JPH02295997A - チミン誘導体及びこれを含有する抗ｈｉｖ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ウィルス活性を有する化合物に関し、更に詳
細には優れた抗ヒト免疫不全症ウィルス活性を存するチ
ミン誘導体及びこれを含有する抗ヒト免疫不全症ウィル
ス剤（以下、抗ＨＩ　Ｖ剤と略す）に関する。

〔従来の技術およびその課題〕

後天性免疫不全症候群〔＾ｃｑｕｉｒｅｄ　Ｉｍｍｕｎ
ｅＤｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　５ｙｎｄｒｏｒｎ　；Ａ　Ｉ
　Ｄ　Ｓ　］はヒト免疫不全症ウィルスＣｔ！ｕｍａｎ
　Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ。

以下ＨＩＶと略す；　　Ｎａｔｕｒｅ、　３２１．１０
　（Ｉ９８６）　］の感染によって引き起される重篤な
免疫不全症であり、その死亡率が非常に高いことから、
かかるＨＩＶ感染及びＡＩＤＳに対する対策は大きな社
、金的課題とさえなっている。

現在臨床的に効果があると認められている抗ＨＩＶ剤と
しては、逆転写酵素の阻害作用を有するアジドチミジン
（ＡＺＴ）が知られているが、その臨床的効果は、尚不
十分であり、更にこれによる副作用、例えば骨髄（造血
組織）の障害や頭痛、けいれん等の神経症状等の副作用
が強いという問題を抱えている。殊にＨＩＶは、その遺
伝子がプロウィルスとなって感染した細胞の染色体に潜
り込み遺伝病のような状態になっていることから必然的
に薬剤の長期投与が要求されており、ＡＺＴの有するか
かる副作用は、これを抗ＨＩＶ剤として用いる場合の大
きな障害となっている。

また、ＨＩＶ感染者が、ＡＩＤＳを発症するまでには、
通常極めて長い臨床的潜伏期がありその為、感染予防対
策をたてることが非常に困難とされている。

かかる現状からＨＩＶ感染及びＡＩＤＳに対して奏効す
る新しい医薬製剤の開発が斯界で待ち望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

そこで本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重
ねた結果、特定のチミン−グルコサミン誘導体が強い抗
ＨＩＶ作用を有し、かつ安全性が高いことを見出し、本
発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） 〔式中、ＲＩはハロゲン原子または低級アルキル基を、
Ｒ３及びＲ３は同一でも又は異なってもよくテトラデカ
ノイル基またはテトラデカノイルオキシテトラデカノイ
ル基を、Ｒ１及びＲ１は同一でも又は異なってもよく水
素原子またはスルホン酸基を示すが、Ｒ１とＲ１が同時
に水素原子となることはない〕 で表わされるチミン誘導体およびこれを有効成分として
含有することを特徴とする抗ＨＩ　Ｖ剤を提供するもの
である。

上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で示される低級アルキル基と
しては炭素数１〜５のアルキル基が挙げられるが、特に
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基
、ｎ−ブチル基又はｎ−ペンチル基が好ましい。またハ
ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
、ヨウ素原子が挙げられる。

Ｒ７及びＲ３で示されるテトラデカノイルオキシテトラ
デカノイル基としては、３−テトラデカノイルオキシテ
トラデカノイル基が挙げられる。

また、この３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイ
ル基には、光学異性体が存在するが（Ｒ）体、（Ｌ）体
およびラセミ体いずれをも含むものである。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式に従い製造さ
れる。

（ｎ） （Ｉ） 〔式中、Ｒ１−Ｒ２は前記と同じ意味を有する〕すなわ
ち、チミン−グルコサミン誘導体（ＩＩ）をスルホン酸
またはその誘導体と反応せしめることにより、本発明の
チミン誘導体（Ｉ）を製造することができる。

スルホン酸の誘導体としては、スルホン酸−トリエチル
アミン複合体などのスルホン酸−第三級アミン複合体、
スルホン酸のピリジン塩等が挙げられる。

反応はジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、４５〜
５０℃で２０時間開存反応させることにより実施される
。

原料であるチミン−グルコサミン誘導体（ｎ）は例えば
次の反応式に従い製造することができる。

以下余白 ＮＨＬ；Ｕし■２＾ Ｌ 〔式中、Ｒ６は低級アルキル基またはアルコキシ基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示し、ＡＣはアセチル基を示し
、Ｒ＋、ＲｚおよびＲ５は前記と同じ意味を有する〕 以下に上記の各反応工程にって説明する。

（Ｉ）　　チミン誘導体（ＩＩＩ）をシリル化すること
により、化合物（ＩＶ）が得られる。

この反応は、チミン誘導体（ＩＩＩ）とシリル化剤を適
当な溶媒中、−５〜５０℃で撹拌することにより実施さ
れる。用いられる溶媒としては、例えば乾燥ベンゼン、
クロロホルム、塩化メチル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等を挙げることができる。シリル化剤としては、
トリメチルシリルクロリド等のトリ低級アルキルシリル
ハライド、ビストリ低級アルキルシリルアセトイミド、
ＣＩＩＣ１１。

Ｃ１１３０ＣＯ３ｉ　（ＣＩ＋３）　２　　などを挙げ
ることができる。

（２）　　シリル化チミン誘導体（ＩＶ）にグルコサミ
ン誘導体（Ｖ）を反応させることにより、チミン−グル
コサミン結合体（ＶＩ）が得られる。

この反応はシリル化チミン誘導体（ＩＶ）とグルコサミ
ン誘導体を適当な溶媒中、触媒の存在下に反応させるこ
とにより実施される。反応溶媒としては、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、塩化メチレンなどが用いられ、触媒
としては四塩化スズなどが用いられる。なお、反応は、
例えば粉末状のモへキュラーレーブス４八などの乾燥剤
の存在下に行うのが好ましい。

尚、本工程に供するグルコサミン誘導体は（市販のもの
を用いてもよいが）一般には市販のグルコサミンを出発
物質として合成することが可能である。合成法の詳細は
、後述の実施例にて開示する。

（３）　　チミン−グルコサミン結合体（ＶＩ）を加水
分解することにより化合物（■）が得られる。

この反応はエステル結合しているγセチル基を除去する
だめの加水分解反応であり、自体公知の方法で行うこと
ができる。すなわち、ナトリウムアルコキシド、水酸化
アルカ・す、炭酸アルカリなどの塩基の存在下に実施さ
れる。

（４）化合物（■）をアセタール化することにより化合
物（■）が得られる。

この反応は、化合物（■）とアセトン等のアセタール化
剤を触媒の存在下に反応せしめることにより実施される
。アセタール化剤としては例えばパラトルエンスルホン
酸、アセトン、２．２−ジメトキシプロパン、ベンズア
ルデヒド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、シク
ロへ牛サンなどが、触媒としては塩化水素、濃硫酸、五
酸化リン、カチオン交換樹脂のＨ“型塩化亜鉛、硫酸銅
（ｎ）などが挙げられる。

（５）化合物（■）を加水分解することにより、化合物
（ＩＸ）が得られる。

この反応は通常の加水分解、例えば酸触媒加水分解、塩
基触媒加水分解、アンモノリシス、エステル交換などの
方法で行うことができるが、塩基触媒加水分解が好まし
い。塩基触媒としては、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ
、ナトリウムメトキシドなどが用いられる。

（６）化合物（ＩＸ）にテトラデカン酸、テトラゾカッ
イルオキシテトラデカン酸またはこれらの反応性誘導体
を反応せしめることにより、化合物（Ｘ）が得ら゛れる
。

この反応においてテトラデカン酸またはテトラゾカッイ
ルオキシテトラデカン酸を直接用いる場合は、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）、カルボニルイミ
ダゾール（ＤＩ３などの脱水縮合剤を用いるのが好まし
い。また、これらの酸の反応性誘導体としては、酸ハラ
イド、酸無水物などが挙げられる。反応は、ジメチルホ
ルムアミド、メチレンクロリド、アセトニトリル、テト
ラヒドロフランなどの不活性溶媒中、ジメチルアミノピ
リジン、２．４．６−トリメチルピリジン、トリエチル
アミンなどの塩基の存在下に行うのが好ましい。

反応条件としては、１時間程度水冷下反応後、室温にて
２００時間程反応させることが好ましい。

（７）化合物（Ｘ）を脱アセタール化せしめることによ
り、前記原料化合物（ＸＩ）が得られる。

この反応は、適当な酸の存在下に化合物（Ｘ）を加熱す
ることにより実施される。用いられる酸としては、酢酸
、塩酸、希硫酸などが挙げられる。

加熱温度は還流温度が好ましい。

斯くして得られるチミン誘導体（Ｉ）は、優れた抗ＨＩ
Ｖ作用を有し、かつ細胞毒性が弱いため安全性が高く、
抗ＨＩＶ剤として有用である。

本発明の抗ＨＩＶ剤は、上記チミン誘導体（Ｉ）を必須
成分とし、通常その薬理有効蛍と共に適当な医薬製剤担
体を配合することにより調製される。

製剤担体としては、使用形態に応じた製剤を調製するの
に通常慣用される充填剤、増量剤、保湿剤、崩壊剤、表
面活性剤等の賦形剤ないし希釈剤等のいずれもが使用で
きる。製剤組成物の形態はこれが上記有効成分を効果的
に含有する状態であれば特に限定はなく、例えば、錠剤
、粉剤、頴粒剤、火剤等の固剤や通常液剤、懸濁剤、乳
剤等の液剤であることができる。またこれを使用前に適
当な担体の添加によって液状となし得る乾燃品とするこ
ともできる。上記製剤組成物には、必要に応じて通常の
各種添加剤、例えば溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保
存剤、着色剤等を添加することもでき、更に他の医薬品
を組み合せ配合することもできる。

本発明の抗ＨＩＶ剤は、該製剤組成物の形態に応じた適
当な投与経路で投与される。投与方法も特に限定はなく
、内用、外用及び注射によることができる。注射剤は、
例えば静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内等に投与し
得、外用剤には、坐剤等を包含される。

本発明抗ＨＩＶ剤の投与量は、その製剤形態、投与方法
、使用目的及びこれを適用される患者の年齢、体重、病
状等に応じて適宜設定され、一定ではないが一般には製
剤中に含有される有効成分の量が一成人当り、経口投与
の場合０．１　ｇ〜１０ｇ程度、非経口投与の場合０．
１ｇ〜５ｇ程度とすることが好ましく、製剤中の有効成
分■は、この投与量に従って適宜設定される。なお、投
与は必要に応じて１日数回に分けて行うことも可能であ
る。

〔発明の効果〕

本発明化合物（Ｉ）は、優れた抗ＨＩＶ作用を有し、か
つ細胞毒性が低いことから抗ＨＩＶ剤として有用である
。従ってこれを有効成分とする本発明の抗ＨＩＶ剤は、
長期投与にも適し、ＨＩＶ感染の予防及びＡｌ５Ｄ並び
にその関連症候群ＡＲＣの発症予防並びに治療に極めて
有用である。

〔実施例〕

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に説明する
。

参考例１ １、３．４．６−テトラ−０−アセチル−２−クロロア
セトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコビラノース
の製造： ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム水溶液ｌＩｌ中に水冷下撹拌
しながらＤ−（＋）−グルコサミン塩酸塩２１５．１ｇ
　（Ｉ，００１１Ｉｏｌ　）を徐々に加え引き続きｐ−
アニスアルデヒド　１２３．４ｇ　（０，９１ｍｏりを
滴下し、滴下終了後室温で１時間撹拌した。生成した結
晶物を吸引濾過しこれを冷水で、引き続き、エタノール
：エーテル（Ｉ：　１）で洗浄し乾燥し、白色粉末物を
２３９、Ｏｇ、８１％の収率にて得た。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

融点　１７７〜１７８℃ （Ｉ）　　ビス（トリメチルシリル）チミン（ＩＶ−１
）の製造： チミン（和光紬薬社製）　６．００　ｇ　（０，０４８
ｍｏｌ）およびトリメチルクロロシラン（信越化学社製
）１２、４　ｇ　（０，１１５ａ＋ｏｌ）を乾燥ベンゼ
ン１００ｍｊ！に溶解し、これにトリエチルアミン１１
．６ｇ　（０，１１５ｍａｔ）を徐々に滴下した。反応
液をセライト　（和光紬薬社製）を用いて吸引濾過し、
濾液を減圧濃縮した後グラス−チューブ−オーブン（５
ＨＩＢ八Ｔ八へ製へで減圧蒸留（初留７５℃、３５　ｍ
ｍ１１ｇ　；水留１５０℃、９〜１０　ｍｍＨｇ）　Ｌ
、目的化合物（Ｉ’Ｖ−１）１０．９ｇを得た。収率８
２．８％。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

沸点：９８℃／　２　＋ｒ＋ｎ＋ｌＩｇ融点ニア３〜７
４℃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１！　３）δｐｐｍ　　：０．３６
　　（Ｉ８Ｈ，ｓ、ＳｉＭｅｆｆｘ　２）実施例１ （２）　　１−　（３，４，６−）ツー０−アセチル−
２−クロロアセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グル
コピラノシル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−２，４−ジオン（■−１）の製造： （Ｉ）で得られた化合物（■−１）　２．０６　ｇ　（
７，５Ｘ　ｌ　Ｏ−’　ｍｏｌ）　、参考例１で得られ
た１、　３．４．６−テトラ−０−アセチル−２−クロ
ロアセトアミド−２−デオキシ−β〜Ｄ−グルコビラノ
ース２．１２ｇ　（５，０Ｘ１０−’ｍｏｌ）および粉
末状モレキュラーシーブス４８　１．５０ｇを１．２−
ジクロロエタン４０１１１１に加え、室温にて１時間撹
拌した。次いでアルゴン雰囲気下、氷冷し、四塩化スズ
１．９５ｇ　（７，５Ｘ１０−３１１１ｏｌ）を徐々に
滴下後、水冷下で１時間更に室温で１５時間撹拌した。

薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：ア
セトン−１０：　２）で反応終了を確認した後、飽和Ｎ
ａ１ｌＣＬ水溶液を加えて１時間撹拌し、セライト　（
和光紬薬社製）を用いて吸引濾過した。

濾液を飽和ＮａｔｌＣＯ＝で洗浄した後、有機層を減圧
濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル１００ｇ、展開溶媒；クロロホル
ム：アセトン＝１０：２→クロロホルム：メタノール−
１０：ｌ→５：ｌ→３：ｌ）で精製し、目的化合物（Ｖ
ｌ−１）１．５６ｇを得た。

収率６３．６％。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

融点：１３２〜１３５℃ 元素分析（Ｃ，ｌ＋２．Ｎ、［１，Ｏ（：ｉとして）　
：ＨＮ 計算値（％）　　４６．５９　　４．９４　　８．５８
実測値（％）　　４６．７４　　５．１０　　７．６２
１Ｒν、、、　　　−’：　　３３２０．　１７４５．
　１７００　　、　１６７０Ｉ１１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　　：２．１１　
　（９Ｎ、　　ｓ、　　＾ｃＯＸ３）３．９５　　（２
Ｈ，ｓ、　　ＣＩ　Ｃｌ１＝Ｃ−）５．５５　　（Ｉ）
１．　　ｄ、　　Ｊ＝９．０　１−１ｚ。

口 ＮＨ［：ＣＨ，Ｃｊ！　　） ”Ｃ−Ｎｉ４Ｒ（ＣＤＣ１！　３）δｐｐｍ　　：４２
．３　　（ＣＩ　ＣＨ，Ｃ） ８０．８（アノメリック炭素） １１２．４　　（Ｃｓ　） １３５．１　　（Ｃ，） １５１．５　　（Ｃ２） １６３．５　　（Ｃ４） １６７．１　　、　１６９．４　、　１７０．６　。

１７０．８　　（Ｃ＝　０　） （３）１−（２−クロロアセトアミド−２−デオキシ−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−５−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（■−
１）の製造： （２）で得られた化合物（Ｖｌ−１）　２．７０ｇ　（
５，５Ｘ　１０−３ｍｏｌ）を乾煙メタノール１５０ｍ
ｊ！に溶解し、アルゴン雰囲気下、水冷下に０．１　Ｍ
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液５５ｍ１！を水
冷下僚々に滴下し、１時間撹拌して、更に室温で２０時
間撹拌した。

薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝３　：　１）で反応終了を確認した後、弱酸
性イオン交換樹脂ＩＣＲ−５０（オルガノ社製）　３．
００　ｇを加え１時間撹拌した。イオン交換樹脂を濾去
し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（シリカゲルｌｏｏｇ、展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１→５：１→
３：１）で精製して目的化合物（■−１）ｌ、５２ｇを
得た。収率７６．０％。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

融点：１４３〜１４７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ａ）δｐｐｍ　　：３．９
８　（２１１，ｓ、　　ＣｊＩＣＩＩｉＣ）５．７０　
　（ｌｔｌ、　　ｄ、　　ＪＪ、５　　Ｈｚ。

口 ＣＩ　　ＣＨ，ＣＮ１１−　　） ”　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δｐｐｍ　　：４３．１
　　（ＣＡ’　ＣＨ，−） ８２．７（アノメリック炭素） １１１．６　　（Ｃ，） １３８．６　　（Ｃｓ　） １５２．６　　（Ｃ，） １６６．２　　（Ｃ，） １６９．９　　（Ｃ＝０） （４）１−（２−クロロアセトアミド−２−デオキシ−
４，６−イツプロピリデンーβ−Ｄ−グルコピラノシル
）−５−メチル−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジ
オン（■−１）の製造＝（３）で得られた化合物（■−
１＞　１．５２　ｇ　（４，１８８ＩＯ−’と　２．２
−ジメトキシプロパン３．２７　ｇ（３，１４Ｘ　１０
−２ｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｎ＋１に溶かし、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸０．３３　ｇ　　（Ｉ，９４ｘｉｏ−”■
ｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。

薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝５　：　１）で反応終了を？？［した後、Ｉ
ＲＡ　４５　（オルガノ社製）　２．５０　ｇ、を加え
１時間撹拌した。反応液を自然結過し、濾液を減圧濃縮
した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル３０ｇ、展開溶媒；。

クロロホルム：メタノール＝１０：１→５：１→３：１
）で精製して目的化合物（■−１）１１８ｇを得た。収
率７７．５％。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

融点：２１９〜２２１℃ 元素分析（Ｃ＋−１ｌｉＪｓＬｃｊ？・Ｈ，（ｌとして
）：ＨＮ 計算値（％）　　４５，５６　　５．７３　　９．９６
実測値（％）　　４５，９３　　５．３９　１０．１３
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１’　　ｓ）　　δ　ｐｐｍ　　
：１．４６．　１．５７　　（ｅａｃｈ　　３Ｈ，ｓ。

３．９７　　（２Ｈ，ｓ、　　ＣｊＩＣＨｚＣ）５．７
６　　（Ｉ）１．　　ｄ、　　Ｊ＝９．９　　ｆｉｚ。

ＣＩＣ１，ＣＮＨ） （５）１−（２−アミノ−２−デオキシ−４，６−イン
ブロピリデンーβ−Ｄ−グルコピラノシル）−５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４
−ジオン（ＩＸ−１）の製造：（４）で得られた化合物
（■−１）　１．１８ｇ　（２，９２Ｘ　１０−３ｍａ
ｔ　）　、チオウレア０．４４ｇ（５，８４ｘ１０−’
ｍｏｌ　）　、ジイソブロビルエチラミン０．７６ｇ　
（５，８４Ｘ　１０−３ｍｏｌ　）および粉末状％Ｌ／
キュラーシーブス４Ａ（和光紬薬社製）２．０ｇをテト
ラヒドロフラン４０ｍ１中に加え、アルゴン雰囲気下、
室温にて３時間加熱還流した。

薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝５　：　１）で反応終了を確認した後、セラ
イト（和光紬薬社製）を用いて吸引濾過し、濾液を減圧
ａ縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル５０　ｇ、　展開溶ＡＫ　；クロ
ロホルム：メタノール＝１０：Ｉ→Ｉ　Ｏ：　２）で精
製して目的化合物（■−１）ｌ、０７ｇを得た。収率８
５．２％。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

融点：９８〜１０２℃ ＩＲシー−ｘ　　　−’　：　　３３４０．　１６６１
．８５８ｍ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）δｐｐｍ　　：１．４
７．　１．５９　　（ｅａｃｈ　　３１１．　　ｓ。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＯＣＡ’　ｓ）δｐｐｍ　　：１．９
１．２８．９（アセトニド） ８１．８（アノメリック炭素） １１２．０　　（Ｃｓ　　） １３６．５　　（Ｃ，） １５２、Ｏ（Ｃ２） １６４．７．　　］［ｉ４．５　（Ｃ，）１７０．７　
　、　１７０．０　　（ンＣ−０）（（３）１−（２−
デオキシ−４，６−イツブロピリテ゛ンー２−テトラデ
カナミド−３−〇−テトラージメチルーβ−Ｄ−グルコ
ピラノシル）５−メチル−１，２，３，４−テトラ−ヒ
ドロピリミジン−２，４−ジオン（Ｘ−１）の製造：（
５）で得られた化合物（ＩＸ−１）　０．１５ｇ　（４
，５Ｘ　Ｉ　Ｏ−’　ｍｏｌ）　、テトラデカン酸０．
３１　ｇ　　（Ｉ，３５Ｘ　１０−’　ｍｏｌ）および
ジメチルアミノピリジン０．０５ｇ　（Ｉ，３５ｘ　１
０−’　ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５．Ｏｍｊ！
と塩化メチレン２．０ｍｊ！の混合溶媒に溶解し、アル
ゴン雰囲気下、水冷下にジシクロへキシルカルボイミド
０．０５　ｇ　（４，５ｘｌＯ−’ｍ０１）を加えて１
時間撹拌し、更に室温で１５時間撹拌した。

薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：ア
セトン＝１０：２）で反応終了を確認した後、反応液を
減圧濃縮し、酢酸エチル２　ｍｌを加えてセライトを用
いて吸引濾過を行なった。再び濾液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル２０ｇ１展開溶媒；クロロホルム：アセトン＝１
０　：　２）で精製して目的化合物（Ｘ−１）０．１２
ｇを得た。

収率３５．７％。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　りδｐｐｍ　：０．８８　（
６）１．　ｔ、　Ｊ＝５．６　Ｈｚ。

（Ｃｔｌａ）　Ｉ　２　　ＣＨ３Ｘ　２　）１、２６　
（４８１１，ｂｒｓ、　−（ＣＨａ）　＋２ＣＩＩ３Ｘ
２） １．４９．　１．５３　　（ｅａｃｈ　　３１１．　　
ｓ。

［ニー　［’１１２−　Ｘ　２　） （７）１−（２−デオキシ−２−テトラデカナミド−３
−０−テトラデカノイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロビリ名ジ
ンー２．４−ジオン（ＩＩ−１）の製造： （６）テ得らレタ化合物（Ｘ−１）　０．１０　ｇ　（
Ｉ，３Ｘ　１０−’　ｍｏｌ）を酢酸：水＝９：１の混
液１゜ｍｌに溶解し、９０〜９５℃にて１時間還流した
。

薄層クロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ１展開溶媒
；クロロホルム：メタノール＝１０　：　ｌ）で精製し
て目的化合物（ＩＩ−１）０．５５ｇを得た。

収率５４．３％。

（８）１−（２−デオキシ−２−テトラデカナミド−３
−〇−テトラデカノイルーβ−Ｄ　−／’　ルコビラノ
シルー４，６−ジサルフエー１−）　−３−ｌ　ｆルー
１，２，３．４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジ
オン（Ｉ−１）の製造：（７）で得られた化合物（ｎ−
１）３０ｍｇ（４，２４Ｘ　１０−’　ｍａｔ）とトリ
メチルスルホン酸アンモニウム４０Ｂ（２，８７Ｘ１０
−’　ｍｏｌ）とをジメチルホルムアミド１．５　　ｍ
Ｊ！に溶解し、５０℃にて２４時間撹拌した。

薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）で反応終了を確認した後、減圧濃
縮し、更に残渣をメチレンクロライド１．Ｏａ＋１に溶
解した溶液にトリフルオロ酢酸１４ｍｇ　（Ｉ，２６Ｘ
　１０−’　ｍｏｌ＞を加え、１時間撹拌した。次いで
反応液を減圧濃縮して得られた残渣をゲルクロマトグラ
フィー（５ｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ２０２０ｇ１展開溶媒
；クロロホルム：メタノール＝１：Ｉ）で２回精製して
目的化合物（Ｉ−１）１６ｍｇを得た。収率３６．０％
。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

ＩＲλ、、、　ｃｔｘ−’　：　　１７１０　（、；　
Ｃ＝　０　）　、　１６５０（アシド＞　、　ｔ２５ｏ
ｃ；ｓ＝ｕ　。

８００（Ｃ−０−Ｓン 実施例２ （Ｉ）ｌ−（２−デオキシ−４，６−イツブロピリデン
ー２−　（（Ｒ）−３−テトラ−デカノイルオキシテト
ラデカナミド）−３−０−（（Ｒ）３−テトラデカノイ
ルオキシテトラデカノイル）−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−２，４−ジオン（Ｘ−２）の製造： 実施例１の（５）で得られた化合物（ＩＸ−１）　０．
１７ｇ　（０，５ｘｌ　Ｑ−３ｍｏｌ）、（Ｒ）−３−
ｆトラデカノイルオキシテトラデカン！！０．５５ｇ　
　（Ｉ，２ｘ１０−”　ｍａｔ）およびジメチルアミノ
ピリジン０．０６１ｇ　（０，５Ｘ　１０”’　ｍｏｌ
）をアセトニトリル５　ｔｎｌに溶解し、アルゴン雰囲
気下、水冷下にジシクロカルボジイミド０．２５ｇ　（
Ｉ，２Ｘ１０−’ｍｏｌ）を加えた。次いで水冷下で１
時間、更に室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチル１０ｍ１を加えてセライトを用い
て吸引濾過を行なった。再び濾液を減圧１１縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル２０ｇ、展開溶媒；クロロホルム二アセトン＝２
０：１）で精製して目的化合物（Ｘ−２）５０ｍｇを得
た。収率８．３％。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｉ！　ｓ）δｐｐｍ　：１．２
６　（８８）１．　ｂｒｓ、　　（ＣＨ２）４４−）−
　Ｃ−ＣＨ２−） （２）　１−〔２−デオキシ−２−（（Ｒ）−３−テト
ラデカノイルオキシテトラデカナミド）３−０−　（（
Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル）
−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−５−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（Ｉ
Ｉ−２）の製造： （Ｉ）で得られた化合物（Ｘ−２）　０．２０　ｇ　（
Ｉ，６６Ｘ　１０−’　ｍｏｌ）を酢酸：水＝９：Ｉの
混液に溶解し、９０〜９５℃にて１時間還流した。

薄層クロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ１展開溶媒
；クロロホルム：メタノール＝２０：ｌ）でｆ１１製し
目的化合物（ＩＩ−２）７５ｍｇを得た。収率３８．７
％。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　、）δｐｐｍ　：０．８
９　（Ｉ２１１，ｔ、　Ｊ＝４．８４１１ｚ。

（ＣＩ＋　２）　−、ＣＩ＋　３） １．２３　（８Ｊｌ１１．　ｂｒｓ、　　（Ｉ：ＩＩｚ
Ｌ−）１ｌ −Ｃ−Ｃ１，−） （３）！−（２−デオ牛シー２−　（（Ｒ）−３−テト
ラデカノイルオキシテトラデカナミド）３−０−　（（
Ｒ）−３−テトラゾ°カッイルオキシテトラデカノイル
）−β−Ｄ−グルコピラノシルー４，６−ジサルフエー
ト〕−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ミジン−２，４−ジオン（Ｉ−２＞の製造： （２）で得られた化合物（ＩＩ−２）　７５ｍｇ（６，
５ｘｌ　Ｑ−’　０１０１）　ト）リメチルスルホン酸
アンモニウム１００Ｂ　（７，２８１０−’　１１１ｏ
ｔ）とをジメチルホルムアミド１．５ｍｆに溶解し、５
０℃にて２０時間撹拌した。

薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール−２＝ｌ）で反応終了を確認した後、減圧濃縮
し、更に残渣を塩化メチレン１、Ｏｍｌに溶解させ、こ
れにトリフルオロ酢酸３０ｍｇ（２，６Ｘ　１０−’　
ｍｏｌ）を塩化メチジ：／１ｍｊ？に溶解した溶液を加
えて１時間撹拌した。次いで反応液を減圧濃縮して得ら
れた残渣をゲルクロマトグラフ４−　（５ｅｐｂａｄｅ
ｘ　ＬＩＩ２０　２０　ｇ　、展開溶媒；特級クロロホ
ルム：乾煙メタノール＝ｌ　：　１）で２回精製して目
的化合物（Ｉ−２）５７ｍｇを得た。

収率６６．８％。

本工程で得られた化合物の物性を以下に示す。

ＩＲλｍ、、ｌｃｃｍ−’　：　　１７１０　（、”　
Ｃ＝　０　）　、　１６６０（アシド）　、　１２１３
０（ン５＝Ｏ）。

８１０　（Ｃ−０−３） 試験例１ 抗ＨＩＶ作用の検討： 本試験例においては、デキストラン硫酸（興和■）と本
発明化合物（Ｉ−２）の抗ＨＩＶ活性をＭＴ−４細胞を
用いて判定する系（Ｎａｇａｍｏ、Ｔ。

ａｎｄ　ｔｌｏｓｈｉｎｏ　Ｈ，；　Ｊｐｎ、　Ｊ、　
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、７９．９−１１゜１９８８　）
で調べた。

すなわち、ｌＸｌ０’個のＭＴ−４細胞に被検物質を加
え、これにＨＩＶを感染させ、５％ＣＯ２下、３７℃で
４日間反応した後ＭＴ−４細胞のスメア−を作り、Ｈｆ
Ｖ感染の成立の程度を間接螢光抗体法で判定した。その
結果を被検物質を添加しなかった場合をコントロールと
し、該コントロールとの比較として第１表に示した。

以下余白 本発明化合物（Ｉ−２＞は、硫酸化多糖であるデキスト
ラン硫酸と比べると分子量が非常に小さい。又、本発明
化合物（Ｉ−２）は明らかな抗ｔｌ　Ｉ　Ｖ作用が認め
られ、１００μｇ／ｍｉの濃度でも、ＭＴ−４細胞に対
する増殖抑制・毒性は認められなかった。

試験例 抗ＨＩ　Ｖ作用の検討： 本実施例においては、アジドチミジン（ＡＺＴ）と本発
明化合物（Ｉ−２）の抗ＨＩＶ活性をＨＩＶ感染細胞と
ＨＩＶ未感染細胞を混合培養し、形成された合胞体（Ｓ
ｙｎｃｉｔｉｕｍ　）の数を計測する所謂シンシチウム
　アッセイ　（Ｓｙｎｃｙｔｉｕｍ　Ａｓ５ａｙ）法に
より調べた。

即ち、ｌＸｌ０’細胞のＭｏ　Ｉ　ｔ−４細胞（Ｊ。

Ｍｉｎｏｗａｄａ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｎａｔｌ　Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ（Ｊ、Ｎ、Ｃ０Ｉ）。

４９、８９１−８９５．１９７２）に各被検物質を加え
、これに予めＨＩＶに感染させたＭｏ１ｔ−４細胞１．
５　Ｘ　１０　’個を加え、これを５％ＣＯ２下、３７
℃で一晩インキユベートした後ホルムアルデヒドを終濃
度５％になるように加え、固定し形成された合胞体の個
数（直径が５倍以上となったもの）を数えた。そ。

の結果を第２表に示した。

以下余白 ＡＺＴは、１０μｇ／ｒｎｌで既に細胞毒性を示し、合
胞体形成が１００μｇ／ｍ１程度でも　認められる場合
が多かった。それに対して、本発明化合物（Ｉ−２＞は
、１００．ｕｇ／ｍ１の濃度でも細胞毒性は認められな
かった。しかも低濃度で有効に合胞体の形成が抑制され
ており、有効性と安全性を兼ね備えていることがわかる
。

以　　上 出願人　株式会社　日本抗体研究所

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はハロゲン原子または低級アルキル基を
   、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一でも又は異なってもよくテト
   ラデカノイル基またはテトラデカノイルオキシテトラデ
   カノイル基を、Ｒ＿４及びＲ＿５は同一でも又は異なっ
   てもよく水素原子またはスルホン酸基を示すが、Ｒ＿４
   とＲ＿５が同時に水素原子となることはない〕 で表わされるチミン誘導体。 ２、請求項１記載のチミン誘導体を有効成分として含有
   することを特徴とする抗ＨＩＶ剤。