JPS6148829B2 - - Google Patents
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- JPS6148829B2 JPS6148829B2 JP8878679A JP8878679A JPS6148829B2 JP S6148829 B2 JPS6148829 B2 JP S6148829B2 JP 8878679 A JP8878679 A JP 8878679A JP 8878679 A JP8878679 A JP 8878679A JP S6148829 B2 JPS6148829 B2 JP S6148829B2
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Description
本発明はN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド類及びその酸付加塩に関するもので
ある。さらに詳しくは抗トロビン作用を有し、特
殊な立体構造を有するN2―アリールスルホニル
―Ｌ―アルギニンアミド類に関するものである。 抗トロンビン作用を有し、血栓症の優れた治療
薬として有効なN2―アリールスルホニル―Ｌ―
アルギニンアミド類については既に特願昭53―
4529号で報告されているが、本発明化合物はその
中で報告されていない特殊な立体構造を有し、ま
た特に優れた抗トロンビン作用を有する化合物で
ある。 本発明化合物は下記一般式（）で示される。 一般式（）中、R1は（2R、4R）―４―アル
キル―２―カルボキシピペリジノ基を示す。ここ
でアルキルとは例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル、ブチル基のようなC1〜
C5の低級アルキル基を示す。 R2はフエニル基または以下に定義する縮合多
環式化合物残基を示す。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合
多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一
般式（）中のスルホニル基のイオウ原子と結合
し、且つ該ベンゼン環には複素環であつてもよい
他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成
する総炭素原子数が７〜14である基を示す。さら
に好ましくは縮合多環式化合物残基は、二環式化
合物残基または三環式化合物残基であり、二環式
化合物残基の場合はベンゼン環には５員環または
６員環が縮合したものであるのが好ましく、この
５員環または６員環は複素環であつてもよい。三
環式化合物残基の場合は５員環または６員環には
もう１つの５員環または６員環が縮合したものが
好ましく、これは同様に複素環であつてもよい。
複素環を構成するヘテロ原子は酸素原子、窒素原
子またはイオウ原子である。 またR2は低級アルキル基、低級アルコキシ基
または低級アルキル基で置換されたアミノ基から
選択される１つ以上の基で置換されていてもよ
い、低級アルキル基としては例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、tert―ブチル基のようなC1〜
C5のアルキル基、低級アルコキシ基としては例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基のようなC1〜C5の
アルコキシ基、低級アルキル基で置換されたアミ
ノ基としては例えば上述したような低級アルキル
基で置換されたアルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基が挙げられる。 R2が縮合多環式化合物残基の場合は具体的に
は以下のようなものが挙げられる。 アンスリル基、フエナンスリル基、ベンゾフラ
ニル基、ジベンゾチエニル基、フエノキサチニル
基、キノリル基、カルバゾリル基、アクリジニル
基、フエナジニル基、フエノチアジニル基、フエ
ノキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フルオ
レニル基、２，３―ジヒドロベンゾ―フラニル
基、チオキサンテニル基、ナフチル基、テトラヒ
ドロナフチル基、イソキノリル基、テトラヒドロ
キノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等であ
る。上記多環式化合物残基のベンゼン環と一般式
（）中のスルホニル基のイオウ原子とが結合す
るが、ベンゼン環上の結合位置は特に限定されな
い。 本発明化合物の具体例としては以下のようなも
のが挙げられる。 （2R，4R）―１―〔N2―（３―イソプロポキ
シベンゼンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４
―メチル―２―ピペリジンカルボン酸（2R，
4R）―１―〔N2―（３，５―ジメチル―４―プ
ロポキシベンゼンスルホニル）―Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔―N2―（５，６，７，８
―テトラヒドロ―２―ナフタレンスルホニル）―
Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸 （2R，4R）―１―〔N2―（５―ジメチルアミ
ノ―１―ナフタレンスルホニル）―Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔N2―（３―メチル―１，
２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリンスルホ
ニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔N2―（２―ジペンゾチオ
フエンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メ
チル―２―ピペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔N2―（６，７―ジメトキ
シ―２―ナフタレンスルホニル）―Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸 等である。 以下に本発明化合物の製造法を以下に示す。 本発明化合物は種々の方法で製造することがで
き、例えば特願昭53―4529号に記載されている方
法を利用できる。以下に最も好ましい方法を説明
する。その反応経路は次の通りである。 上記式中（）は（2R，4R）―４―アルキル
―２―カルボキシピペリジンの低級アルキルエス
テルであり、R6はメチル基、エチル基、プロピ
ル基等のC1〜C5の低級アルキル基を示し、R7は
R1の（2R，4R）―４―アルキル―２―カルボキ
シピペリジノ基におけるアルキルと同義である。
式（）中の〓は不斉炭素原子を示す。R3及び
R4は水素原子、またはグアニジド基の保護基を
示し、例えばニトロ基、トシル基、トリチル基、
あるいはオキシカルボニル基等が挙げられる。
R3及びR4のうち少くとも１つは保護基でなくて
はならない。R5は２―アミノ基の保護基であ
り、保護基としてはベンジルオキシカルボニル基
あるいはtert―ブトキシカルボニル基等が挙げら
れる。 N2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニンア
ミド類（）はＮG―置換―N2―アリールスルホ
ニル―Ｌ―アルギニンアミド類（）の水素化分
解により製造されるが、その際R2′が例えばキノ
リル基の場合は、キノリル基のピリジン環を水素
化条件を選択することにより還元することができ
る。例えばR2′が８―キノリル基の場合は１，
２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリル基とな
る。従つてR2′が還元を受けにくい基の場合はR2
とR2′は同一の基である。通常環元を受け易い基
はキノリル基のようにピリジン環を有する縮合環
基である。 保護基であるR3及びR4としてはニトロ基ある
いはオキシカルボニル基が特に好ましい。これら
の基は水素化分解により極めて容易に脱離するこ
とができる。オキシカルボニル基としてはベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。 水素化分解はメタノール、エタノール、酢酸、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒
中で、水素活性化触媒例えばニツケル、パラジウ
ム、白金、ルテニウムウあるいはロジウム等を用
い、水素雰囲気中０℃〜200℃好ましくは室温〜
150℃の範囲内で反応させる。反応時間は使用す
る溶媒あるいは触媒またはその使用量により異な
るが２〜120時間で終了する。水素圧は１〜100
Kg／cm2の範囲がよい。 ここでR2′を同時に還元する場合は、反応時間
を長くするか触媒量を増加する等の方法を適宜選
択することにより実施できる。この場合反応の終
点は水素吸収量を測定して定めることができる。 反応が終了したら触媒をろ過し、溶媒を蒸留す
るとN2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニン
アミド類（）が得られる。ジエチルエーテル―
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル―メタノ
ール、水―エタノール、エタノール等からの再結
晶、あるいは場合によつてはシリカゲルまたはア
ルミナを用いたクロマトグラフイーで精製するこ
とができる。 （2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジン
カルボン酸の低級アルキルエステル（）は
（2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジンカル
ボン酸と低級アルコールから通常の方法で容易に
製造できる。 （2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジン
カルボン酸は４―アルキル―２―ピペリジンカル
ボン酸（ラセミ体）にＬ―酒石酸をエタノール、
水等の溶媒中当モル量混合し、析出してくる付加
塩の結晶をろ取し、アルコール―水から再結晶す
ることにより（2R，4R）―４―アルキル―２―
ピペリジンカルボン酸とＬ―酒石酸との１：１付
加塩が得られる。このものの立体構造はＸ線解析
から決定された。 本発明化合物であるN2―アリールスルホニル
―Ｌ―アルギニンアミド類（）は種々の無機酸
又は有機酸あるいは無機塩基または有機塩基と酸
付加塩を形成する。 上述の反応で得られるN2―アリールスルホニ
ル―Ｌ―アルギニンアミド類（）は遊離の形態
または塩の形態で単離され得る。 遊離の塩基を所望の酸と反応させることにより
N2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニンアミ
ド類（）の酸付加塩を得ることができる。上記
の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、
マレイン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホ
ン酸等が挙げられる。 同様に、遊離の化合物（）を所望の塩基と反
応させることにより、化合物（）の塩基付加塩
を得ることができる。このような塩基としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウム、トリエチルアミン、ブロカイン、ジベン
ジルアミン、１―エフエナミン、Ｎ，N′―ジベ
ンジルエチレンジアミン、Ｎ―エチルピペリジン
等が挙げられる。 これらの塩を塩基または酸で処理すれば遊離の
アミドを再生することができる。 既述のとおり、本発明のN2―アリールスルホ
ニル―Ｌ―アルギニンアミド類（）およびその
塩類は、哺乳動物体内のトロンビンに対して特異
性の高い阻害効果を有し、かつほとんど毒性がな
いことから、血中のトロンビンを測定する診断薬
あるいは血栓症の治療および予防に有用である。 本発明化合物はまた、血小板凝集阻止剤として
も有用である。 本発明のN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド類（）の抗トロンビン作用をフイ
ブリノーゲン凝固時間を測定することにより、既
知の抗トロンビン剤であるN2―（ｐ―トリルス
ルホニル）―Ｌ―アルギニンメチルエステル（以
下TAMEと言う）と比較した。 試験は次のようにして行なつた。 牛フイブリノーゲン（コーン フラクシヨン１
（Cohn Fraction1）、アーマー（Armour）社製）
150mgを40mlのボレートサラインバツフア
（Borate Saline Buffer（PH7.4））に溶解した溶液
0.8mlと0.1mlのポレートサラインバツフア（対照
試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さらに
5units／mlのトロンビン（持田製薬(株)製試薬）
0.1mlを氷冷下で添加してよく混和し直ちに25℃
の恒温槽に移す。恒温槽に入れた瞬時にストツプ
ウオツチを始動させ、フイプリン系を認めた時ま
での時間を測定した。試料無添加の場合（対照実
験）の凝固時間は50―55秒であつた。 実験結果を表―１に示す。表―１で「凝固時間
を２倍に延長する濃度」とは、対照実験での凝固
時間50〜55秒を凝固時間100〜110秒に延長するの
に必要な有効成分の濃度を表わす。 TAMEについては、その凝固時間を２倍に延
長する濃度は1100μＭであつた。 本発明のN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド類（）の溶液を動物に静脈内投与
した場合、循環血中の高い抗トロンビン作用が１
〜３時間保持され、本発明の抗トロンビン剤の循
環血中の消失半減期はほぼ60分であつた。実験動
物（ラツト、兎、犬、および）の生理状態は良好
に保たれた。 実験動物にトロンビンを連続注入することによ
つて起るフイブリノーゲンの減少は本発明の阻害
剤を同時注入することにより抑制された。 本発明化合物のマウス（雄性、2.0ｇ）に対す
る静脈内投与による急性毒性値（LD50）は約150
〜600mg／Kg体重である。 本発明化合物のうちで特に有効な抗トロンビン
効果を有する化合物は、一般式（）中のR1の
アルキル基がC1〜C3のアルキル基であり、R2が
フエニル基または総炭素数が９〜12の縮合多環式
化合物残基の場合である。もちろんR2はC1〜C5
のアルキル基、C1〜C5のアルコキシ基、C1〜C3
のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を置換
基として有していてもよい。 R2の縮合多環式化合物残基としては具体的に
は１―ナフチル基、２―ナフチル基、５，６，
７，８―テトラヒドロ―２―ナフチル基、１，
２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリル基、２
―ジベンゾチエニル基等が好ましい。とりわけ
C1〜C3好ましくはC1〜C2のアルキル基で置換さ
れた１，２，３，４―テトラヒドロキノリル基が
特に好ましい。特に抗トロンビン効果の大きな化
合物は（2R，4R）―１―〔N2―（３―メチル―
１，２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリンス
ルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２
―ピペリジンカルボン酸である。この化合物の
I50＝0.02μＭに対しもう一方の光学異性体である
（2S，4S）―１―〔N2―（３―メチル―１，２，
３，４―テトラヒドロ―８―キノリンスルホニ
ル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペ
リジンカルボン酸はI50＝70μＭであり、本発明
化合物は約2000倍の効果がある。 本発明の治療剤は、単独または薬剤的に可能な
担体と複合して、人間を含む哺乳動物に投与され
る。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、
投与経路、投与計画等によつて決定される。 たとえば化合物を非経口的に筋肉内注射、静脈
内注射、皮下注射で投与する場合、溶液を等張に
するために食塩あるいはグルコース等の他の溶質
を添加した無菌溶液として使用される。また化合
物は、でんぷん、乳糖、白糖等の適当な賦形剤を
含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投
与される。また化合物に糖、コーンシロツプ、香
料、色素等を加えて脱水成型し固定化してトロー
チまたはロゼンジのような口中錠として使用す
る。また溶液として経口投与する場合は着色剤お
よび香料を加える。 本発明の治療剤の、人間に最適な投与量は、投
与法、化合物の種類、患者の状態により、医師に
よつて決定される。 経口投与で非経口投与で得られるのと同等の効
果を得るには大量投与が必要である。 治療量は一般に非経口投与で有効成分１〜50
mg／Kg１日、経口投与で１〜250mg／Kg１日であ
る。 次に本発明化合物の製法を実施例にてさらに具
体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない
限り、これらの実施例で合成された化合物に限定
されない。 なお、本発明には、本発明の化合物を有効成分
として含む薬剤的組成物も含まれる。このような
組成物は上記したような形態であり、特に本発明
は単一投与形式の組成物を含む。 実施例 １ (A) エチル４―メチル―２―ピペリジンカルボキ
シレートからトランス体及びシス体の分離 減圧蒸留によつてシス体及びトランス体を分
離した。 トランス体 沸点 85〜７℃／７mmHg シ ス 体 沸点 107〜８℃／５mmHg (B) トランス体の光学分割 エチル４―メチル―２―ピペリジンカルボキ
シレート（トランス体）ラセミ体を過剰の濃塩
酸中で４時間煮沸し、４―メチル―２―ピペリ
ジンカルボン酸塩酸塩を得る。通常の方法によ
り４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸塩酸
塩をイオン交換樹脂（ダイアイオンSK―112、
商品名、三菱化成工業(株)社製）で処理し、４―
メチル―２―ピペリジンカルボン酸ラセミ体を
得る。このラセミ体143.2ｇを95％エチルアル
コール2900ml中で煮沸し、Ｌ―酒石酸150ｇを
加え、冷却後、沈澱した塩をろ過し145.9ｇの
粗結晶を得る。 粗結晶を90％エチルアルコール1000mlから再
結晶すると（2R，4R）―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボン酸―Ｌ―酒石酸塩が得られ
る。このものの物性は以下の通りである。 融 点 183.9〜185.0℃ 〔α〕２６ Ｄ＝＋4.4（Ｃ＝10in H2O） 元素分析値 C11H19NO8として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 45.05 6.53 4.77 実測値 45.12 6.48 4.70 Ｘ線回析により、本化合物は（2R，4R）―４
―メチル―２―ピペリジンカルボン酸とＬ―酒
石酸の１：１の化合物である。 本化合物を水で洗滌したイオン交換樹脂（ダ
イヤイオンSE112）2000mlを使用し、３％水酸
化アンモニウム水溶液で溶出し、溶媒を留去す
ると63.0ｇの（2R，4R）―４―メチル―２―
ピペリジンカルボン酸が粉末状で得られた。こ
の化合物をエチルアルコール―水から再結晶し
たものの物性値を以下に示す。 融 点 275.0〜277.8℃ 〔α〕１８ Ｄ＝−18.0 （Ｃ＝０ in2N―HCl） 元素分析値 C7H13NO2 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.72 9.15 9.78 実測値 58.80 9.09 9.71 光学対掌体を含有する母液を濃縮、乾燥し、上
述した同様な方法で処理し、64.6ｇの（2S，
4S）―４―メチル―２―ピペリジンカルボン
酸を得た。物性値は以下の通りである。 融 点 275.0〜277.8℃ 〔α〕２４ Ｄ＝＋17.8（Ｃ＝10in 2N―HCl） 元素分析値 C7H13NO2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.72 9.15 9.78 実測値 58.82 9.10 9.69 (C) エチル（2R，4R）―４―メチル―２―ピペ
リジンカルボキシレート及びエチル（2S，
4S）―４―メチル―２―ピペリジンカルボキ
シレートの合成（2R，4R）―４―メチル―２
―ピペリジンカルボン酸51.6ｇを無水エチルア
ルコール中30℃以下で撹拌しつつチオニルクロ
ライド128.6ｇを滴下し、室温で１時間、さら
に還流下１時間反応させる。溶媒を留去し、残
渣をベンゼン500mlに溶解し、５％炭酸カリウ
ム100ml、飽和食塩水200mlで洗滌し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。ベンゼンを留去し、残
つた液体を真空蒸留すると、57.4ｇのエチル
（2R，4R）―４―メチル―２―ピペリジンカル
ボキシレートが得られた。物性は以下の通りで
ある。 沸 点 83〜85℃／７mmHg 〔α〕２２ Ｄ＝−24.0（Ｃ＝5inエチルアルコール） 元素分析値 C9H17NO2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 63.13 10.00 8.18 実測値 63.20 9.96 8.12 実施例 ２ (A) エチル（2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―
N2―（tert―ブトキシカルボニル）―Ｌ―アル
ギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボ
シレート ＮG―ニトロ―N2―（tert―ブトキシカルボ
ニル）―Ｌ―アルギニンを450mlの無水テトラ
ヒドロフラン中に溶解した溶液を−20℃に保持
し、撹拌しながら、トリエチルアミン９ｇ次い
でイソブチルクロロフオルメートを加える。10
分後さらにエチル（2R，4R）―４―メチル―
２―ピペリジンカルボキシレート15.2ｇを加
え、−20℃で混合物を10分間撹拌する。この時
点で反応混合物を室温まで加温し、溶媒を蒸発
除去し、エチルアセテート400mlに残渣を溶解
する。次いで水200ml、５％の炭酸水素ナトリ
ウム溶液100ml、10％のクエン酸溶液100mlさら
に水200mlで順次洗滌し、エチルアセテート溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。エチルア
セテートを留去すると31.3ｇ（74.5％）のエチ
ル（2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―N2―
（tert―ブトキシカルボニル）―Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２−ピペリジンカルボシレ
ートがシロツプ状で得られた。 I.R.（KBr）：3300，1730，1680cm-1 (B) エチル（2R，4R）―１―（ＮG―ニトロ―Ｌ
―アルギニル）―４―メチル―２―ピペリジン
カルボキシレート塩酸塩 エチル（2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―
N2―（tert―ブトキシカルボニル）―Ｌ―アル
ギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボ
キシレート30ｇを30mlのエチルアセテートに溶
解し、撹拌下０℃で10％の無水塩化水素―エチ
ルアセテートを80ml加える。３時間後この溶液
に無水エチルエーテル200mlを加えると、粘稠
な油状物質が得られた。この物質をろ過し、無
水エチルエーテルで洗滌すると（2R，4R）―
１―（ＮG―ニトロ―Ｌ―アルギニル）―４―
メチル―２―ピペリジンカルボキシレート塩酸
塩が無定形固体として得られた。 (C) エチル（2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―
N2―（３―メチル―８―キノリンスルホニ
ル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボキシレートエチル（2R，4R）
―１―（ＮG―ニトロ―Ｌ―アルギニル）―４
―メチル―２―ピペリジンカルボキシレート塩
酸塩25ｇをクロロホルム200mlに溶解し、撹拌
下５℃に保持しつつ、トリエチルアミン18.5ｇ
及び３―メチル―８―キノリンスルホニルクロ
ライド14.7ｇを順次加え、続いて室温で３時間
撹拌する。撹拌終了後、溶液を水50mlで２度洗
滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
蒸発除去後、50ｇのシリカゲルを用い、クロロ
ホルムで洗滌後３％メタノール―クロロホルム
で溶出した。溶出分の溶媒を留去すると32.5ｇ
（92.1％）のエチル（2R，4R）―１―〔ＮG―
ニトロ―N2―（３―メチル―８―キノリンス
ルホニル）―Ｌ―アルギニン〕―４―メチル―
２―ピペリジンカルボキシレートが固体として
得られた。 I.R.（KBr）：3250，1725，1640cm-1 (D) （2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―N2―
（３―メチル―８―キノリンスルホニル）―Ｌ
―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸 エチル（2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―
N2―（３―メチル―８―キノリンスルホニ
ル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボキシレートをエタノール100ml
と1N水酸化ナトリウム水溶液100ml混合溶媒中
に溶解し、室温で24時間撹拌する。その後1N
塩酸で中和し、70mlに濃縮する。溶液を1N水
酸化ナトリウムでPH11とし、エチルアセテート
100mlその後クロロホルム100mlで洗滌し、1N
塩酸で酸性にする。生じた沈澱をろ過し、水20
mlで洗滌し、27ｇ（95％）の（2R，4R）―１
―〔ＮG―ニトロ―N2―（３―メチル―８―キ
ノリンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―
メチル―２―ピペリジンカルボン酸が得られ
た。 融 点 211〜213℃ IR（KBr）：3280，1720，1620cm-1 元素分析値 C23H31N7O7Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 50.26 5.69 17.84 実測値 50.05 5.45 17.45 (E) （2R，4R）―１―〔N2―（３―メチル―
１，２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリン
スルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル
―２―ピペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―N2―
（３―メチル―８―キノリンスルホニル）―Ｌ
―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸3.0ｇをエタノール40mlと酢酸10ml
の混合溶媒に溶解し、５％のPd／C0.3ｇを加
え50Kg／cm2の水素加圧下80℃で４時間振盪し
た。次いでろ過により、触媒を取り除き、溶媒
を蒸発除去する。得られた粘稠なオイルからク
ロロホルム30mlと飽和炭酸水素ナトリウム溶液
30mlの混合物で抽出し、クロロホルム層を水30
mlで洗滌後クロロホルムを蒸発除去し、得られ
た粗結晶をエタノールから再結晶し、2.6ｇ
（94％）の（2R，4R）―〔N2―（３―メチル
―１，２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリ
ンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチ
ル―２―ピペリジンカルボン酸が得られた。 融 点 188〜191℃ NMR 100MHz 溶媒 CD3OH δ 値 6.5（トリプレツト 1H） 7.1（ダブレツト 1H） 7.4（ダブレツト 1H） 元素分析値 C23H36N6O5Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 54.31 7.13 16.52 実測値 54.01 6.98 16.61 種々のN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミドを上述した製法に従い合成し、結
果を表―１に示す。なお本実施例で得られた化
合物は表―１中No.６として記した。
ギニンアミド類及びその酸付加塩に関するもので
ある。さらに詳しくは抗トロビン作用を有し、特
殊な立体構造を有するN2―アリールスルホニル
―Ｌ―アルギニンアミド類に関するものである。 抗トロンビン作用を有し、血栓症の優れた治療
薬として有効なN2―アリールスルホニル―Ｌ―
アルギニンアミド類については既に特願昭53―
4529号で報告されているが、本発明化合物はその
中で報告されていない特殊な立体構造を有し、ま
た特に優れた抗トロンビン作用を有する化合物で
ある。 本発明化合物は下記一般式（）で示される。 一般式（）中、R1は（2R、4R）―４―アル
キル―２―カルボキシピペリジノ基を示す。ここ
でアルキルとは例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル、ブチル基のようなC1〜
C5の低級アルキル基を示す。 R2はフエニル基または以下に定義する縮合多
環式化合物残基を示す。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合
多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一
般式（）中のスルホニル基のイオウ原子と結合
し、且つ該ベンゼン環には複素環であつてもよい
他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成
する総炭素原子数が７〜14である基を示す。さら
に好ましくは縮合多環式化合物残基は、二環式化
合物残基または三環式化合物残基であり、二環式
化合物残基の場合はベンゼン環には５員環または
６員環が縮合したものであるのが好ましく、この
５員環または６員環は複素環であつてもよい。三
環式化合物残基の場合は５員環または６員環には
もう１つの５員環または６員環が縮合したものが
好ましく、これは同様に複素環であつてもよい。
複素環を構成するヘテロ原子は酸素原子、窒素原
子またはイオウ原子である。 またR2は低級アルキル基、低級アルコキシ基
または低級アルキル基で置換されたアミノ基から
選択される１つ以上の基で置換されていてもよ
い、低級アルキル基としては例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、tert―ブチル基のようなC1〜
C5のアルキル基、低級アルコキシ基としては例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基のようなC1〜C5の
アルコキシ基、低級アルキル基で置換されたアミ
ノ基としては例えば上述したような低級アルキル
基で置換されたアルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基が挙げられる。 R2が縮合多環式化合物残基の場合は具体的に
は以下のようなものが挙げられる。 アンスリル基、フエナンスリル基、ベンゾフラ
ニル基、ジベンゾチエニル基、フエノキサチニル
基、キノリル基、カルバゾリル基、アクリジニル
基、フエナジニル基、フエノチアジニル基、フエ
ノキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フルオ
レニル基、２，３―ジヒドロベンゾ―フラニル
基、チオキサンテニル基、ナフチル基、テトラヒ
ドロナフチル基、イソキノリル基、テトラヒドロ
キノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等であ
る。上記多環式化合物残基のベンゼン環と一般式
（）中のスルホニル基のイオウ原子とが結合す
るが、ベンゼン環上の結合位置は特に限定されな
い。 本発明化合物の具体例としては以下のようなも
のが挙げられる。 （2R，4R）―１―〔N2―（３―イソプロポキ
シベンゼンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４
―メチル―２―ピペリジンカルボン酸（2R，
4R）―１―〔N2―（３，５―ジメチル―４―プ
ロポキシベンゼンスルホニル）―Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔―N2―（５，６，７，８
―テトラヒドロ―２―ナフタレンスルホニル）―
Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸 （2R，4R）―１―〔N2―（５―ジメチルアミ
ノ―１―ナフタレンスルホニル）―Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔N2―（３―メチル―１，
２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリンスルホ
ニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔N2―（２―ジペンゾチオ
フエンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メ
チル―２―ピペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔N2―（６，７―ジメトキ
シ―２―ナフタレンスルホニル）―Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸 等である。 以下に本発明化合物の製造法を以下に示す。 本発明化合物は種々の方法で製造することがで
き、例えば特願昭53―4529号に記載されている方
法を利用できる。以下に最も好ましい方法を説明
する。その反応経路は次の通りである。 上記式中（）は（2R，4R）―４―アルキル
―２―カルボキシピペリジンの低級アルキルエス
テルであり、R6はメチル基、エチル基、プロピ
ル基等のC1〜C5の低級アルキル基を示し、R7は
R1の（2R，4R）―４―アルキル―２―カルボキ
シピペリジノ基におけるアルキルと同義である。
式（）中の〓は不斉炭素原子を示す。R3及び
R4は水素原子、またはグアニジド基の保護基を
示し、例えばニトロ基、トシル基、トリチル基、
あるいはオキシカルボニル基等が挙げられる。
R3及びR4のうち少くとも１つは保護基でなくて
はならない。R5は２―アミノ基の保護基であ
り、保護基としてはベンジルオキシカルボニル基
あるいはtert―ブトキシカルボニル基等が挙げら
れる。 N2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニンア
ミド類（）はＮG―置換―N2―アリールスルホ
ニル―Ｌ―アルギニンアミド類（）の水素化分
解により製造されるが、その際R2′が例えばキノ
リル基の場合は、キノリル基のピリジン環を水素
化条件を選択することにより還元することができ
る。例えばR2′が８―キノリル基の場合は１，
２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリル基とな
る。従つてR2′が還元を受けにくい基の場合はR2
とR2′は同一の基である。通常環元を受け易い基
はキノリル基のようにピリジン環を有する縮合環
基である。 保護基であるR3及びR4としてはニトロ基ある
いはオキシカルボニル基が特に好ましい。これら
の基は水素化分解により極めて容易に脱離するこ
とができる。オキシカルボニル基としてはベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。 水素化分解はメタノール、エタノール、酢酸、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒
中で、水素活性化触媒例えばニツケル、パラジウ
ム、白金、ルテニウムウあるいはロジウム等を用
い、水素雰囲気中０℃〜200℃好ましくは室温〜
150℃の範囲内で反応させる。反応時間は使用す
る溶媒あるいは触媒またはその使用量により異な
るが２〜120時間で終了する。水素圧は１〜100
Kg／cm2の範囲がよい。 ここでR2′を同時に還元する場合は、反応時間
を長くするか触媒量を増加する等の方法を適宜選
択することにより実施できる。この場合反応の終
点は水素吸収量を測定して定めることができる。 反応が終了したら触媒をろ過し、溶媒を蒸留す
るとN2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニン
アミド類（）が得られる。ジエチルエーテル―
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル―メタノ
ール、水―エタノール、エタノール等からの再結
晶、あるいは場合によつてはシリカゲルまたはア
ルミナを用いたクロマトグラフイーで精製するこ
とができる。 （2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジン
カルボン酸の低級アルキルエステル（）は
（2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジンカル
ボン酸と低級アルコールから通常の方法で容易に
製造できる。 （2R，4R）―４―アルキル―２―ピペリジン
カルボン酸は４―アルキル―２―ピペリジンカル
ボン酸（ラセミ体）にＬ―酒石酸をエタノール、
水等の溶媒中当モル量混合し、析出してくる付加
塩の結晶をろ取し、アルコール―水から再結晶す
ることにより（2R，4R）―４―アルキル―２―
ピペリジンカルボン酸とＬ―酒石酸との１：１付
加塩が得られる。このものの立体構造はＸ線解析
から決定された。 本発明化合物であるN2―アリールスルホニル
―Ｌ―アルギニンアミド類（）は種々の無機酸
又は有機酸あるいは無機塩基または有機塩基と酸
付加塩を形成する。 上述の反応で得られるN2―アリールスルホニ
ル―Ｌ―アルギニンアミド類（）は遊離の形態
または塩の形態で単離され得る。 遊離の塩基を所望の酸と反応させることにより
N2―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニンアミ
ド類（）の酸付加塩を得ることができる。上記
の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、
マレイン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホ
ン酸等が挙げられる。 同様に、遊離の化合物（）を所望の塩基と反
応させることにより、化合物（）の塩基付加塩
を得ることができる。このような塩基としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウム、トリエチルアミン、ブロカイン、ジベン
ジルアミン、１―エフエナミン、Ｎ，N′―ジベ
ンジルエチレンジアミン、Ｎ―エチルピペリジン
等が挙げられる。 これらの塩を塩基または酸で処理すれば遊離の
アミドを再生することができる。 既述のとおり、本発明のN2―アリールスルホ
ニル―Ｌ―アルギニンアミド類（）およびその
塩類は、哺乳動物体内のトロンビンに対して特異
性の高い阻害効果を有し、かつほとんど毒性がな
いことから、血中のトロンビンを測定する診断薬
あるいは血栓症の治療および予防に有用である。 本発明化合物はまた、血小板凝集阻止剤として
も有用である。 本発明のN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド類（）の抗トロンビン作用をフイ
ブリノーゲン凝固時間を測定することにより、既
知の抗トロンビン剤であるN2―（ｐ―トリルス
ルホニル）―Ｌ―アルギニンメチルエステル（以
下TAMEと言う）と比較した。 試験は次のようにして行なつた。 牛フイブリノーゲン（コーン フラクシヨン１
（Cohn Fraction1）、アーマー（Armour）社製）
150mgを40mlのボレートサラインバツフア
（Borate Saline Buffer（PH7.4））に溶解した溶液
0.8mlと0.1mlのポレートサラインバツフア（対照
試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さらに
5units／mlのトロンビン（持田製薬(株)製試薬）
0.1mlを氷冷下で添加してよく混和し直ちに25℃
の恒温槽に移す。恒温槽に入れた瞬時にストツプ
ウオツチを始動させ、フイプリン系を認めた時ま
での時間を測定した。試料無添加の場合（対照実
験）の凝固時間は50―55秒であつた。 実験結果を表―１に示す。表―１で「凝固時間
を２倍に延長する濃度」とは、対照実験での凝固
時間50〜55秒を凝固時間100〜110秒に延長するの
に必要な有効成分の濃度を表わす。 TAMEについては、その凝固時間を２倍に延
長する濃度は1100μＭであつた。 本発明のN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミド類（）の溶液を動物に静脈内投与
した場合、循環血中の高い抗トロンビン作用が１
〜３時間保持され、本発明の抗トロンビン剤の循
環血中の消失半減期はほぼ60分であつた。実験動
物（ラツト、兎、犬、および）の生理状態は良好
に保たれた。 実験動物にトロンビンを連続注入することによ
つて起るフイブリノーゲンの減少は本発明の阻害
剤を同時注入することにより抑制された。 本発明化合物のマウス（雄性、2.0ｇ）に対す
る静脈内投与による急性毒性値（LD50）は約150
〜600mg／Kg体重である。 本発明化合物のうちで特に有効な抗トロンビン
効果を有する化合物は、一般式（）中のR1の
アルキル基がC1〜C3のアルキル基であり、R2が
フエニル基または総炭素数が９〜12の縮合多環式
化合物残基の場合である。もちろんR2はC1〜C5
のアルキル基、C1〜C5のアルコキシ基、C1〜C3
のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を置換
基として有していてもよい。 R2の縮合多環式化合物残基としては具体的に
は１―ナフチル基、２―ナフチル基、５，６，
７，８―テトラヒドロ―２―ナフチル基、１，
２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリル基、２
―ジベンゾチエニル基等が好ましい。とりわけ
C1〜C3好ましくはC1〜C2のアルキル基で置換さ
れた１，２，３，４―テトラヒドロキノリル基が
特に好ましい。特に抗トロンビン効果の大きな化
合物は（2R，4R）―１―〔N2―（３―メチル―
１，２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリンス
ルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２
―ピペリジンカルボン酸である。この化合物の
I50＝0.02μＭに対しもう一方の光学異性体である
（2S，4S）―１―〔N2―（３―メチル―１，２，
３，４―テトラヒドロ―８―キノリンスルホニ
ル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペ
リジンカルボン酸はI50＝70μＭであり、本発明
化合物は約2000倍の効果がある。 本発明の治療剤は、単独または薬剤的に可能な
担体と複合して、人間を含む哺乳動物に投与され
る。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、
投与経路、投与計画等によつて決定される。 たとえば化合物を非経口的に筋肉内注射、静脈
内注射、皮下注射で投与する場合、溶液を等張に
するために食塩あるいはグルコース等の他の溶質
を添加した無菌溶液として使用される。また化合
物は、でんぷん、乳糖、白糖等の適当な賦形剤を
含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投
与される。また化合物に糖、コーンシロツプ、香
料、色素等を加えて脱水成型し固定化してトロー
チまたはロゼンジのような口中錠として使用す
る。また溶液として経口投与する場合は着色剤お
よび香料を加える。 本発明の治療剤の、人間に最適な投与量は、投
与法、化合物の種類、患者の状態により、医師に
よつて決定される。 経口投与で非経口投与で得られるのと同等の効
果を得るには大量投与が必要である。 治療量は一般に非経口投与で有効成分１〜50
mg／Kg１日、経口投与で１〜250mg／Kg１日であ
る。 次に本発明化合物の製法を実施例にてさらに具
体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない
限り、これらの実施例で合成された化合物に限定
されない。 なお、本発明には、本発明の化合物を有効成分
として含む薬剤的組成物も含まれる。このような
組成物は上記したような形態であり、特に本発明
は単一投与形式の組成物を含む。 実施例 １ (A) エチル４―メチル―２―ピペリジンカルボキ
シレートからトランス体及びシス体の分離 減圧蒸留によつてシス体及びトランス体を分
離した。 トランス体 沸点 85〜７℃／７mmHg シ ス 体 沸点 107〜８℃／５mmHg (B) トランス体の光学分割 エチル４―メチル―２―ピペリジンカルボキ
シレート（トランス体）ラセミ体を過剰の濃塩
酸中で４時間煮沸し、４―メチル―２―ピペリ
ジンカルボン酸塩酸塩を得る。通常の方法によ
り４―メチル―２―ピペリジンカルボン酸塩酸
塩をイオン交換樹脂（ダイアイオンSK―112、
商品名、三菱化成工業(株)社製）で処理し、４―
メチル―２―ピペリジンカルボン酸ラセミ体を
得る。このラセミ体143.2ｇを95％エチルアル
コール2900ml中で煮沸し、Ｌ―酒石酸150ｇを
加え、冷却後、沈澱した塩をろ過し145.9ｇの
粗結晶を得る。 粗結晶を90％エチルアルコール1000mlから再
結晶すると（2R，4R）―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボン酸―Ｌ―酒石酸塩が得られ
る。このものの物性は以下の通りである。 融 点 183.9〜185.0℃ 〔α〕２６ Ｄ＝＋4.4（Ｃ＝10in H2O） 元素分析値 C11H19NO8として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 45.05 6.53 4.77 実測値 45.12 6.48 4.70 Ｘ線回析により、本化合物は（2R，4R）―４
―メチル―２―ピペリジンカルボン酸とＬ―酒
石酸の１：１の化合物である。 本化合物を水で洗滌したイオン交換樹脂（ダ
イヤイオンSE112）2000mlを使用し、３％水酸
化アンモニウム水溶液で溶出し、溶媒を留去す
ると63.0ｇの（2R，4R）―４―メチル―２―
ピペリジンカルボン酸が粉末状で得られた。こ
の化合物をエチルアルコール―水から再結晶し
たものの物性値を以下に示す。 融 点 275.0〜277.8℃ 〔α〕１８ Ｄ＝−18.0 （Ｃ＝０ in2N―HCl） 元素分析値 C7H13NO2 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.72 9.15 9.78 実測値 58.80 9.09 9.71 光学対掌体を含有する母液を濃縮、乾燥し、上
述した同様な方法で処理し、64.6ｇの（2S，
4S）―４―メチル―２―ピペリジンカルボン
酸を得た。物性値は以下の通りである。 融 点 275.0〜277.8℃ 〔α〕２４ Ｄ＝＋17.8（Ｃ＝10in 2N―HCl） 元素分析値 C7H13NO2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.72 9.15 9.78 実測値 58.82 9.10 9.69 (C) エチル（2R，4R）―４―メチル―２―ピペ
リジンカルボキシレート及びエチル（2S，
4S）―４―メチル―２―ピペリジンカルボキ
シレートの合成（2R，4R）―４―メチル―２
―ピペリジンカルボン酸51.6ｇを無水エチルア
ルコール中30℃以下で撹拌しつつチオニルクロ
ライド128.6ｇを滴下し、室温で１時間、さら
に還流下１時間反応させる。溶媒を留去し、残
渣をベンゼン500mlに溶解し、５％炭酸カリウ
ム100ml、飽和食塩水200mlで洗滌し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。ベンゼンを留去し、残
つた液体を真空蒸留すると、57.4ｇのエチル
（2R，4R）―４―メチル―２―ピペリジンカル
ボキシレートが得られた。物性は以下の通りで
ある。 沸 点 83〜85℃／７mmHg 〔α〕２２ Ｄ＝−24.0（Ｃ＝5inエチルアルコール） 元素分析値 C9H17NO2として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 63.13 10.00 8.18 実測値 63.20 9.96 8.12 実施例 ２ (A) エチル（2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―
N2―（tert―ブトキシカルボニル）―Ｌ―アル
ギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボ
シレート ＮG―ニトロ―N2―（tert―ブトキシカルボ
ニル）―Ｌ―アルギニンを450mlの無水テトラ
ヒドロフラン中に溶解した溶液を−20℃に保持
し、撹拌しながら、トリエチルアミン９ｇ次い
でイソブチルクロロフオルメートを加える。10
分後さらにエチル（2R，4R）―４―メチル―
２―ピペリジンカルボキシレート15.2ｇを加
え、−20℃で混合物を10分間撹拌する。この時
点で反応混合物を室温まで加温し、溶媒を蒸発
除去し、エチルアセテート400mlに残渣を溶解
する。次いで水200ml、５％の炭酸水素ナトリ
ウム溶液100ml、10％のクエン酸溶液100mlさら
に水200mlで順次洗滌し、エチルアセテート溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。エチルア
セテートを留去すると31.3ｇ（74.5％）のエチ
ル（2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―N2―
（tert―ブトキシカルボニル）―Ｌ―アルギニ
ル〕―４―メチル―２−ピペリジンカルボシレ
ートがシロツプ状で得られた。 I.R.（KBr）：3300，1730，1680cm-1 (B) エチル（2R，4R）―１―（ＮG―ニトロ―Ｌ
―アルギニル）―４―メチル―２―ピペリジン
カルボキシレート塩酸塩 エチル（2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―
N2―（tert―ブトキシカルボニル）―Ｌ―アル
ギニル〕―４―メチル―２―ピペリジンカルボ
キシレート30ｇを30mlのエチルアセテートに溶
解し、撹拌下０℃で10％の無水塩化水素―エチ
ルアセテートを80ml加える。３時間後この溶液
に無水エチルエーテル200mlを加えると、粘稠
な油状物質が得られた。この物質をろ過し、無
水エチルエーテルで洗滌すると（2R，4R）―
１―（ＮG―ニトロ―Ｌ―アルギニル）―４―
メチル―２―ピペリジンカルボキシレート塩酸
塩が無定形固体として得られた。 (C) エチル（2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―
N2―（３―メチル―８―キノリンスルホニ
ル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボキシレートエチル（2R，4R）
―１―（ＮG―ニトロ―Ｌ―アルギニル）―４
―メチル―２―ピペリジンカルボキシレート塩
酸塩25ｇをクロロホルム200mlに溶解し、撹拌
下５℃に保持しつつ、トリエチルアミン18.5ｇ
及び３―メチル―８―キノリンスルホニルクロ
ライド14.7ｇを順次加え、続いて室温で３時間
撹拌する。撹拌終了後、溶液を水50mlで２度洗
滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
蒸発除去後、50ｇのシリカゲルを用い、クロロ
ホルムで洗滌後３％メタノール―クロロホルム
で溶出した。溶出分の溶媒を留去すると32.5ｇ
（92.1％）のエチル（2R，4R）―１―〔ＮG―
ニトロ―N2―（３―メチル―８―キノリンス
ルホニル）―Ｌ―アルギニン〕―４―メチル―
２―ピペリジンカルボキシレートが固体として
得られた。 I.R.（KBr）：3250，1725，1640cm-1 (D) （2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―N2―
（３―メチル―８―キノリンスルホニル）―Ｌ
―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸 エチル（2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―
N2―（３―メチル―８―キノリンスルホニ
ル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル―２―ピ
ペリジンカルボキシレートをエタノール100ml
と1N水酸化ナトリウム水溶液100ml混合溶媒中
に溶解し、室温で24時間撹拌する。その後1N
塩酸で中和し、70mlに濃縮する。溶液を1N水
酸化ナトリウムでPH11とし、エチルアセテート
100mlその後クロロホルム100mlで洗滌し、1N
塩酸で酸性にする。生じた沈澱をろ過し、水20
mlで洗滌し、27ｇ（95％）の（2R，4R）―１
―〔ＮG―ニトロ―N2―（３―メチル―８―キ
ノリンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―
メチル―２―ピペリジンカルボン酸が得られ
た。 融 点 211〜213℃ IR（KBr）：3280，1720，1620cm-1 元素分析値 C23H31N7O7Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 50.26 5.69 17.84 実測値 50.05 5.45 17.45 (E) （2R，4R）―１―〔N2―（３―メチル―
１，２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリン
スルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチル
―２―ピペリジンカルボン酸 （2R，4R）―１―〔ＮG―ニトロ―N2―
（３―メチル―８―キノリンスルホニル）―Ｌ
―アルギニル〕―４―メチル―２―ピペリジン
カルボン酸3.0ｇをエタノール40mlと酢酸10ml
の混合溶媒に溶解し、５％のPd／C0.3ｇを加
え50Kg／cm2の水素加圧下80℃で４時間振盪し
た。次いでろ過により、触媒を取り除き、溶媒
を蒸発除去する。得られた粘稠なオイルからク
ロロホルム30mlと飽和炭酸水素ナトリウム溶液
30mlの混合物で抽出し、クロロホルム層を水30
mlで洗滌後クロロホルムを蒸発除去し、得られ
た粗結晶をエタノールから再結晶し、2.6ｇ
（94％）の（2R，4R）―〔N2―（３―メチル
―１，２，３，４―テトラヒドロ―８―キノリ
ンスルホニル）―Ｌ―アルギニル〕―４―メチ
ル―２―ピペリジンカルボン酸が得られた。 融 点 188〜191℃ NMR 100MHz 溶媒 CD3OH δ 値 6.5（トリプレツト 1H） 7.1（ダブレツト 1H） 7.4（ダブレツト 1H） 元素分析値 C23H36N6O5Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 54.31 7.13 16.52 実測値 54.01 6.98 16.61 種々のN2―アリールスルホニル―Ｌ―アル
ギニンアミドを上述した製法に従い合成し、結
果を表―１に示す。なお本実施例で得られた化
合物は表―１中No.６として記した。
【表】
【表】
実施例 ３
経口投与用錠剤
下記表―２に示す成分を用いて通常の方法によ
り錠剤が得られた。
り錠剤が得られた。
【表】
実施例 ４
経口投与用カプセル剤
実施例３と同様な本発明化合物を使用し、下記
表に示す成分を混合し、ゼラチンカプセルにつ
め、カプセル剤を調製した。
表に示す成分を混合し、ゼラチンカプセルにつ
め、カプセル剤を調製した。
【表】
実施例 ５
注射用無菌溶液
下記表に示す成分を混合して溶液とし、殺菌し
て静脈内注射用溶液を調製した。
て静脈内注射用溶液を調製した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（） （上記一般式（）中、R1は（2R、4R）―４
―アルキル―２―カルボキシピベリジノ基を示
し、R2はフエニル基または以下に定義する縮合
多環式化合物残基を示し、R2は低級アルキル
基、低級アルコキシ基または低級アルキル基で置
換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換
基を有していてもよい。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合
多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一
般式（）中のスルホニル基のイオウ原子と結合
し、且つ該ベンゼン環には複素環であつてもよい
他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成
する総炭素原子数が７〜14である残基） で表わされるN2―アリールスルホニル―Ｌ―ア
ルギニンアミド類及びその塩類。 ２ 一般式（）中、R2の縮合多環式化合物残
基が、二環式化合物残基または三環式化合物残基
であり、該多環式化合物残基はベンゼン環を有
し、該ベンゼン環が一般式（）中のスルホニル
基のイオウ原子と結合し、且つ二環式化合物残基
の場合は該ベンゼン環には複素環であつてもよい
５員環または６員環が縮合し、三環式化合物残基
の場合は該５員環または６員環に、もう１つの、
複素環であつてもよい５員環または６員環が縮合
し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素数
が７〜14である特許請求の範囲第１項記載のN2
―アリールスルホニル―Ｌ―アルギニンアミド類
及びその塩類。 ３ 一般式（）中のR2の縮合多環式化合物残
基の環を構成する総炭素数が８〜12である特許請
求の範囲第１項または第２項記載のN2―アリー
ルスルホニル―Ｌ―アルギニンアミド類及びその
塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8878679A JPS5615267A (en) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | N2-arylsulfonyl-l-argininamide and its salt |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8878679A JPS5615267A (en) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | N2-arylsulfonyl-l-argininamide and its salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5615267A JPS5615267A (en) | 1981-02-14 |
| JPS6148829B2 true JPS6148829B2 (ja) | 1986-10-25 |
Family
ID=13952522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8878679A Granted JPS5615267A (en) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | N2-arylsulfonyl-l-argininamide and its salt |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5615267A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57133300A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-17 | Nippon Synthetic Chem Ind | Production of paper |
| JP3110931B2 (ja) * | 1993-12-28 | 2000-11-20 | 第一製薬株式会社 | 平滑筋細胞増殖抑制作用を有するアルガトロバン製剤 |
| ITMI20110545A1 (it) | 2011-04-04 | 2012-10-05 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di argatroban monoidrato |
-
1979
- 1979-07-13 JP JP8878679A patent/JPS5615267A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5615267A (en) | 1981-02-14 |
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