PT90702B

PT90702B - Sistema de retencao gastrica para libertacao controlada de medicamentos

Info

Publication number: PT90702B
Application number: PT90702A
Authority: PT
Inventors: William John Curatolo; Jeelin Lo
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-05-31
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1993-09-30
Also published as: MY104026A; IL90395A; ES2037419T3; EP0344939A3; AU609995B2; FI99081B; IL90395A0; CA1335351C; IE62761B1; HUT50626A; US5002772A; DE68904596T2; DK262789D0; GR3007271T3; EP0344939B1; FI99081C; IE891782L; FI892619L; JPH0229268A; ZA894053B

Description

Descrição

A presente invenção refere-se a um sistema de libertação de medicamentos, por via oral, com trânsito gastrintestinal retardado. Mais especificamente diz respeito a um sistema de retenção gástrica que permite a libertação controlada de medicamentos no tracto gastrintestinal. 0 sistema, que consiste num ou mais elementos compressiveis descontínuos, isto é, braços de retenção ligados a um dispositivo de libertação controalda, quando aumenta de volume resiste ao trâneito gastrintestinal. Diz ainda respeito a um sistema modular para utilizar por via oral constituído por um ou mais elementos dispersiveis descontínuos ligados a um receptáculo que permite acondicionar e conduzir um dispositivo de libertação controlada, por via oral, que contem um medicamento e que ao aumentar de volume resiste ao trânsito gástrico.

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ί

Processos para conseguir a retenção de compostos no tracto gastrintestinal ou a libertação controlada dos mesmos nesse local constituem um objectivo que ha muito se pretende concretizar. A maioria, senão a totali- I _f dade, dos compostos ou das composiçoes farmacêuticas que| os contêm, quando administrada per os passa, na generalida- ¹de, do estômago para o intestino delgado num espaço de tempo relativamente curto, geralmente da ordem de 1 a 2 horas.

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Este comportamento exige administraçao per os frequente de compostos cuja acçao benefica consiste em atingir o estômago ou a sua parede. Para alguns compostos uma absorçao eficiente ocorre apenas no tracto gastrintestinal superior, isto é, no intestino delgado. As composiçoes farmacêuticas que contêm estes compostos e que os libertam lentamente so podem ser eficazes durante um período breve, geralmente 4 a 5 horas, porque a composição passa para o colon onde a absorçao e, eventualmente, ineficaz ou inexixtente. Nestes casos a retenção de uma composição farmacêutica de libertação controlada no tracto gastrintestinal superior seria vantajosa.

A retenção de compostos ou de composiçoes farmacêuticas que os contêm na região proximal do tracto gastrintestinal de modo que esses compostos ou composiçoes exerçam a sua acçao benéfica coloca um dificil problema. Davis et al . , Int. J. Pharm. 21,331-340 (1984) demonstrou que o trânsito gastrintestinal de uma forma galénica depende de | diversões factores tais como a dimensão, a forma e a nature- | , i za do sistema, isto e, se se apresenta como uma unidade indi- l vidual ou composto por múltiplas; de factores fisiológicas, especialmente da eventual presença de alimentos no estômago. Sabe-se que o estômago elimina diferentes materiais a velocidades diferentes e divide os materiais digestíveis em partículas de 2 mm ou menores antes de atravessarem o piloro em direcção ao duodeno. Refeições de elevado valor calorico e determinados produtos alimentares, especialmente gorduras parece que exercem uma acçao inibidora sobre o esvaziamento gástrico /Davis et al Int. J. Pharm 21 , 167-177 (1984)_7

A retenção de materiais nao digeríveis num estômago vazio e ainda dificultada pela capacidade do tracto gastrintestinal em sofrer contracção intensivas denominadas complexo mioeléctrico interdigestivo (CMI) também conhecidas como complexo motor de migraçao interdigestiva, ou mais simplesmente, housekeeper wave. Este fenómeno tende a remover materiais nao digestíveis de um estômago vazio através do piloro lançando-os no duodeno e depois na parte restante do intestino delgado.

Na literatura da eqiecialidade têm sido descritos diversos métodos que correspondem a tentativas para conseguir a retenção e libertação controlada de compostos no tracto gastrintestinal.

A patente de invenção norte-americana N^a 3976764 concedida em 24 de Agosto de 1976 diz respeito a uma estrutura globular oca revestida interiormente com um copolimero de acetoftalato de celulose e exteriormente com etil - ou hidroxipropilcelulose em associaçao com um ingrediente farmacêuticamente activo. Estas estruturas globulares revestidas estão descritas como capazes de flutuar no suco gástrico quando ingeridas permitindo a libertação prolongada do ingrediente activo. Outros dispositivos flutuantes sao descritos nas patentes de invenção norte-americanas n^as. 4140 755 e 4167 558.

pedido de patente de invenção europeia 0168862, publicado em 22 de Janeiro de 1986 descreve fibras ocas biodegradáveis contendo uma substância activa nas suas cavidades, substância essa que sera libertada de um modo controlado após implantaçao subcutânea das fibras nos mamíferos. 0 pedido de patente de invenção norte-americana n^a. 38 189 concedida em 14 de Abril de 1987 descreve fibras, contendo compostos e exibindo uma razao axial de pelo menos cerca de 8, que permitem a retenção no tracto gastrintestinal .

Mitra, Polymer Preprints, ACS Div. Polymer Chemistry, 24 (1), 51-52 (1983) e a patente de invenção norte-americana N^e 4 451 260 concedida em 29 de Maio de 1984 descreve um sistema de libertação controlada de medicamentos, por via oral, sob a forma laminar, que consuiste num filme que serve de suporte a uma matriz que contém o composto e num filme que limita as extremidades, numa ou em ambas as superfícies, do filme suporte (filme separador). 0 filme separador serve para controlar a velocidade de libertação do composto e fornece também poder de flutuaçao ao sistema de libertação devido às bolhas de ar existentes entre si e o filme suporte. Este sistema é geralmente corta2 do em tiras estreitas, 2,1 x 14 cm , eventualmente dobradas antes de acondicionadas em capsulas de gelatina.

A patente de invenção europeia 202 159 publicada em 20 de Novembro de 1986, descreve dispositivos de retenção gastrica com o aspecto de uma barra, de um plano ou de um círculo contínuo, fabricados com polímeros. 0 composto pode dispersar-se no interior dos dispositivos como parte integrante dos mesmos ou pode ligar-se aos dispositivos como um modulo que permite a sua libertação controlada.

A literatura da especialidade descreve dispositivos de geometria variável para administrar por via oral; isto e, dispositivos que exibem uma configuração concebida para permitir a sua administraçao por via oral e que, quando no meio a que se destinam assumem uma segunda configuração concebida para impedir a sua expulsão. Em animais domésticos, especialmente no tratamento de ruminaçao, digo: ruminantes, observou-se o aparecimento de focos infecciosos apos a administraçao destes dispositivos. Exemplos destes dispositivos sao os descritos nas patentes de invenção norte-americanas n^Qs. 3 844 285 e 4 601 893.

Apesar do desenvolvimento observado nos dispositivos de retenção gástrica é urgente preparar recursos práticos que permitam reter, no estômago, compostos ou composiçoes farmacêuticas que os contenham, a fim de libertar esses compostos de um modo controlado (uniforme, previsível e reproductível) , independentemente do conteúdo estomacal (estômago cheio, vazio ou em situaçao intermédia). Pretende-se, especialmente, um sistema tal que se possa aplicar a dispositivos, já existentes, de libertação controlada e para administrar por via oral para reforçar a sua retenção gástrica tornando-as essencialmente independentes do conteúdo estomacal.

A presente invenção diz respeito a um sistema de libertação de medicamentos, por via oral, para utilizar no homem ou noutros animais. 0 sistema, que consiste num sistema de retenção gástrica, exibe trânsito gastrintestinal retardado. Composta um ou mais braços de retenção, consistindo esses braços de retenção, em elementos compressiveis descontínuos e um dispositivo imóvel de libertação controlada que ao aumentar de volume resiste ao trânsito gástrico; e a um sistema modular para utilizar no primeiro sistema que consiste num elemento compressível descontínuo e num receptaculo imóvel que permite acondicionar e conduzir um dispositivo de libertação controlada contendo o composto, para administrar por via oral e que ao aumentar de volume resiste ao trânsito gástrico. Diz especialmente respeito aos sistemas em que os elementos descontínuos, por exemplo, braços de retenção, se comprimem em volta do dispositivo ou do receptáculo até à obtenção de uma dimensão total apropriada para permitir a sua administraçao por via oral e que no meio líquido onde actuam aumentam de volume ate uma dimensão total suficiente para impedir a sua passagem através do piloro, sendo o receptáculo e/ou os elementos contínuos citados antes desagregáveis no meio onde actuam.

A figura I mostra um sistema parcialmente desenrolado de acordo com a presente invenção (1) que comporta um receptaculo (2) ao qual estão ligados quatro braços de retenção (3) e que exibe um comprimido de libertação controlada (4) no receptaculo.

A expressão dispositivo de libertação i controlada para administrrar por via oral quando utilizada na presente invenção refere-se a comprimidos e capsulas geralmente descritos como dispositivos de libertação prolongada, controlada, retardada ou uniforme, concebidos para administraçao por via oral. 0 mecanismo que permite a actuaçao destes dispositivos e secundário para a presente invenção. Estes dispositivos per se nao fazem parte da presente invenção. Com base na sua construção, os dispositivos de libertação controlada podem classificar-se em matrizes, matérias laminadas (ou sanduíches), matrizes revestidas, reser- ¹ i vatorios ou dispositivos osmoticos. Alternativamente e com base no seu mecanismo de acçao podem caracterizar-se como | dispositivos osmoticos ou de difusão. 0 tipo de matriz inclui comprimidos com o composto dissolvido ou suspenso e dispositivos laminados como aqueles em que o veículo que contem o composto é colocado entre camadas de outro veículo que o nao contém. Os dispositivos do tipo reservatório incluem uma fonte do medicamento ou um núcleo constituído por excipiente mais composto e limitado por uma parede formada por um polímero ou cera como veículo.

Exemplo de um dispositivo osmótico é aquele que inclui um polímero permeável à agua mas insolúvel na mesma comportando eventualmente um agente porosigénio disperso e contendo no interior do reservatório um agente que reforça a osmose, e uma fonte de medicamento.

Exemplos destes dispositivos sao os descritos nas patentes de invenção norte-americanas n^Qs.

4.687.660; 4.572.833;

4.389.393; 4.327.725; 3.845.770;3.835.221; 2.887.438;

e nas patentes de invenção europeias N^Qs. 169 105 e 162 492.

Quando utilizada na presente invenção a expressão libertação controlada inclui nao apenas o conceito de libertação uniforme do composto durante um período prolongado, isto é, relativo ao período em que a resposta do composto se concretiza mediante administraçao de uma sua dose individual, mas também os conceitos de previsibilidade e reprodutabilidade. Assim a presente invenção permite controlar a libertação de um composto no que respeita a velocidade e ao tempo, isto e, o composto é libertado a uma velocidade fixa reprodutível durante um período pré-determinado de tempo. Neste caso, o sistema de retenção gastrica descrito na presente invenção torna mais ampla a expressão incluir a libertação do composto fundamentalmente num local pré-determinado; nomeadamente na região proximal do tracto gastrintestinal.

termo receptáculo diz respeito a qualquer recipiente cuja forma permite acondicionar e conduzir um comprimido ou uma capsula de libertação controlada. Por definição pode exibir uma qualquer configuração e dimensão escolhidas de entre muitas, o que depende da dimensão e da forma do dispositivo (comprimido ou cápsula) a utilizar. Para uma utilização correcta no que diz respeito ã administração de compostos por via oral, a sua dimensão máxima está, evidentemente, limitada pelo hospedeiro a tratar como, por exemplo, o homem ou outros animais. Ainda por conveniência e facilidade de administraçao nao deve apresentar pontos salientes ou aguçados exibindo uma forma redonda, circular ou elíptica.

receptáculo pode, numa modificação de acordo com a presente invenção apresentar-se sob a forma de um colar ou de um cinto que se adapta, isto é, comporta

um dado sistema de libertação controlada servindo-lhe de suporte até ao momento em que o mesmo e expelido pelo hospe deiro a que foi administrada.

Numa outra modificação o receptáculo apresenta-se sob a forma de um recipiente com uma extremidade aberta, isto é, um recipiente em forma de copo; a sua configuração e dimensões globais sao determinadas pelas do dispositivo de libertação controlada que ira conter.

Nestas circunstâncias, em que o receptaculo se apresenta sob a forma de um colar ou de um recipiente de extremidade aberta pode construir-se a partir de um polímero solido impermeável uma vez que na maior parte das situações haverá contacto suficiente do dispositivo de libertação controlada com o líquido do meio.

Numa outra modificação a forma do receptáculo pode ser de um recipiente fechado; isto é, um recipiente com uma parte superior, uma superfície inferior e lados, que encerra totalmente o dispositivo de libertação controlada exibindo substancialmente a mesma configuração que este mas dimensões um pouco maiores para o acondicionar. Na generalidade para conseguir esta modificação constrói-se o receptáculo com um polímero permeável, mesmo microporoso, de acordo com a informação citada antes relativamente aos braços de retenção. Alternativamente pode construir-se com um polímero semi-permeável ou impermeável no qual se fizeram macroperfuraçoes para permitir a passagem do líquido do meio ambiente para o interior do receptáculo e do líquido do meio ambiente mais o composto para o meio exterior.

termo composto quando utilizado na presente invenção inclui substâncias fisiológica ou farmacologicamente activas que provocam um ou mais efeitos sistémicos ou localizados num mamífero,incluindo o homem e outros animais. Abrangidos por este termo podemos citar seda8 tivos tais como o fenobarbita1 , o tiopental e o pentobarbital sodico; analgésicos tais como a codeína, a morfina e a mependina; a levodopa; tranquilizantes tais como a reserpina, a c1orpromazina e a flufenazina; antibacteria ηos tais como a tetraciclina, a oxitetraciclina, a penicilina, sulfo namidas e o cloranfenicol; antifungicos tais como o tiocona zol, a griseofulvina e a mistatina; anti-inflamatórios tais como a aspirina e a salicilamida; agentes nutricionais tais como aminoácidos essenciais e as vitaminas C e broncodilatadores tais como o pirbuterol; diuréticos tais como a furosemida; anti-hipertensivos tais como a prazosina e a doxazosina; vasodilatadores tais como a nifedifina; prostaglandinas, anti-helmínticos agentes anti-ulcerosos; e outros compostos conhecidos.

A quantidade de um determinado compos to que se deve utilizar num sistema de libertação de acordo com a presente invenção para conseguir uma dada velocidade de libertação, ou a velocidade de libertação de um determinado sistema de acordo com a presente invenção, determina-se mediante a realizaçao de um ensaio in vitro que os entendidos na matéria bem conhecem. Na generalidade este ensaio implica a colocaçao de um ou mais dos sistemas em ques tao num meio similar ao do ambiente a que na pratica se destina o citado sistema de libertação de um composto e avaliaçao utilizando metodologia convencional apropriada, da quantidade de composto libertado no meio citado, durante um determinado periodo e/ou determinando a quantidade de composto residual no sistema após um dado período.

No que respeita a solubilidade de um composto nao existe limite máximo uma vez que se pode regular a velocidade de libertação escolhendo criteriosamente o polímero ou polímeros. Quanto ao limite inferior de solubilidade, o composto deve exibir uma solubilidade mínima que permita determinar uma dose eficaz do composto a partir do

numero máximo de sistemas que praticamente se podem administrar a um determinado indivíduo.

A expressão braço de retenção diz respeito a qualquer estrutura fabricada com tiras de nylon ou com um produto similar ou com uma fibra ou com um produto similar, na qual uma das dimensões, por exemplo, o comprimento é significativamente superior às outras, tais como a largura, a espessura ou o diâmetro. Estas estruturas podem ser sólidas ou ocas e neste ultimo caso podem ser fechadas na ou nas extremidades. Estes braços de retenção podem, eles próprios, servir como dispositivos de libertação controlada para um composto igual ou diferente dos libertados por um dispositivo de libertação controlada (comprimidos ou cápsula) propriamente dito. É assim possível a libertação controlada simultânea de mais do que um composto utilizando um método simples e pratico.

De acordo com a presente invenção, na generalidade, prefere-se utilizar braços de retenção que nao constituam sistemas de libertação controlada uma vez que esses sistemas sao fáceis de construir.

Estes braçps de retenção podem conter um material biodegradável e, especialmente, quando se utilizam como dispositivos de libertação controlada, podem ser permeáveis, mesmo microporosa, semi-permeáveis ou impermeáveis. Braço de retenção permeável é aquele que inclui um polímero que permite a passagem do fluido ambiental e do composto. Por outro lado, um braço de retenção semi-permeável e aquele e permeável ao fluido ambiental e essencialmente impermeável ao composto ou vice-versa. Um braço de retenção impermeável e aquele que inclui material essencialmente impermeável ao fluido ambiental e composto. 0 material escolhido pode, adicionalmente ser, eventualmente, biodegradável no meio onde actua.

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material utilizado para preparar braços de retenção deve ser atóxico para o mamífero, incluindo o homem, ao qual se pretende administrar o sistema de libertação do composto e suficientemente flexível para permitir uma facil administraçao e evitar o aparecimento de feridas provocadas por perfuração durante e após a administraçao. Exemplos de polímeros que se podem utilizar sao o polietileno, o prolipropi1eno, o polistireno, o politetrafluoroetileno , o cloreto de polivinilo, o acetato de celulocelulose, o triacetato de celulose, o aceetileno, poliéster, polianidrido, poliorse, o nitrato de tato de vinilo e toésteres, o acertato de vinilo e o etileno hidroxilado, a hidroxietiIce 1ulose, a hidroxietilcelulose acetilada, a fibroína, o ácido poliglicólico, o ácido poliláctico, o ácido poL i 1 a c t i c og 1 i c ól i c o , o aceto-succinato de celulose, eteres celulósicos, copolímeros derivados de poli-éteres vinilmetílicos, o aceto-laurato de celulose, poliacrilatos , polímeros de organosilicones , a metil celulose, um poliéter e poliéter-uretanos, poliacrilonitrilo, elastómero derivado de polisulfuretos, poliisopreno , polivinilpirrolidona, poliamidas, poliimidas e metacrilatos. Um braço pode ainda construir-se utilizando um metal ou uma liga metálica, rico de interesse e isto é, um polímero e solúvel para valores de pH intestinais como, o acetoftalato de celulose.

Um sistema polimeconstituído por um polímero entérico, insolúvel para valores de pH gástricos por exemplo,

Um sistema de libertação de um composto que se administra por via oral pode preparar-se, totalmente ou em parte, a partir de polímeros cuja resistência diminui via erosão por dissolução, hidrólise ou degradaçao enzimática. Estes polímeros incluem: o polietilenoglicol, o óxido de polietileno, o ácido poliacrílico, o álcool polivinílico.o dextrano, a gelatina, a polivinilpirrolidona, a hidroxipropilmetilcelulose, o acetoftalato de celulose, a hidroxipropilcelulose, o ftalato de hidroxipropilmetilcelu lose, o acetoftalato de polivinilo, a po1iacri1amida, polissacaridos, a goma arábica, o Eudragit E 100 (copolimero de metacrilato de metilaminoetilo e do éster do ácido metacríli co), Eudragit L 100 (copolimero de acido metacrílico e do éster do ácido metacrílico), poliortoésteres , po1ifosfatos , copolímeros do acido glutâmico e do glutamato de etilo, acido poliglicólico , ácido poliláctico, copolimero de lactida e 6)-caprolactona, terpolímero de lactida, glicolida e £-caprolactona.

Aditivos nao poliméricos que se dissol vem por hidrataçao para diminuir a resistência do componente compacto do dispositivo incluem: substâncias orgânicas tais como o ácido cítrico, a glucose ou outras similares; e sais inorgânicos tais como o carbonato de hidrogénio e sódio, o cloreto de sódio ou outros similares.

Parte do dispositivo pode também preparar-se utilizando polímeros que perdem resiostência por hidrataçao. Estes polímeros incluem hidrogeles reticulados como, por exemplo, o polihidroxietilmetacrilato ou outros similares.

Os entendidos na matéria conhecem métodos que permitem associar materiais para se obterem as propriedades pretendidas e que incluem mistura, laminaçao, fundição, coextrusao, moldagem por injecção ou moldagem por compressão de polímeros; adiçao d e substâncias orgânicas, sais inorgânicos ou partículas de borracha a um polímero incorporando eventuaimente , agentes de acoplamento tais como silanos e titanatos orgânicos; ligaçao cruzada de dois polímeros com ligações hidrolizaveis; e cορo 1imerizaçao.

Os braços de retenção podem ligar-se directamente ao dispositivo de libertação controlada utilizando meios apropriados como, por exemplo, colando-se

ou fundindo-os. Este ultimo método é particularmente útil quando o dispositivo e os braços de retenção sao construídos com o mesmo polímero. Para determinados polímeros como, por exemplo, o polietileno, a fusão pode realizar-se utilizando o calor ou um dissolvente apropriado. Em ambas as situações os braços de retenção e o dispositivo tornam-se uma unidade unica. Alternativamente, o receptáculo e os braços de retenção podem construir-se como uma peça unica utilizando um material que possui as propriedades exigidas para suportar a retenção gastrica e para garantir perda eventual de integridade física de modo a assegurar uma saida segura do estômago. Em determinadas situações pode ser difícil decidir quantos braços de retenção estão ligados a um dado dispositivo. Para evitar problemas significativos relacionados com este ponto pretende-se, como objectivo da presente invenção, que quando qualquer braço de retenção ultrapasse a margem estabelecid do dispositivo de libertação controlada seja considerado um braço de retenção separado.

Os braços de retenção ou simplesmente braços devem ser suficientemente flexíveis para impedir a perfuração do estômago ou da parede intestinal e para permitir o seu enrolamento ou outro tipo de adaptaçao em torno do dispositivo ou do receptáculo aquando da administraçao. A flexibilidade pretendida está relacionada com o comprimento do braço utilizado. Braços longos exigem um grau de flexibilidade mais elevado do que braços curtos. Devem também possuir capacidade, no meio onde actuam, para aumentarem de volume, alterando o seu estado comprimido para, ou aproximadamente para a configuração anterior a compressão. A conformidade do comprimento de um determinado braço e indicada por determinação emperica do tempo do trânsito gastrintestinal ensaiado, por exemplo, por radiografia de Raios X ou cintigrafia. Determina-se depois a flexibilidade dos materiais utilizados na construção de braços de retenção considerados aceitáveis por qualquer destes métodos, eventualmente, me13

ί diante ο American National Standard ANSI/ASTM Standard Test i· Method for Stiffness of Fabrics, D 1388-64, Option B Douj ble Cantilever Test.

Para determinar o tempo de retenção de um dado sistema no hospedeiro ao qual se administrou, I; utilizam-se também métodos de cintigrafia ou radiografia i I h por Raios X como se descreveu antes.

( I

Asdimensoes globais dos sistemas de ' acordo com a presente invenção, que se administram por via ι oral, determinam-se tendo em atençao a anatomia e a fisiologia do mamífero a que se destinam. Num caso novo devem ai presentar uma dimensão apropriada para administrar, por J via oral, ao mamífero a tratar. Para utilizar no homem, do ! ponto de vista pratico, a maior dimensão dos sistemas ao i

( aumentarem de volume, pode variar entre 2,5 e 6,0 cm de j| preferência entre 3,0 cm e 5,0 cm. Os sistemas descritos na ;I presente invenção podem exibir um grande número de configu' rações determinadas em parte pela do dispositivo de libertação controlada utilizado. Quando o sistema nao é nem esfé-

I rico nem circular as dimensões mínima e máxima sao, ao au|i mentar de volume, 2,5 e 6,0 cm respectivamente.

' Os factores principais responsáveis ί pela retenção, no tracto gastrintestinal, dos sistemas de ; libertação de acordo com a presente invenção sao as suas

I^I —

I dimensões globais (comprimento e largura) a sua configuraj çao e a dureza dos braços. Assim comparando sistemas com braços similares quanto as dimensões mas de dureza diferentes o menos flexível será retido durante mais tempo.

A configuração preferida para os sisj temas de libertação de compostos, por via oral, de acordo com a presente invenção é a de um anel ou de uma espiral.

i

Nos sistemas que exibem um unico braço, o dispositivo de libertação controlada ou o modulo lovcaliza-se no centro

do anel, isto e, o braço de retenção enrola-se em torno do dispositivo ou módulo. É notório que na configuração preferida de todos os sistemas de libertação de compostospor via oral, de acordo com a presente invenção, o sistema de libertação controlada ou módulo está localizado no centro do anel .

Sao possíveis varias materializações da corrente invenção. Uma das preferidas é aquela em que apenas um unico braço de retenção se liga e se enrola em torno da cápsula ou comprimido de libertação controlada, quer directamente quer através de um receptáculo e em que o braço de retenção se desenrola, pelo menos parcialmente, no meio em que actua, apresentando-se sob a forma eventual de um anel enrolado em volta do dispositivo de libertação controlada. Nesta materializaçao o braço de retenção pode apresentar-se sob a forma de fibra ou de tira, dependendo o comprimento escolhido da dureza do material com que foi construído; um material mais duro pode exigir um comprimento menor. Quando desenrolado o diâmetro do anel formado pelo braço de retenção é de preferência superior a aproximadamente 3 cm. 0 comprimento do braço de retenção está nesta materializaçao, geralmente compreendido entre 10 e 30 cm.

Uma materializaçao preferida e aquela em que dois ou mais, de preferência quatro, braços de retenção estão ligados e enrolados em torno da cápsula ou do comprimido de libertação controlada, quer directamente quer através de um receptáculo, e em que os braços de retenção se desenrolam, pelo menos parcialmente, no meio em que actuam. Nesta materializaçao, os braços de retenção exibem de preferência, a forma de tira e o comprimento escolhido para os mesmos depende da dureza do material com que foram construídos; um material mais duro exige um comprimento menor. Quando desenrolado no meio em que actua, o diâmetro

do sistema de retenção gastrica e, de preferência, superior a aproximadamente 3 cm. Nesta materializaçao o comprimento dos braços de retenção esta, na generalidade, compreendido entre 2 e 6 cm.

Em todas as materializações preferidas, constroi-se o receptaculo e/ou os braços de retenção e/ou o adesivo que liga os braços de retenção ao receptáculo ou, directamente, ao dispositivo de libertação do composto com materiais que amolecem, se desagregam, se dissolvem ou degradam no meio biologico em que actuam, de modo a permitir, oportunamente, uma saída segura do estômago e uma passagem segura através do tracto gastrointestinal distai, sem perigo de obstrução intestinal.

Uma técnica importante que permite determinar as velocidades de libertação do dispositivo de acordo com a presente invenção, que contém o composto é a seguinte. Realiza-se in vitro e consiste em colocar o ou os dispositivos num meio similar ao do tracto gastrintestinal e em determinar a quantidade de composto libertado nesse meio em função do tempo.

A libertação, in vivo, de compostos a partir de sistemas de libertação de compostos, para administração oral, de acordo com a presente invenção, determina-se administrando-os a caes e avaliando a quantidade de composto libertado durante um determinado período, calculando a quantidade de composto presente, por exemplo, no sangue ou na urina dos animais.

Nos exemplos que se seguem os braços de retenção estão, de preferência, colocados simetricamente em redor do dispositivo de libertação controlada ou do receptáculo que o contem, uma vez que para um dado sistema em que todos os braços de retenção exibem, praticamente, iguais

flexibilidade e dimensões globais, esses braços estão retidos durante períodos mais longos do que os dos sistemas cujos braços de retenção nao estão dispostos simetricamente.

Os exemplos seguintes sao elucidativos embora nao limitem a presente invenção.

Em cada exemplo administraram-se, simultaneamente a caes um sistema de libertação oral e um comprimido nao desagregável de sulfato de bário como controlo interno. Alimentaram-se os caes 7 horas depois da administração.

As abreviaturas utilizadas nos comprimidos sao :

I/I	= comprimido de controlo bertaçao no estômago;	no	estômago	/ sis tema d e	li-
0/1	= Estômago sem libertação;	compr imido	/	estômago	com sistema	de
0/0	= Estômago sem libertação	comprimido	/	Estômago	sem sistema	de

i NM = determinação nao realizada.

diam = diâmetro.

f EXEMPLO 1 ^I Determinou-se a retenção gastrica ; de fibras em caes beagle nao alimentados utilizando uma | radiografia por meio de Raios X. Acondicionou-se em fibras

II de polietileno ocas, com 10 cm de comprimento por 1 mm de diâmetro externo, uma solução saturada de iodeto de potássio

utilizado como agente de contraste radiológico. Uniram-se as extremidades e enrolou-se e colocou-se a fibra numa cápsula de gelatina N^s 00. A cápsula de gelatina continha ainda, como agente de contraste radiológico padrao, um comprimido nao desagregavel de sulfato de bário, convexo e de forma cilíndrica com 4,0 x 1,5 mm, que serve como controlo interno nos estúdios do trânsito gastrintestinal. Administrou-se a cápsula, contendo quer a fibra quer o comprimido, a caes beagle em jejum que se radiografaram por meio de Raios X em diversos periodos após a administraçao, de modo a avaliar as posiçoes de fibra e do comprimido no tracto gastrintestinal. Sete horas depois da administraçao alimentaram-se os caes fornecendo-lhes uma raçao diária normal. 0 Quadro I demonstra que, no estômago, a fibra foi retida, correntemente, durante mais tempo do que o comprimido. Enquanto o comprimido foi. na generalidade, expulso do estômago, em 1 ou 2 horas, a fibra foi retida no estômago, de um modo coerente, durante mais de 24 horas. A retenção gástrica foi particularmente significativa porque se observou durante o jejum, situaçao que se caracteriza por contracçoes intensas (housekeeper wave) que eliminam do estômago, o material nao digestível.

A retenção gastrica de comprimidos a que se ligam braços de retenção de fibras de polietileno foi avaliada, de um modo similar, em caes em jejum. Perfurou-se um comprimido standard de sulfato de bario, convexo circular de 0,4 x 0,15 cm, utilizado como um agente de contraste radiológico nao desagregável , do que resultou, no centro da face, um orifício de 0,11 mm. Enfiou-se nesse orifício numa de duas configurações, uma fibra de polietileno oca de 10 x 0,1 cm e colou-se ao comprimido. Numa configuração colocou-se o comprimido na extremidade do braço de retenção em fibra; na outra configuração, colocou-se o comprimido no centro do braço de retenção em fibra. Estes dispositivos podem ser visualizados como um comprimido, tendo ligado um único braço de retenção em fibra de 10 cm, ou como

: um comprimido com dois braços de retenção em fibra de 5 cm, , respectivamente. Encheram-se os braços de retenção em fibra ! com uma pequena quantidade de aço em po, como agente de con' traste radiológico. Acondicionou-se cada dispositivo numa capsula n? 00 em associaçao com um comprimido de contraste : radiológico, como controlo. 0 Quadro I apresenta o grau de il retenção gastrica, observado em caes em jejum, de um comprimido com dimensões de 0,4 cm x 0,15 cm tendo ligado um braço de retenção em fibra de polietileno com 10 cm e um comprimiI do com 0,4 x 0,15 cm tendo ligados dois braços de retenção

I _ ! em fibra de polietileno com 5 cm. Num cao o comprimido com |! um único braço de retenção em fibra, com 10 cm, ficou retiΐ' ¹ do apenas durante mais uma hora do que o comprimido do conl_: _ í; trolo nao tendo ficado retido nos outros dois caes.

[ I '[ Este resultado foi surpreendente, uma ( vez que uma unica fibra de polietileno com 10 cm foi retida ( de um modo coerente, no trato gastrintestinal durante mais I de 24 horas (Quadro I). Estas observações demonstram que a ligaçao de um comprimido a uma fibra pode dar origem a uma : diminuição pronunciada na capacidade da fibra para resistir | a contracçoes intensas (housekeeper waves) e para ficar retida no estômago, assim a concepção de um dispositivo de i retenção gastrica eficaz para um comprimido nao e um assunto insignificante.

I 0 comportamento de comprimidos com braços de retenção em fibra com 5 cm foi significativamente diferente. 0 Quadro I demonstra que, em dois de três caes nao alimentados, este dispositivo foi retido no tracto gastrintestinal durante um periodo significativamente maior do i| que comprimido de controlo. Num caso o dispositivo compriI; mido/fibra foi retido, pelo menos, durante 24 horas. Num cao, o dispositivo e o comprimido de controlo ficaram retidos durante menos de uma hora. Estes dados demonstram que um comprimido com dois braços de retenção em fibra pode ser

retido no tracto gastrintestinal durante um período significativamente maior do que o comprimido de controlo. A duraçao de retenção e, contudo variavel

QUADRO X

Comprimidos com braços de retenção fixos em fibra Acção do numero de fibras e do seu comprimento.

Retenção gastrica em caes beagle em jejum de (A) fibra de polietileno oca (10 cm de comprimento x x 1 mm de diâmetro externo), (B) comprimido de sulfato de bário nao desagregável (4,0 mm de diâmetro x 1,5 mm de espessura) com um único braço de retenção fixo em fibra de polietileno oca (10 cm x 1 mm), (C) comprimido nao desagregável (4,0 mm x 1,5 mm) com dois braços deretençao fixos em fibra de polietileno oca (5 cm x 1 mm). Em cada caso administrou-se simultâneamente com o dispositivo experimental um comprimido de controlo nao desagregável, como contraste radiológico.

RETENÇÃO GÁSTRICA EM PERÍODOS VÁRIOS

APÔS A ADMINISTRAÇÃO

		1	2	3	4	5	6	24
		~~	-			—	—
' (A)	Fibra em polieti-
	leno de 10	cm
Cao 1,	A	I/I	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
i ' Cao	B	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
Cao i	C	I/I	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
: (B)	Comprimido	de 0,4cm
com	dois BRF*	de polieti_
lene	com W cm	fixos
Cao	A	I/I	I/I	0/1	0/0	NM	NM	NM
Cao	B	0/0	NM	NM	NM	NM	NM	NM
Cao 1 i	C	0/0	NM	NM	NM	NM	NM	NM
! (C)	Compr imi d o	de 0,4cm
com	dois BRF*	de polieti
leno i	com 5 cm	fixos
Cao	A	0/1	0/1	0/1	0/0	NM	NM	NM
Cao	A	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
Cao	B	0/1	0/1	0/1	0/1	0/0	NM	NM
Cao	B	I/I	I/I	0/1	0/1	0/0	NM	NM
Cao i	C	0/0	NM	NM	NM	NM	NM	NM
Cao 1	C	0/0	NM	NM	NM	NM	NM	NM
BRF*	- Braço(s	) de retenção	em fibra.

EXEMPLO 2

Os efeitos da dimensão dos comprimidos sobre a retenção gástrica de dispositivos cornprimido/fibra foram determinados em caes beagle em jejum. Prepararam-se comprimidos (0,64 cm de diâmetro x 0,32 cm de espessura) nao desagregável para contraste radiológico com dois braços de retenção fixos em fibra de polietileno oca e própria para contraste ( 5 cm de comprimento x 0,1 cm de diâmetro), como se descreveu anteriormente no Exemplo 1 (Figura 1B). Estes comprimidos eram significativamente maiores do que os citados no Exemplo 1 (0,4 cm x 0,15 cm). No Quadro II pode observar-se a duraçao da retenção gástrica destes dispositivos em caes beagle em jejum. Num cao, o sistema foi o comprimido de gastricamente retido, apenas durante mais controlo. Nos outros dois uma hora do que caes ensaiados o sistema nao foi do que o comprimiretido durante mais tempo

No Quadro II também se podem observar dados do de controlo.

sobre a retenção gastrica relativamente ao comprimido de 0;4 cm com dois braços de retenção fixos em fibra e de 5 cm.

Ê evidente que o sistema que contem o comprimido mais peque^ no e o que exibe maior grau de retenção.

QUADRO II

Comprimido com braços de retenção fixos em fibra Efeito da dimensão do comprimido

Retenção gastrica em caes beagle em jejum de (A) comprimidos de sulfato de bário nao desagregáveis (0,64 cm de diâmetro x 32 cm de espessura) com dois braços de retenção fixos em fibra de polietileno oca (5cm de comprimento x 0,1 cm de diâmetro externo); (B) comprimi, do nao desagregável (0,4 cm de diâmetro x 0,15 cm de espessura) comdois braços de retenção fixos em fibra de polietileno oca (5 cm de comprimento x 0,1 cm de diâmetro externo).

RETENÇÃO GÁSTRICA EM PERÍODOS VÁRIOS (HORAS) APOS A ADMINISTRAÇÃO

DISPOSITIVO

2 3 4 5 6 24 (A) Comprimido de

0,64cm com dois BRF* de polietileno

fixos com 5 cm
Cao A		I/I	0/1	0/1	NM	NM	NM	NM
i Cão B		0/0	0/0	NM	NM	NM	NM	NM
1 Cao C		I/I	I/I	I/I	I/I	0/0	0/0	NM
I (B) Comprimido de	0,4
ι cm com um BRF* de	po-
lietileno fixos com
ι 5 cm.
Cao A		0/1	0/1	0/1	0/0	NM	NM	NM
Cao A		0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
j Cao B		0/1	0/1	0/1	0/1	0/0	NM	NM
Cao B		I/I	I/I	0/1	0/1	0/0	NM	NM
Cao C		0/0	NM	NM	NM	NM	NM	NM
Cao C		0/0	NM	NM	NM	NM	NM	NM

BRF* = braço(s) de retenção em fibra.

EXEMPLO 3

Em caes alimentados avaliou-se a retenção gastrica de um comprimido de sulfato de bário nao desagregável , para contraste, com 0,4 cm x 0,15 cm e tendo ligados dois braços de retenção em fibra de polietileno, com 5 cm x 0,1 cm. Imediatamente após a administraçao forneceu-se a cada cao a sua raçao diária normal de alimentos secos permitindo-lhes o acesso à água. 0 quadro III apresenta dados sobre a retenção gástrica relativamente a estes dispositivos em caes alimentados e apresenta também dados

de retenção em caes em jejum para comparaçao. 0 dispositivo comprimido / fibra foi, consequentemente, retido em caes alimentados durante mais de 11 horas (o tempo de duraçao da experiência). Em dois de três caes o comprimido de controlo nao desagregável foi também retido.

Estes resultados estão de acordo com o conhecimento corrente sobre a fisiologia do esvaziamento estomacal. Objectos sólidos, por exemplo, formas galénicas de dosagem maiores do que, aproximadamente, 0,2 a 0,5 cm sao retidos no estômago cheio, enquanto objectos cujas dimensões estão compreendidas entre esses valores sao repidamente eliminados pelo estômago vazio (0 a 2 horas) mediante contracçoes denominadas complexo motor de migraçao ou housekeeper waves.

QUADRO III

Retenção em Caes alimentados

A retenção gastrica em caes beagle alimentados de um comprimido de sulfato de bário nao desagregavel (0,4 cm de diâmetro x 0,15 cm de espessura) tendo ligados dois braços de retenção em fibra de polietileno oca (5 cm comprimento x 0,1 cm de diâmetro externo).

CÃO RETENÇÃO GÁSTRICA EM PERlODOS VÁRIOS (HORAS)

APÔS A ADMINISTRAÇÃO

	1	2	3	4	5	11
A	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I
B	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I
: c	0/0	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1

Avaliou-se a retenção gastrica de um comprimido tendo ligado um anel. Preparou-se um comprimido nao desagregável para contraste radiológico (0,64 cm de diâmetro x 32 cm de espessura) que se perfurou no centro de uma face ate ao centro da outra face obtendo-se um orifício com 0,24 cm. Num anel com um diâmetro de aproximadamente 3 cm enrolou-se uma fibra de polietileno oca com 20 cm (20 cm de comprimento x 0,24 cm de diâmetro) e conservou-se com esta configuração utilizando uma tira de fita de autoclave. Colocou-se o anel de polietileno numa estufa a 75°C durante 1 hora, para fixar o polietileno na sua configuração enrolada. De um modo similar enrolou-se e ligou-se uma fibra de nylon com um unico filamento e 20 cm de comprimento (2o cm de comprimento x 0,13 cm de diâmetro) e fixou-se colocando-o durante uma hora, à tempertaura de 125°C, numa estufa. Enfiou-se o monofilamento de nylon enrolado no interiror da fibra de polietileno oca também enrolada, colocou-se aço em po no espaço vazio entre o nylon e o polietileno para se obter contraste radiológico e selaram-se as extremidades da fibra com cola de cianoacrilato. Enfiou-se a extremidade da fibra no orifício do comprimento, leia-se comprimido e colou-se. 0 dispositivo final consistia num anel com um diâmetro de aperoximadamente 3,5 cm com um comprimido ligado a uma extremidade (através da face do comprimido). Comprimiu-se o braço de retenção em fibra colocado sobre o dispositivo comprimido / anel de fibra e acondicionou-se o dispositivo numa cápsula de gelatina Ν^δ 000. Quando se colocou um dispositivo deste tipo na agua ou num tanipao em relaçao, leia-se solução aquosa a temperatura de 37°C, a capsula de gelatina dissolveu-se no espaço de 5 a 15 minutos e o braço de retenção em fibra desenrolou-se parcialmente de talyfnodo que o diâmetro global do dispositivo comprimido / / fibra desenrolado era de aproximadamente 4 cm.

Quadro IV apresenta a duraçao da retenção gástrica de dispositivos comprimido / anel de fibra em caes beagle em jejum aos quais se forneceram as suas rações diarias normais 7 horas depois da administraçao . Em to dos os casos o dispositivo comprimido / anel em fibra foi retido no estômago durante mais de 24 horas, enquanto o comprimido de controlo foi retido durante menos horas.

Este aspecto da presente invenção é um dos preferidos porque (a) observa-se uma retenção gastrica superior a 24 horas e (b) pode incorporar-se um grande comprimido de libertação controlada para ceder uma dose elevada de um modo uniforme exclusivamente no estômago, melhorando assim a biodisponibi1idade e eliminando o problema da Window of absorption.

QUADRO IV i Anel de fibra com um comprimido fixo i ¹-------------------------------------------------------------------------------------- ⁱ i Retenção gastrica em caes beagle em ! jejum de um dispositivo comprimido / anel de fibra, constir i tuido por um comprimido de sulfato de bario nao desagregável || (0,64 cm de diâmetro x 0,32 cm de espessura) com um único braço de retenção de polietileno / fibra de nylon ( 20 cm , de comprimento x 0,24 cm de diâmetro) ligado a uma face do

I comprimido. 0 braço de retenção em polietileno / fibra de nylon foi fixado sob a forma de um anel e foi dobrado e acondicionado numa cápsula de gelatinç N? 000. Este dispo‘1 sitivo abriu no estômago para adquirir a configuração de um || anel tendo ligado um comprimido, com um diâmetro global de

Ί

1' aproximadamente 4 cm.

I

-l· cÃO RETENÇÃO GÁSRTICA EM VÁRIOS PERÍODOS (HORAS) APÓS A ADMI’ NISTRAÇÃO

	1	2	2	A	2A
A	i/i	0/1	0/1	0/1	0/1
^z c	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
íi D	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1

EXEMPLO 5

Preparou-se um comprimido com um anel concêntrico fixo. Neste caso o anel nao era constitui, do por uma fibra, mas sim por uma tira de nylon com as dimensões de 20 cm de comprimento x 0,5 cm de diâmetro x 0,05 cm de espessura. Ligou-se esta tira à parte lateral de um comprimido de sulfato de bário nao desagregável (0,64 cm de diâmetro x 0,32 cm de espessura) utilizando cola de cianoacrilato, enrolou-se em volta da margem do comprimido, desenrolou-se parcialmente ate a obtenção de um diâmetro global (comprimido mais anel concêntrico) de aproximadamente 4 cm, fixou-se mediante aquecimento á temperatura de 70°C durante 6 horas, re-enrolou-se e acondicionou-se numa cápsula de gelatina N^e 000, como no Exemplo 4. 0 braço de retenção em tira de nylon deste dispositivo foi significativamente mais flexível do que o braço de retenção em polietileno / f i b r a de nylon do Exemplo 4.

Os dispositivos comprimido/ane1 de tira de nylon preparados como se descreveu antes foram administrados a caes beagle em jejum que se alimentaram 7 horas depois da administraçao fornecendo-lhes as suas rações diarias normais. 0 Quadro V apresenta a duraçao da retenção gastrica destes dispositivos em caes beagle. Esta retenção gastrica foi variavel , observando-se durações de retenção de 0, 4 e 24 horas em três caes. Radiografias de dispositivos no intestino delgado indicaram, que o braço de retenção com uma tira de nylon concêntrica estava deformado

^; e, seguiram o comprimido no seu trânsito através do intesi; tino delgado. Assim a ligaçao de um unico braço de retenção flexível em tira de nylon concêntrica com uma flexibi| lidade igual a utilizada na presente invenção nao foi su-

I ficiente para conservar, de um modo reproduzível, um compri mido no estômago durante aproximadamente 24 horas.

II i

p QUADRO V

Comprimido com braço de retenção em anel de tira de nylon j concêntrica

II j Retenção gástrica em caes beagle em jejum de dispositivos comprimido/anel de tira de nylon i constituídos por um comprimido de sulfato de bário nao i desagregável (0,64 cm de diâmetro x 0,32 cm de espessura) ί

I com um braço de retenção em tira de nylon (20 cm de compri^ j mento x 0,5 cm de diâmetro x 0,05 cm de espessura) ligado j a face lateral do comprimido. Estes dispositivos abrem no estômago apresentando a forma de um comprimido com um anel concêntrico, com um diâmetro global de aproximadamente 4 cm .

I

RETENÇÃO GASTRICA EM PERÍODOS VÁRIOS (HORAS) APÕS ! CÃO A ADMINISTRAÇÃO

	1	2	3	4	5	6	24
A	0/1	0/0	NM	NM	NM	NM	NM
C	I/I	I/I	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
D	I/I	I/I	I/I	I/I	0/0	0/0	0/0

EXEMPLO 6

Preparou-se um dispositivo constituído por um comprimido tendo ligados a face lateral quatro braços de retenção curvos em tira de nylon. Em volta do bordo de um comprimido de sulfato de bario nao desagregavel para contraste radiológico (0,64 cm de diâmetro x 0,32 cm de espessura), colocou-se uma manga cilíndrica de cloreto de polivinilo firmemente ajustada. As dimensões do comprimido e da manga ajustada concêntricamente eram de 1,03 cm de diâmetro x 0,32 cm de espessura. Colou-se uma extremidade, de cada uma das quatro tiras de nylon, a margem exter na da manga, utilizando cola de cianoacrilato, de um modo tangencial. As dimensões de cada tira eram de 4 cm de comprimento x 0,4 cm de largura x 0,05 cm de espessura. Note que, excepto para o comprimento, estas tiras tinham, aproximadamente, a mesma largura e espessura das tiras de nylon utilizadas no Exemplo 5, e exibiam o mesmo grau de flexibilidade. Revestiram-se os quatro braços de retenção em tiras de nylon (ligados aos comprimidos) com uma pequena quantidade de cola de cianoacrilato e pulverizaram-se com aço inoxidável em po para tornar as tiras opacas as radiações. Enrolaram-se firmemmente os braços de retenção em tiras de nylon a volta da margem da manga depois do que se colocaram num recipiente em lâmina de alumínio o que permitiu desenrolar parcialmente o dispositivo até um diâmetro global compreendido entre aproximadamente 3,5 cm e 4,0 cm (comprimido mais ^rmanga mais braços de retenção em tira de nylon dobrados para o interior). Aqueceu-se o dispositivo parcialmente desenrolado, a temperatura de 70°C, durante 6 horas para permitir a adaptaçao dos braços de retenção em tira de nylon à configuração citada. Aproximadamente um dia antes da administraçao enrolou-se novamente o dispositivo compriínido/manga/anel de tira de nylon e colocou-se numa cápsula de gelatina N^e 13 utilizada em veterinária.

Simultaneamente com um comprimido de controlo, como contraste radiologico, administrou-se o dispositivo citado a um cao beagle em jejum ao qual, sete horas depois da administraçao, se forneceu uma raçao diaria normal. Avaliou-se a retenção gástrica por radiografia ã 6^a e 24^a horas. Observou-se que o dispositivo comprimido/ /manga/anel de tira de nylon se conservou no estômago durante 24 horas, enquanto o comprimido de controlo foi eliminado do estômago 6 horas depois da administraçao.

EXEMPLO 7

Um dos aspectos preferidos da presente invenção e aquele em que o dispositivo de retenção gástrica fica retido no estômago, eficazmente, durante um tempo indefinido, e deixa o estômago quando o dispositivo altera a sua forma, decompoe—se em fragmentos, degrada-se ou dissolve-se. Assim a duraçao da retenção pode ser imposta pelo design do mecanismo de degradaçao, minimizando os efeitos de variabilidade de doente para doente em fisiologia gástrica. Este exemplo demonstra uma maneira de conseguir um dispositivo que actua deste modo. Este dispositivo e semelhante ao descrito no Exemplo 6 mas inclui um mecanismo que permite a desagregaçao .

Preparou-se um dispositivo de desa gregaçao do seguinte modo. Preparou-se um comprimido (1,03 cm de diâmetro x 0,32 cm de espessura) de sulfato de bário nao desagregável , como contraste radiológico. Preparou-se uma manga cilíndrica (1,03 cm de diâmetro interno; 1,11 cm de diâmetro externo) constituída por 25% de acetoftalato de polivinilo (PVAP) e 5% de partículas de borracha, Hycar para diminuir a fragilidade . 0 acetoftalato de polivinilo e um naterial enterico, isto e, uma material que conserva as suas propriedades físicas a pH baixo, mas amolece e dissolve-se quando o pH está compreendido entre valores neutros e elevados. Colocou-se a man30

ga cilíndrica de acetoftalato de polivinilo sobre o comprimido e ligou-se firmemente a este com cola de cianoacrilato. De um modo tangencial, ligaram-se quatro tiras de nylon (4 cm de comprimento x 0,4 cmcfe espessura x 0,05 cm de espessura) a extremidade externa da manga cilíndrica de acetoftalato de polivinilo utilizando cola de cianoacri1ato. Estes braços de retenção em tiras de nylon possuíam, aproximadamente, o mesmo grau de flexibilidade dos Exemplos 5 e 6. Revestiram-se as quatro tiras com uma pequena quantidade de cola e pulverizaram—se com aço inoxidável em po para tornar as tiras opacas as radiações. Enrolaram-se os braços de retenção em tiras de nylon firmemente em torno da extremidade da manga, depois do que se colocaram num recipiente em lâmina de aluminio o que permitiu desenrolar parcialmente o dispositivo obtendo-se um diâmetro global compreendido entre aproximadamente 3,5 e 4,0 cm (comprimido mais manga mais braços de retenção em tiras de nylon dobrados para o interior). Aqueceu-se o dispositivo parcialmente desenrolado (no recipiente em Lamina de alumínio) a temperatura de 70°C durante 6 horas para permitir a adaptaçao, dos braços de retenção em tira de nylon, a configuração citada. Aproximadamente um dia antes ; da administraçao enrolou-se novamente, de um modo firme, o dispositivo comprimido/manga/anel de tira de nylon e acondicionou-se numa capsula de gelatina N^s 13 utilizada em veterinária. Dispositivos deste tipo apresentam um diâmetro global de aproximadamente 3,6 cm quando retirados da cápsula.

Preparam-se outros dispositivos similares aos descritos antes, excepto no que diz respeito ao método de preparar braços de retenção em tiras opacas as radiações. Em vez de revestir a tira com cola e aço inoxidável em po, apenas se tornou opaco as radiações apro. ximadamente 1 cm da ponta exterior, de cada tira, com cola e aço inoxidável em pó. Realizou-se esta técnica para verificar a possibilidade da retenção dos dispositivos em que se cobriu toda a tira de nylon com cola e aço em pó se dever

a dureza da tira em nylon concedida pelo conjunto cola/pó em vez de se dever á dureza intrínseca dos próprios braços de retenção em tiras de nylon.

Administraram-se dispositivos des tes tipos a caes beagle em jejum, aos quais se forneceram as suas rações diárias normais sete horas depois da adminis, traçao. 0 Quairo VI apresenta a duraçao da retenção gástrica destes dispositivos. Em todos os casos os dispositivos comprimido/anel de tira de nylon foram ga s t r icamen t e retidos durante pelo menos 20 horas. Quando se observaram dispositivos no intestino delgado ou no cólon, por radiografia, tornou-se evidente que os braços de retenção em tira de nylon, ou tinham caído ou estavam dobrados pela base do acetoftalato de polivinilo quase a caírem. Concebendo um dispositivo que fica retido de um modo coerente até à sua decomposição em fragmentos, apos um periodo pre-determinado, evitam-se dois problemas: (1) a variabilidade de doente para doente na capacidade de expelir dispositivos do estOmago mediante contracçoes intensas (housekeeper waves) e (2) a possibilidade de um doente conservar numerosos dispositivos no estômago ou no intestino.

Os dispositivos deste Exaiplo e do Exemplo 6 que tinham 4 braços de retenção curtos em tirade nylon dispostos concentricamente em volta do bordo do comprimido, actuaram como dispositivos de retenção gástrica eficazes. Por outro lado, os dispositivos do Exemplo 5 que tinham um único braço de retenção em tira de nylon disposto concentricamente em volta do comprimido, exibiram retenção gastrica variavel. Em ambos os casos, os dispositivos apresentam um diâmetro de aproximadamente 4 cm quando retirados da capsula de gelatina. Assim a retenção bem sucedida destes dispositivos depende nao apenas da dimensão do dispositivo mas também da configuração dos braços de retenção fixos que formam o anel dilatado.

QUADRO VI

Comprimido com quatro braços de retenção em tira de nylon que formam um anel biodegradável

Retenção gástrica em caes beagle em jejum de um dispositivo comprimido/anel em tira de nylon constituído por um comprimido de sulfato de bário nao desagregável (1,03 cm de diâmetro x 0,32 cm de espessura) e uma manga de acetoftalato de polivinil degradável tendo ligados quatro braços de retenção em tira de nylon, como descrito no Exemplo 7. As dimensões da tira de nylon eram 4 cm de comprimento X 0,4 cm de largura x 0,05 cm de espessura. Este dispositivo desenrolou-se no estômago apresentando uma configuração cujo diâmetro global era de aproximadamente 3,6 cm. (A) com tiras totalmente cobertas com cola e aço inoxidável em pó para se obter contraste radiológico;

(B) apenas com as pontas da tira de nylon cobertas com cola e aço inoxidável em pó para se obter contraste radiológico.

RETENÇÃO GÁSTRICA EM PERÍODOS DIVERSOS DISPOSITIVO (HORAS) APOS A ADMINISTRAÇÃO

(A)		1	3	4	5	6	20	24
Cao	A	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
Cao	C	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
Cao	D	i/i	I/I	I/I	I/I	I/I	0/1	0/0
(B)
Cao	C	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
Cao	D	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I	0/1	0/1

EXEMPLO 8

Em receptáculos de dispositivos de retenção gastrintestinal opacos as radiações, como descritos no Exemplo 7, inseriram-se comprimidos de libertação contro lada contendo o composto antidiabético glipizida. Administraram-se estes dispositivos a três caes beagle em jejum, que foram subsquentemente alimentados 12 horas depois da administraçao. Numa experiência de controlo administraram-se aos mesmos caes comprimidos de glipizida de libertação controlada similares, sem dispositivos de retenção gastrintestinal. Colheu-se sangue em periodos diversos apos a administraçao e determinaram-se os níveis plasmaticos da glipizida utilizando um doseamento por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC). No caso de administraçao sem um sistema de retenção gastrintestinal o Tmax. medio (tempo ao fim do qual se observou a concentração plasmática máxima) foi de 2,7 horas e a AVC média (area debaixo da concentração plasmática vs. curva do tempo) foi de 35 microgramas - h/ml.

No caso de administraçao com um dispositivo de retenção gastrintestinal observou-se um nível plasmático de glipizida aproximadamente constante que se prolongou de 3 a 12 horas após a administraçao, e uma AVC média de 64 microgramas - h/ml. As determinações que se realizaram simultaneamente com Raios X indicaram que os dispositivos de retenção gastrintestinal que libertavam a glipizida fixaram-se no estômago durante pelo menos 8 horas. Este exemplo demonstra inequivocamente que o sistema de retenção gastrintestinal da presente invenção pode ser utilizado para aumentar o rendimento de um sistema de libertação controlada de um composto, garantindo que o composto e libertado sob uma forma absorvível na porção superior do intestino delgado, local onde a absorçao é na generalidade mais eficiente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparaçao de um sistema de libertação de medicamentos, por via oral, com trânsito gastrointestinal retardado, caracterizado por se ligar um elemento compressível descontínuo a um dispositivo de libertação controlada, resistindo o sistema anteriormente citado, quando aumenta de volume, ao trânsito gástrico .

- 2^a Processo de acordo com a reivindica çao 1, caracterizado por se ligarem dois ou mais elementos compressíveis descontínuos, de dimensão essencialmente similar e se fixarem estes elenHitos simetricamente em relaçao ao dispositivo.

Processo de acordo com a reivindica çao 2, caracterizado por se ligarem quatro elementos nao compressíveis ao dispositivo.

Processo de acordo com a reivindica çao 3, caracterizado por o dispositivo consistir nuin dispositivo osmótico ou num dispositivo que actua por difusão.

Processo para a preparaçao de um sistema modular adequado para se utilizar num sistema de

I libertação de medicamentos, por via oral, com trânsito gastrointestinal retardado, caracterizado por se ligar um elemento compressível descontínuo e um receptáculo que permite acondicionar e conduzir um dispositivo de libertação controlada, por via oral, que contem um medicamento e que ao aumentar de volume resiste ao trânsito gástrico.

- 6^a Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o receptáculo referido ser um anel que suporta um dispositivo de libertação controlada.

- 7^a Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o receptáculo referido incluir um componente de parede aberta com um esapço interno que permi_ te acondicionar e suportar o dispositivo referido.

- 8^a Processo de acordo com a reivindica çao 7, caracterizado por se encapsular o receptáculo referido o que permite o fecho do receptáculo que sustenta o dispositivo, compreendendo a parede e/ou o elemento capsulado referidos, um espaço que permite a passagem do liquido circundante para o receptáculo e a passagem do medicamento acondicionado no receptáculo para o meio ambiente.

- 9^a Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se ligar uma extremidade do elemento referido ao referido receptáculo.

Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se ligarem dois ou mais elementos de dimensão essencialmente similar e se fixarem estes elementos simetricamente em relaçao ao receptaculo.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 31 de Maio de 1988, sob o numero de série 200,801.