JPH02304099A - 細胞増殖抑制活性を有するロードマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、細胞増殖抑制活性を有する次式■の新規なア
ントラザイクリン誘導体およびそれらの生理学的に許容
し得る塩、該化合物の製法および薬剤としての該化合物
の使用に関するものである。

上記式において、 Ｒ１は、水素またはヒドロキシル基であり、そして Ｒ２は、ＮＲａ−（ＣＨｚ）ｎ−ＮＲ”Ｒｂ（式中、ｎ
＝ｏ−１２、好ましくはｎ＝ｏまたは２〜５でありそし
てＲａおよびＲ１）は、それぞれ水素、Ｃ３〜Ｃ４−ア
ルキルまたはベンジルである）であるかまたはＲ２は、
ＮＲａ−ＣＨＲ３−ＣＨ２−Ｒ’　Ｃ式中、Ｒａは前記
定義を有し、Ｒ３は水素またはカルボキシル基でありモ
してＲ４はＬ−アミノ酸または生体アミンの残基、好ま
しくは芳香族Ｌ−アミノ酸または芳香族生体アミンの残
基そして特に好ましくは生体アミンチラミン、トリプタ
ミン、ヒスタミン、ドパミンまたは５−ヒドロキシドパ
ミンの残基（ここで、Ｌ−アミノ酸はＲ３−カルボキシ
ルであるＲ２により定義されそして生体アミンはＲ３−
水素であるＲ２により定義される）である〕である。

現在、外科手術または放射線療法手段によつではもはや
治癒できない悪性腫瘍の約７〜１０％は、化学治療によ
り治癒することができる。特に、例えば子供における急
性リンパ性白血病、ホジキン病、卑丸腫瘍およびヴイル
ムス腫瘍のような急速に増殖する腫瘍は、化学療法に対
して高い感受性を示し、６０〜９０％の軽減割合を示す
。

さらに、化学療法によって、全腫瘍患者の約３０％の患
者において、腫瘍増殖の緩慢化または腫瘍症の部分的な
または完全な軽減緩和を達成することが可能である。し
かしながら、化学療法をつづけた場合においても、長時
間の経過とともに、腫瘍の再発があり、この腫瘍は通常
初期に成功した化学療法に対して耐性を示すようになる
。化学療法中に生ずるこのいわゆる゛二次的な耐性（ｓ
ｅｃｏｎｄａｒｙ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）　”は、化
学療法による腫瘍に対する作用の可能性を限定する。こ
の種の腫瘍としては乳癌および卵巣癌＝６− 小細胞肺癌および若干のリンパ腫の腫瘍がある。

しかしながら、目下、化学療法により可能な多くの悪性
疾患に対する作用は、ゼロに等しいか限界的なものでし
かなく、その結果、これらの場合、現在既知の物質に対
して腫瘍は一次的耐性があるど仮定しなければならない
。この種の腫瘍には非小細胞肺腫瘍および多くの胃腸腫
瘍が包含される。−次的耐性を有するこの種の腫瘍を、
増殖の速度の点から考慮した場合、かろうじて化学療法
により影響を与えることのできる、または全く影響を与
えることのできない腫瘍は、正確には、特に緩慢な増殖
速度を有する腫瘍であることがわかる。

すなわち、正確には、緩慢に増殖しそして一次的耐性を
有するヒ１への腫瘍に対して有効である新規な物質を探
求することがもつとも優先する問題である。さらに、す
でに確立された物質に対して二次的耐性がある場合でも
十分利用できるように、将来の化学療法剤は可能な限り
、既に知られている物質との交叉耐性を有していてはな
らない。

アントラサイクリン級においては、特にドキソルビシン
（アドリアマイシン）、エビルビシンまたはダウンマイ
シンが、多数の腫瘍症に対して治療効果を有している。

しかしながら、反復して治療に用いると、アントう」ノ
°イクリンに対する腫瘍細胞の″二次的耐性″が生じ抗
腫瘍活性が顕著に減少する。

腫瘍治療に対するこれらの既知のアントラサイクリンの
使用における他の無視できない問題は、望ましい細胞増
殖抑制活性のほかに、これらの化合物が、また、例えば
血液学的または心臓毒性のような望ましくない副作用を
有しているということである。

腫瘍治療におけるダウノマイシンおよびアト＝７− リアマイシンの活性は、主として、ＤＮＡに介入して腫
瘍細胞の増殖を抑制しそして細胞の死滅を招く、これら
のアントラサイクリンの能力に帰因する。

これらのことから、本発明の目的は、可能な限り、アド
リアマイシンとの交叉耐性がなくそして新規な作用スペ
クトルおよびアドリアマイシンより低い毒性を有し、そ
の結果腫瘍治療に有利に使用することのできる新規なア
ントラサイクリン誘導体を提供せんとするものである。

既に、この目的のために　Ｒ１が前記定義を有しそして
Ｒ２がヒドロキシル、分枝鎖状または非分枝鎖状である
かまたは置換されているかまたは置換されていない０１
〜Ｃ１−アルコキシまたはＮＲａ２（１？ａ＝水素マタ
ハＣｌ−０４−アルキル）テする式Ｉのロードサミニル
アントラサイクリノンを合成することが提案されている
。

基Ｒ２を前述したＲ２の定義のように変えることによっ
て従来技術のアントラサイクリンに対してアントラサイ
クリンの水中溶解度および（または）反応性および（ま
たは）毒性を変化させた式Ｉのアントラサイクリン誘導
体が、見出されｌこ。

例えば、Ｒ２がＮＨ−（ＣＨ２）、−ＮＨ２（式中、ｎ
＝２または４）である場合は、アントラザイクリン分子
は両方の性質を有し、そしてその水中における溶解度は
従来技術のアントラサイクリンの溶解度より高いという
ことが見出された。

さらに、Ｒ２がＮＨ−ＣＨＲ”−ＣＩ（□−Ｒ１（式中
、Ｒ３は水素でありモしてＲ４は生体アミンヒスタミン
、ヂラミンまたはトリプタミンの残基である）である場
合は、アン］・ラサイクリンはＤＮＡに介入する能力の
ほかに、また、ある酵素と相互作用して従来技術のアン
トラサイクリンと比較してその反応性を変化させること
ができるということが見出された。

＝１０− それ故に、本発明は前述した定義を有する式Ｉの化合物
に関するものである。

次の定義を有するものが好ましい。

Ｒ２ハＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂテアリ、Ｒ２
はＮＲ”ＮＲａＲ１）、ＮＲａ−（ＣＨ２）２−ＮＲ”
ＲｂマタハＮＲ”−（ＣＨｚ）ｔ−ＮＲａＲＩ）テある
（Ｒａ＝ＲＩ）−水素である誘導体が好ましい）。

Ｒ２ハＮＲａ−ＣＨＲ”ＣＨ２−Ｒ’テアリ（Ｒ３カ水
素−ｔ’　アル化合物が好ましい）、 Ｒ４は芳香族Ｌ−アミノ酸または芳香族生体アミンの残
基であり、そして Ｒ４は、生体アミンチラミン、トリプタミン、ヒスタミ
ン、ドパミンまたは５−ヒドロキシドパミンの残基であ
る。

細胞増殖抑制活性を有する式■の本発明の新規なアント
ラサイクリン誘導体の製法は、例えば０℃と溶剤の沸点
との間の温度で例えばジメチルホルムアミドまたはエタ
ノールのような適当な溶剤中において、式■（但し、式
中、Ｒ１は前記定義を有しそしでＲ２は分枝鎖状または
非分枝鎖状の０１〜Ｃ６−アルコキシまたはベンジルオ
キシである）の化合物を式ＨＲ”　Ｎ　−（ＣＨ２）　
ｎ　−Ｎ　Ｒ”　Ｒｂ（式中、ｎ、ＲａおよびＲｂは前
記定義を有す）の化合物または生体アミンまたはアミノ
酸と反応させ、そしてこの方法で得られた式■　〔但し
、式中、Ｒ１は前記定義を有しそしてＲ２はＮＲａ−（
ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂまたはＮＨ−ＣＨＲ’−ＣＨ２
−Ｒ’　（式中、ｎ１Ｒａ、　Ｒｂ、　Ｒ３およびＲ４
は前記定義を有する）である〕の化合物を単離および精
製することからなる。

本発明の方法により得られた新規なアントラサイクリン
誘導体は、細胞増殖抑制活性を有することを特徴とし、
従ってこれらの化合物は、慣用の薬学的処方剤および（
または）希釈剤と一緒に加工して癌治療に使用する薬剤
を得ることができる。投与形態および投与方法は、本質
的に既知物質であるアドリアマイシン、り゛ウノマイシ
ン、アクラシノマイシン、４′−エビ−アドリアマイシ
ン、４′−メトキシアドリアマイシンまたは４′−デオ
キシアドリアマイシン番こ対１−る投与形態および投与
方法番こ相当する。

この方法で製造された薬剤は、望ましくなｌ／１副作用
を示さない限り、本発明のイし金物と一緒にさらに他の
活性化合物を含有すること力；できる。

本発明の化合物の細胞増殖抑制部＋！４＝ｌまＬ１２１
Ｏマウス白抽病細胞を使用して試験される。

寒天プレート中においてＬ　　１２１０白血病細胞のコ
ロニーを形成させてこの目的番こ使用する。この方法を
使用して、１時間まプこ（よ数世代（こわＩこって細胞
の増殖挙動に対する試験物質の作用を検出する。１０〜
１２時間の細胞号゛イクルで７日間の試験期間中、継続
する約１４世代力く観察される。

この試験において、本発明の細胞増殖抑制活性＝１３− を有する物質は、未処置の対照のサンプルに比較して観
察されるコロニーの数が減少する。

使用される試験方法の詳細は、後述するコロニーの形成
を測定する方法から明らかである。

本発明の製造方法を説明するために、本発明の好ましい
化合物を特許請求の範囲記載の方法により製造する実施
例１〜５を示す。

式■の化合物の特性 反応の進行および得られる化合物を、薄層クロマトグラ
フィーまたはＨＰＬＣ技術によって検査した。特に説明
しない限り、薄層クロマトグラフィーは、予備被覆した
シリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。カラ
ムクロマトグラフィーは０．０４０〜０．０６３ｔｍの
粒子サイズのシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）上で実施し
た。ここで得られた収量は、最適条件のものではない。

次の溶剤混合物を、薄層およびカラムクロマトグラフィ
ーに使用した（各場合においてデー夕は容量％である）
。

溶剤混合物 組　　　成　　　　　　　　Ａ　　　　　ＢＣクロロホ
ルム（％’）　　７０　　８９　　７７メタノール（％
）　　　１８　　　７．４　１４酢酸（％）　　　　　
　　８．５３７ 水（％）　　　　　　３．５　０．６　２製造した化合
物の構造は、’Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳスペクトロスコピ
ーによって測定した。

実施例 式■（式中Ｒ］は水素でありモしてＲ２はエトキシであ
る）の出発化合物の製造 ７−０−（３’−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３’
−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロード
マイジノン ７−０−（３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノザミニル
）−β−ロードマイジノン１００ｍｇ（０，１８９ミリ
モル）およびブロモ酢酸エチル７５μａ（１１３ｍｇ＝
　０．６７７ミリモルー３．５８当量）を、ｌ・リエチ
ルアミン８０μＱ　（５８１１１９＝　０．５７４ミリ
モル＝３．０当量）の存在下で２時間反応させる。濃縮
後の生成物混合物を、遅延することなしに、少量のクロ
ロホルムに溶解し、エーテル中で製造したシリカゲルカ
ラム（シリカゲル１５ｇ）に充填しそしてエーテル約１
００ｍｆｆで溶離して過剰のブロモアセテートを除去す
る。次に、所望の化合物を、クロロホルム／エタノール
（２０／１）中に溶離スる（Ｒｒ　Ｏ，３２）　。収量
７０ｍｇ（０，１１４ミリモル）＝６０％。

ＭＳ−ＦＡＢ　（Ｍ　−１−Ｈ”）　ｍ／ｅ＝　６１６
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｆｆ３）δ１．１２
（ｔ、３Ｈ，Ｊｌ３．＋４＝７．４　Ｈｚ、Ｍｅ−１４
）、　１．１６（ｔ、３Ｈ，Ｊｂ、、−７，１Ｈｚ、Ｍ
ｅ−ｃ）。

１．４０（ｄ、３Ｈ，Ｊｓ’、６’＝６．８　Ｈｚ、Ｍ
ｅ−６’）、　１．７７−１９（。

４Ｈ，ＣＨ２−２’およびＣＨ２−１３）、　　２．１
１（ａａ、ＤＩ、、＋、、ｇｔ＝４　Ｈｚ、Ｊａｍ、５
ｂ＝１５　Ｈｚ、Ｈ−８ａ）、　２．２６（ｄ、Ｉｌｌ
、Ｊ８．．５ｂ−１５Ｈｚ、Ｈ−８ｂ）、　２．３８（
Ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、　２ｊ２（ｄ、ＩＨ。

Ｌｏ＋ａｌｌ−＋ｏ＝４　　Ｈｚ、０Ｈ−１０）、２．
８２（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３’）。

３−１４（ｂｓ、ｌＨ，０Ｈ−４’）、３．３１（ｄ、
ＩＨ，Ｊ、、、’＝１７　Ｈｚ。

トａ）、３．３３（ｄ、Ｈ＋、Ｊ、、、’−１７Ｈｚ、
Ｈ−ａ’）、３．６５（ｂｓ、ｌＨ，Ｈ−４’）、　　
４．０３（ｓ、ＩＨ，０Ｈ−９１４，０８（ｍ、３Ｈ。

ＣＨ２−ｂおよびｎ−５’）、　４．９２（ｄ＋ｌＨ，
Ｊ＋ｏ＋ａＨ−＋ｏ＝４　Ｈｚ。

ト１０）、　５．１５（ｍ、ＩＨ，Ｈ−７）、　　５．
５１（ｂｄ、ＬＨ，Ｊ＋’、２’＝２．５　　Ｈｚ、Ｈ
−１’）、７．３３（ｄｄ、ｌＨ，Ｊｌ、！＝ｌ　　Ｒ
２，Ｊ２，３＝８．４　　Ｈｚ、Ｈ−３）、７．７３（
ｔ、ＩＨ，Ｊ、、！＝Ｊ２，３＝８．４　Ｈｚ。

Ｈ−２）、７．９０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊｌ、ｚ＝８．４　
　Ｈｚ、Ｊｌ、３＝ｌ　　Ｈｚ。

Ｈ−１）、　　１２．１６（ｂｓ、ＩＨ，０Ｈ−４）、
　　１２．８４（ｂｓ、ＬＨ，０Ｈ−６）。

１．３．６３（ｂｓ、　１Ｈ，０Ｈ−１１）。

実施例　１ 式■（式中、Ｒ１は■］でありそしてＲ２はＮＨ−ＮＲ
２である）の化合物の製造 ７−〇−（３’−Ｎ−ヒドラジノカルボニルメチル−３
’−Ｎ−メチル−σ−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロー
ドマイジノン（化合物１） エタノール（３８ｒＲｆｆ）中の７−０−（３’−Ｎ−
＝１７− ニトキシカルポニルメチルー３′−Ｎ−メチル−ａ　−
Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイジノン（１５４
ｍｇ＝　０．２５ミリモル）の溶液を、１００％ヒドラ
ジン水和物（１７，５μＤ、＝　１．８ｍｇ＝　０．３
６ミリモルー１．４４当量）と混合しそして暗所室温で
６０時間撹拌する。次に、反応混合物を回転蒸発器中で
蒸発乾固しそして溶剤混合物Ａを使用してシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフィー処理（ＲｆＯ，２６）する。

水を合したフラクションに加えて相を分離し、１０ｗ／
ｖ％水酸化すｌ・リウム溶液でｐＨを７に調整しそして
次に飽和重炭酸すトリウム水溶液でｐＨ８に調整する。

次に相を分離漏斗中で分離し、水相をクロロホルムで数
回抽出しそして合した有機相を回転蒸発器中で蒸発乾固
する。収量：　５ｂ＋＋ｇ（０，０８５ミリモル）＝３
４％。

ＭＳ−ＦＡＢ　（Ｍ　＋Ｈ’）　ｍ／ｅ＝　６０２’Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＮＨ２，ＣＤＣｌ２５）／Ｄｓ−ＤＭ
ＳＯ（６／１））δｌ、１０（ｔ、３Ｈ，Ｊ、３．１４
＝７．４　Ｈｚ、Ｍｅ−１４）、　１．３５（ｄ、３］
（。

−１８＝ Ｊｓ’、ａ’・６．５　Ｈｚ、Ｍｅ−６’）、　　１．
６−２．０（ｍ、４Ｈ，ＣＨｚ−２’およびＣＨ，−１
３）、　　２．１９（ｂｓ、２Ｈ，ＣＨｚ−８）、　　
２．２６（ｓ。

３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、　２．５２（ｂｄ、ＩＨ，Ｊｚ’
、ｓ”１０．５　Ｈｚ、Ｈ−３’）。

３．０６（ｄ、ＩＨ，Ｊ、、、’＝１６．６　Ｈｚ、Ｈ
−ａ）、　　３−１９（ｄ、ＩＨ。

Ｊ、、、’＝１６．６　　Ｈｚ、Ｈ−ａ’）、３．７０
（ｂｓ、ＩＨ，Ｈ−４’）。

３．９０（ｂｓ、ＩＩ（，０Ｈ−９）、　４−０６（Ｑ
、ＬＨ，Ｊｓ’、ａ”６．６　Ｈｚ。

Ｈ−５’）、　　４．８４（ｓ、ＩＨ，Ｈ−１０）、　
　５．１２（ｍ、ｌＨ，）Ｉ−７）。

５−４８（ｂｄ、ＩＨ１Ｊ＋’＋ｚ”３−２　Ｈｚ、Ｈ
−１’）、７．３１（ｄｄ、ＩＨ。

Ｌ＋ｓ−Ｉ　Ｈｚ＋１２＋ｘ”８．４　Ｈｚ、Ｈ−３）
、　　７．７２（Ｊｌ１．Ｈ，Ｊｌ、ｚ＝８，３　）１
ｚ、Ｈ−２）、　　７．８７（ｄｄ、ＩＨｊ＋、２＝７
．７　Ｈｚ、ｈ、５Ｉ＝Ｉ　Ｈｚ、Ｈ−１）、　９．０
３（ｓ、ＩＨ，ヒドラジド−ＮＨ）。

実施例　２ 式Ｉ　（Ｒ１ハＨテありそＬ　テＲ２ハＮＨ−（ＣＨ２
）ｚ−ＮＨｚテある）の化合物の製造 ７−０−（３’−Ｎ−エチレンジアミノカルボニルメチ
ル−３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β
−ロードマイジノン（化合物２）ジメチルホルムアミド
（２０ｍ１２）中の７−０−（３’−Ｎ−エトキシカル
ボニルメチル−３′−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミ
ニル）−β−ロードマイジノン（１５０ｍｇ−０，２４
ミリモル）の溶液を、エチレンジアミン１ｍｆｆと混合
しそして暗所で室温で３時間撹拌する。次に、反応混合
物を回転蒸発器中で蒸発乾固しそして溶剤混合物Ａを使
用してシリカゲル１５ｇ上でクロマトグラフィー処理（
Ｒｒ　０．１５）する。フラクションを実施例１と同様
に処理する。収量：　１２Ｏｎ＋９（０，１９ミリモル
）−７９％０ Ｍ５−ＦＡＢ　（Ｍ　＋　Ｈ”）　ｍ／ｅ＝　６３０’
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ（２３／Ｄ６−ＤＭ
ＳＯＸ４／１））δ１．０９（ｔ、３Ｈ，Ｊｌ３．ｚ□
７．４　Ｈｚ、Ｍｅ−１４）、　１．３０（ｄ、３）１
゜Ｊ、’、６’＝６．５　Ｈｚ、Ｍｅ−６’）、　１．
６６−１−９（，４Ｈ，ＣＨ２−２’およびＣＬ−１３
）、　　２，１９（ｂｓ、２Ｈ，ＣＨｚ−８）、　　２
．２８（ｓ。

３Ｈ，Ｎ−ＣＨ８）、　２．５５（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３’
）、　２．８４（ｍ、２Ｈ。

ＣＨ２−Ｃ：）、　３．０１（ｄ、ＩＨ，Ｊ、、、’α
＝ｌｓ　Ｈｚ＋Ｈ−ａ）＋　３．１５（ｄ、ＩＨ，Ｊ、
、、’−１８Ｈｚ、Ｈ−ａ’）、　３．２５（ｍ、ＬＨ
，Ｈ７ｂ）。

３．３８（ｍ、ＬＨ，Ｈ−ｂ’）、３．６２（ｂｓ、Ｉ
Ｈ，Ｈ−４’）、４−０５（ｑ。

ＩＨ，Ｊｅ’＋ｉ’＝６−６　　Ｈｚ＋Ｈ−５’）＋　
　４．８２（ｓ、ＩＨ，Ｈ−１０）。

５．１２（ｍ、ＩＨ，Ｈ−７）、５．４８（ｂｄ、ＬＨ
，Ｊ＋’、２’＝３　　Ｈｚ。

Ｈ１’）、７．３２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊｌ、ｓ＝Ｉ　　Ｈ
ｚ、ｈ、５＝８−４　　Ｈｚ。

Ｈ−３）、７．７３（Ｌ＋ＩＨ１Ｊ＋＋２＝Ｊｓ＋ｓ＝
８　　Ｈｚ、Ｈ−２）＋　　７．８７（ｄｄ、ｌＨ，、
＋１．、＝７．ｓ　　Ｈ２，Ｊｌ、３＝ｌ　　ｌｌｚ、
Ｈ−１）、８．０６（ｔ。

ＩＨ，ＪＮ、ｌ、ｂ＝６　　Ｈｚ、−ＣＯ−ＮＨ−）。

実施例　３ 式■（式中、Ｒ１はＨでありモしてＲ２はＮＨ−（ＣＭ
　２　）　！−Ｎ（ＣＨａ：ｈである）の化合物の製造
７−〇−（３’−Ｎ−（ジメチルアミノエチルアミノカ
ルボニル）−３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニ
ル）−β−ロードマイジノン（化合物３） メタノール（８ｍＱ＞中の７−〇−（３’−Ｎ−エトキ
ンカルボニルメチル−３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウ
ノサミニル）−β−ロードマイジノン（１６ｍｇ−０，
０２６ミリモル）の溶液を、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエ
チルアミン１００μｆｆ（８１＋ｕ＝　０．９２ミリモ
ル）と混合しそして暗所で室温で１６時間撹拌する。次
に、混合物を回転蒸発器中で蒸発乾固しそして高真空下
で乾燥する。反応混合物を、溶剤混合物Ａを使用してシ
リカゲル４ｇ上でクロマトグラフィー処理（Ｒｒ　０１
１４）する。フラクションを、実施例１と同様に処理す
る。収量：　１３ｍｇ（０，−０２０ミリモル）−７７
％。

’Ｈ−ＮＭＲＣ３００ＭＨｚ、ＣＤＣ（ｉｓ）δ１．１
２（Ｌ、３Ｈ，、Ｊｌ３．１４＝７．４　Ｈｚ、Ｍｅ−
１４）、　１．３０（ｄ、３Ｈ，Ｊｓ’、ｅ’＝６．４
　Ｈｚ。

Ｍｅ−６’）、　１．７−２．０５（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２
−２’およびＣＩ（、−１３）。

２．１１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊｙ、　ａ、＝４　Ｈｚ、Ｊａ
ａ＋ａｂ＝１５　Ｈｚ、Ｈ−８ａ）。

２．２５（ｄ、ＩＨ，Ｊａｌ、５ｂ＝１５　Ｈｚ、Ｈ−
８ｂ）、　２．２８（ｓ、６Ｈ。

Ｎ（ＣＨ３）２）、　２・、３１（ｓ、３Ｈ，Ｎ−Ｃ１
ｆａ）、　２．５１（ｍ、３１（。

ＣＨ，−ｃおよびＨ−３’）、　　２．９８（ｄ、ＩＨ
，Ｊ、、、’＝１８　Ｈｚ。

Ｈ−ａ）、　３．１９（ｍ、ＩＨ，Ｈ−ｂ）、　３．２
０（ｄ、１．Ｈ，Ｊ、、、、’＝１８　Ｈｚ、Ｈ−ａ’
）、　３．６８（ｍ、ＩＨ，Ｈ−ｂ’）、　５．０４（
ｑ、ＩＨ。

Ｊｓ’、ａ’Ｊ、５　Ｈｚ、Ｈ−５’）、　４．１０（
ｓ、ＩＨ，０Ｈ−９）、　４．９１（ｓ、Ｉ）ｌ、ＨＩ
Ｏ）、　５．１５（ｍｉ）Ｉ、Ｈ−７）、　５．５２（
ｂｄ、ＩＨ。

Ｊ　＋　’　、２　’＝３　Ｈ２Ｉ　Ｈ−１’　）　＋
　　７．３３（ｄ＋　ＩＨ＋　Ｊｘ　＋　ｓ＝８　Ｈ２
＋ト３）、　７−７２（ｔ、ＩＨ，Ｊ＋、２＝Ｊｚ、ｘ
−８Ｈｚ、Ｈ−２）、　７．８９（ｄ、ＬＨ，Ｊ＋、２
＝７　Ｈｚ、Ｈ−１）、　８．１４（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）
。

実施例　４ 式Ｉ（式中、Ｒ１はＨテありそしテＲ”はＮＨ−（ＣＨ
２）４−ＮＨ，である）の化合物の製造 ７−○〜（３’−Ｎ−（４−アミノブチルアミノカルボ
ニル）−３’−Ｎ−メチル−〇−Ｌ−ダウノザミニル）
−β−ロードマイジノン（化合物アセトニトリル（３ｍ
Ｑ’）中の７−０−（３’−Ｎ−エトキシカルボニルメ
チル−３’−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−
β−ロードマイジノン（１６ｍｇ−０，０２６ミリモル
）の溶液を、１．４−ジアミノブタン２００μａと混合
しそして暗所で室温で３時間撹拌する。次に、反応混合
物を回転蒸発器中で蒸発乾固しそして次に溶剤混合物Ｃ
を使用してシリカゲル３ｇ上でクロマトクラフィー処理
（Ｒｒ　Ｏ，１６）する。次に、フラクションを実施例
１と同様に処理する。収量：ｌｌ＋ｎｇ（０，０１７ミ
リモル）＝６５％。

ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ　＋　Ｈ”）　ｍ／ｅ＝　６５８゜凰
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ４５／Ｄａ−ＤＭＳ
Ｏ（４／１））　δ１．１０（ｔ、３Ｈ，Ｊ＋ｓ、ｚ＝
７．４　Ｈｚ、Ｍｅ−１４）、１−３２（ｄ、３Ｈ。

Ｊｇ’＋ａ”６−５　Ｈｚ、Ｍｅ−６’）、　　１．４
−１．６（ｍ、４Ｈ，ＣＨ＝−ｃおよびＣＨｉ−ｄ）、
１．６−２．０（ｍ、４Ｈ，ＣＨｚ−２’およびＣＨ２
−１３＞、　２．１７（ｂｓ、２Ｈ，Ｃ）１２−８）、
　２−２９Ｃｓ、３Ｈ。

Ｎ−Ｃｌ５）、　２２−５５（、ＩＨ，Ｈ−３’）、　
２．６９（ｂｔ、２Ｈ，Ｊ、、、＝６．５　Ｈｚ＋ＣＨ
２−ｅ）＋　３．０６（ｄ、ＩＨ，Ｊ、、、’′＝１７
　Ｈｚ、）＋−ａ）。

３．０８（ｄ、ＩＨ，Ｊ、、、’＝１７　Ｈｚ、Ｈ−ａ
’）、　３．２０（ｂｔ、２Ｈ。

Ｊｂ、−＝６−５　Ｈｚ、Ｃｌ２−ｂ）、　３．７１（
ｂｓ、ＩＨ，Ｈ−４’）、　４−０６（ｑ、ｌＨ，Ｊ６
’、ｓ’＝６．６　Ｈｚ＋Ｈ−５’）＋　４．８２（ｓ
、ＩＨ，Ｈ−１０）。

５５−１２（、ＬＨ，Ｈ４）１５．４８（ｂｄ、ＩＨ，
Ｊ＋’、２”’３　Ｈｚ。

Ｈ−１’）、　７．２９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＋、ｓ＝Ｉ　
Ｈｚ、δ２，５＝８−４　Ｈｚ。

Ｈ−３）、　７．７０（ｔ、ＩＨ，Ｊ＋、２＝Ｊｚ、ｉ
＝８　Ｈｚ、Ｈ−２）、　７．８５（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＋
、＊＝７−５　　Ｈｚｄｌ−１，Ｊ＋、ｓ＝Ｉ　　Ｈｚ
、Ｈ−１）。

実施例　５ ７−０−（３’−Ｎ−ビスタミノ力ルポニルメチル−３
′−Ｎ−メチル−σ−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロー
ドマイジノン（化金物５） ジメチルホルムアミドＣ７ｍα）中の７−０−（３’−
Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３’−Ｎ−メチル−α
−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイジノン（２５
ｍｇ＝　０．０４ミリモル）の溶液を、ヒスタミン２０
ｒｎｇ　（０，］、８ミリモル）と混合しそして暗所で
５０°Ｃで３０時間撹拌する。次に、反応混合物を回転
蒸発器中で蒸発乾固しそして溶剤混合物Ｃを使用してク
ロマトグラフィー処理（Ｒｃ　Ｏ，１４）　Ｌ、次にフ
ラクションを実施例１と同様に処理する。収量：　２１
ｍｇ（０，０３ミリモル）−７５％。

ＭＳ−ＦＡＢ　（Ｍ　＋　Ｈ”）　ｍ／ｅ＝　６８１’
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ０４＝）δ、１．１３
（ｔ、３Ｈ，Ｊ＋ｓ、＋４”Ａ）　、、− ＝７．４　　Ｈｚ、Ｍｅ−１４）、　　１−４０（ｄ、
３１１．Ｊｓ’、ａ’＝６．５　Ｈｚ。

Ｍｅ−６’）、　１１−６−２−０（＋４Ｈ５ＣＨ２−
２’およびＣＨ２−１３）。

２．１１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊｙ＋ｇ、＝４　Ｈ２，Ｊｓ−
７ｅｂ＝１５　Ｈｚ、Ｈ−８ａ）。

２．２６（ｄ、ＩＨ，Ｊｓ、、５ｂ＝１５　Ｈｚ、Ｈ−
８ｂ）、　　２．２９（ｓ、３Ｈ。

Ｎ−Ｃｌ５）、２−３０（ｂｄ４Ｈ，Ｊｚ’、３’−１
１Ｈｚ、Ｈ−３’）。

２．７８（ｂｔ、２Ｈ，Ｊｂ、−＝５−６　Ｈｚ、ＣＨ
２−ｃ）、　　２．９６（ｄ、ＩＨ。

Ｊ、、、’□１７　Ｈｚ、Ｈ−ａ）、　　３．１４（ｄ
、ｌ　　Ｈｚ、Ｊ、、、’・１７　Ｈｚ。

Ｈ−ａ’）、３．４９（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２−ｂ）、　　
３ｊ３（ｓ、ＩＨ，Ｈ−４’）＋４−１０（Ｑ、ＩＨ，
Ｊｓ’、ａ’＝６−３　Ｈｚ、Ｈ−５’）、４−９２（
Ｓ、ｌｔｌ。

ＨＩＯ）、５．１６（ｍ、ＩＨ，Ｈ−７）、　　５．５
１（ｂｄ、］、Ｈ，Ｊ＋’、２’＝３．５　Ｈｚ、Ｈ−
１’）、　　６．８１（ｓ、ＩＨ，Ｈ−ｄ）、　　７．
３３（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＋、ａ＝ｌ　　Ｈｚ、ｈ、ｓ＝８．４　Ｈｚ、Ｈ−３
）、　　７．５６（ｓ、ＬＨ，Ｔ（−ｅ）。

７．７３（ｔ、ＩＨ，Ｊ＋＋２”Ｊｚ、ｓ＝８　Ｈｚ、
Ｈ−２）、　７．８９（ｄｄ、ＬＨ。

Ｊ＋＋ｚ−７−５ＨｚＩＪ１１３＝ｌＨｚＩＨ−１）１
　８．５７（ｂｓ、ＩＨ。

ＮＨ）。

実施例　６ ７−０−（３’−Ｎ−メチル−３′−Ｎ−チラミノ力ル
ポニルメチルーα−Ｌ−ダウノサミニル）２６一 −β−ロードマイジノン（化１ｙ６） ５０〜６０°Ｃで５０時間撹拌する以外は、ジメチルホ
ルムアミド（３ｍ（１）中で出発化合物２０ｍｙ（０，
０３２ミリモル）およびチラミン２０ｍｇ（０，１５ミ
リモル）を使用して実施例５と同様に反応を実施する。

精製を、溶剤混合物Ｃを使用して実施する（Ｒｒ　Ｏ，
５）　、収量：　１２＋ｎｇ（０，０１７ミリモル）−
５３％。

ＭＳ−ＦＡＢ　（Ｍ　＋　Ｈ”）　ｍ／ｅ−７０７’Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ、／Ｄ６−ＤＭＳＯ
（４／ｌ乃δ１．１０（ｔ、３１（、Ｌｓ＋＋４＝７．
４　Ｈｚ、Ｍｅ−１４）、　ｌ−３２（ｄ、３Ｈ。

Ｊ、’、、’−６．５　Ｈｚ、Ｍｅ−６’）、　１．６
−２．０（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２−２’およびＣＨ□−１３
）、　　２−１９（ｂｓ、２Ｈ，ＣＨｚ−８）、　　２
．２０（ｓ。

３Ｈ，Ｎ−ＣＩ５）、　２．５４（ｂｄ、ＬＨ，Ｊ２’
、、’＝１１　Ｈｚ、Ｈ−３’）。

２．６９（ｂｔ、２Ｈ，Ｊ、、。＝７　Ｈｚ、ＣＩ（□
−ｃ）、　３．０３（ｄ、ＩＨ２Ｊ、、、’１７　Ｈｚ
、Ｈ−ａ）、　３．０５（ｄ、ｌＨ，Ｊ、、、’＝１７
　Ｈｚ。

Ｈ−ａ’）、３．４０（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２−ｂ）、　３
．６５（ｂｓ、ＩＨ，Ｈ−４’）。

３．８９（ｂｓ、ＬＨ，ＣＩ９）、　４．０５（ｑ、Ｉ
Ｈ，Ｊｓ’、ａ’＝６．７　Ｈｚ。

Ｈ−５’）、　４．８５（ｓ、ＬＨ，ＨＩＯ）、　５．
１２（ｍ、ＩＨ，Ｈ−７）。

５．４７（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ、’、２”’３　　Ｈｚ、Ｈ
−１’）、６．７４（ｄ、２Ｂ。

Ｊａ、ｃ＝８．５　Ｈｚ＋ＣＨ２−ｄ）＋　　６．９７
（ｄ、２Ｈ，Ｊａ、ｅ＝８．５　　Ｈｚ。

ｃＨ２−ｅ）、７．３２（ｄｄ、］、Ｈ，Ｊ＋、ｉ＝ｌ
　　Ｈ２，Ｊ２，３＝８．４　　Ｈ２゜Ｈ−３）、７．
４９（ｂｔ、ＩＨ，ＪＮｌｌ、ｂ＝６　　Ｈｚ、Ｎｌ＋
）、７．７２ｔ（ＩＨ。

Ｊｌ、２＝Ｊ２．３”８　　Ｈｚ、Ｈ−２）、　　７．
８７（ｄｄ、１８．Ｊ、、、＝７．５　１（Ｚ、Ｊ、、
、＝ｌ　　Ｈｚ、Ｈ−１）。

実施例　７ ７−０−（３’−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−１−リプタミ
ノカルボニルメチル−α−Ｌ−ダウノザミニル）−β−
ロードマイジノン（化合物７）５０〜６０°Ｃで５０時
間撹拌する以外は、ジメチルホルムアミド（３ｍＱ）中
で出発物質２０ｍｙ　（０，０３２ミリモル）およびト
リプタミン２０ｍｇ（０，１２ミリモル）を使用して実
施例５と同様に反応を実施する。精製を、溶剤混合物Ｃ
を使用して実施する（Ｒｒ　Ｏ，４６）　。収量：　１
７ｍｇ　（０，０２３ミリモル）−７２％。

ＭＳ−ＦＡＢ　（Ｍ　＋　Ｈ”）ｍ／ｅ−７３０’Ｈ−
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ）　δ、１．１３（ｔ
、３Ｈ，Ｌ　３．＋＋□７．４　　Ｈｚ、Ｍｅ−１４）
、１．２３（ｄ、３Ｈ，Ｊ５’、ｓ’−６，５Ｈｚ。

ｉシｅ−６’）、　１．５−２．０（Ｉｌｌ、４Ｈ，Ｃ
Ｈ２−２’およびＣＨｘ−１３）。

２．１２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ７．ａ、＝４　Ｈｚ、Ｊａｎ
＋ａｂ＝１５　Ｈｚ、Ｈ−８ａ）。

２．１７（Ｓ、３Ｈ，Ｎ−Ｃ！（３）、２．２０（ｄ、
ＩＨ，Ｊｓ、、５ｂ＝１５　Ｈｚ。

Ｈ−８ａ’）、　　２．４８（ｍ、ＩＨ，ｔｌ−３’）
、　　２．９６（ｂｔ、２Ｈ，Ｊ、、、＝６．５　Ｈｚ
、ＣＨ２−ｃ）、　　３．４６（ｂｓ、ＩＨ，Ｈ−４’
）、　　３．５９（ｍ、２Ｈ。

ＣＨｚ−ｂ）、　　３．９６（Ｓ、ＬＨ，０Ｈ−９）、
　　４．００（Ｑ、ＩＨ，Ｊ６’、６’＝６．３　　Ｈ
ｚ、Ｈ−５’）、　４．９３（ｓ、ＬＨ，Ｈ−１０）、
　　５．１１（ｍ、ＩＨ。

Ｈ−７）、　５．４１（ｂｓ、ＩＨ，Ｈ−１’）、　７
．０（ｄ、ＩＨ，Ｊ、、Ｎ、−２，３１１ｚ、Ｈ−ｄ）
、　　７．０８（ｄｔ、ＩＨ）および７．１７（ｄｔ、
ＬＨ）（Ｌ＋＋＝Ｊ＋＋１−Ｌｌｂ”７　Ｈｚ、Ｊｃ＋
ｇ＝Ｊ＋＋ｈ＝ｌ　Ｈｚ、Ｈ−ｆおよびＩトｇ）、　７
．３２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊｌ、ａ＝ｌ　Ｈｚ、Ｊ２．ｉ＝
８．４　Ｈｚ。

Ｈ−３）、７．３３（ｄ、ＩＨ，、＋ｅ、＋＝８．０　
Ｈｚ＋Ｈ−ｅ）＋　　７．５４（ｄ。

ＩＨ，Ｊ、、、＝７．７　Ｈｚ、Ｈ−ｈ）、７．７２（
Ｌ、ＩＨ，Ｊｌ、ｚ”Ｊｚ、ｓ＝８　　Ｈｚ、Ｈ−２）
、７．８８（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ、、ｚ＝７．５　　Ｈ７，
Ｊｌ、３＝Ｉ　　Ｈｚ、Ｈ−１）、８．２９（ｂｓ、ｌ
Ｈ，ｃｏ−ＮＨ）。

試験管内におけるＬ　　１２１０マウス白血病細胞に対
する式１の化合物の細胞毒性 軟質寒天中のＬｌ、２１０白血病細胞のコロニーの形成
を測定する方法 １プレート当り５００の白血病細胞を、種々な濃度の試
験物質を使用して、３７°Ｃで１時間培養する。次に、
この細胞をＭｃＣｏｙ　５Ａ培地で２回洗滌しそして最
後に０，３％の寒天を添加後、ペトリー皿上に注加する
。対照は新鮮な培地のみを使用して培養する。ある場合
には、１時間培養する代りに、種々な濃度の試験物質を
上部寒天層と混合して、培養時間を通して細胞の連続露
出を行う。寒天が固化した後、プレートを培養器中で３
７°Ｃで、７日間培養する（Ｃｏ２５容量％、相対湿度
９５％）。次に、６０μｍより大きな直径を有する得ら
れたコロニーの数を計算する。結果は、未処置の対照に
対する百分率として処置した寒天プレート中のコロニー
の数を記録する。

この方法で得られた使用量−作用プロットからの物質の
活性の測定値として、ＩＣｓ。を測定する。

化合物の結果を、アドリアマイシンと比較して、第１表
に示す。

第１表 試験管内におけるＬ　１２１０白廂病細胞に対する式１
の化合物の細胞毒性 ｌ　　　ＨＮＨ−ＮＨ２０，３２０，２１２ＨＮＨ−Ｃ
Ｈｂ２−ＣＨ０２−ＮＨ２０，３５１，０３ＨＮＨ−Ｃ
Ｈｂ２−ＣＨＣ２−Ｎ（ＣＨ３）２　　　　　０，１２
　　　　０．２６４　　　　ＨＮＨ−ＣＨｂ２−ＣＨｏ
ｚ−ＣＨ’２−ＣＨｅｚ−ＮＨ２０，３５１，３ゲゼル
シャフ）・ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）細胞増殖抑制活性を有する式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１は、水素またはヒドロキシル基であり、Ｒ＾２は
   、ＮＲ＾ａ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＲ＾ａＲ＾ｂ（式中
   、ｎ＝０〜１２、好ましくはｎ＝０または２〜５であり
   そしてＲ＾ａおよびＲ＾ｂはそれぞれ水素、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルキルまたはベンジルである）であるか、また
   は Ｒ＾２は、ＮＲ＾ａ−ＣＨＲ＾３−ＣＨ＿２−Ｒ＾４（
   式中、Ｒ＾３は前記定義を有し、そしてＲ＾３は水素ま
   たはカルボキシル基でありそしてＲ＾４はＬ−アミノ酸
   または生体アミンの残基である）である〕 の新規なアントラサイクリン誘導体およびそれらの生理
   学的に許容し得る塩。 ２）Ｒ＾２がＮＲ＾ａ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾ａＲ＾
   ｂである請求項１記載のアントラサイクリン誘導体。 ３）Ｒ＾２がＮＲ＾ａ−ＮＲ＾ａＲ＾ｂ、ＮＲ＾ａ−（
   ＣＨ＿２）＿２−ＮＲ＾ａＲ＾ｂまたはＮＲ＾ａ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿４−ＮＲ＾ａＲ＾ｂである請求項２記載のア
   ントラサイクリン誘導体（Ｒ＾ａ＝Ｒ＾ｂ＝水素である
   誘導体が好ましい）。 ４）Ｒ＾２がＮＲ＾ａ−ＣＨＲ＾３−ＣＨ＿２−Ｒ＾４
   である請求項１記載のアントラサイクリン誘導体（Ｒ＾
   ３が水素である化合物が好ましい）。 ５）Ｒ＾４が芳香族Ｌ−アミノ酸または芳香族生体アミ
   ンの残基である請求項４記載のアントラサイクリン誘導
   体。 ６）Ｒ＾４が生体アミンチラミン、トリプタミン、ヒス
   タミン、ドパミンまたは５−ヒドロキシドパミンの残基
   である請求項５記載のアントラサイクリン誘導体。 ７）０℃と溶剤の沸点との間の温度で適当な溶剤、好ま
   しくはジメチルホルムアミドまたはエタノール中におい
   て、式 I （但し、式中、Ｒ＾１は前記定義を有しそし
   てＲ＾２は分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿４
   −アルコキシまたはベンジルオキシである）の化合物を
   式ＨＲ＾ａＮ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＲ＾ａＲ＾ｂ（式
   中、ｎ、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは前記定義を有す）の化合
   物または生体アミンまたはアミノ酸と反応させそしてこ
   の方法で得られた式 I 〔但し、式中、Ｒ＾１は前記定
   義を有しそしてＲ＾２はＮＲ＾ａ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   ＮＲ＾ａＲ＾ｂまたはＮＲ＾ａ−ＣＨＲ＾３−ＣＨ＿２
   −Ｒ＾４（式中、ｎ、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｒ＾３およびＲ
   ＾４は前記定義を有する）である〕の化合物を単離およ
   び精製することからなる請求項１記載のアントラサイク
   リン誘導体の製法。 ８）薬剤としての請求項１記載のアントラサイクリン誘
   導体。