JPH02306978A - ペネム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ベネム化合物の製造方法に関する。

従来の技術 式ｌのベネム誘導体は、抗生作用の特性を有する重要な
化合物である。文献に開示されているベネム誘導体の合
成法は、式Ｈのアゼチジノン誘導体のトリアルキルホス
フッイトによる分子内環化を伴う。しかしながら、この
方法では、収量が悪いことがしばしばある。また、反応
が遅く、トルエン中での還流のような高い反応温度を必
要とする。これらの反応条件下では、Ｃ−５で立体配置
の部分反転がしばしば起こり、望ましくない（５Ｓ、６
Ｓ）−ベネムを生じる結果になる。

発明の詳細な説明 既知の方法に記載されている欠点は、トリアルキルホス
ファイトの代わりにジアルキルアルキルホスホナイトを
環化反応に用いることにより回避することができるを見
出した。これらの新規な試薬を用いると、反応温度を低
くする、例えば室温まで下げる、ことができ、反応時間
が短縮される。

これによって、より高収量および一層純粋な生成物が、
得られる。更に、（５Ｓ、６Ｓ）−ベネムへの望ま゛し
くない異性化が回避される。副生物として形成されるジ
アルキルアルキルホスホネートおよびジアルキルアルキ
ルチオホスホネートは、容品に除去することができる。

したがって、本発明は、式Ｉで示されるベネム誘導体の
製造方法に関する。

ｃ式中、好ましい立体配置は、（５Ｒ１６Ｓ）であり、 Ｒ１は、水素、（Ｃ−Ｃ）−アルキル、（Ｃ−Ｃ）−ア
ルコキシ、（ＣＩ　　Ｃ１２）−アルキルチオ、フェノ
キシ、フェニル（フェニル環は未置換であるかまたはカ
ルボキシル、（Ｃｉ　−Ｃ４）−アルコキシカルボニル
、アリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１
−０４）−アルキルアミノカルボニル、シアノ、Ｆ、Ｃ
ＩもしくはＢｒで１または２置換されている）、（Ｃ３
−０６）−シクロアルキル、（Ｃ−Ｃ）−シクロアルキ
ルオキシ、（Ｃ５−Ｃ６）−オキサシクロアルキル（飽
和であるかまたは一つもしくは二つの不飽和を有する）
、（Ｃ３−０６）−オキソシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ
６）−［１，１−ビス（Ｃ１−０３）−アルキルオキシ
］−シクロアルキル、（Ｃ３−０６）−［（Ｃ１−０３
）−アルキルイミノ］−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６
）−［アリールイミノクシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６
）−ヒドロキシイミノシクロアルキル、（ＣＢ　−Ｃ６
）　　　（Ｃ１−０３−アルキルオキシイミノ）−シク
ロアルキル（ここで、シクロアルキル基は未置換である
かまたは（Ｃ１−０３）−アルキル、好ましくはメチル
、（Ｃ１−０３）−アルコキシ、好ましくはメトキシ、
ハロゲン、好ましくは塩素、もしくはメチレンで１また
は２置換されており、飽和であるかまたは１個もしくは
２個の二重結合を含んでもよい）を表わし、 Ｒ２は、水素、または通常のカルボキシル保護基であっ
゛て、加水分解、光分解、酸化、還元によりまたは酵素
的に除去することができる話であり、Ｒ３は、水素、（
Ｃ−Ｃ）−アルキル、（Ｃ−Ｃ）−アルケニル、（Ｃ１
−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ４−０７）−シクロアルキ
ル、フェニル、２−オキソ−１，３−ジオキソリル、ト
リアゾリル、チアゾリル、アミノ、アシルアミノまたは
アルコキシである。］ 好適であり、特に好ましい置換基は、下記の通りである
。

１゜ Ｒ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（例えばメチル、
エチル、ヒドロキシメチルおよびアミノメチル）、（Ｃ
１−０４）−アルコキシ（例えばメトキシおよびエトキ
シ）、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルチオ（例えばメチルチ
オ、エチルチオおよびプロピルチオ）、フェノキシ（例
えば４−カルボキサミドフェノキシまたは４−シアノフ
ェノキシ）、フェニル（ｆｐ４えば４−カルボキサミド
フェニルまたは４−シアノフェニル）、飽和または不飽
和の（Ｃ，、−Ｃ６）−オキサシクロアルキル（例えば
テトラヒドロフリルまたはフリル）、（Ｃ４−０６）−
オキソシクロアルキル（例えば１−オキソ−３−シクロ
ブチル）、３−ヒドロキシイミノシクロブチル、３−メ
トキシイミノシクロブチルおよび３．３−ジメトキシシ
クロブチル。

３゜ Ｒ，１−ヒドロキシエチル（ここで、ＯＨ基はａ離であ
るかまたはトリメチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−
ブチルシリル、アリルオキシカルボニル、トリクロロエ
チルオキシカルボニルもしくは４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルで保護されている）、（Ｃ１−Ｃ３）−ア
ルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、（Ｃ１−
Ｃ３）−アルケニル（例えばトリアゾリルエチレンまた
はチアゾリルエチレン）。

置換基Ｒ１の（Ｃ−Ｃ）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４
）−アルコキシ基は、未置換であるかまたはヒドロキシ
ル、（Ｃ１−０４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−ア
シルオキシ、アミ八（Ｃ−Ｃ）−アシルアミノ　（Ｃ１
−Ｃ４）−アシルアミノ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキノ１チオま、たはへテロシクリルチオ、例えば
チアゾリル−、チアジアゾリル−、ピリジルチオ、で１
または２置換されている。

フェニル咳も同様に、未置換であるかまたはカルボキシ
ル、（Ｃ１−０４）−アルコキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−０４）−
アルキルアミノカルボニル、シアノまたはハロゲン、好
ましくはＦ、ＣＩ。

Ｂ「で１または２置換されている。

Ｒ３の（Ｃ−Ｃ）−アルキルおよび （Ｃ１−０４）−アルコキシ基は、未置換であるかまた
はヒドロキシル、（Ｃ１−０４）−アルコキシ、（Ｃ１
−０４）−アシルオキシ、アミ八（Ｃ−Ｃ）−アルキル
アミ八　（Ｃ１−Ｃ４）一アシルアミノ、メルカプト、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオまたはへテロシクリルチ
オで置換されており、ＯＨＷは遊離であるかまたはトリ
メチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、
アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ルまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニルで葆護さ
れていてもよい。

本発明の方法において、式Ｉの化合物は、式■（式中、
Ｘは酸素またはイオウを表わし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
は前記の意味を有する）で示される化合物を、弐■ Ｒ４ ［式中、Ｒは、（Ｃｉ　　Ｃ４）−アルキル、例えばメ
チル、エチルまたはトリフルオロメチル、または（Ｃ１
−Ｃ３）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ
で置換することができるフェニルであり、 ＲおよびＲ５は、同じであるかまたは異なるらのであり
、（Ｃ１−０４）−アルキル、アリル、ベンジル、また
は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは（Ｃ１−０３）−ア
ルコキシで置換することができるフェニルであるコで示
される王尚の有機リン化合物と反応させることによって
製造される。

化合物■と化合物■の反応は、好適な有機溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、芳谷族炭化水４Ａ（
例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン）またはハロ
ゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、トリクロロメ
タンまたは１，１．２−トリクロロエタン）中で行なう
ことができる。

反応温度は、＋１０℃〜＋１６０℃、好ましくは＋２０
℃〜＋７０℃の間で変化することができる。

環化される化合物Ｈの濃度は、１　ｍＩＩｏｌ／Ｉ〜！
００５１０１／ｌ、好ましくは２　ｍｌ１ｏｌ／Ｉ　〜
２０　ａｍｏｌ／１である。

化合物■の量は、■に対して２〜８モル当量、好ましく
は２〜６モル当量とすることができる。

式■および■の化合物は既知であるか、または文献に開
示されている方法によって製造することができる。

下記５例は本発明を更に説明するものである。

４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）　
−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
］　−２−（４−アミノカルボニルフェノキシ）ベネム
−３−カルボキシレート（３Ｓ、４Ｒ）−４−［（アミ
ノカルボニル）−フェノキシチオカルボニルチオ］−３
−［（ＩＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−アゼチジン−２−オン１３０　ｔｒ、ｇ（０，２
ｌＩｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下５５℃でＣＨＣｌ３９
０ｍ１に溶解させた。これにジメチルメチルホスホナイ
トＣＨＰ　（ＯＣＨ３）　　２９０ｏ＋ｇ（Ｑ、８　ｍ
ｍｏｌ）をＣＨＣ１３１０ｍｌに溶解したものを３０分
間以内に加え、添加を完了した後、混合物を２時間攪拌
し、冷却後、作り上げた。Ｉ　Ｎ−Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶
液、ＩＮ−ＫＨ３Ｏ４溶液および水で抽出を行ない、有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した
。ｍ生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ″ｉ　
０　７０〜２００　μｍ＋１０％Ｈ２０、最初はトルエ
ン＋酢酸エチル２０＋１、次いで１＋１で溶出）に倶し
た後に、表題化合物を収率８３％で得た。負 表−１に示す化合物ｌは、同様に表−３に示す反応条件
下で表−２に示す出発物質■から得られた。

第２表 出発化合物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２）−アルコキシ、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿１＿２）−アルキルチオ、フェノキシ、フェニル（
   フェニル環は未置換であるかまたはカルボキシル、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル、アリルオキシ
   カルボニル、アミノカルボニル、 （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノカルボニル、シア
   ノ、Ｆ、、ＣｌもしくはＢｒで１または２置換されてい
   る）、（Ｃ＿３−Ｃ＿６）−シクロアルキル、（Ｃ＿３
   −Ｃ＿６）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ＿５−Ｃ＿６
   ）−オキサシクロアルキル（飽和であるかまたは一つも
   しくは二つの不飽和を有する）、（Ｃ＿３−Ｃ＿６）−
   オキソシクロアルキル、（Ｃ＿３−Ｃ＿６）−［１，１
   −ビス（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アルキルオキシ］−シクロ
   アルキル、（Ｃ＿３−Ｃ＿６）−［（Ｃ＿１−Ｃ＿３）
   −アルキルイミノ］−シクロアルキル、（Ｃ＿３−Ｃ＿
   ６）−［アリールイミノ］シクロアルキル、（Ｃ＿３−
   Ｃ＿６）−ヒドロキシイミノシクロアルキル、または（
   Ｃ＿３−Ｃ＿６）−（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アルキルオキ
   シイミノ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル
   基は、未置換であるかまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アル
   キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アルコキシ、ハロゲンまた
   はメチレンで１または２置換されており、飽和であるか
   または１個もしくは２個の二重結合を含んでもよい）を
   表わし、 Ｒ＾２は、水素、または通常のカルボキシル保護基であ
   って、加水分解、光分解、酸化、還元によりまたは酵素
   的に除去することができる基であり、Ｒ＾３は、水素、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−ア
   ルケニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿４
   −Ｃ＿７）−シクロアルキル、フェニル、２−オキソ−
   １，３−ジオキソリル、トリアゾリル、チアゾリル、ア
   ミノ、アシルアミノまたはアルコキシを表わす］で示さ
   れるペネム化合物の製造法であって、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは酸素またはイオウを表わし、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の意味を有する）で
   示される化合物を、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾６は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、また
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アルキルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３）−アルコキシで置換することができるフェニルであ
   り、 Ｒ＾４およびＲ＾５は、同じであるかまたは異なるもの
   であり、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、アリル、ベン
   ジル、または（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アルキルまたは（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿３）−アルコキシで置換することができるフ
   ェニルである］で示される三価の有機リン化合物と反応
   させることを特徴とする、式 I で示されるペネム化合
   物の製造法。 ２、化合物（II）と（III）との反応を有機溶媒中で行
   なう、請求項１に記載の製造法。 ３、反応を＋１０℃〜＋１６０℃で行なう、請求項１に
   記載の製造法。 ４、Ｒ＾１が水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキ
   ルチオ、フェノキシ、フェニル（フェニル核は（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
   またはシアノで置換されている）、（Ｃ＿５−Ｃ＿６）
   −オキサシクロアルキル、（Ｃ＿４−Ｃ＿６）−オキソ
   シクロアルキル、３−ヒドロキシイミノシクロブチル、
   ３−メトキシイミノシクロブチル、３，３−ジメトキシ
   シクロブチル、３−メトキシ−２−シクロブテン−１−
   イル、２−メトキシ−１−シクロブテン−１−イルおよ
   び４−メトキシ−３−シクロヘキセン−１−イルであり
   、 Ｒ＾３が、１−ヒドロキシエチル（ここで、ＯＨ基は遊
   離であるかまたはトリメチルシリル、ジフェニル−ｔｅ
   ｒｔ−ブチルシリル、アリルオキシカルボニル、トリク
   ロロエトキシカルボニルもしくは４−ニトロベンジルオ
   キシカルボニルで保護されている）、（Ｃ＿１−Ｃ＿３
   ）−アルコキシまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アルケニル
   である、請求項１に記載の製造法。