JPH0231055B2 - - Google Patents
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- JPH0231055B2 JPH0231055B2 JP54168895A JP16889579A JPH0231055B2 JP H0231055 B2 JPH0231055 B2 JP H0231055B2 JP 54168895 A JP54168895 A JP 54168895A JP 16889579 A JP16889579 A JP 16889579A JP H0231055 B2 JPH0231055 B2 JP H0231055B2
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Description
本発明はN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミドまたはその塩類を有効成分とする抗
血液凝固剤に関するものである。さらに詳しくは
抗トロンビン作用を有し、特殊な立体構造を有す
る（2R，4R）―１―〔N2―（３―メチル―１，
２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリンスルホ
ニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボン酸及び／またはその塩類を有効
成分とする抗血液凝固剤に関するものである。 抗トロンビン作用を有し、血栓症の優れた治療
薬として有効なN2―アリールスルホニル―Ｌ―
アルギニンアミド類については既に特願昭53−
4529号で報告されているが、本発明はその中で報
告されていない特殊な立体構造を有し、また特に
優れた抗トロンビン作用を有する化合物を有効成
分とする抗血液凝固剤を提供するものである。 本発明の抗血液凝固剤は下記式（）で示され
る。 （上記式（）中、＊は不斉炭素を示し、（2R，
4R）の光学異性体である。） 前述のとおり、本発明のN2―アリールスルホ
ニル―Ｌ―アルギニンアミド（）およびその塩
類は、哺乳動物体内のトロンビンに対して特異性
の高い阻害効果を有し、かつほとんど毒性がない
ことから、血中のトロンビンを測定する診断薬あ
るいは血栓症の治療および予防に有用である。 本化合物はまた、血小板凝集阻止剤としても有
用である。 本発明のN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド（）の抗トロンビン作用をフイブ
リノーゲン凝固時間を測定することにより、既知
の抗トロンビン剤であるN2―（ｐ―トリルスル
ホニル）―Ｌ―アルギニンメチルエステル（以下
TAMEと言う）と比較した。 試験は次のようにして行なつた。 牛フイブリノーゲン（コーン フラクシヨン１
（Cohn Fraction １）、アーマー（Armour）社
製）150mgを40mlのボレートサラインバツフア
（Borate Saline Buffer（PH7.4））に溶解した溶液
0.8mlと0.1mlのボレートサライン バツフア（対
照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さら
に5units／mlのトロンビン（持田製薬(株)製試薬）
0.1mlを氷冷下で添加してよく混和し直ちに25℃
の恒温槽に移す。恒温槽に入れた瞬間にストツプ
ウオツチを始動させ、フイブリン系を認めた時ま
での時間を測定した。試料無添加の場合（対照実
験）の凝固時間は50―55秒であつた。 実験結果を表―１に示す。表―１で「凝固時間
を２倍に延長する濃度」とは、対照実験での凝固
時間50〜55秒を凝固時間100〜110秒に延長するの
に必要な有効成分の濃度を表わす。 TAMEについては、その凝固時間を２倍に延
長する濃度は1100μMであつた。 本発明のN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド（）の溶液を動物に静脈内投与し
た場合、循環血中の高い抗トロンビン作用が１〜
３時間保持され、本発明の抗トロンビン剤の循環
血中の消失半減期はほぼ60分であつた。実験動物
（ラツト、兎、犬）の生理状態は良好に保たれた。 実験動物にトロンビンを連続注入することによ
つて起る血小板数の減少は本発明の阻害剤を同時
注入することにより抑制された。 本阻害剤のマウス（雄性、20ｇ）に対する静脈
内投与による急性毒性値（LD50）は約250mg／Kg
体重である。 本願発明化合物のI50＝0.02μMに対しもう一方
の光学異性体である（2S，4S）―１―〔N2―
（３―メチル―１，２，３，４―テトラヒドロ―
８―キノリンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―
４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸はI50＝
70μMであり、本発明においては約2000倍の効果
がある。 以下に化合物の製造法を示す。 本発明化合物は種々の方法で製造することがで
き、例えば特願昭53−4529号に記載されている方
法を利用できる。以下に最も好ましい方法を説明
する。その反応経路は次の通りである。 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） 上記式中（）は（2R，4R）―４―メチル―
２―カルボキシピペリジンの低級アルキルエステ
ルであり、式中の＊は不斉炭素原子を示す。 R3及びR4は水素原子、またはグアニジド基の
保護基を示し、例えばニトロ基、トシル基、トリ
チル基、あるいはオキシカルボニル基等が挙げら
れる。R3及びR4のうち少くとも１つは保護基で
なくてはならない。R5は２―アミノ基の保護基
であり、保護基としてはベンジルオキシカルボニ
ル基あるいはtert―ブトキシカルボニル基等が挙
げられる。 本願発明のN2―アリールスルホニル―Ｌ―ア
ルギニンアミド（）はNG―置換―N2―アリー
ルスルホニル―Ｌ―アルギニンアミド（）の水
素化分解により製造される。 保護基であるR3及びR4としてはニトロ基ある
いはオキシカルボニル基が特に好ましい。これら
の基は水素化分解により極めて容易に脱離するこ
とができる。オキシカルボニル基としてはベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。 水素化分解はメタノール、エタノール、酢酸、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒
中で、水素活性化触媒例えばニツケル、パラジウ
ム、白金、ルテニウムあるいはロジウム等を用
い、水素雰囲気中０℃〜200℃好ましくは室温〜
150℃の範囲内で反応させる。反応時間は使用す
る溶媒あるいは触媒またはその使用量により異な
るが２〜120時間で終了する。水素圧は１〜100
Kg／cm2の範囲がよい。 ここで３―メチル―８―キノリル基を同時に還
元する場合は、反応時間を長くするか触媒量を増
加する等の方法を適宜選択することにより実施で
きる。この場合反応の終点は水素吸収量を測定し
て定めることができる。 反応が終了したら触媒をろ過し、溶媒を蒸留す
るとN2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニン
アミド（）が得られる。ジエチルエーテル―テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル―メタノー
ル、水―エタノール、エタノール等からの再結
晶、あるいは場合によつてはシリカゲルまたはア
ルミナを用いたクロマトグラフイーで精製するこ
とができる。 （2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジン
カルボン酸の低級アルキルエステル（）は
（2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジンカ
ルボン酸と低級アルコールから通常の方法で容易
に製造できる。 （2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジン
カルボン酸は４―アルキル―２―ピペリジンカル
ボン酸（ラセミ体）にＬ―酒石酸をエタノール、
水等の溶媒中当モル量混合し、析出してくる付加
塩の結晶をろ取し、アルコール―水から再結晶す
ることにより（2R，4R）―４―アルキル―２―
ピペリジンカルボン酸とＬ―酒石酸との１：１付
加塩が得られる。このものの立体構造はＸ線解析
から決定された。 N2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニンア
ミド（）は種々の無機酸又は有機酸あるいは無
機塩基または有機塩基と塩を形成する。 上述の反応で得られるN2―アリールスルホニ
ル―Ｌ―アルギニンアミド（）は遊離の形態ま
たは塩の形態で単離され得る。 遊離の塩基を所望の酸と反応させることにより
N2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニンアミ
ド（）の酸付加塩を得ることができる。上記の
酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マ
レイン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホ
ン酸等が挙げられる。 同様に、遊離の化合物（）を所望の塩基と反
応させることにより、化合物（）の塩基付加塩
を得ることができる。このような塩基としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウム、トリエチルアミン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、１―エフエナミン、Ｎ，N′―ジベ
ンジルエチレンジアミン、Ｎ―エチルピペリジン
等が挙げられる。 これらの塩を塩基または酸で処理すれば遊離の
アミドを再生することができる。 本発明の抗血液凝固剤は単独または薬剤的に可
能な担体と複合して、人間を含む哺乳動物に投与
される。その組成は、化合物の溶解度、化学的性
質、投与経路、投与計画等によつて決定される。 たとえば化合物を非経口的に節肉内注射、静脈
内注射、皮下注射で投与する場合、溶液を等張に
するために食塩あるいはグルコース等の他の溶質
を添加した無菌溶液として使用される。また化合
物は、でんぷん、乳糖、白糖等の適当な賦形剤を
含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投
与される。また化合物に糖、コーンシロツプ、香
料、色素等を加えて脱水成型し固型化してトロー
チまたはロゼンジのような口中錠として使用す
る。また溶液として経口投与する場合は着色剤お
よび香料を加える。 本発明の治療剤の、ヒトに最適な投与量は、投
与法、化合物の種類、患者の状態により、医師に
よつて決定される。 経口投与で非経口投与で得られるのと同等の効
果を得るには大量投与が必要である。 治療量は一般に非経口投与で有効成分１〜50
mg／Kg／日、経口投与で１〜250mg／Kg／日であ
る。 次に化合物の製法を実施例にてさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、
これらの実施例で合成された化合物に限定されな
い。 なお、本発明には、本発明の化合物を有効成分
として含む薬剤的組成物も含まれる。このような
組成物は上記したような形態であり、特に本発明
は単一投与形式の組成物を含む。 実施例 (A) エチル４―メチル―２―ピペリジンカルボキ
シレートからトランス体及びシス体の分離 減圧蒸留によつてシス体及びトランス体を分
離した。 トランス体 沸点 85〜７℃／７mmHg シス体 沸点 107〜８℃／５mmHg (B) トランス体の光学分割 エチル４―メチル―２―ピペリジンカルボキ
シレート（トランス体）ラセミ体を過剰の濃塩
酸中で４時間煮沸し、４―メチル―２―ピペリ
ジンカルボン酸塩酸塩を得る。通常の方法によ
り４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸塩酸
塩をイオン交換樹脂（ダイヤイオンSK―112、
商品名、三菱化成工業(株)社製）で処理し、４―
メチル―２―ピペリジンカルボン酸ラセミ体を
得る。このラセミ体143.2ｇを95％エチルアル
コール2900ml中で煮沸し、Ｌ―酒石酸150ｇを
加え、冷却後、沈澱した塩をろ過し145.9ｇの
粗結晶を得る。 粗結晶を90％エチルアルコール1000mlから再
結晶すると（2R，4R）―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボン酸―Ｌ―酒石酸塩が得られ
る。このものの物性は以下の通りである。 融点 183.9〜185.0℃ 〔α〕26 D＝＋4.4゜（Ｃ＝10ｇ／100mlH2O） 元素分析値 C11H19NO8として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 45.05 6.53 4.77 実測値 45.12 6.48 4.70 Ｘ線回折により、本化合物は（2R，4R）―
４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸とＬ―
酒石酸の１：１の化合物である。 本化合物を水で洗滌したイオン交換樹脂（ダ
イヤイオンSK112）2000mlを使用し、３％水酸
化アンモニウム水溶液で溶出し、溶媒を留去す
ると63.0ｇの（2R，4R）―４―メチル―２―
ピペリジンカルボン酸が粉末状で得られた。こ
の化合物をエチルアルコール―水から再結晶し
たものの物性値を以下に示す。 融点 275.0〜277.8℃ 〔α〕18 D＝−18.0゜（Ｃ＝10ｇ／100ml2N―HCl） 元素分析値 C7H13NO2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.72 9.15 9.78 実測値 58.80 9.09 9.71 光学対掌体を含有する母液を濃縮、乾燥し、
上述したと同様な方法で処理し、64.6ｇの
（2S，4S）―４―メチル―２―ピペリジンカル
ボン酸を得た。物性値は以下の通りである。 融点 275.0〜277.8℃ 〔α〕24 D＝＋17.8゜（Ｃ＝10ｇ／100ml／2N―
HCl） 元素分析値 C7H13NO2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.72 9.15 9.78 実測値 58.82 9.10 9.69 (C) エチル（2R，4R）―４―メチル―２―ピペ
リジンカルボキシレートの合成 （2R，4R）―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸51.6ｇの無水エチルアルコール中30
℃以下で撹拌しつつチオニルクロライド128.6
ｇを滴下し、室温で１時間、さらに還流下１時
間反応させる。溶媒を留去し、残渣をベンゼン
500mlに溶解し、５％炭酸カリウム100ml、飽和
食塩水200mlで洗滌し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。ベンゼンを留去し、残つた液体を真
空蒸留すると、57.4ｇのエチル（2R，4R）―
４―メチル―２―ピペリジンカルボキシレート
が得られた。物性は以下の通りである。 沸点 83〜85℃／７mmHg 〔α〕22 D＝−24.0゜（Ｃ＝５ｇ／100mlC2H5OH） 元素分析値 C9H17NO2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 63.13 10.00 8.18 実測値 63.20 9.96 8.12 実施例 (A) エチル（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―
N2―（tert―ブトキシカルボニル）―Ｌ―アル
ギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボ
キシレート NG―ニトロ―N2―（tert―ブトキシカルボ
ニル）―Ｌ―アルギニン28.3ｇを450mlの無水
テトラヒドロフラン中に溶解した溶液を−20℃
に保持し、撹拌しながら、トリエチルアミン９
ｇ次いでイソブチルクロロフオルメート12.2ｇ
を加える。10分後さらにエチル（2R，4R）―
４―メチル―２―ピペリジンカルボキシレート
15.2ｇを加え、−20℃で混合物を10分間撹拌す
る。この時点で反応混合物を室温まで加温し、
溶媒を蒸発除去し、エチルアセテート400mlに
残渣を溶解する。次いで水200ml、５％の炭酸
水素ナトリウム溶液100ml、10％のクエン酸溶
液100mlさらに水200mlで順次洗滌し、エチルア
セテート溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。エチルアセテートを留去すると31.3ｇ
（47.5％）のエチル（2R，4R）―１―〔NG―
ニトロ―N2―（tert―ブトキシカルボニル）―
Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジ
ンカルボキシレートがシロツプ状で得られた。 I.R.（KBr）：3300，1730，1680cm-1 (B) エチル（2R，4R）―１―（NG―ニトロ―Ｌ
―アルギニル）―４―メチル―２―ピペリジン
カルボキシレート塩酸塩 エチル（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―
N2―（tert―ブトキシカルボニル）―Ｌ―アル
ギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボ
キシレート30ｇを30mlのエチルアセテートに溶
解し、攪拌下０℃で10％の無水塩化水素―エチ
ルアセテートを80ml加える。３時間後この溶液
に無水エチルエーテル200mlを加えると、粘稠
な油状物質が得られた。この物質をろ過し、無
水エチルエーテルで洗滌するとエチル（2R，
4R）―１―（NG―ニトロ―Ｌ―アルギニル）
―４―メチル―２―ピペリジンカルボキシレー
ト塩酸塩が無定形固体として得られた。 (C) エチル（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―
N2―（３―メチル―８―キノリンスルホニル）
―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリ
ジンカルボキシレート エチル（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―Ｌ
―アルギニル）―４―メチル―２―ピペリジン
カルボキシレート塩酸塩25ｇをクロロホルム
200mlに溶解し、撹拌下５℃に保持しつつ、ト
リエチルアミン18.5ｇ及び３―メチル―８―キ
ノリンスルホニルクロライド14.7ｇを順次加
え、続いて室温で３時間撹拌する。撹拌終了
後、溶液を水50mlで２度洗滌し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を蒸発除去後、50ｇの
シリカゲルを用い、クロロホルムで洗滌後３％
メタノール―クロロホルムで溶出した。溶出分
の溶媒を留去すると32.5ｇ（92.1％）のエチル
（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―N2―（３―
メチル―８―キノリンスルホニル）―Ｌ―アル
ギニン〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボ
キシレートが固体として得られた。 I.R.（KBr）：3250，1725，1640cm-1 (D)（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―N2―（３
―メチル―８―キノリンスルホニル）―Ｌ―ア
ルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカル
ボン酸 エチル（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―
N2―（３―メチル―８―キノリンスルホニル）
―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリ
ジンカルボキシレート30ｇをエタノール100ml
と1N水酸化ナトリウム水溶液100ml混合溶媒中
に溶解し、室温で24時間撹拌する。その後1N
塩酸で中和し、70mlに濃縮する。溶液を1N水
酸化ナトリウムでPH11とし、エチルアセテート
100mlその後クロロホルム100mlで洗滌し、1N
塩酸で酸性にする。生じた沈澱をろ過し、水20
mlで洗滌し、27ｇ（95％）の（2R，4R）―１
―〔NG―ニトロ―N2―（３―メチル―８―キ
ノリンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―
メチル―２―ピペリジンカルボン酸が得られ
た。 融点 211〜213℃ I.R（KBr）：3280，1720，1620cm-1 元素分析値 C23H31N7O7Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 50.26 5.69 17.84 実測値 50.05 5.45 17.45 (E)（2R，4R）―１―〔N2―（３―メチル―１，
２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリンスル
ホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２
―ピペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―N2―
（３―メチル―８―キノリンスルホニル）―Ｌ
―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸3.0ｇをエタノール40mlと酢酸10ml
の混合溶媒に溶解し、５％のPd／C0.3ｇを加
え50Kg／cm2の水素加圧下80℃で４時間振盪し
た。次いでろ過により、触媒を取り除き、溶媒
を蒸発除去する。得られた粘稠なオイルからク
ロロホルム30mlと飽和炭酸水素ナトリウム溶液
30mlの混合物で抽出し、クロロホルム層を水30
mlで洗滌後クロロホルムを蒸発除去し、得られ
た粗結晶をエタノールから再結晶し、2.6ｇ
（94％）の（2R，4R）―〔N2―（３―メチル
―１，２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリ
ンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチ
ル―２―ピペリジンカルボン酸が得られた。 融点 188〜191℃ NMR 100MHz 溶媒CD3OH δ値 6.5（トリプレツト1H） 7.1（ダブレツト1H） 7.4（ダブレツト1H） 元素分析値 C23H36N6O5Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 54.31 7.13 16.52 実測値 54.01 6.98 16.61 なお、含水アルコール（アルコール量15％）
から再結晶すると上記化合物の一水塩が得られ
る。 本実施例で得られたN2―アリールスルホニル
―Ｌ―アルギニンアミドを抗血液凝固活性と共に
表―１に示す。
ギニンアミドまたはその塩類を有効成分とする抗
血液凝固剤に関するものである。さらに詳しくは
抗トロンビン作用を有し、特殊な立体構造を有す
る（2R，4R）―１―〔N2―（３―メチル―１，
２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリンスルホ
ニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボン酸及び／またはその塩類を有効
成分とする抗血液凝固剤に関するものである。 抗トロンビン作用を有し、血栓症の優れた治療
薬として有効なN2―アリールスルホニル―Ｌ―
アルギニンアミド類については既に特願昭53−
4529号で報告されているが、本発明はその中で報
告されていない特殊な立体構造を有し、また特に
優れた抗トロンビン作用を有する化合物を有効成
分とする抗血液凝固剤を提供するものである。 本発明の抗血液凝固剤は下記式（）で示され
る。 （上記式（）中、＊は不斉炭素を示し、（2R，
4R）の光学異性体である。） 前述のとおり、本発明のN2―アリールスルホ
ニル―Ｌ―アルギニンアミド（）およびその塩
類は、哺乳動物体内のトロンビンに対して特異性
の高い阻害効果を有し、かつほとんど毒性がない
ことから、血中のトロンビンを測定する診断薬あ
るいは血栓症の治療および予防に有用である。 本化合物はまた、血小板凝集阻止剤としても有
用である。 本発明のN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド（）の抗トロンビン作用をフイブ
リノーゲン凝固時間を測定することにより、既知
の抗トロンビン剤であるN2―（ｐ―トリルスル
ホニル）―Ｌ―アルギニンメチルエステル（以下
TAMEと言う）と比較した。 試験は次のようにして行なつた。 牛フイブリノーゲン（コーン フラクシヨン１
（Cohn Fraction １）、アーマー（Armour）社
製）150mgを40mlのボレートサラインバツフア
（Borate Saline Buffer（PH7.4））に溶解した溶液
0.8mlと0.1mlのボレートサライン バツフア（対
照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さら
に5units／mlのトロンビン（持田製薬(株)製試薬）
0.1mlを氷冷下で添加してよく混和し直ちに25℃
の恒温槽に移す。恒温槽に入れた瞬間にストツプ
ウオツチを始動させ、フイブリン系を認めた時ま
での時間を測定した。試料無添加の場合（対照実
験）の凝固時間は50―55秒であつた。 実験結果を表―１に示す。表―１で「凝固時間
を２倍に延長する濃度」とは、対照実験での凝固
時間50〜55秒を凝固時間100〜110秒に延長するの
に必要な有効成分の濃度を表わす。 TAMEについては、その凝固時間を２倍に延
長する濃度は1100μMであつた。 本発明のN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド（）の溶液を動物に静脈内投与し
た場合、循環血中の高い抗トロンビン作用が１〜
３時間保持され、本発明の抗トロンビン剤の循環
血中の消失半減期はほぼ60分であつた。実験動物
（ラツト、兎、犬）の生理状態は良好に保たれた。 実験動物にトロンビンを連続注入することによ
つて起る血小板数の減少は本発明の阻害剤を同時
注入することにより抑制された。 本阻害剤のマウス（雄性、20ｇ）に対する静脈
内投与による急性毒性値（LD50）は約250mg／Kg
体重である。 本願発明化合物のI50＝0.02μMに対しもう一方
の光学異性体である（2S，4S）―１―〔N2―
（３―メチル―１，２，３，４―テトラヒドロ―
８―キノリンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―
４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸はI50＝
70μMであり、本発明においては約2000倍の効果
がある。 以下に化合物の製造法を示す。 本発明化合物は種々の方法で製造することがで
き、例えば特願昭53−4529号に記載されている方
法を利用できる。以下に最も好ましい方法を説明
する。その反応経路は次の通りである。 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） 上記式中（）は（2R，4R）―４―メチル―
２―カルボキシピペリジンの低級アルキルエステ
ルであり、式中の＊は不斉炭素原子を示す。 R3及びR4は水素原子、またはグアニジド基の
保護基を示し、例えばニトロ基、トシル基、トリ
チル基、あるいはオキシカルボニル基等が挙げら
れる。R3及びR4のうち少くとも１つは保護基で
なくてはならない。R5は２―アミノ基の保護基
であり、保護基としてはベンジルオキシカルボニ
ル基あるいはtert―ブトキシカルボニル基等が挙
げられる。 本願発明のN2―アリールスルホニル―Ｌ―ア
ルギニンアミド（）はNG―置換―N2―アリー
ルスルホニル―Ｌ―アルギニンアミド（）の水
素化分解により製造される。 保護基であるR3及びR4としてはニトロ基ある
いはオキシカルボニル基が特に好ましい。これら
の基は水素化分解により極めて容易に脱離するこ
とができる。オキシカルボニル基としてはベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。 水素化分解はメタノール、エタノール、酢酸、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒
中で、水素活性化触媒例えばニツケル、パラジウ
ム、白金、ルテニウムあるいはロジウム等を用
い、水素雰囲気中０℃〜200℃好ましくは室温〜
150℃の範囲内で反応させる。反応時間は使用す
る溶媒あるいは触媒またはその使用量により異な
るが２〜120時間で終了する。水素圧は１〜100
Kg／cm2の範囲がよい。 ここで３―メチル―８―キノリル基を同時に還
元する場合は、反応時間を長くするか触媒量を増
加する等の方法を適宜選択することにより実施で
きる。この場合反応の終点は水素吸収量を測定し
て定めることができる。 反応が終了したら触媒をろ過し、溶媒を蒸留す
るとN2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニン
アミド（）が得られる。ジエチルエーテル―テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル―メタノー
ル、水―エタノール、エタノール等からの再結
晶、あるいは場合によつてはシリカゲルまたはア
ルミナを用いたクロマトグラフイーで精製するこ
とができる。 （2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジン
カルボン酸の低級アルキルエステル（）は
（2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジンカ
ルボン酸と低級アルコールから通常の方法で容易
に製造できる。 （2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジン
カルボン酸は４―アルキル―２―ピペリジンカル
ボン酸（ラセミ体）にＬ―酒石酸をエタノール、
水等の溶媒中当モル量混合し、析出してくる付加
塩の結晶をろ取し、アルコール―水から再結晶す
ることにより（2R，4R）―４―アルキル―２―
ピペリジンカルボン酸とＬ―酒石酸との１：１付
加塩が得られる。このものの立体構造はＸ線解析
から決定された。 N2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニンア
ミド（）は種々の無機酸又は有機酸あるいは無
機塩基または有機塩基と塩を形成する。 上述の反応で得られるN2―アリールスルホニ
ル―Ｌ―アルギニンアミド（）は遊離の形態ま
たは塩の形態で単離され得る。 遊離の塩基を所望の酸と反応させることにより
N2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニンアミ
ド（）の酸付加塩を得ることができる。上記の
酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マ
レイン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホ
ン酸等が挙げられる。 同様に、遊離の化合物（）を所望の塩基と反
応させることにより、化合物（）の塩基付加塩
を得ることができる。このような塩基としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウム、トリエチルアミン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、１―エフエナミン、Ｎ，N′―ジベ
ンジルエチレンジアミン、Ｎ―エチルピペリジン
等が挙げられる。 これらの塩を塩基または酸で処理すれば遊離の
アミドを再生することができる。 本発明の抗血液凝固剤は単独または薬剤的に可
能な担体と複合して、人間を含む哺乳動物に投与
される。その組成は、化合物の溶解度、化学的性
質、投与経路、投与計画等によつて決定される。 たとえば化合物を非経口的に節肉内注射、静脈
内注射、皮下注射で投与する場合、溶液を等張に
するために食塩あるいはグルコース等の他の溶質
を添加した無菌溶液として使用される。また化合
物は、でんぷん、乳糖、白糖等の適当な賦形剤を
含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投
与される。また化合物に糖、コーンシロツプ、香
料、色素等を加えて脱水成型し固型化してトロー
チまたはロゼンジのような口中錠として使用す
る。また溶液として経口投与する場合は着色剤お
よび香料を加える。 本発明の治療剤の、ヒトに最適な投与量は、投
与法、化合物の種類、患者の状態により、医師に
よつて決定される。 経口投与で非経口投与で得られるのと同等の効
果を得るには大量投与が必要である。 治療量は一般に非経口投与で有効成分１〜50
mg／Kg／日、経口投与で１〜250mg／Kg／日であ
る。 次に化合物の製法を実施例にてさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、
これらの実施例で合成された化合物に限定されな
い。 なお、本発明には、本発明の化合物を有効成分
として含む薬剤的組成物も含まれる。このような
組成物は上記したような形態であり、特に本発明
は単一投与形式の組成物を含む。 実施例 (A) エチル４―メチル―２―ピペリジンカルボキ
シレートからトランス体及びシス体の分離 減圧蒸留によつてシス体及びトランス体を分
離した。 トランス体 沸点 85〜７℃／７mmHg シス体 沸点 107〜８℃／５mmHg (B) トランス体の光学分割 エチル４―メチル―２―ピペリジンカルボキ
シレート（トランス体）ラセミ体を過剰の濃塩
酸中で４時間煮沸し、４―メチル―２―ピペリ
ジンカルボン酸塩酸塩を得る。通常の方法によ
り４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸塩酸
塩をイオン交換樹脂（ダイヤイオンSK―112、
商品名、三菱化成工業(株)社製）で処理し、４―
メチル―２―ピペリジンカルボン酸ラセミ体を
得る。このラセミ体143.2ｇを95％エチルアル
コール2900ml中で煮沸し、Ｌ―酒石酸150ｇを
加え、冷却後、沈澱した塩をろ過し145.9ｇの
粗結晶を得る。 粗結晶を90％エチルアルコール1000mlから再
結晶すると（2R，4R）―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボン酸―Ｌ―酒石酸塩が得られ
る。このものの物性は以下の通りである。 融点 183.9〜185.0℃ 〔α〕26 D＝＋4.4゜（Ｃ＝10ｇ／100mlH2O） 元素分析値 C11H19NO8として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 45.05 6.53 4.77 実測値 45.12 6.48 4.70 Ｘ線回折により、本化合物は（2R，4R）―
４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸とＬ―
酒石酸の１：１の化合物である。 本化合物を水で洗滌したイオン交換樹脂（ダ
イヤイオンSK112）2000mlを使用し、３％水酸
化アンモニウム水溶液で溶出し、溶媒を留去す
ると63.0ｇの（2R，4R）―４―メチル―２―
ピペリジンカルボン酸が粉末状で得られた。こ
の化合物をエチルアルコール―水から再結晶し
たものの物性値を以下に示す。 融点 275.0〜277.8℃ 〔α〕18 D＝−18.0゜（Ｃ＝10ｇ／100ml2N―HCl） 元素分析値 C7H13NO2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.72 9.15 9.78 実測値 58.80 9.09 9.71 光学対掌体を含有する母液を濃縮、乾燥し、
上述したと同様な方法で処理し、64.6ｇの
（2S，4S）―４―メチル―２―ピペリジンカル
ボン酸を得た。物性値は以下の通りである。 融点 275.0〜277.8℃ 〔α〕24 D＝＋17.8゜（Ｃ＝10ｇ／100ml／2N―
HCl） 元素分析値 C7H13NO2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.72 9.15 9.78 実測値 58.82 9.10 9.69 (C) エチル（2R，4R）―４―メチル―２―ピペ
リジンカルボキシレートの合成 （2R，4R）―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸51.6ｇの無水エチルアルコール中30
℃以下で撹拌しつつチオニルクロライド128.6
ｇを滴下し、室温で１時間、さらに還流下１時
間反応させる。溶媒を留去し、残渣をベンゼン
500mlに溶解し、５％炭酸カリウム100ml、飽和
食塩水200mlで洗滌し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。ベンゼンを留去し、残つた液体を真
空蒸留すると、57.4ｇのエチル（2R，4R）―
４―メチル―２―ピペリジンカルボキシレート
が得られた。物性は以下の通りである。 沸点 83〜85℃／７mmHg 〔α〕22 D＝−24.0゜（Ｃ＝５ｇ／100mlC2H5OH） 元素分析値 C9H17NO2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 63.13 10.00 8.18 実測値 63.20 9.96 8.12 実施例 (A) エチル（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―
N2―（tert―ブトキシカルボニル）―Ｌ―アル
ギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボ
キシレート NG―ニトロ―N2―（tert―ブトキシカルボ
ニル）―Ｌ―アルギニン28.3ｇを450mlの無水
テトラヒドロフラン中に溶解した溶液を−20℃
に保持し、撹拌しながら、トリエチルアミン９
ｇ次いでイソブチルクロロフオルメート12.2ｇ
を加える。10分後さらにエチル（2R，4R）―
４―メチル―２―ピペリジンカルボキシレート
15.2ｇを加え、−20℃で混合物を10分間撹拌す
る。この時点で反応混合物を室温まで加温し、
溶媒を蒸発除去し、エチルアセテート400mlに
残渣を溶解する。次いで水200ml、５％の炭酸
水素ナトリウム溶液100ml、10％のクエン酸溶
液100mlさらに水200mlで順次洗滌し、エチルア
セテート溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。エチルアセテートを留去すると31.3ｇ
（47.5％）のエチル（2R，4R）―１―〔NG―
ニトロ―N2―（tert―ブトキシカルボニル）―
Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジ
ンカルボキシレートがシロツプ状で得られた。 I.R.（KBr）：3300，1730，1680cm-1 (B) エチル（2R，4R）―１―（NG―ニトロ―Ｌ
―アルギニル）―４―メチル―２―ピペリジン
カルボキシレート塩酸塩 エチル（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―
N2―（tert―ブトキシカルボニル）―Ｌ―アル
ギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボ
キシレート30ｇを30mlのエチルアセテートに溶
解し、攪拌下０℃で10％の無水塩化水素―エチ
ルアセテートを80ml加える。３時間後この溶液
に無水エチルエーテル200mlを加えると、粘稠
な油状物質が得られた。この物質をろ過し、無
水エチルエーテルで洗滌するとエチル（2R，
4R）―１―（NG―ニトロ―Ｌ―アルギニル）
―４―メチル―２―ピペリジンカルボキシレー
ト塩酸塩が無定形固体として得られた。 (C) エチル（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―
N2―（３―メチル―８―キノリンスルホニル）
―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリ
ジンカルボキシレート エチル（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―Ｌ
―アルギニル）―４―メチル―２―ピペリジン
カルボキシレート塩酸塩25ｇをクロロホルム
200mlに溶解し、撹拌下５℃に保持しつつ、ト
リエチルアミン18.5ｇ及び３―メチル―８―キ
ノリンスルホニルクロライド14.7ｇを順次加
え、続いて室温で３時間撹拌する。撹拌終了
後、溶液を水50mlで２度洗滌し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を蒸発除去後、50ｇの
シリカゲルを用い、クロロホルムで洗滌後３％
メタノール―クロロホルムで溶出した。溶出分
の溶媒を留去すると32.5ｇ（92.1％）のエチル
（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―N2―（３―
メチル―８―キノリンスルホニル）―Ｌ―アル
ギニン〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボ
キシレートが固体として得られた。 I.R.（KBr）：3250，1725，1640cm-1 (D)（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―N2―（３
―メチル―８―キノリンスルホニル）―Ｌ―ア
ルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカル
ボン酸 エチル（2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―
N2―（３―メチル―８―キノリンスルホニル）
―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリ
ジンカルボキシレート30ｇをエタノール100ml
と1N水酸化ナトリウム水溶液100ml混合溶媒中
に溶解し、室温で24時間撹拌する。その後1N
塩酸で中和し、70mlに濃縮する。溶液を1N水
酸化ナトリウムでPH11とし、エチルアセテート
100mlその後クロロホルム100mlで洗滌し、1N
塩酸で酸性にする。生じた沈澱をろ過し、水20
mlで洗滌し、27ｇ（95％）の（2R，4R）―１
―〔NG―ニトロ―N2―（３―メチル―８―キ
ノリンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―
メチル―２―ピペリジンカルボン酸が得られ
た。 融点 211〜213℃ I.R（KBr）：3280，1720，1620cm-1 元素分析値 C23H31N7O7Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 50.26 5.69 17.84 実測値 50.05 5.45 17.45 (E)（2R，4R）―１―〔N2―（３―メチル―１，
２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリンスル
ホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２
―ピペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔NG―ニトロ―N2―
（３―メチル―８―キノリンスルホニル）―Ｌ
―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸3.0ｇをエタノール40mlと酢酸10ml
の混合溶媒に溶解し、５％のPd／C0.3ｇを加
え50Kg／cm2の水素加圧下80℃で４時間振盪し
た。次いでろ過により、触媒を取り除き、溶媒
を蒸発除去する。得られた粘稠なオイルからク
ロロホルム30mlと飽和炭酸水素ナトリウム溶液
30mlの混合物で抽出し、クロロホルム層を水30
mlで洗滌後クロロホルムを蒸発除去し、得られ
た粗結晶をエタノールから再結晶し、2.6ｇ
（94％）の（2R，4R）―〔N2―（３―メチル
―１，２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリ
ンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチ
ル―２―ピペリジンカルボン酸が得られた。 融点 188〜191℃ NMR 100MHz 溶媒CD3OH δ値 6.5（トリプレツト1H） 7.1（ダブレツト1H） 7.4（ダブレツト1H） 元素分析値 C23H36N6O5Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 54.31 7.13 16.52 実測値 54.01 6.98 16.61 なお、含水アルコール（アルコール量15％）
から再結晶すると上記化合物の一水塩が得られ
る。 本実施例で得られたN2―アリールスルホニル
―Ｌ―アルギニンアミドを抗血液凝固活性と共に
表―１に示す。
【表】
＊は不斉炭素を示す。
製造例 １ 経口投与用錠剤 下記表―２に示す成分を用いて通常の方法によ
り錠剤が得られた。
製造例 １ 経口投与用錠剤 下記表―２に示す成分を用いて通常の方法によ
り錠剤が得られた。
【表】
製造例 ２
経口投与用カプセル剤
製造例１と同様な本発明化合物を使用し、下記
表に示す成分を混合し、ゼラチンカプセルにつ
め、カプセル剤を調製した。
表に示す成分を混合し、ゼラチンカプセルにつ
め、カプセル剤を調製した。
【表】
製造例 ３
注射用無菌溶液
下記表に示す成分を混合して溶液とし、殺菌し
て静脈内注射用溶液を調製した。
て静脈内注射用溶液を調製した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式（） （上記式（）中、＊は不斉炭素を示し、（2R，
4R）の光学異性体である。） で表わされるN2―アリールスルホニル―Ｌ―ア
ルギニンアミド及び／またはその塩類を有効成分
とする抗血液凝固剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16889579A JPS5692213A (en) | 1979-12-25 | 1979-12-25 | Anticoagulant comprising n2-arylsulfonyl-l-arginine amide or its salt as active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16889579A JPS5692213A (en) | 1979-12-25 | 1979-12-25 | Anticoagulant comprising n2-arylsulfonyl-l-arginine amide or its salt as active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5692213A JPS5692213A (en) | 1981-07-25 |
| JPH0231055B2 true JPH0231055B2 (ja) | 1990-07-11 |
Family
ID=15876551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16889579A Granted JPS5692213A (en) | 1979-12-25 | 1979-12-25 | Anticoagulant comprising n2-arylsulfonyl-l-arginine amide or its salt as active ingredient |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5692213A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6431727A (en) * | 1987-07-28 | 1989-02-02 | Mitsubishi Chem Ind | Dissolution of argininamide and drug composition containing argininamides |
| ITMI20110545A1 (it) | 2011-04-04 | 2012-10-05 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di argatroban monoidrato |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54100342A (en) * | 1977-01-19 | 1979-08-08 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | N2-arylsulfonyl-l-alginineamide and its pharcologically acceptable salt |
-
1979
- 1979-12-25 JP JP16889579A patent/JPS5692213A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5692213A (en) | 1981-07-25 |
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|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |