JPH0348681A - ４―アシルオキシアゼチジン―２―オンの酸化還元製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−アシルオキシアゼチジン−２−オンの製造
に関する。更に詳細には本発明は４−フラン−２−イル
アゼチジン−２−オン中間体による上記化合物の製造に
関する。

カルバペネム類及びペネム類は広範囲のダラム陰性菌及
びグラム陽性菌感染症を治療するためのよく知られた抗
生物質である。

ｃｏ２−　　　　　　　　　　　　ｃｏ２−カルバペネ
ム　　　　　ベネム 従ってカルバペネム類及びペネム類の製造方法及び中間
体は科学的且つ商業的に重要な物質である。

カルバペネム類の１製造方法はカイネリ（Ｃａｉｎｅｌ
ｌｉ）等の英国特許筒２．１６２．８４０号に記載され
ている。これに記載されている通りある種のカルバペネ
ムは４−アセトキシアゼチジン−２−オン中間体から製
造される。

これらの中間体は式 で表わされる４−アルケニルアゼチジン−２−オン中間
体から多工程合成で順次製造される。４−アルケニルア
ゼチジン−２−オン中間体を製造する出発物質は 従ってカルバペネム類は容易に製造されるかあるいは入
手し得る出発物質から２種の主要中間体により製造する
ことができる。しかしながら中間体を得るための反応工
程がより少ない方法及び改良された収率が望ましい。

カルバペネム類Ｑ別の製造方法はカン（にａｎ）等の欧
州特許箇月６７１５５号に記載されている。ここでもあ
る種のカルバペネムは４−アセトキシアゼチジン−２−
オン中間体から製造されている。しかしながらこの場合
これらの中間体は式で表わされる４−トリオルガノシル
オキシアゼチジン−２−オン中間体から順次製造される
。

４−トリオルガノシルオキシアゼチジン−２−オンを製
造する出発物質は ＶＩ ■ 従ってこれもまたカルバペネムは容易に製造されるかあ
るいは入手し得る出発物質から２種の主要な中間体によ
り製造するものである。しかしながら中間体を得るため
の反応工程がより少ない方法並びにＣｌ５Ｏ，ＮＣＯよ
り危険のない出発物質を用いる方法が望まれる。

ベネム類の製造方法は、４−アセトキシアゼチジン−２
−オン中間体からクリステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓ
ｅｎ）等の米国特許筒４．２６０．６１８号に開示され
ている。ここではこれらの中間体は発酵によって生産さ
れるペニシリンを分解して製造することが勧められてい
る。

本発明の目的はカルバペネム頚の製造に有用な４−アシ
ルオキシアゼチジン−２−オン中間体を製造することで
ある。

また本発明の目的は毒性が低水準のため簡単に処理され
る出発物質から４−アシルオキシアゼチジン−２−オン
中間体を製造することである。

本発明の別の目的は４−アシルオキシアゼチジン−２−
オン中間体の製造に於て必要とする反応を簡易化し、反
応収率な改良することである。

また本発明の別の目的はアゼチジン−２−オンの４位の
炭素を保護するために有機基を使用し、次いで置換せず
に４−アシルオキシ置換基に変換することができる４−
アシルオキシアゼチジン−２−オンの製造方法を開発す
ることである一８要するに本発明により、 （ａｌ　　臭素及び４−ヒドロキシラクトンアゼチジン
−２−オンを十分生成するだけの亜塩素酸ナトリウム（
Ｓｏｄｉｕｌｌｃｈｌｏｒｉｔｅ）を包含する併用酸化
剤を式 （式中、Ｒ’及びＲ２は独立して水素、Ｃ＋−＋。アル
キル、Ｃ３−１゜フルオロアルキル、α−炭素置換Ｃｌ
−１０アルキル、α−炭素置換Ｃ＋−＋。フルオロアル
キルからなる群から選択され、α−炭素置換基はヒドロ
キシル及び保護ヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ３は水素及びＣｌ−１０アルキルからなる群から選択
され、Ｒ４は水素及び窒素の保護基からなる群から選択
され、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して水素、ハロゲン、ＣＩ−
１゜アルキル、Ｃ６又はＣ５゜アリール置換Ｃ６又はＣ
Ｉ。アリール、Ｃ４−１゜アルコキシ及びＣ６又はＣ３
゜アリールオキシからなる群から選択される） で表わされる４−フラニル化合物と約Ｏ〜２０℃の温度
で接触させ、 （ｂｌ　　工程（ａ）の反応生成物を水素化し、（ｃｌ
　　工程（ｂｌの反応生成物を過酸と接触させてアシル
オキシアゼチジン−２−オンに反応させる 工程を包含している４−アシルオキシアゼチジン−２−
オンの製造方法が提供される。

本発明に於て、Ｒ１及びＲ２は水素、アルキル及びカル
バペネムの６位置換基として有用な置換基を表わす　Ｒ
１及びＲ２には例えば水素、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、　ｌｏ−Ｃ１２
−、Ｃ１，ＣＭｔＯ）１１、（Ｃ１ｌｘ）　＊Ｃｔｏｎ
＋　−、ｆｃＨｉ）　２Ｃｆｏｕｌ−１ＣＨ，ＣＩ、Ｃ
ＭｔＯ旧−１ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｆＯＨｌ−１ＣＩ
３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓｌ　（ＯＨＩ　−。

ＣＨ，（：ＨｆＣＨ３１ＣＨ（０旧−１ＣＦ、ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−１ＣＨＦ２ｃ旧０ＨＩ−１ＦＣ１ｌ□ＣＨｆａｌ
ｌｌ−１Ｃ１，Ｃ旺−１Ｆ、Ｃｌ−１Ｆ３Ｃ−１ＣＩ１
．ＣＦ２−等がある。

好ましい実施態様ではＲ’あるいはＲ２は水素であり、
更に好ましい実施態様ではＲ２はＢ−水素であり、Ｒ１
は水素を除くα配向の上記のいずれかである。最も好適
にはＲ１はα方向性ｌ−ヒドロキシエチルであり、Ｒ２
はβ方向性水素である。

保護ヒドロキシは抗生物質業界で既知であり化学反応中
小活性にする適当な保護ラジカルによって保護されたヒ
ドロキシル基を表わす。勿論この保護ラジカルとしては
ヒドロキシル基を保護する個々の化学反応によるであろ
う、所望の４−アシルオキシ−アゼチジン−２−オンの
製造に於て本明細書で有用な好適保護ラジカルはジメチ
ル−ｔ−ブチルシリルＩＴＢＤＭＳ）である、この保護
ラジカルは所望化合物の以後の反応に適当であるが又は
ベネム又はカルバペネムを製造するために選択される図
式により置換を必要としてもよい、また使用することが
できる保護基にはトリメチルシリル、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、イソプロピルジメチル
シリル、フェニル、メチル等がある。ヒドロキシル基に
対する伯の保護基は当業界で既知である（Ｔ、Ｗ、グリ
ーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合成に於ける保護基、ジョ
ンウイリーアンドサンズ社、　１９８１年参照）。

Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル等から選択する
ことができる。好適にはＲ３は水素であり、β配向を有
する。

上述した通り、Ｒ４は水素又は窒素の保護ラジカルであ
ることができる。適当な窒素の保護ラジカルには、ジメ
チル−ｔ−ブチルシリル、トリメチルシリル、ジフェニ
ル−ｔ−ブチルシリル、トリフェニルシリル、ｐ−ニト
ロベンジルカルボニル、ベンジル置換ベンジル、ｆ−メ
トキシフェニル等がある。ヒドロキシル基の保護基につ
いて上述した通り、いかなる保護基であるかもまた保護
ラジカルが必要かどうかも窒素基が保護される化学反応
によるであろう。例えば本明細書では４−フラニルアゼ
チジン−２−オンはフラニル置換イミンとカルボキシ化
合物の誘導体との提示された反応によって製造される。

この反応ではイミンの窒素はベンジルのような保護ラジ
カルを必要とする。このベンジルはよく知られた反応に
よって窒素に付加され、次に所望により別の保護基ある
いは水素に置換することができる。保護ラジカルが窒素
に必要でないことは４−フラニルアゼチジン−２−オン
から本明細書で教示した４−アシルオキシアゼチジン−
２−オンの本製造方法のユニクな利点である。従って式
（Ｉ）の４−フラニルアゼチジン−２−オンのＲ４が水
素であることが好ましい、窒素基の保護ラジカルは当業
界でよく知られている（Ｔ、Ｗ、グリーネ、有機合成に
於ける保護基、ジョンウイリーアンドサンズ社、１９８
１年参照）。

適当なＸ、Ｙ及びＺは独立して水素、メチル、エチル、
プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、フェニル、ｐ−ク
ロロフヱニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェ
ノキシ等のいずれかから選択される。少なくとも２が水
素であることが好ましい、更に好ましくはＸ、Ｙ及びＺ
が水素である。Ｘ、Ｙ及びＺの選択は主に本明細書で教
示した方法を妨害しないことが考慮される。

フローシートＡ及びＢは式（Ｉ）で記載した出発物質の
提示された合成を示す。フローシートＡはイミンの製造
を示す、このフローシートＡのイミンをフローシートＢ
のカルボキシル誘導体と反応させて４−フラニル−２−
イル−アゼチジン−２−オン出発物質を製造する。

フローシートＡに関しては入手し得るあるいは容易に製
造されるフルフラール上をアミン化合物ヱと縮合させる
。好適には勿論Ｒ４は窒素の保護ラジカルであり、更に
好適には有機芳香族保護ラジカルである。化合物ｌとし
てベンジルアミンが適当である。

フローシートＢに関しては化合物丘は容易に入手し得る
又は簡単に製造されるＲ１及びＲ２置換基を有するエス
テル出発物質又はその前駆体である。化合物４として適
当なエステル出発物質にはメチル３−ヒドロキシプロパ
ノエート、メチル３−ヒドロキシペンタノエート、メチ
ル３−ヒドロキシ−４，４，４−）リフルオロブタノニ
ー１・、メチル３−フルオロブタノエート、メチル２−
メチル−３−ヒドロキシブタノエート等がある。メチル
３−ヒドロキシブタノエートが好ましい。メチルとして
記載したエステル基の種類は決定的なものではなく、エ
チル、プロピル等であることができる。

フローシートＢの最初の反応工程として、化合物４はｎ
−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンから生成した
塩基とテトラヒドロフラン巾約−７１’Ｃで反応させて
エノール化する。次に反応生成物を分離せずにテトラヒ
ドロフラン巾約−７８℃でトリメデルクロロシラン（Ｔ
ＭＳ−Ｃ１）を加えてこのエルレートを急冷してケテン
シリルアセクール、化合物品を生成させる。化合物品を
生成するこの反応ではＲ’あるいはＲ２の保護されない
いずれのヒドロキシ基もトリメチルシリルで置換される
。これは保護基がＲ’又はＲ２の保護されないいずれの
ヒドロキシにも後で必要となるので望ましい結果である
。もし別の種類の保護基が望まれる場合には、エノール
化の前に化合物４のヒドロキシに加えるべきである。も
し他のシリル保護基が望まれる場合にはエルレートの急
冷反応に於て適当な置換はトリメチルクロロシランにす
るべきである。

フローシートＢの第２反応工程としてイミン化合物品を
ケテンシリルアセクール、化合物品にトリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＯＴｆ）の存在
下ジクロロメタン巾約−２０℃で加える。生成した化合
物６はＲ１〜Ｒ３官能基、窒素の保護ラジカルに限定さ
れたＲ４官能基及びアゼチジン−２−オン環を閉環する
ために必要な官能基を含む、フローシートのこの時点で
又は後に窒素の保護基Ｒ４は水素又は他のいくつかの保
護ラジカルに変換して完全な範囲のＲ４置換を生成する
ことができる。例えば窒素のベンジル保護ラジカルは、
ＨＣＩの存在下水素化団、／Ｐｄ／ＣＩ　Ｌ、次に水酸
化ナトリウムと反応させて塩化水素により水素で置換す
ることができる。ベンジルの他の保護ラジカルとの置換
は当業者に既知の種々の方法によって達成することがで
きる。

フローシートＢの第３反応としてＲ４が水素あるいは上
記による窒素の保護基である化合物６はけん化してメチ
ルエステルを除去し、化合物ヱを生成させる。けん化は
水中で行なわれ、水酸化ナトリウムでｐＨを高水準まで
高くする。

最後に出発物買電は化合物ヱを脱水してアゼチジン−２
−オン環を閉環することにより生成される。脱水は２−
プロパツール中ＮａＨＣＯ、とメタンスルホニルクロリ
ドＭｅｓ−Ｃ１で行なわれる。好ましい出発物質はヒド
ロキシ置換基を有するＲ１を含む、このヒドロキシ置換
基は出発物質８が使用するはずである反応条件と適する
ように保護すべきである。最も好適な出発物買電は化合
物肥として実施例６に示される。

フローシートＣは出発物買電か６４−アシルオキシアゼ
チジン−２−オンを製造する本発明の方法を示す、最初
の重要な反応では出発物買電は４−ヒドロキシラクトア
ゼチジン−２−オン、化合物耗に酸化される６本明細書
ではこの酸化は有機相と攪拌することによって乳化され
る緩衝水相を有する２相の反応媒質中で行なうのが便利
である。有機相はテトラヒドロフラン又はアセトンから
選択することができるが、アセトニトリルが好ましい。

水相にはＫＨ２ＰＯ，のような緩衝液が添加される。有
機相には出発物買電が添加される。撹拌及び冷却しなが
ら酸化剤、臭素及び亜塩素酸ナトリウムが４−ヒドロキ
シラクトンアゼチジン−２−オンを製造するのに適当な
量で加えられる。臭素の場合この量は出発物買電に対し
て約２〜１５０モル％であり５〜１５モル％が好ましい
。亜塩素酸ナトリウムの場合にはこの量は出発物買電に
対して約１００〜２００モル％である。臭素と併用して
亜塩素酸ナトリウムを使用することは決定的なものであ
り、亜塩素酸ナトリウムがあまりに少ないと不完全な酸
化生成物を生成する酸化となり亜塩素酸ナトリウムがあ
まりに多いと４−カルボキシアゼチジン−２−オンを生
成することになる。最初の酸化の好適な温度は約０〜２
０°Ｃでｌ／２〜２時間の範囲である。

４−ヒドロキシラクトンアゼチジン−２−オン１６は加
圧水素ガスと適当な金属触媒により反応させて４−アシ
ルアゼチジン−２−オンに水素化させる。この水素化は
反応物と生成物の熱分解を防止するためにほぼ室温で行
なうべきである。

生成した４−アシルアゼチジン−２−オン１７は次にバ
イエル−ビリガー転位（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅ
ｒＲｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｌによって所望の４−ア
シルオキシアゼチジン−２−オンに酸化することができ
る。

この種の酸化は過酸例えば過酢酸、過安息香酸、過マレ
イン酸等を用いて有機溶媒又は芳香族炭化水素巾約０−
１００℃の温度で行なわれる。４−アシルオキシアゼチ
ジン−２−オン１８は過剰量の適当なＣ＋−ａ有機酸の
アルカリ金属塩を用いて水中で他の所望の４−アシルオ
キシ化合物又は好適な４−アセトキシ化合物１９に変換
させることができる。例えば４−アセトキシ化合物すを
生成するために酢酸カリウムを使用することができ、類
似の４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オンを生成
するために安息香酸ナトリウムを使用することができる
。

フローシートＣ 化合物艮あるいは長はよく知られた方法によってカルバ
ペネム類又はベネム類を生成するために使用することが
できる０例えば６−　（１′−ヒドロキシエチル）−２
＝置換−ベン−２−エム−３−カルボン酸は米国特許筒
４．２６０．６１８号に記載される通り上記化合物から
生成することができこの引例を引用する。ここでは４−
アシルオキシアゼチジン−２−オンを置換ｌ−チェノア
セテート誘導体と反応させてセコ−ラクタムを生成させ
ている。セコ−ラクタムをハロゲン化すると強塙基で処
理してペネムに環化することができる化合物を生成する
。またカルバペネム類を生成するための化合物１８及び
１９の使用はサルラマン（Ｓａｌｚｍａｎ１等Ｊ、　Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、ＳＯＣ，１９８０年第　１Ｏ２巻６１６
１頁及びレイグー（Ｒｅｉｄｅｒ）等テトラヘドロンレ
ターズ１９８２年第２３巻３７９頁に教示されている。

次の実施例は、我々に予想される本発明を実施する最良
の方法を例示するものであり、本発明の精神又は範囲を
限定するように解釈すべきではない。

ｌｊｌ」１ （３Ｒ）−Ｚ−１−メトキシ−１，３−ビス−トリテン
、Ｅ２を澄明な無色の油状物質として得た、ｂ、　ｐ、
　７５〜８０℃７０．２５ｍｍ　（３０，３２ｇ、　７
９％　）。

支胤■ユ （２Ｓ、　３Ｒ，ｌ″Ｒ）−メチル−２−（１’　−Ｎ
−ベンジルアミノ−１′−（フラン−２″−イル））−
２ １，５４Ｍ　ｎＢｕＬｉ（２３７ｄ、０．３６５モル）
をジイソプロピルアミン（４１，１５ｇ　、０．４０７
モル）にＮ２下乾燥ＴＩＩＦ　（７４０ｄ　ｌ中−７８
℃で加えた。ＴＩＩＦ　（３４０ｍｆｆｉ　）中（Ｒ）
メチル３−ヒドロキシブタノエート、Ｅｌ（２０，００
ｇ、０．１６９モル）を温度が約づｌ”ｃ以上に上がら
ないように滴下した。３０分熟成した後ＴＨＦ（ｌｏＯ
ｄｌ中クロロトリメチルシラン（４０，５ｇ、０、３７
３モル）を温度が−７１’Ｃ以下に維持するよ・うに加
えた。この溶液を１８℃で２時間撹拌し、０℃に漉め、
真空中で濃縮した。ヘキサン（５００＠ｉ）を加え、こ
の混合液を再び濃縮した。更にヘキサン（５００ｍｆｆ
ｉ　ｌを加え、混合液を濾過し、薄黄色の油状物質に濃
縮した。蒸留するとシリルケ５ フルフラール邸＋４．９８　ｇ、５１．８ミリモル）を
ＣＨａＣ１２ｆ２５＋ａｆｆｉ　ｌ中ベンジルアミン、
Ｅ４　（５，５５ｇ、５１．８ミリモル）に加えた。Ｍ
ｇＳ０４（５ｇ）を加え、この混合液を２時間撹拌し、
濾過し、濃縮した。粗油状物質を乾燥ＣＨｚＣ１ｚ　（
６０ｍｅ　ｌに再び溶解しこの溶液が乾燥（＜１０ｍｇ
　Ｈ２０／Ｌｌ　するまで繰り返しく２回）濃縮した。

トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートｆ１
．１５　ｇ、５．１８ミリモル）を上記イミンにＣＩＩ
ｚＣｌａ　ｆ６０ｏ＋ｆｆｉ　ｌ中−２０°Ｃで加え５
分後にケテンシリルアセタール■（１６，３ｇ。

５１．８ミリモル）を加え、この溶液を１８時間熟成し
た。更にケテンシリルアセクール、Ｅ２（３，６ｇ。

１３．７ミリモル）を加えこの溶液を１６時間熟成した
。室温に温めた後、この溶液を濃縮し、酢酸エチル（１
００■ｌ）に再溶解した。この酢酸エチル溶液を２Ｎ　
ＨＣＩ　（５０ａｆｆｉ）で抽出し、次に水溶液を５Ｎ
ＮＩ１．ＯＨで処理してｐＨ＞　９を得、ＣＨ，Ｃｌ２
（５０ｄ　ｌで抽出した。　ＣＨ，（：１２溶液を乾燥
ｆＭｇｓｏ、）　　Ｉ、、濃縮してアミノエステル、並
を黄色油状物質として得た。１３．７８　ｇ、８７．７
％。

夫五■旦 （２Ｓ、　３Ｒ，１″Ｒ）−メチル−２−（１′　−ア
ミノ−１′−（フラン−２″−イル））−３−ヒドロキ
１２Ｎ　ＨＣＩ（０，４８ｄ、５゜フロミリモル）及び
１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ＩＩＩｇ）をアミノエステル、
Ｅ５（１，７５ｇ、５．フロミリモル）にメタノール（
１７ｄｌ中で加えた。

この混合液を９８％の出発物質が消費されるまで（ＨＰ
ＬＣＣＨ，ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）　ｔｏ、　１％Ｈ，
ＰＯ４）Ｃ８カラム、３　ｒｄ　７分）、約０．０７ｋ
ｇ／ｃｍ”ｌ　ｌ　ｐｓｉｇ　１１（２／　２５℃で水
素化した。この溶液を濾過し、白色固形物質に濃縮し、
これを２−プロパツール（７−）に溶解した６次にエチ
ルエーテルを撹拌しながら滴下して塩酸塩、Ｅ６を白色
針状晶として得、これをフィルターに集めエーテル＝２
−プロパツール（４：１）（５ｍｌずつ２回）で洗浄し
、真空中で乾燥した（１．２１　ｇ、７９．５％）。

夫胤旦Ａ （２Ｓ、　３Ｒ，ｌ″Ｒ）−２−（１’　−アミノ−１
′−（フアミノエステル塩酸塩、Ｅ６　（５５，６９ｇ
　、０．２２３モル）をＨ，０（２２５ｄ　）に溶解し
た。５Ｎ　ＮａＯＨをｐＨ１＝ｉ２．５に加えｐＨをｐ
ｉ−１コントローラで１８時間ｐＨ１２，５に維持した
０次にこの溶液をｐＨ２に酸性にしダウエックス５０Ｗ
Ｘ２樹脂（７００■ｌ　ｌのカラムに充填した。このカ
ラムをＨｚＯ（１４０（ｌａｇ　ｌ　で洗浄し、次に１
．５Ｎ　ＮＨ４ＯＨで溶離した。アミノ酸を含む画分を
真空中で白色固形分に濃縮した。２−プロバノール（４
００ａｆｆｉ）を加え、混合液を濃縮乾固した。得られ
た固形物質を２−プロパツールｆ４００＋ｄ　ｌ中で１
６時間撹拌し、フィルターに集め、次に真空中で乾燥し
てアミノ酸、■をオフホワイトの固形物質（４０，９９
ｇ、９２．２％）を得た。

見嵐炎１ （ｌ″Ｒ，３Ｓ、４Ｒ１−３−（１″−ヒドロキシエチ
ル）−４−（フラン−２′−イル）アゼチジン−２−Ｎ
ａＨＣＯ−（２０？、　７　ｇ、２．４７モル）次に塩
化メタンスルホニルｉ５９．０５ｇ、０．５１モル）を
乾燥２−プロパツール（１０，３ｆｆ）に加えた。アミ
ノ酸Ｅ７１４０．９９ｇ。

０、２０６モル）を加えこの混合液を゛Ｎ２下２５°Ｃ
で３９時間撹拌した。この混合液を濃縮し、得られた固
形物質を酢酸エチル（２，Ｆｌ）で摩砕した。この混合
液を濾過し、黄色油状物質ｆ６０ｇ）に濃縮した。この
油状物質を酢酸エチル（１００ｄｌに溶解し、木炭（３
，５ｇ）と撹拌し、濾過し、１２０ｎ＋４ニ６縮した。

ヘキサンを曇り点まで加え、この溶液に結晶種を入れ、
ヘキサン（全ｆｆ１４５ｍｆｆ１）を滴下した。この混
合液を室温で１時間撹拌し、濾過し固形物質をヘキサン
：酢酸エチル（１：　ｌ）　　（１５ａｆｆｉずつで２
回）で洗浄し乾燥した（１３．１７ｇ、３５％）。

母液を最初にヘキサン：酢酸エチル（１：　ｌ）（５０
Ｄｄ）次にヘキサン：酢酸エチル（１：　２）（５００
ａｆｆｉ）で溶離するシリカゲルのショートカラムによ
り濾過し、アゼチジノンを含む両分を油状物質に濃縮し
た。このものは放置時に固化した。固形物質を分解し、
ヘキサン：酢酸エチル（１：　］）　　（３０ｄｌでス
ラリーにし濾過し、同じ溶媒（１０ｓｌ　）で洗浄し、
乾燥して所望のアゼチジノン、並を得た（１１．３１ｇ
、３１％）、全量６６％。

１亘炭１ （ｌ″Ｒ，３Ｓ、４Ｒ１−２−Ｓ　（１″−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（フラン−２′イ
ル　−アゼチジンー２−オン ミリモル）に乾燥ＤＭＦ（２５ｄ　ｌ中で加えた。０℃
に冷却した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９
，１４ｇ、　６０．ロアミリモル）を加え、冷却浴を取
り除き溶液を室温で１８時間撹拌した。ヘキサン：酢酸
エチル（１：　ｌ、７５ｄ）と水（５０ｍｆｆｉ）を加
え、有機層を水洗（５０１ずつで２回）し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）　Ｌ、濃縮してシリルオキシアゼチジノン、Ｅ
９を黄色油状物質として得た（１６．０８　ｇ、９８．
６％）。

１血ＩＺ （ｌ″Ｒ，３Ｒ，４Ｒ１−３−（１″−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−４−（３′−ホルミル−プロブ−
２′−エン−１′−イル）−アゼチジン−２−オン ＩＤ： イミダゾール１５．６３ｇ、８２．７ミリモル）を４−
（フラン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）
アゼチジン−２−オン、Ｅ８（１０，００ｇ、５５．１
６リン酸緩衝液をＫＨ，ＰＯ，（５４，４ｇ　）　、　
Ｈ，ＰＯ。

（ｌ−）及びＨ，０（５００ａｆｆｉ　）から調製した
。　ＮａＣｌ０ｚ（８０％、１６９ｍｇ、１．５ミリモ
ル）をＣＪ（ｓｃＮ　　（５ｍｌ　）中フラニルアゼチ
ジノンＥ９　（２９５，６ｍｇ、　１．００ミリモル）
及びリン酸緩衝液（５−）に加えた。この混合液を０℃
に冷却し、Ｂｒｚ　（ＣＨ３ＣＮ中１．４５Ｍ、０．０
６９　ｓｔ、Ｏ８１ミリモル）を加えた。この溶液を０
℃で１時間撹拌し、次に２Ｎ　１（ＣＩでｐＨ＝２に酸
性にした。酢酸エチル（ｌｏｌｌりを加え層を分離し、
有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２０！　　（５ｙａｌ　）で洗
浄し、乾燥［Ｍｇ５０４１　Ｌ、黄色油状物質に濃縮し
た。化合物■、（３０２，５ｍｇ１　。

１施■溢 メタノール（８２ｍｆｆｉ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（０，６６ｇ、６，６ミリモル）と１０％Ｐｄ　／炭
素（０，２５ｇ　）を加えた。この混合物を室温で１時
間約２．８ｋｇ／ｃｍ２（４０ｐｓｉｌＨｚで水素化し
、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル（５０ｍｊ）に
溶解し、１０％クエン酸（２０ｄｌで洗浄し、乾燥ｆＭ
ｇｓｏ、）し、黄色油状物質に濃縮した、化合物Ｅｌｌ
　４．２１ｇ、Ｉ２，８ミリモル。

実」１１旦 （ｌ″Ｒ，３Ｒ，４Ｒ１−３−（１″−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセトキシアゼチリ粗
油状物質、化合物±（４，６ｇ、　１３．８モル）を１
２ 粗油状物質、化合物Ｅｌ　ｌ　（３２９ｍｇ、１０ミリ
モル）を塩化メチレンｆ１．Ｏｍｊ）に溶解し、メタク
ロロ過安息香酸（ｍｃＰＢＡｌ　（３２７ｍｇ、１．５
ミリモル）を加えた。この溶液を４０℃で１４時間撹拌
した。更に１ｃＰＢＡ　（１０９＋＋＋ｇ、０．５ミリ
モル）を加え、この溶液を４０℃で１６時間加熱した。

この溶液を濃縮し、残留物をＣＨｍＣＮ　（８ｄ　）に
溶解した。　　ＨｚＯ（２，８ｄｌ中安息香酸ナトリウ
ム（１，４４ｇ、　１０ミリモル）を加え、希Ｎａ０）
［を滴下してｐ）１９．２に調整した。この混合液を４
０℃で１時間加熱し次に２５℃で１４時間撹拌した。水
（５０ｓｆｆｉ）を加え混合液をＣｌ２Ｃ１ｓ　（１５
ｄずつで２回）で抽出した。有機層を乾燥（ＮａｉＳＯ
Ｊし、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル（３
：１）で溶１ｉｉ１）によりクロマトグラフィー処理し
て４（Ｒ）−ベンゾイルオキシ−３（Ｒ）　−［１（Ｒ
）−ジメチル−１，１−ジメチルエチルシリルオキシエ
チル１アゼチジノン、■（５０，ＯＬｌｇ、０．１４ミ
リモル）を得た。

次の実施例は酸化触媒として臭素単独の使用を示す、臭
素ＴＣＨ，ＣＮ中０．８Ｍ溶液０．４ａ＋１．０．３２
ミリモル〕をＣ１１３ＣＮ　　（１ｍｆｆ１）中化合物
盟（８０，２ｍｇ、ロ、２７ミリモル）及びｌ　ＭＫ２
ＣＯｓ　（１耐）に０℃で加えた。　１０分撹拌した後
ＣＬＣ１２（１００ｆｆｉ　）を加え、この混合液を１
０％Ｎａ、５２０ｚ溶液（１０ｍｊ　）で洗浄し、乾燥
（ＮａａＳＯ−Ｉ　Ｌ、油状物質にａ縮した。

シリカゲルクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル
（１：　２）　］処理して、精製ジアステレオマーの極
性の小さい方３：１．２ｍｇ、極性の大きい方２８．７
ｍｇ　（全収率７３％）を得た。

ｈ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）臭素及び４−ヒドロキシラクトンアゼチジン
   −２−オンを十分生成するだけの亜塩素酸ナトリウムを
   包含する併用酸化剤を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立して水素、Ｃ＿１＿−
   ＿１＿０アルキル、Ｃ＿１＿−＿１＿０フルオロアルキ
   ル、α−炭素置換Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、α−炭
   素置換Ｃ＿１＿−＿１＿０フルオロアルキルからなる群
   から選択され、α−炭素置換基はヒドロキシル及び保護
   ヒドロキシルからなる群から選択され、Ｒ＾３は水素及
   び Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ＾４は水素及び窒素の保護基からなる群から選択され
   、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−
   ＿１＿０アルキル、Ｃ＿６又はＣ＿１＿０アリール、Ｃ
   ＿１＿−＿１＿０アルコキシ、Ｃ＿６又はＣ＿１＿０ア
   リールオキシからなる群から選択される） で表わされる４−フラニル化合物と約０〜２０℃の温度
   で接触させる工程を包含している４−アシルオキシアゼ
   チジン−２−オンの製造方法。 ２、該接触工程（ａ）に続いて （ｂ）該４−ヒドロキシラクトンアゼチジン−２−オン
   を水素化し、 （ｃ）工程（ｂ）の反応生成物を過酸と反応して４−ア
   シルオキシアゼチジン−２−オ ンを得る様に接触させる 工程を行う請求項１記載の方法。 ３、該接触工程（ｃ）に続いて （ｄ）該４−アシルオキシアゼチジン−２−オンを過剰
   量のＣ＿１＿−＿８有機酸のアルカリ金属塩と接触させ
   る 工程を行う請求項２記載の方法。 ４、Ｒ＾４が水素である請求項１記載の方法。 ５、該併用酸化剤が該４−フラニル化合物に対して約２
   乃至約１５０モル％の臭素を包含している請求項１記載
   の方法。 ６、該併用酸化剤が該４−フラニル化合物に対して約５
   乃至約１５モル％の臭素を包含している請求項１記載の
   方法。 ７、該併用酸化剤が該４−フラニル化合物に対して１０
   ０乃至２００モル％の亜塩素酸ナトリウムを包含してい
   る請求項１記載の方法。 ８、Ｒ＾１あるいはＲ＾２が水素である請求項１記載の
   方法。 ９、Ｒ＾２がβ−水素であり、Ｒ＾１が水素以外である
   請求項１記載の方法。 １０、Ｒ＾２がβ−水素であり、Ｒ＾１がα方向性１−
   ヒドロキシエチルである請求項１記載の方法。 １１、Ｘ、Ｙ及びＺが水素である請求項１記載の方法。 １２、酸化される有機材料１００モルに対してａ）臭素
   約２乃至約１５０モル、 ｂ）亜塩素酸ナトリウム約１００乃至約２００モル を包含している併用酸化剤。 １３、臭素５乃至１５モルを包含している請求項１２記
   載の併用剤。