　　　■ 付属錠剤付き繊維コイル 錠剤の一面に付属された単独ＰＥ／ナイロン繊維保持腕
（２０ｅｍ長Ｘ０．２４ｃｍ直径）を有する非崩壊性硫
酸バリウム錠剤（０，６４ｃｍ径Ｘ０．３２ｃｍ厚さ）
からなる錠剤／繊維コイル装置の絶食ピーグル大での胃
内保持。ＰＥ／ナイロン繊維保持腕はコイル状の形で装
着され、＃０００ゼラチンカプセル中にたたみ込まれた
。この装置は、胃内で開き、その全径が〜４ｃｍの付属
錠剤を何するコイルから構成された外形をとる。

大　　　　投与後様々な時間での胃内保持（時間後） Ａ　　　Ｉ／Ｉ　　　Ｏ／Ｉ Ｂ　　　Ｏ／Ｉ　　　Ｏ／Ｉ ＣＯ／Ｉ　　　Ｏ／Ｉ ０／１ ０／１ ０／１ ０／Ｉ　　　Ｏ／１ ０／Ｉ　　　Ｏ／１ ０／Ｉ　　　Ｏ／Ｉ 実施例　５ 付属集中コイルを有する錠剤が調製された。この場合、
コイルは繊維からではなく、２０ｃｍ長×０．５ｃｍ径
Ｘ０．０５ｃｍ厚さの寸法をもつナイロンリボンから構
成された。このリボンはシアノアクリル酸系接着剤で非
崩壊性硫酸バリウム錠剤（０，６４ｃｍ径Ｘ０．３２ｃ
ｍ厚さ）の側面に装着され錠剤のまわりでコイル状にさ
れ部分的には約４ｃｍの全直径（錠剤プラス集中コイル
）まで脱コイル化しており、７０℃で６時間処理を受け
、再びコイル状とされ実施例４の場合のように＃０００
ゼラチンカプセル中に置かれた。本装置上のナイロン製
リボン保持腕は実施例４のＰＥ／ナイロン繊維保持腕よ
りかなり柔軟性を示した。

一ヒ記の錠剤／リボン状コイル装置は絶食ピーグル大に
投与され投与後約７時間口に正常日常食を与えられた。

表■はピーグル大におけるこれら装置の胃内保持持久性
を示す。装置の胃内保持は様々であり、犬３匹において
０，４．２４時間の保持持久性が観察された。小腸にお
ける本装置のＸ線写真法により集中ナイロン製リボン保
持腕は形がそこなわれ、錠剤に従い小腸の方へ下行した
。このようにここで用いられた柔軟性の高い単独柔軟性
集中ナイロン製リボン保持腕の付属は再現的に〜２４時
間錠剤を胃内に保持するには］・分ではない。

実施例　６ 錠剤のへりに装着された４本のわん曲したナイロン製リ
ボン保持腕を有する錠剤からなる装置が調製された。し
っかりと適合した円柱状ポリビニルクロリド製のそで状
のものが非崩壊性放射線不透過の硫酸バリウム錠剤（０
，６４ｃｍ径Ｘ０．３２ｃｍ厚さ）の縁に装置された。

錠剤と集中的に付属されたそでの・」°法は、１．０３
ｃｍ径Ｘ０．３２ｃｍ厚さであった。各４本のナイロン
製リボンのうちの１つは切線をなしてシアノアクリル酸
系接着剤でそでの外側縁に接着された。各リボンの寸法
は４ｃｍ長Ｘ０．４ｃｍ幅Ｘ０．０５ｃｍ厚さであった
。長さは例外として実施例５で用いられたナイロン製リ
ボンと本リボンはほぼ同一の幅と厚さであり、同一の柔
軟性をＨしていた点に注目されたい。４本のリボン保持
腕（錠剤に接着しているが）少量のシアノアクリル酸系
接着剤でコートされ、リボンを放射線不透過にするため
にステンレススチール粉でふりまかれた。リボン保持腕
はそで縁でしっかりとコイル状にまかれ、本装置を全系
〜３．５〜４．０　Ｃｍ　（錠剤プラスそでプラス内に
わん曲したリボン保持腕）まで部分的に脱コイル化を許
すアルミホイル容器中に設置された。部分的に脱コイル
化した本装置は、ナイロン製リボン保持腕を上記外形に
設置できるように７０℃で６時間熱せられた。投与約１
０前に錠剤／そで／リボンコイル装置は再びしっかりと
コイル状にされ＃１３動物用ゼラチンカプセルに装備さ
れた。

本装置は絶食ピーグル大に（放射線不透過対照錠剤とと
もに）投与され、投与後６時間目に正常日常食を与えら
れた。胃内保持は６時間と２４時間目にＸ線写真法によ
り評価された。錠剤／そで／リボン状コイル装置は２４
時間でも胃内に存在することが観察されたのに対し、対
照錠剤は投与後６時間で胃から消失した。

実施例　７ 本発明の好ましい具体例は、胃保持装置が無限に効果的
に胃内に保持され、本装置が外形を変えた時胃から出て
、分離し、分解あるいは溶解するものである。このよう
に、保持持久性は分解機序の設計によって指令され、胃
内生理学の個人差の影響を最小限にする。本具体例は、
このようなことを実行する装置を達成するためのアプロ
ーチを証明する。本装置は、実施例６で述べられたもの
と同様であるが、崩壊に対する機構をとり込んでいる。

崩壊装置は、次のように調製された。放射線不透過性非
崩壊性硫酸バリウム錠剤（１，０３ｃｍ径×０．３２ｃ
ｍ厚さ）が調製された。９５％ポリビニル酢酸フタレー
ト（ＰＶＡＰ）と５％ハイカーゴム粒子によって作るこ
とでもろさを減じた円筒状そで（１，０３ｃｍ内径＋　
１．１１ｃｍ外径）が調製された。すなわち、低いｐｌ
＋ではその物理学的特色を保持し、中性あるいは高いｐ
Ｈでは軟化し、可溶化するものである。円筒型ＰＶＡＰ
そでは錠剤上に置かれシアノアクリル酸系接着剤で錠剤
にしっかりと接着された。４本のナイロン製リボン（４
ｃｍ長×０．４ｃｍ幅Ｘ０．０５ｃｍ厚さ）は切線をな
して、円筒型ＰＶＡＰそでの外側の縁にシアノアクリル
酸系接着剤で接着された。これらナイロン製リボン保持
腕は、実施例５と６におけるそれらと同程度の柔軟性を
ほぼ有していた。４本のリボンは少示の接着剤でコート
され、そのリボンを放射線不透過性のものとするために
ステンレススチール粉を分散させた。そのリボン製保持
腕はそのそで縁のまわりで強くコイル状とされ、装置が
全径〜３．５〜４．０　ｃｍ　（錠剤プラスそでプラス
内にわん曲したリボン保持腕）まで部分的に脱コイル化
されうるためにアルミホイル容器に装備された。部分的
脱コイル化された装置は（ホイル容器中）、ナイロン製
リボン保持腕を前記外形に置くことができるように、７
０℃で６時間熱せられた。投ｊ−５，約１０前に錠剤／
そで／リボン状コイル装置はしっかりと再びコイル状に
され、＃１３動物用ゼラチンカプセルの中に置かれた。

この型の装置は、カプセルから脱した時全径約３．６ｃ
ｍまで開かれた。

リボン状保持腕を放射線不透過性のものとする方法以外
上記の方法と一致する他の装置が調製された。全リボン
を接着剤とステンレススチール粉でコートするよりむし
ろ、各リボンのたったｌ　ｃｍ外側突端だけ接着剤とス
テンレススチール粉で放射線不透過性にされた。このこ
とは、全リボンが接着剤とスチール粉でおおわれた装置
の保持がナイロン製リボン保持腕自身の本質的かたさに
よるというよりむしろ接着剤／粉により与えられたリボ
ンのかたさによるものかもしれないという可能性を試験
するために行われた。

この種の装置は、絶食ピーグル大に投与され、投与後〜
７時間で正常日常食を与えられた。表■はこれら装置の
胃内保持持久性を示している。すべての場合、錠剤／リ
ボン状コイル装置は少なくとも２０時間胃内に保持され
た。装置がＸ線写真法により小腸あるいは大腸で観察さ
れた場合、ナイロン性リボン保持腕が分離したかあるい
はＰＶＡＰベースで曲げられ崩壊中にあることは明白で
あった。予測された時間後分離するまで一貫して保持さ
れる装置の設計によって、２−）の問題が避けられる。

（１）胃から装置を追い出す“ハウスキーパ−ウェーブ
能の個人差と（２〉患者が多数の装置を胃あるいは小腸
内に集めさせる潜在能力。

本実施例（と実施例６）の装置は、４本の短いリボン状
保持腕を錠剤縁まわりに集中的に配置しているが、効果
的胃内保持装置であった。他方、実施例５の装置は、錠
剤周辺に単独のリボン状保持腕を集中的に配置している
が、種々な胃内保持を示した。いずれの場合も、装置は
直径〜４ｃｍまで開いた。このようにこれら装置の成功
的保持は装置の大きさのみならず拡張コイルを形成する
付属リボン状保持腕の外形にも依存した。

表　　　　■ 生体分解コイルを形成する４本のリボン状保持腕付き錠
剤実施例７で述べたように、非崩壊性硫酸バリウム錠剤
（１，０３ｃｍ径Ｘ０．３２（、ＩＩＩＪゾさ）と４本
のナイロン製リボン状保持腕が結合した分解性ＰＶＡＰ
そでからなる錠剤／リボン状コイル装置の絶食ピーグル
大における胃内保持。

そのリボンの寸法は４ｃｍ長Ｘ０．４ｅ＋ｎ幅Ｘ０．０
５ｃｍ厚さてあった。本装置は胃内で脱コイル化し、全
径〜３．ｌ３ｃｍの外形を形成した。（Ａ）放射線不透
過性を与えるため接着剤とステンレススチール粉で全体
的にリボンをおおったもの。（Ｉ３）放射線不透過性を
与えるため接希剤とステンレススチール粉でリボン先端
のみをおおったもの。

装　置　　　　　　　投与後種々な時間での胃内保持（
時　間） （Ａ） 犬Ａ 犬Ｃ 犬Ｄ （Ｂ） 犬Ｃ 犬Ｄ ０／Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　
Ｏ／Ｉ　　Ｏ／１０／Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　Ｏ／
Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　Ｏ／１１／Ｉ　　Ｉ／Ｉ　
　Ｉ／Ｉ　　Ｉ／Ｉ　　Ｉ／Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　０１００
／Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　Ｏ／Ｉ　　Ｏ／１　０／Ｉ　　Ｏ／
Ｉ　　Ｏ／１１／Ｉ　　　Ｉ／ｌ　　Ｉ／Ｉ　　　Ｉ／
Ｉ　　　Ｉ／Ｉ　　Ｏ／Ｎ　　Ｏ／１実施例　８ 実施例７で述べられたように、抗糖尿病漿グリピジド含
有徐放性錠剤は放射線不透過ＧＩ保持装置の容器中に挿
入された。これらの装置は３匹の絶食ピーグル大に投与
され投与後１２時間目にひきつづき食料を与えた。対照
実験では、同じ犬にＧｌ保持装置を有さない同一の徐放
性グリビジド錠剤を投与する。投与後の様々の時間で採
血し、グリピジド血清量をＨＰＬＣ測定方法で定量した
。ＧＩ保持装置を有さない錠剤投与群では、平均Ｔ　　
値（最大血清濃度が観察される時間）は［１１ａＸ ２．７時間で平均ＡＵＣ（血清濃度下面積ｖｓ、時間曲
線）は３５ｍｇ・時間／ｍｌであった。Ｇｌ保持装置を
有した錠剤投与群では、はぼ一定のグリビジド血清量が
３時間から１２時間にわたって観察され、平均Ａ　Ｕ　
Ｃ６４＋ａｇ・時間／ｍｌが測定された。同時のＸ線測
定からグリピジド放出ＧＩ保持装置は少なくとも８時間
胃内に局在していたことが示された。

本実施例は明らかに、薬剤が小腸上方部へ吸収形で運ば
れ、そこでの吸収が一般に最も効果的であることを確か
めることによって本発明のＧｌ保持システムが薬剤徐放
システムの実行を改良するのに用いられることを証明す
るものである。

【図面の簡単な説明】

図１は、４本の保持腕３が結合した容器２からなり、容
器中に徐放性錠剤４をＨする本発明の部分的脱コイル化
したシステム１を示す概略図である。 ＦＩＧＵＲＥ　１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）不連続圧縮要素を付着した徐放装置からなる、胃腸
   内移行を遅延させる経口薬剤放出システムであって、拡
   張型では、胃内移行に抵抗することを特徴とするシステ
   ム。 ２）不連続圧縮要素は繊維様あるいはリボン様であり徐
   放装置に付着し特許請求範囲第１項記載の薬剤放出シス
   テム。 ３）ほぼ同等の大きさを有する２コ以上の不連続圧縮要
   素が徐放装置に付着しており、前記圧縮要素がその装置
   周辺に対称的に配置された特許請求範囲第２項記載の薬
   剤放出システム。 ４）４つの不連続圧縮要素が上記装置に付着した特許請
   求範囲第３項記載の薬剤放出システム。 ５）その装置が浸透装置あるいは拡散装置からなるとこ
   ろの特許請求範囲第４項記載の薬剤放出システム。 ６）胃腸内移行遅延をもたらす経口薬剤放出システムに
   適用されるモジュールシステムであって、不連続圧縮要
   素と薬剤含有経口投与可能な徐放装置を備えた付着した
   容器よりなりその拡張型では胃内での移行に抗するモジ
   ュールシステム。 ７）上記容器が徐放装置に適合しこれを保持した首輪状
   のものである特許請求範囲第６項記載のモジュールシス
   テム。 ８）上記容器は上記装置を受容し保持するための内部空
   間を有する開口壁よりなり、また上記容器はその装置を
   保持する容器を封するために任意にふたをされるもので
   あり、上記壁そして／あるいは上記ふたは周囲流体が容
   器内へ流入しまた薬剤が内部から周囲へ拡散する溝を有
   するところの特許請求範囲第６項記載のモジュールシス
   テム。 ９）不連続圧縮要素はリボン様あるいは繊維様であり、
   上記圧縮要素の一方は上記容器に付着しているところの
   特許請求範囲第６項記載のモジュールシステム。 １０）ほぼ同等の大きさを有する２コ以上の圧縮要素が
   容器に付着し、上記圧縮要素は対象的に容器周辺に配置
   された特許請求範囲第６項記載のモジュールシステム。