JPH0256444A - 修飾ロドマイシンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい細胞増殖抑制性アントラサイクリン誘導
体に関し、特に、４−０−アルキル−７−０−グリコシ
ルーロドマイシノン、その製造方法およびその医薬とし
ての使用に関する。

アントラサイクリン物質類は技術文献に詳細に記載され
ている。ドキソルビシンおよびその１４−デオキシ類似
体ダウノルビシンはこの物質類のうち最も優れた代表的
物質として記載されており、充実性腫瘍および白血病の
多数の症例の治療のために臨床的に使用されている。し
かしながら、これらの特定の化合物の臨床成績は典型的
には全患者で同一ではなく、結腸癌および黒色腫のよう
な、ある特定の種類の腫瘍については成功率が低下して
いる。ドキソルビシンおよびダウノルビシンを用いた治
療の副作用は、特に、循環器系の損傷およびその特徴的
症状である。

ドキソルビシン−ダウノルビシン群では、アントラサイ
クリンの４−０−メチル置換が抗腫瘍作用および腫瘍選
択性のためには必要であることが知られている。カルミ
ノマイシンのような相当する４−ヒドロキシ誘導体は細
胞毒性を有し、選択性が低い。

従来技術に基づけば、本発明の目的は新しい４−０−ア
ルキル−ロドマイシンを、出発物質としてのβ−ロドマ
イジノンかご得ることであり、この物質は新しい作用ス
ペクトルを有し毒性が低い。

意外にも、７．１０−ビス−〇−（トリメチルシリル）
−β−ロドマイジノンを、分子内に存在するヒドロキシ
ル基（４−６−９−およｒＪｌｌ−ＯＨ）でアルキル化
する場合に、４−ＯＨがアルキル化され易いことがわか
った。これにより新しいロドマイシン誘導体の製造およ
び使用が可能となった。

以上の理解に基づき、本発明は、４−０−アルキル−β
−ロドマイジノンを出発物質として７−〇−グリコジル
生成物を調製し、その作用スペクトルおよび腫瘍治療薬
としての使用の可能性について検討することを目的とし
たものであった。

この目的は下記式Ｉ： 〔式中、 Ｒ１はＣ，〜、−アルキル基であり、 Ｒ２は水素原子、トリー０１〜．−アルキルシリル保護
ｘ、アセチル、七ノハロゲノ、ジハロゲノまたはトリハ
ロゲノ−アセチル基ただしハロゲンはフッ素または塩素
であるもの、または、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベン
ゾイル基であり、 Ｒ３は水素原子であるか、または、 Ｒ３およびＲ４は一緒になって、フェニルポロン酸基Ｐ
ｈＢ−であり、 Ｒ１は水素原子、トリーＣ１〜、−アルキルシリル保護
基、または式■： に＋ （式中　Ｒ１はヒドロキシル基、アセトキシ基、アミノ
基、トリフルオロアセトアミド基、ジーＣ１〜。−アル
キルアミノ基、４−モルホリニル基またはシアノメチル
アミノ基であり　Ｒ８は水素原子、ヒドロキシル基また
はアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基またはｐ−
ニトロベンゾイルオキシ基である）のグリコジル基であ
る〕に相当する新しい細胞増殖抑制性アントラサイクリ
ン誘導体により達成された。

式中の好ましい化合物は、式中、 Ｒ’−ＣＨ３−１ Ｒ”　−（Ｍｅ）、Ｓｉ−またはＦ、ＣＣ０−１Ｒ’−
Ｈまたは Ｒ３とＲ４は一緒になってＰｈ−Ｂ・であり、Ｒ’−Ｈ
、Ｍｅ、Ｓｉ−または式■（ただし式中、Ｒ１１−ＯＨ
，ＣＨ，ＣＯＯ−１ＮＨ，−１Ｆ３ＣＣＯＮＨ−１Ｍｅ
、Ｎ−１４−モルホリニルまたはＮＣＣＨ、Ｎｕであり
、Ｒ’−Ｈ。

００％ＣＨ３ＣＯＯ−１Ｆ　、　ＣＣＯＯ−またはｐＮ
ｏ！−ｐｈｃｏｏ−である） のグリコジル基であるような化合物である。

適切な場合は式Ｉの化合物はアンモニウム塩の形態であ
ることができる。

式１の新しい化合物の１つを調製するための本発明の方
法は、 ａ）基Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子であるよ
うな式■のβ−ロドマイシノンを、−２０〜＋２５℃の
温度で、ピリジンのような塩基および塩化メチレンのよ
うな有機溶媒の存在下、トリーＣ１〜、−アルキルシリ
ルクロリドと反応させて７、ｌＯ−ビス−ｏ−トリー０
１〜．−アルキルシリル−β−ロドマイジノンを形成さ
せること、次に得られた化合物をアルカリ金属炭酸塩の
存在下でＣ８〜、−アルキルの臭化物またはヨウ化物を
用いてアルキル化して４−０−Ｃ，〜、−アルキル−７
、ｌＯ−ビス−〇−（トリーＣ８〜、−アルキルシリル
）−β−ロドマイジノンを形成させること、そして次に
、酸加水分解でトリアルキルシリル保護基を除去して、
弐■： 〔式中Ｒ１は０１〜．−アルキル基である〕の４−〇−
ｃ＋＋４−アルキルーβ−ロドマイジノン化合物を形成
させること、 ｂ）ｐ−トルエンスルホン酸または酢酸のようす酸オよ
びトルエンのような無水有機溶媒の存在下、フェニルボ
ロン酸を用いて、それ自体知られた方法で弐■の化合物
を７−および９−ヒドロキシ基で選択的にエステル化す
ること、次にトリエチルアミンまたはピリジンのような
塩基の存在下、トリフルオロ酢酸、酢酸、安息香酸また
はｐ−ニトロ安息香酸の無水物または塩化物を用いてｌ
Ｏ−ヒドロキシ基で化合物をアシル化すること、そして
次に、酸加水分解または２−メチル−ペンタン−２，４
−ジオールのようなジオールを用いてフェニルボロニル
保護基全除去し、式■： 〔式中　Ｒ１は０１〜．−アルキル基であり、そして、
Ｒ２は酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸またはｐ−ニ
トロ安息香酸より誘導したアシル保護基である〕の化合
物を形成すること、 ｃ）トリーＣ１〜、−アルキルシリルトリフルオロメタ
ンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホン酸の
銀塩のような触媒の存在下、式Ｖまたは■： 〔式中　Ｒ１はアセトキシまたはトリフルオロアセトア
ミド基であり、Ｒ６は水素原子またはアセトキシ、トリ
フルオロアセトキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ
基であり、モしてＹはアセトキシまたはｐ−ニトロベン
ゾイルオキシ基または塩化物である〕の官能性デオキシ
糖と式■の化合物をそれ自体知られた方法で反応させる
こと、次に、アルカリ加水分解でアシル保護基を除去し
て、式■： 〔式中Ｒ１はＣ３〜、−アルキル基であり　Ｒ８はヒド
ロキシル基またはアミノ基で°あり、Ｒ１は水素原子ま
たはヒドロキシル基である〕の化合物を形成させること
、 ｄ）アミノ糖を含有する式■の化合物を、適切には、そ
れ自体知られた方法で、ハロゲノアセトニトリルによる
アルキル化または０１〜４−アルデヒドまたはジグリコ
ールアルデヒドを用いた還元的アルキル化の条件下、ア
ルカリ金属シアノポロハイドライドの存在下、式■（式
中Ｒ１はＣ１〜４−アルキル基であり　Ｒ８はシアノメ
チルアミノ基、ジーＣ３〜、−アルキルアミノ基または
４−モルホリニル基であり、そして、Ｒ＠は水素原子ま
たはヒドロキシル基である）の別の化合物に変換するこ
と を包含する。

さらに本発明は式１のアントラサイクリングリコシドま
たは薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される希
釈剤または賦形剤とともに含有する薬学的製剤にも関す
る。これらの製剤は、アントラサイクリングリコシドま
たはその塩の治療上活性を示す量を含有している。さら
に本発明は、治療対象に治療上活性を示す量を投与する
ことによる哺乳類の特定の腫瘍の治療における式Ｉのア
ントラサイクリングリコシドまたはその塩の使用方法に
も関する。

明細書中に記載した化合物の細胞増殖抑制活性は、ｉｎ
　ｖｉｔｒｏではマウスのＬ　１２１０白血病細胞に対
して、またｉｎ　ｖｉｖｏでは、Ｌ１２１０白血病、Ｂ
Ｉ３黒色腫およびＬｅｗｉｓ肺腺癌に対して測定した。

化合物の急性毒性はＮＭＲＩマウスで測定した。

これらの検査の方法および結果は実験の項で記載した。

実施例 本発明を後述する実施例でさらに詳述するが、これに限
定されるわけではない。

実施例　１ ４−０−アルキル−β−ロドマイシノンの製造 ７、ｌＯ−ビス−〇−（トリメチルシリル）−β−ロド
マイシノン（化合物１） ピリジンＬＯｒａＱおよび塩化メチレン２０ｍ＋２中の
β−ロドマイジノン１０００１１１００Ｏ１１ミリモル
）の溶液へ、０℃で撹拌しながら、トリメチルクロロシ
ランｌ０ｒｘ（１（７９，０ミリモル）を滴下して添加
し、反応混合物をさらに１時間室温で撹拌し続けた。

反応混合物を塩化メチレン中に溶解し、氷水で洗浄し、
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。さら
に残留物を５０℃で真空下（ｏ、１ｎｍＨｇ）で乾燥し
た。粗生成物を塩化メチレンを溶離剤として用いるシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。

標題化合物の収量：　１１３０ｍｙ、融点：１８５〜１
８６℃（分解）。標題化合物は’Ｈ−ＮＭＲ，ＭＳおよ
び元素分析により同定した。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　　ＣＤＣ（２ｓ、δ（
ｐｐｍ））　：　１３．７５ｓ。

１２−９０ｓおよび１２．２４ｓ（ＰｈＯＨ）、７．９
２ｄｄ（Ｈ−１）、７．７２ｔ（Ｈ−２）、７．３３ｄ
ｄ（Ｈ−３）、５．３４ｂｓ（Ｈ−７）、２．１２およ
び１．９７ｍ（Ｈ−８ａ）、４．８８ｓ（Ｈ−１０）、
２．６８ｍ（Ｈ−１３ａ、ｂ）　、１．０７ｔ（Ｈ−１
４）　、０．２５ｓ（ＭｅＳｉ）７、ｌＯ−ビス−〇−
（トリメチルシリル）−４−〇−メチルーβ−ロドマイ
ジノン（化合物２）化合物１　１．１３ｇ（２，１３ミ
リモル）、塩化メチレン２０ｒＮｏ、、７　セト７１０
０ｍ（１、炭ａカリウム２０ｇ（１４５ミリモル）およ
びヨウ化メチル５０ｍ１２　（８００ミリモル）の混合
物を１２時間室温で振盪した。反応混合物を真空下に蒸
発させ、残存物を塩化メチレン中に溶解し、混合物を氷
水、次に、ＩＮ塩酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて得た残存物を、塩化
メチレンを溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーで精製した。

標題化合物の収率：　４９０ｒｔｒｙ、融点：２０２℃
（分解）。

標題化合物は’Ｈ−ＮＭＲ，ＭＳおよび元素分析で同定
し　Ｉこ　。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣＱ、、　　δ（
ｐｐｍ））　：　１３．９２ｓおよび１３．５５ｓ（Ｐ
ｈＯＨ）、８．０５ｄｄ（Ｈ−１）、７．７７ｔ（Ｈ−
２）、７．３８ｄｄ（Ｈ−３）、５．３５ｂｓ（Ｈ−７
）、２．１５ｄｄ（Ｈ−８ａ）、１．９８ａａ０１−８
ｂ）、４．８７ｓ（Ｈ−１０）、１．６８ｍ（Ｈ−１３
ａ、ｂ）、１．０５ｔ（Ｈ−１４）、４．０８ｓ（ＯＭ
ｅ）、０．２５ｓ（ＳｉＭｅ）、４．５０ｓ（９−ＯＨ
）。

４−０−メチル−β−ロドマイシノン（化合物０．２Ｎ
塩酸１０寵ａを、塩化メチレン５０＋ｍｇおよびメタノ
ール５０ｍ１２に溶解した化合物２　４９０ｍｇ（０，
９ミリモル）の溶液に０℃で添加し、混合物を１５分間
０℃で撹拌した。塩化メチレン５ＱＯｍｆｆを反応溶液
に添加し、混合物を氷水１００ｍ１２で洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。

残存物を塩化メチレン／エーテルより結晶させた。

標題化合物の収量：　３４６ｍｇ　（９６％）、融点：
　１４１°Ｃ（分解）、〔α）ｏ　＝　＋　７３°（ｃ
＝０．２、クロロホルム：メタノール（９：　１）中） ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣＱｓ、　δ（ｐ
ｐｍ））　：　１３．３８ｓ（６−ＯＨ）、１３．８６
ｓ（１１−ＯＨ）、８．０２ｄｄ（Ｈ−１，Ｊ（１，２
）＝８．０Ｈｚ、　Ｊ（１，３）＝ＩＨｚ）、７．９０
ｔ（２−Ｈ）、７．４０ｄｄ（Ｈ−３，Ｊ（２，３）−
８，５Ｈｚ、　Ｊ（１，３）−１Ｈｚ）、５．２５ｂｓ
（Ｈ−７）、２．１５ｄｄｄ（Ｈ−８ｅ、　Ｊ（８ａ、
８ｅ）＝１４．０Ｈｚ。

Ｊ（７，８ｅ）＝５Ｈｚ、　Ｊ（８ｅ、ｔｏ）−２Ｈｚ
）、２．２１ｄｄ（Ｈ−８ａ、　Ｊ（８ａ、８ｅ）＝　
１４Ｈｚ、　Ｊ（７，８ａ）−１Ｈｚ）、４　、８８ｄ
（Ｈ−１０，Ｊ（１０，１Ｏ−ＯＨ）＝　４Ｈｚ）、１
．７７ｍ（Ｈ−１３ａ、　Ｊ（１３ａ、１３ｂ）１４．
２Ｈｚ、　Ｊ（１３ｂ、１４）＝７Ｈｚ）、１．８７ｍ
（Ｈ−１３ｂ、　Ｊ（１３ａ、１３ｂ）−１４，２Ｈｚ
、　Ｊ（１３ｂ、１４−７Ｈｚ）、１．１２ｔ（Ｈ−１
４，Ｊ（１３，１４）−７，０Ｈｚ）、３．５０ｄ（７
−ＯＨ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．４７ｓ（９−ＯＨ）、
２．６６ｄ（１０−ＯＨ，Ｊ−４Ｈｚ）、４．１０ｓ１
０５（４−ＯＭＳ（１６０℃）：ｍ／２（％）＝４０ｏ
（８，Ｍ”）、３８２（ｔｏｏ）、３６４（３５）、３
２８（９８）、３２６（８１）、３２５（５３）、３１
１（５２）、３１０（４０）、２９７（２３）。

実施例　２ １Ｏ−〇−アシルー４−０−アルキルーβ−ロドマイジ
ノンの製造 ４−０−メチル−７，９−０−フェニルボロニル−β−
ロドマイジノン（化合物４） 化合物３８００ｒＡ９（２ミリモル）、モレキュラーシ
ーブ４Ａ　　４９、フェニルボロン酸７３２＋ｇおよび
氷酢酸１．６＋αを乾燥トルエン７０ｍ＋２に懸濁させ
た。次に溶媒の１八を留去し、さらに氷酢酸１．６ｍ１
２を添加しＩ；。反応混合物を約５０時間８７℃に維持
し、反応の経過を薄層クロマトグラフイーテモニターし
た（トルエン／メタノール／氷酢酸−１０／　ｌ　／　
ｌ　）。

反応混合物を室温で濾過し、有機層を、まず炭酸水素ナ
トリウム希薄溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を蒸発除去した後、残存物をクロロホ
ルム／石油エーテルから析出させた。得られた粗生成物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：
トルエン／メタノール／氷酢酸−１０／　ｌ　／　ｌ　
”）でさらに精製した。

収量：　６４０＋＋＋９、融点：２３０℃、〔α）、−
＋４４０°（Ｃ−０，２、クロロホルム中） ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２３．δ（ｐ
ｐｍ））　：　７．７９ｄ（Ｈ−１、Ｊ（１，２）＝８
Ｈｚ）、７．５８ｔ（Ｈ−２，Ｊ（１，２）−Ｊ（２，
３）＝　８Ｈｚ）、７．２８ｄ（Ｈ−３，Ｊ（２，３）
−８）、５．６１ｔ（Ｈ−７）、２．２４ｄｄ（Ｈ−８
ａ、　Ｊ（８，８）＝１４Ｈｚ、　Ｊ（７，８）＝２．
５Ｈｚ）、２．１０ｄｄ（Ｈ−８ｂ、　Ｊ（８，８）＝
１４Ｈｚ、　Ｊ（８、１０）　＝　２．３Ｈｚ）、２．
０７ｍ（Ｈ−１３ａ、　Ｊ（１３，１３）−１２Ｈｚ、
　Ｊ＝（１３，１４）＝７．５Ｈｚ）、１．７８ｍ（Ｈ
−１３ｂ）、　Ｊ（１３，１３）＝１２Ｈｚ、　Ｊ（１
３，１４）−７，５Ｈｚ）、１．１７ｔ（Ｈ−１４，Ｊ
（１３，１４）＝７．５Ｈｚ）、１３．６２ｓおよび１
３．２３ｓ（ＰｈＯＨ）、８．１６ｍ、　７．１７ｍお
よび７．２１ｍ（ＰｈＢ）、３．９７ｓ（ＯＭｅ）。

４−０−メチル−７，９−０−フェニルボロニル−１０
−０−トリフルオロアセチル−β−ロドマイジノン（化
合物５） 化合物４　３００ｍ９（６１７ミリモル）を乾燥塩化メ
チレン２０ｍαに溶解し、乾燥塩化メチレンｌｏ＋１２
に溶解した無水トリフルオロ酢酸１７ｍＱ　（２０当量
）を０°Ｃで添加した。撹拌しながらトリエチルアミン
Ｏ，１ｍＱを添加しｔ；。１８時間４°Ｃで撹拌（トル
エン：メタノール：氷酢酸−１０：　１　：０．Ｉを用
いた薄層プレートでモニターした）した後、反応バッチ
を真空下に蒸発させ、次に残留物をトルエンと共に２回
蒸留した。残留物をクロロホルムおよび石油エーテルで
沈澱させた。標題化合物はさらに精製することなく、次
反応に用いた。

収量：　３６０１１１９、薄層クロマトグラム：　Ｒｆ
＝０．７２、トルエン：メタノール：氷酢酸−１０：　
ｌ　：　０．１４−０−メチル−１０−０−トリフルオ
ロアセチル−β−ロドマイシノン（化合物６） 化合物５の粗生成物３６０ｍｇを乾燥塩化メチレン１０
ｍｆｆに溶解し、２−メチル−ペンタン−２，４−ジオ
ール３ｍＱを添加した。反応バッチを１８時間室温で撹
拌した後、これを塩化メチレン１０ｍ（１で希釈し、０
．０１Ｎ塩酸で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物を、溶離剤と
してクロロホルム：アセトン：氷酢酸：水ニトリエチル
アミン（９５：５　：　１　：　０．２５：　０．１）
を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精
製した。

収量：　１６７１１１ｇ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣＱ、、δ（ｐｐ
ｍ））　：　７．９４ｄｄ（Ｈ−１，Ｊ（１，３）＝　
７．５Ｈｚ、　Ｊ（１，３）＝　１．５Ｈｚ）、７．７
８ｔ（Ｈ−２）、７．３８ｄｄ（Ｈ−３，Ｊ（２，３）
＝　８Ｈｚ、　Ｊ（１，３）−１，５Ｈｚ）、５．３１
ｄｄ（ｔ（−７，Ｊ（７，８ａ）−４，７１（ｚ、　Ｊ
（７゜８ｂ）＝　１．５Ｈｚ）、２．０Ｏｄｄ（Ｈ−８
ａ、　Ｊ（８ａ、８ｂ）−１５Ｈｚ。

Ｊ（７，８ａ）＝　４．７Ｈｚ）、２−３７ｄｄｄ（Ｈ
−８ｂ、　Ｊ（８ａ、８ｂ）−１５Ｈｚ、　　Ｊ（８ｂ
、１Ｏ）＝　１．５）１ｚ）、５．２９ｄ（Ｈ−１０，
Ｊ（８ｂ。

１０）＝　１．５Ｈｚ）、１．７１ｍ（Ｈ−１３ａ、　
　Ｊ（１３，１３）−１３，８Ｈｚ、　　Ｊ（１３，１
４）−７，４Ｈｚ）、１．５３ｍ（Ｈ−１３ｂ、　　Ｊ
（１３゜１３）−１３，８Ｈｚ、　　Ｊ（１３，１４）
＝７．４Ｈｚ）　、ｌ−０９ｔ（Ｈ−１４、Ｊ（１３，
１４）＝　７．４Ｈｚ）、１３．６９ｓおよび１３．０
３ｓ（ＰｈＯＨ）、４．０８ｓ（ＭｅＯ）。

実施例　３ ７−０−グリコジル誘導体の製造 ４−０−メチル−７−０−（４’−０−ｐ−ニトロベン
ゾイル−３’−Ｎ−トリフルオロアセチル−ａ−Ｌ−ダ
ウノサミニル）−１ｏ−ｏ−トリフルオロアセチル−β
−ロドマイジノン（化合物化合物６　１．６７ｇ（３，
３６ミリモル）、１．４−ジ−ｏ−ｐ−ニトロベンゾイ
ル−３−Ｎ−１−リフルオロアセチル−α、β−Ｌ−ダ
ウノサミン３．６４９（６，７２ミリモル）およびモレ
キュラーシーブ４人５ｇを、水分を除いた塩化メチレン
：アセトン（ｌｏｌｌ）の混合溶媒３００＋＋１２に懸
濁させた。反応ハツチを一５０℃に冷却し、トリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート３ｍＱを添加し
、４時間４４℃で撹拌を継続した。反応の経過を薄層ク
ロマトグラフィー（移動相＝塩化メチレン：アセトン（
２０：ｌ）、標題化合物のＲｒ・０．７４）でモニター
した。

反応混合物をトリエチルアミンで中和（ｐＨ７）し、濾
過しだ。生成した溶液を蒸発させた後、残存物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤＝塩化メチレ
ン：アセトン（２０：ｌ））で精製した。

収量：２．１ｈ（アグリコンを基にして７５％）、融点
−１２８°Ｏ−（ａ　）ｏ　＝１２４°（ｃ＝０．１．
クロロホルム中）、ＭＳ−ＦＡＢ　Ｍ＋Ｈ”（ｍ／Ｚ＝
８７１）、Ｈ，Ｈ−ＣＯ３Ｙ（３００Ｍｚ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ（ｌｓ、δ（ｐ
ｐｍ））　：　８．０５ｄｄ（Ｈ−１，Ｊ（１，２）＝
８Ｈｚ、　Ｊ（１，３）−１Ｈｚ）、７．８３ｔ（Ｈ−
２゜Ｊ（１，２）＝８　　Ｈｚ、Ｊ（２，３）＝８．５
Ｈｚ）、７．４３ｄｄ（Ｈ−３）、５．３１ｄｄ（Ｈ−
７，Ｊ（７，８ａ）＝　３．５Ｈｚ、Ｊ（７，８ｂ）”
１．５Ｈｚ）、２．１ｌｄｄ（Ｈ−８ａ、Ｊ（８，８）
−１５Ｈｚ、Ｊ（７゜８ａ）　＝　３．．５Ｈｚ）、２
．４５ｄ（Ｈ−８ｂ、　　Ｊ（８，８）−１５Ｈｚ）、
６．３９ｓ（Ｈ−１０）、１．７８ｍ（Ｈ−１３ａ、　
　Ｊ（１３，１３）＝１４Ｈｚ。

Ｊ（１３ａ、　１４）　＝　７．５Ｈｚ）、１．５２ｍ
（Ｈ−１３ｂ、　　Ｊ（１３，１３）＝　１４Ｈｚ、Ｊ
（１３ｂ、１４）＝　７．５Ｈｚ）、１．１Ｏｔ（Ｈ−
１４，Ｊ（１３，１４）　＝　７．５Ｈｚ）、１３．８
４ｓおよび１３．２２ｓ（ＰｈＯＨ）、４．１０ｓ（１
０５（，５，６９ｓ（Ｈ−１’）、２．０８ｍ（Ｈ−２
’Ｂ）、２、ｌ１ｍ（Ｈ−２’ｅ）　　、４．４４ｍ（
Ｈ−３’、Ｊ（３’、４’）−２，５Ｈｚ）、５．４９
ｄ（Ｈ−４’）、４．４５ｑ（Ｈ−５’、Ｊ（５’６’
）＝６．５Ｈｚ）、１．２７ｄ（Ｈ−６’、Ｊ（５’６
’）＝　６．５Ｈｚ）、６．２９ｄ（ＮＨ，Ｊ（ＮＨ，
３’）＝７Ｈｚ）、　８．３４〜８．２８ｍ（ｐ　−ニ
トロベンゾイル）。

７−０−（４’−デオキシ−３′−Ｎ−トリフルオロア
セチル−ａ−Ｌ−ダウノサミニル）−４−Ｏ−メチル−
１ｏ−ｏ　−トリフルオロアセチル−β−ロドマイジノ
ン（化合物８） ４−デオキシ−１−０−ｐ−ごトロベンゾイル−３−Ｎ
−トリフルオロアセチル−α、β−Ｌ−ダウノサミン３
７６ｍ９Ｃｌミリモル）および４−０−メチル−１０−
０−１−リフルオロアセチルβ−ロドマイジノン（化合
物６　）　４９６ｍｇ（１ミリモル）を出発物質として
、標題化合物を化合物７の製造法と同様にして製造した
。

標題化合物の収量：　５５７ｍｇ（６４％）４−０−メ
チル−７−０−（４’−０−ｐ−ニトロベンゾイル−３
’−Ｎ−１リフルオロアセチル−α−Ｌ−アコサミニル
）−１０−０−１−リフルオロアセチル−β−ロドマイ
ジノン（化合物化合物６２６０ｍｇ（０，５２４ミリモ
ル）を乾燥塩化メチレン２０ｍＱに溶解し、モレキュラ
ーシーブ３００ｍｇおよび１，５−アンヒドロ−４−０
−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，６−１−リゾオキシ
−３−トリフルオロアセトアミド−し−アラビノ−へキ
ス−１−エニトール２９４ｍｇ（０，７８６ミリモル）
を添加した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート３４．９１１９　（０，１５７ミリモル）を不
活性ガス雰囲気（アルゴン）下に一４０℃に冷却してお
いた反応混合物に加えた。混合物を一２０℃に加温した
後、これをさらに４時間撹拌し、次にトリエチルアミン
で中和した。反応バッチを濾過し、炉液を真空下に蒸発
させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、溶離剤−塩化メチレン：アセトン（２０：１））
で精製した。

収量：　３９２＋ｉｇ（アグリコンを基にして８６％）
４−０−メチル−７−０−（３’−Ｎ−トリフルオロア
セチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−βロドマイシノン
（化合物１０） 化合物７　２００ｍｇ（０，２３ミリモル）をメタノー
ル：クロロホルム（３：　２）の混合溶媒５ｒＲＩ２に
溶解し、０．ＩＮの水性ＮａＯｆ（５ｍＩ２を添加し、
次に相が消失するまでメタノールを添加し、その間、撹
拌を継続した。３０分後、混合物を０．１Ｎの水性塩酸
５１で中和し、真空下に蒸発させた。粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤−クロロホル
ム：アセトン：氷酢酸：水ニトリエチルアミン（９３：
　７　：　ｌ　：　０．２５：０．１））で精製した。

標題化合物の収量：　１１８ｍｇ（８２％）７−０−（
α−Ｌ−ダウノサミニル）−４−０−メチル−β−ロド
マイジノン（化合物１１）化合物７　２５０１１１９（
０，２８７ミリモル）を、メタノール：クロロホルム（
３：２）５ｍ１２に溶解し、ＩＮの水性ＮａＯＨ５ｍＱ
を添加し、次に、相が消失するまでメタノールを添加し
た。４時間の反応時間の後、バッチをＩＮＮ水性塩酸５
ｍ丁中和し、そして真空下に蒸発させた。粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：
アセトン：氷酢酸：水ニトリエチルアミン−９０＝　９
　：　ｌ　：　０．２５：　０．１）でさらに精製した
。

標題化合物の収量：　１５２１１９（７２％）　、ＭＳ
−ＦＡＢ　Ｍ十Ｈ”（ｍ／ｚ＝　５３０） ７−０−（４’−デオキシ−σ−Ｌ−ダウノサミニル）
−４−０−メチル−β−ロドマイジノン（化合物１２） 化合物８　５００ｍｇ（０，７０ミリモル）を出発物質
として、化合物１１の製造方法により、標題化合物を製
造した。

収量：　２３２ｍｇ　（６４％） ７−０−　（α−Ｌ−アコサミニル）−４−０−メチル
−β−ロドマイジノン（化合物１３）化合物９２５０Ｂ
　（０，２８７ミリモル）を出発物質として、化合物１
１の製造方法により標題化合物を製造した。

収量：　１５０ｍｇ（７０％） 実施例　４ ７−０−グリコシルー４−０−メチル−β−ロドマイジ
ノンの３′−アミノ基における修飾４−０−メチル−７
−０−（ａ−Ｌ−ロドサミニル）−β−ロドマイジノン
（化合物１４）化合物１１　２００ｍ９（０−３７８ミ
リモル）をメタノール２０ｍＱに溶解し、３７％濃度の
ホルムアルデヒド溶液０．６２ｍＱ（２０当量）を室温
で撹拌しながら添加した。ナトリウムシアノボロハイド
ライド１４２ｙｒ；ｔ　（２，２７ミリモル）を添加し
た後、反応バッチをさらに３時間撹拌し、薄層クロマト
グラフィー（移動相−クロロホルム：メタノール：氷酢
酸：水ニトリエチルアミン−６：２：ｌ：０．６　：　
０．０５）でモニターした後、真空下に蒸発させた。得
られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。

収量：　１５５１１ｇ（７４％） ４−０−メチル−７−０−（３’−（４”　−モルホリ
ニル’）　−２’、３’、６’−トリデオキシ−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノシル）−β−ロドマイジノン（化
合物１５） 化合物１１２００１１１９　（０，３７８ミリモル）を
メタノール：クロロホルム（１０：　ｌ　）　２０ｍＱ
に溶解し、過ヨウ素酸酸化により１．４−アンヒドロエ
リスリトールより新しく調製しておいた２、２′−オキ
シービスーアセチルデヒド７７．２ｍｇ（０，７５６ミ
リモル）を添加した。ナトリウムシアノボロハイドライ
ド２４ｍｇ（０，３７８ミリモル）を添加した後、反応
バッチを２時間室温で撹拌し、真空下に蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤
−クロロホルムコアセトン：氷酢酸：水ニトリエチルア
ミン−９０：９：１　：　０．２５　：　０．１）で精
製した。

収量：　１６４＋＋＋ｇ（７３％） ７−０−（３’−Ｎ−シアノメチル−α−Ｌ−ダウノサ
ミニル）−４−〇−メチルーβ−ロドマイジノン（化合
物１６） 化合物１１２００ｍｇ（０，３７８ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド２０ＩｌＩＱに溶解し、トリエチルアミ
ン１１５１１ｇ（１，１３４ミリモル＝３当量）および
ヨードアセトニトリル６３１１１９　（３，７８ミリモ
ル）を添加した。混合物を５時間室温で撹拌した後、さ
らにトリエチルアミン２３０ｍｇ（２，２６８ミリモル
）を添加した。反応をバッチをさらに１４時間撹拌し、
次に蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる精製
を、クロロホルム：アセトン：氷酢酸：水ニトリエチル
アミン（９０：　９　：　ｌ　：　０．４：　０．１）
を溶離剤として、シリカゲル上で行なった。

収量：　１３７１１１９　（６４％） 実施例　５ 細胞増殖抑制活性の測定 本明細書に記載した化合物の細胞増殖抑制活性をマウス
由来のＬ　１２１０白血病細胞を用いて測定した。用い
た試験系を以下に詳述する。

ａ）軟質寒天中のＬ　１２１０白血病細胞のコロニ形成 この方法はいくつかの世代に渡る細胞の生育挙動に対す
る被験物質の影響を明らかにするために使用した（細胞
周期１０−１２時間、約１４の連続世代が７日間の試験
期間中に観察された）。

この試験では、細胞増殖抑制物質は未処置の対照群と比
較してコロニー数の減少を誘発した。

試験方法を以下に詳述する。

プレート当り白血病細胞５００個を、１時間３７℃で、
種々の濃度の被験物質とともにインキュベートした。次
に細胞をＭｃＣｏｙ　５Ａ培地で２回洗浄し、０．３％
寒天を添加後、最後にペトリ皿に注ぎ込んだ。対照群は
新鮮な培地のみとともにインキュベートした。ある例で
は１時間インキュベートする代わりに種々の濃度の被験
物質を寒天上層と混合し、これにより全インキュベート
期間を通じて細胞を連続的に曝露させた。寒天が固化し
た後、プレートを７日間３７℃でインキュベーション用
キャビネット中でインキュベートした（５容量％Ｃ０２
、相対湿度９５％）。次に直径が６０μより大きいコロ
ニーの数を計数した。

結果は未処置対照群のパーセントとしての処置群寒天プ
レート上コロニー数で示した。ＩＣ，。は物質の活性の
尺度として、得られた用量／効果曲線から測定した。本
明細書中に記載した化合物の結果をアドリアマイシンと
比較しながら調べｔこ。

ｂ）急性毒性の測定 急性毒性を測定するために、濃度５％のグルコース溶液
０．５ｍ１２に溶解した被験物質の種々の投与量をＯ日
日にＮＭＲｌマウスに腹腔内注射した。

対照群には５％グルコース溶液０．５ｍ１２のみを与え
た。被験物質の１濃度当りマウス５匹を用いた。１４日
１に、生存マウス数を測定し、これより、Ｌｉｃｈｔｆ
ｉｅｌｄ　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法により、ＬＤ、、　ＬＤ
ｓ。

およびＬＤｓａを測定した。本明細書に記載した化合物
のＬＤ、。（ｍｙ／　ｋｇ）毒性はアドリアマイシンと
の比較において測定した。

Ｃ）マウスにおけるＬ１２１０白血病に対するロドマイ
シンのｉｎ　ｖｉｖｏ活性方法： ＤＢＡ　２マウス（雌、１８〜２０ｇ）から、移植７日
後に無菌条件下で腹水液を採取した。腹水はリン酸塩緩
衝食塩水で３回洗浄し、計数し、リン酸塩緩衝食塩水０
．２ｍＱ中１０’の細胞数となるように調整した。

次に、ＤＢＦ　ｌ　’マウス（雌、１８〜２０ｇ）にリ
ン酸塩緩衝食塩水０．２ｒｔｒＱ中に懸濁した細胞１０
＠個を腹腔内注射した。各被験物質濃度または対照群に
つき、各群６匹を用いた。

抗腫瘍活性の測定 ａ）被験物質注射後１日目および５日目に供試動物を計
量した。５日目の体重減少が２０％より大きい場合に、
毒性物質作用の兆候とみなしＩこ　。

ｂ）実験終了時（全動物の死亡時、または生存する場合
は６００日目に、個々の群の動物の平均生存時間を、実
験５日目に少なくとも６５％の動物が生存した場合に測
定した。平均生存時間は実験中死亡した動物に対しての
み測定した。長期生存動物（ＬＴＳ）はこの計算には用
いず、別に示した。

特定の物質濃度に対する抗腫瘍活性（Ｔ／Ｃ）は、投与
群の平均生存時間（ＭＳＴｔ）および対照群の平均生存
時間（ＭＳＴｏ）から、以下の式に従って未投与対照群
のパーセントとして求めた。

Ｔ／Ｃ値が１２５％より大きいものを、被験物質を抗腫
瘍活性が有意であるものとみなした。最大の抗腫瘍作用
を示した投与量（最適用量）および各場合につきこの投
与量より上および下の１投与量を求めた。実験６００日
目なお生存している供試動物は長期生存動物として別途
記載しＩこ　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿４−アルキル基であり、Ｒ＾２は
   水素原子、トリ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルシリル保護
   基、アセチル、モノハロゲノ、ジハロゲノまたはトリハ
   ロゲノ−アセチル基ただしハロゲンはフッ素または塩素
   であるもの、または、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベン
   ゾイル基であり、 Ｒ＾３は水素原子であるか、または、 Ｒ＾３およびＲ＾４は一緒になって、フェニルボロン酸
   基、ＰｈＢ＝であり、 Ｒ＾４は水素原子、トリ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルシ
   リル保護基または式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾５はヒドロキシル基、アセトキシ基、アミ
   ノ基、トリフルオロアセトアミド基、ジ−Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルキルアミノ基、４−モルホリニル基またはシア
   ノメチルアミノ基であり、Ｒ＾６は水素原子、ヒドロキ
   シル基またはアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基
   またはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基である）のグリコ
   シル基である〕 に相当する新しい細胞増殖抑制性アントラサイクリン誘
   導体。 ２）式中、 Ｒ＾１＝ＣＨ＿３−、 Ｒ＾２＝（Ｍｅ）＿３Ｓｉ−またはＦ＿３ＣＣＯ−、Ｒ
   ＾３＝Ｈまたは Ｒ＾３とＲ＾４は一緒になってＰｈ−Ｂ＝であり、Ｒ＾
   ４＝Ｈ、Ｍｅ＿３Ｓｉ−または式II（ただし式中、Ｒ＾
   ５＝ＯＨ、ＣＨ＿３ＣＯＯ−、ＮＨ＿２−、Ｆ＿３ＣＣ
   ＯＮＨ−、Ｍｅ＿２Ｎ−、４−モルホリニルまたはＮＣ
   ＣＨ＿２ＮＨであり、Ｒ＾６＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ＿３ＣＯ
   Ｏ−、Ｆ＿３ＣＣＯＯ−またはｐＮＯ＿２−ＰｈＣＯＯ
   −である） のグリコシル基であるような式 I の化合物。 ３）基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が水素原子
   であるような式 I のβ−ロドマイシノンを、−２０〜
   ＋２５℃の温度で、ピリジンのような塩基および塩化メ
   チレンのような有機溶媒の存在下、トリ−Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルキルシリルクロリドと反応させて７，１０−ビ
   ス−Ｏ−トリ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルシリル−β−
   ロドマイシノンを形成させること、次に得られた化合物
   をアルカリ金属炭酸塩の存在下でＣ＿１＿〜＿４−アル
   キルの臭化物またはヨウ化物を用いてアルキル化して４
   −Ｏ− Ｃ＿１＿〜＿４−、−アルキル−７，１０−ビス−Ｏ−
   （トリ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルシリル）−β−ロド
   マイシノンを形成させること、そして次に、酸加水分解
   でトリアルキルシリル保護基を除去して、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿４−アルキル基である〕の
   ４−Ｏ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル−β−ロドマイシノ
   ン化合物を形成させることを包含する、式 I の４−Ｏ
   −アルキル−β−ロドマイシノン中間体化合物の製造方
   法。 ４）ｐ−トルエンスルホン酸または酢酸のような酸およ
   びトルエンのような無水有機溶媒の存在下、フェニルボ
   ロン酸を用いて、それ自体知られた方法で式IIIの化合
   物を７−および９−ヒドロキシ基で選択的にエステル化
   すること、次にトリエチルアミンまたはピリジンのよう
   な塩基の存在下、トリフルオロ酢酸、酢酸、安息香酸ま
   たはｐ−ニトロ安息香酸の無水物または塩化物を用いて
   １０−ヒドロキシ基で化合物をアシル化すること、そし
   て次に、酸加水分解または２−メチル−ペンタン− ２，４−ジオールのようなジオールを用いてフェニルポ
   ロニル保護基を除去し、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿４−アルキル基であり、
   そして、Ｒ＾２は酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸ま
   たはｐ−ニトロ安息香酸より誘導したアシル保護基であ
   る〕の化合物を形成させることを包含する、式 I の１
   ０−Ｏ−アシル−４−Ｏ−アルキル−β−ロドマイシノ
   ン中間体化合物の製造方法。 ５）トリ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルシリルトリフルオ
   ロメタンスルホネートまたは、トリフルオロメタンスル
   ホン酸の銀塩のような触媒の存在下、式ＶまたはVI： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ▲数式、化学式、
   表等があります▼VI 〔式中、Ｒ＾５はアセトキシまたはトリフルオロアセト
   アミド基であり、Ｒ＾６は水素原子またはアセトキシ、
   トリフルオロアセトキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオ
   キシ基であり、そしてＹはアセトキシまたはｐ−ニトロ
   ベンゾイルオキシ基または塩化物である〕の官能性デオ
   キシ糖と式IVの化合物をそれ自体知られた方法で反応さ
   せ、次に、アルカリ加水分解でアシル保護基を除去して
   、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII 〔式中Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿４−アルキル基であり、Ｒ
   ＾５はヒドロキシル基またはアミノ基であり、Ｒ＾６は
   水素原子またはヒドロキシル基である〕の化合物を形成
   させることを包含する式 I の１０−Ｏ−アルキル−７
   −Ｏ−グリコシル−β−ロドマイシノンの製造方法。 ６）アミノ糖を含有する式VIIIの化合物を、適切には、
   それ自体知られた方法で、ハロゲノアセトニトリルによ
   るアルキル化またはＣ＿１＿〜＿４−アルデヒドまたは
   ジグリコールアルデヒドを用いた還元的アルキル化の条
   件下、アルカリ金属シアノポロハイドライドの存在下、
   式VIII（式中Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿４−アルキル基であ
   り、Ｒ＾５はシアノメチルアミノ基、ジ−Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルキルアミノ基または４−モルホリニル基であり
   、そして、Ｒ＾６は水素原子またはヒドロキシル基であ
   る）の別の化合物に変換することを包含する式 I の修
   飾７−Ｏ−グリコシル化合物の製造方法。 ７）医薬における請求項１記載の化合物の使用。