【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は環状ノズルを用いた人工血管の製造法
に関する。
近年、血管外科手術の進歩とともに人工血管の
研究も進み、数多くの人工血管が開発されてきて
いる。現在管内径約６mm以上の中口径あるいは大
口径動脈用人工血管としては、たとえば米国
USOI社製のダクロンの編物であるドベイスキー
人工血管や米国ゴア社製の延伸ポリテトラフルオ
ロエチレン（以下、EPTFEという）からなるゴ
アテツクスなどが、臨床に用いられている。これ
らの人工血管は、血管の内側から外側まで連通し
ている孔を有しており、生体に埋入後すみやかに
仮性内皮によつて覆われ、生体組織側からこの孔
を通して組織が進入し、安定に器質化され、人工
血管としての使命をはたしている。このように、
人工血管の器質化に役立つ連通孔を有することを
以下、有孔性を有するという。しかしこれらの人
工血管は、コンプライアンスが生体血管と大きく
異なるため、生体に埋入後長期間経ると、吻合部
にパンヌス（pannus）の過形成など種々の不適
合に関する問題が発生する。また内径約６mm以下
の小口径動脈用人工血管として用いると、コンプ
ライアンスの相違が顕著に表われ、開存性がわる
く、臨床に使用できない。したがつて、膝から下
の動脈や冠状動脈などの血行再建手術には自家静
脈が使用されている。
以上のことから人工血管、とくに小口径動脈用
人工血管の開発にあたつては、人工血管が有孔性
を有することや、人工血管の素材の血液適合性を
向上させることに加えて、コンプライアンスを生
体血管に近似させることが重要であるといわれて
いる。
しかし、現在開発されている人工血管のコンプ
ライアンスは、笹嶋らの報告（人工臓器12(1)、
179−182、1983）によれば、第１表の通りであ
る。
The present invention relates to a method for manufacturing an artificial blood vessel using an annular nozzle. In recent years, along with advances in vascular surgery, research into artificial blood vessels has progressed, and many artificial blood vessels have been developed. Currently, artificial blood vessels for medium or large diameter arteries with an inner diameter of approximately 6 mm or more are available in the United States, for example.
Dobesky artificial blood vessels made of Dacron knitted fabric manufactured by USOI and Gore-Tex made of expanded polytetrafluoroethylene (hereinafter referred to as EPTFE) manufactured by Gore, Inc. in the United States are used clinically. These artificial blood vessels have a hole that communicates from the inside to the outside of the blood vessel, and after being implanted in a living body, they are immediately covered with a pseudoendothelium, and tissue enters from the living tissue side through this hole. It has been stably organized and is fulfilling its mission as an artificial blood vessel. in this way,
Having communicating pores that are useful for organizing the artificial blood vessel is hereinafter referred to as having porosity. However, the compliance of these artificial blood vessels is significantly different from that of biological blood vessels, and therefore, after a long period of time after implantation in a living body, various problems related to incompatibility, such as hyperplasia of pannus at the anastomotic site, occur. Furthermore, when used as a small-caliber arterial artificial blood vessel with an inner diameter of about 6 mm or less, the difference in compliance is noticeable and the patency is poor, making it impossible to use clinically. Therefore, autologous veins are used in revascularization surgeries for arteries below the knee, coronary arteries, and the like. Based on the above, when developing artificial blood vessels, especially artificial blood vessels for small-caliber arteries, in addition to ensuring that the artificial blood vessels have porosity and improving the blood compatibility of the artificial blood vessel material, compliance It is said that it is important to approximate biological blood vessels. However, the compliance of currently developed artificial blood vessels is limited by the reports of Sasashima et al. (Artificial Organs 12(1),
179-182, 1983), as shown in Table 1.
【表】
このように現在の人工血管のコンプライアンス
は、生体の動脈と比較すると非常に小さく、動脈
に対しては剛管とみなされるものである。
このようなコンプライアンスの不一致を解決す
るため、米国特許第4173689号明細書には人工血
管を構成する材料としてエラストマーを用い、管
壁を多孔質とし、生体血管に類似したコンプライ
アンスを有する人工血管の製造法に関する開示が
なされている。しかしこの人工血管は、エラスト
マー溶液に心棒を浸漬し、つぎにこれを取出して
心棒上に溶液をコーテイングし、これを貧溶媒
（水）に浸漬して、エラストマーを析出させる方
法であるため、血液接触面から生体組織接触面ま
で連通した孔がなく、また製造された人工血管の
管壁断面は、非常に小さい孔しか有さず、比較的
密な構造となる。このようにして製造された人工
血管のコンプライアンスは、従来の人工血管のコ
ンプライアンスよりは大きくはなるけれども、生
体血管のそれと比較するとまだまだ小さい。その
上従来の人工血管は、製造法が複雑であり、結果
として人工血管が高価となる欠点をも有してい
る。
人工血管に必要とされる性質としては、縫合し
やすいこと、縫合部がほつれないこと、任意の長
さに切断して使用できること、結節を生じないこ
となどがあげられる。ダクロンやテフロンの編物
などでは、これらが編物であるため、切断部のほ
つれをなくすのに特殊な編み方が必要になるし、
また結節防止のために蛇腹加工などの工夫も必要
となり、製法が複雑になり、高価なものとなる。
またEPTFE製のものは、テフロンの延伸による
複雑な製法を必要とし、高価なものとなる。
本発明者は以上のことを踏えて、縫合性がよい
こと、縫合部のほつれがないこと、任意の長さに
切断して使用できること、結節を起さないこと、
コンプライアンスが生体血管に近似していること
に加えて、充分な有孔性を有する人工血管を簡単
安価に製造する方法をうるため鋭意検討したとこ
ろ、造孔剤を含有するエラストマー溶液を、環状
ノズルから管状に凝固液中に押出すことによつ
て、前記目的を達成しうることを見出し、本発明
を完成した。
すなわち本発明は、エラストマーおよび該エラ
ストマーに対して１〜250重量％の造孔剤を含有
するエラストマー溶液を環状ノズルから内部凝固
液とともに押出したのち、全体を外部凝固液に浸
すことを特徴とする人工血管の製造法に関する。
本発明に用いるエラストマーとは、血液適合性
に優れた熱可塑性エラストマー、すなわち急性毒
性、炎症、溶血、発熱反応などを惹起するような
低分子溶出物を含まず、血液の生理機能に重大な
損傷を与えず、抗血栓性に優れた熱可塑性エラス
トマーである。このようなエラストマーとして
は、たとえばポリスチレン系エラストマー、ポリ
ウレタン系エラストマー、ポリオレフイン系エラ
ストマー、ポリエステル系エラストマーなどや、
これらのエラストマーにエラストマーとしての性
質を維持する範囲でエラストマー以外の高分子を
ブレンドしたものなどがあげられる。これらは単
独で用いてもよく、２種以上混合して用いてもよ
い。強度、耐久性、抗血栓性などの面からみる
と、これらのうちではポリウレタン系エラストマ
ーがより好ましい。ポリウレタン系エラストマー
の具体例としては、ポリウレタン、ポリウレタン
ウレア、これらとシリコーンポリマーとのブレン
ド物などがあげられる。前記ポリウレタンやポリ
ウレタンウレアのなかでは生体内での耐久性の面
からポリエステル型よりもポリエーテル型の方が
より好ましく、さらに好ましいものとしてはセグ
メント化ポリウレタン、セグメント化ポリウレタ
ンウレア、ハードセグメントあるいはソフトセグ
メントにフツ素を含有するセグメント化ポリウレ
タンあるいはセグメント化ポリウレタンウレア、
特開昭57−211358号公報に開示されている主鎖中
にポリジメチルシロキサンを含有するポリウレタ
ンまたはポリウレタンウレアなどがあげられる。
とくに好ましいものとしてはポリジメチルシロキ
サンを式：
（式中、R1〜R6は炭素数１以上のアルキレン基、
好ましくは炭素数２〜６のエチレン、プロピレ
ン、ブチレン、ヘキサメチレンなどのアルキレン
基、ａ、ｅは０〜30の整数、ｂ、ｄは０または
１、ｃは２以上の整数を表わす）のような形状で
含有し、該ポリエーテル部分が−（
CH2CH2CH2CH2O−）26〜30または
[Table] As described above, the compliance of current artificial blood vessels is extremely small compared to that of living arteries, and compared to arteries, they are considered rigid vessels. In order to solve this discrepancy in compliance, U.S. Patent No. 4,173,689 discloses a method for manufacturing an artificial blood vessel that uses an elastomer as the material constituting the artificial blood vessel, makes the tube wall porous, and has a compliance similar to that of a biological blood vessel. Legal disclosures have been made. However, with this artificial blood vessel, the mandrel is immersed in an elastomer solution, the mandrel is taken out, the solution is coated on the mandrel, and this is immersed in a poor solvent (water) to precipitate the elastomer. There are no holes communicating from the contact surface to the living tissue contact surface, and the cross section of the wall of the manufactured artificial blood vessel has only very small holes, resulting in a relatively dense structure. Although the compliance of the artificial blood vessel manufactured in this manner is greater than that of conventional artificial blood vessels, it is still lower than that of biological blood vessels. Furthermore, conventional artificial blood vessels have the disadvantage that the manufacturing method is complicated, resulting in the artificial blood vessels being expensive. Properties required for artificial blood vessels include ease of suturing, the ability to prevent the sutured portion from fraying, the ability to cut to any length for use, and the ability to avoid knots. Dacron and Teflon knitted fabrics are knitted fabrics, so a special knitting method is required to eliminate fraying at the cut part.
In addition, measures such as bellows processing are required to prevent knots, making the manufacturing process complicated and expensive.
Furthermore, EPTFE products require a complicated manufacturing process involving stretching of Teflon, making them expensive. Based on the above, the present inventor has found that the suturing property is good, the sutured part does not fray, it can be cut to any length and used, and it does not cause knots.
We conducted extensive research to find a simple and inexpensive method to produce an artificial blood vessel that has compliance similar to that of biological blood vessels and has sufficient porosity. The present invention was completed based on the discovery that the above object could be achieved by extruding a liquid into a coagulating liquid in the form of a tube. That is, the present invention is characterized in that an elastomer solution containing an elastomer and a pore-forming agent of 1 to 250% by weight based on the elastomer is extruded from an annular nozzle together with an internal coagulating liquid, and then the entire solution is immersed in an external coagulating liquid. Concerning the manufacturing method of artificial blood vessels. The elastomer used in the present invention is a thermoplastic elastomer with excellent blood compatibility, that is, it does not contain low-molecular eluates that can cause acute toxicity, inflammation, hemolysis, exothermic reactions, etc., and does not cause serious damage to blood physiological functions. It is a thermoplastic elastomer with excellent antithrombotic properties. Examples of such elastomers include polystyrene elastomers, polyurethane elastomers, polyolefin elastomers, polyester elastomers, etc.
These elastomers may be blended with polymers other than elastomers within a range that maintains the properties of elastomers. These may be used alone or in combination of two or more. From the viewpoint of strength, durability, antithrombotic properties, etc., polyurethane elastomers are more preferred among these. Specific examples of polyurethane elastomers include polyurethane, polyurethane urea, and blends of these with silicone polymers. Among the polyurethane and polyurethane urea, polyether type is more preferable than polyester type from the viewpoint of durability in vivo, and more preferable are segmented polyurethane, segmented polyurethane urea, hard segment or soft segment. Segmented polyurethane or segmented polyurethaneurea containing fluorine,
Examples include polyurethane or polyurethane urea containing polydimethylsiloxane in the main chain as disclosed in JP-A-57-211358.
Particularly preferred are polydimethylsiloxanes of the formula: (In the formula, R 1 to R 6 are alkylene groups having 1 or more carbon atoms,
Preferably, an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms such as ethylene, propylene, butylene, hexamethylene, etc., a and e are integers of 0 to 30, b and d are 0 or 1, and c is an integer of 2 or more). The polyether part contains -(
CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 O−) 26~30 or
【式】であるポリウレタンまたは
ポリウレタンウレアがあげられる。
本発明に用いる造孔剤としては、エラストマー
を溶解している溶媒（以下、良溶媒という）に不
溶であり、人工血管の成形中あるいは成形後に除
去できるものであれば、とくに限定されることな
く用いうる。生体内に埋入する人工血管に用いる
ことを考えると、造孔剤といえども生体に対して
充分安全なものを用いることが好ましい。この意
味から食塩のように安全な無機塩類、グルコース
やデンプンのような水溶性糖類、蛋白質などが好
ましい。しかし前記のような無機塩類や水溶性糖
類などは本質的に吸湿性であるため、微細粒径に
すると表面積が増大し、空気中の湿気などで２次
凝集を起しやすい傾向にあり、取扱いに注意を払
う必要がある。この意味から造孔剤としては、蛋
白質がとくに好ましい。蛋白質は微細粒径にして
も空気中の湿気などによつて２次凝集を起すこと
もなく、安定した造孔が可能である。また人工血
管として製造された成形物から、アルカリ、酸あ
るいは酵素を用いて容易に溶解除去できる。好ま
しい蛋白質としては、カゼイン、コラーゲン、ゼ
ラチン、アルブミンなどがあげられる。造孔剤の
粒径は、主に人工血管の内側表面に形成される孔
の最大径にあわせて決めればよい。なお前記孔の
最大径は造孔剤の粒径よりも小さくなるばあいが
あるので、その小さくなる分を考慮して造孔剤の
粒径を決ればよい。通常１〜100μｍの粒径が好
ましく、10〜74μｍがさらに好ましく、20〜50μ
ｍであることがとくに好ましい。粒径が100μｍ
をこえると、形成される孔が大きくなりすぎた
り、エラストマー溶液に分散したのち大きな粒子
が沈降したり、エラストマー溶液を環状ノズルに
送るポンプに詰つたりする傾向にある。粒径が
1μｍ未満になると、形成される孔が小さくなり
すぎる傾向にある。本発明で使用する造孔剤の量
（造孔剤の量／エラストマー溶液中のエラストマ
ーの量の重量％で示す）は、必要とする有孔性、
造孔剤の粒径およびエラストマー溶液の組成によ
つて変化するので一概には決定することはできな
いが、１〜250％が好ましく、20〜200％がさらに
好ましく、50〜150％であることがとくに好まし
い。造孔剤の量が250％をこえると、形成される
孔が多くなりすぎるため、コンプライアンスが大
きくなりすぎたり、血圧に対する耐久性が劣つた
り、エラストマー溶液の粘度が高くなつて操作が
困難になつたりする傾向にある。造孔剤が１％未
満になると、孔の形成数が少なくなり、必要な有
孔性をうることができなくなる傾向にある。
本発明においては、エラストマー、造孔剤、溶
媒および必要に応じて用いられる他の成分からエ
ラストマー溶液が調製される。
エラストマー溶液中のエラストマーの濃度は５
〜35％（重量％、以下同様）が好ましく、10〜30
％であることがさらに好ましく、12.5〜25％であ
ることがとくに好ましい。エラストマーの濃度が
５％未満になると、製造された人工血管の強度が
弱くなりすぎたり、管状に成形できにくくなる傾
向にある。またエラストマーの濃度が35％をこえ
ると、製造された人工血管の強度が生体血管と比
べて強くなりすぎたり、溶液の粘度が高いため、
成形が困難になつたりする傾向にある。
前記エラストマー溶液に用いる溶媒としては、
エラストマーをよく溶かす良溶媒であればよく、
エラストマーの種類によつて最適良溶媒は異なる
ので一概には決められないが、通常はＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフオルム
アミド、ジメチルスルフオキシド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどがあげられ、これらを単独で用いてもよ
く、混合して用いてもよい。
人工血管の管壁の構造や内面あるいは外面の形
状を調節する目的でエラストマー溶液に、エラス
トマーは溶解しないが良溶媒とはよく混和する溶
媒（以下、貧溶媒という）を加えてもよい。前記
貧溶媒としては、水、低級アルコール類、エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、１，４−
ブタンジオール、グリセリンなどが好ましい。
本発明に用いる環状ノズルは、エラストマー溶
液を環状に押出し、かつその内部に内部凝固液を
注入できるものである。図面を用いて環状ノズル
を説明する。
第１図は、環状ノズル３のエラストマー溶液の
押出し口を示したものである。１はエラストマー
溶液の出口であり、目的とする人工血管の内径と
外径とにあわせて、１の内径と外径とを決めれば
よい。２は内部凝固液の出口である。
本発明に用いる凝固液としては、エラストマー
は溶解しないが、良溶媒とはよく混和する貧溶媒
があげられ、たとえば水、低級アルコール類、エ
チレングリコール、プロピレングリコール、１，
４−ブタンジオール、グリセリンなどの少なくと
も１種類以上を用いるのが好ましい。とくに好ま
しい凝固液としては、水または水を主成分とする
貧溶媒があげられる。また、エラストマーの凝固
速度を調節することにより、管壁の内部、内面、
外面の構造を調節したり、操作を容易にしたりす
るために、水に水溶性の無機塩や良溶媒を加えて
もよい。本発明に用いる内部凝固液、外部凝固液
は、同じ組成であつてもよく、異なつていてもよ
い。
つぎに本発明の人工血管の製造法について説明
する。
造孔剤を含有するエラストマー溶液を一定速度
で環状ノズルに注入し、ノズルから管状に押出
す。押出し速度にあわせて管の内側に、同時に内
部凝固液が注入される。管状に押出されたエラス
トマー溶液は、ただちにあるいは一定の乾式距離
を持つて、外部凝固液に浸される。該乾式距離と
しては、50cm以下が好ましく、操作の面からは、
ただちに外部凝固液に浸すことが好ましい。
以上の操作によつて、エラストマーは外部凝固
液中に、管状に析出せしめられる。そののちその
ままの状態で、あるいは適当な長さに切断され、
充分に溶媒の除去あるいは溶媒の除去と並行し
て、造孔剤の溶解除去がなされる。このようにし
て製造された人工血管の構造は、造孔剤を含有し
ている状態で、少なくとも管壁断面の内側にスキ
ン層を有し、管壁内部はセル状の空隙が集合した
スポンジ状構造となるため、人工血管の管壁に含
有されている造孔剤は、スキン層やセル状の空隙
を形成する隔壁から容易に溶出することができ
る。
上記のようにしてえられた人工血管の断面の一
実施態様の説明図を第２図に、第２図に示す断面
の部分拡大説明図を第３図、また前記人工血管の
内側表面を説明するための説明図を第４図に示
す。
第２図、第３図に示すように、管壁の内側と外
側にはスキン層４，５が存在し、スキン層４とス
キン層５との間には隔壁８で仕切られたセル６が
存在する。またスキン層４，５には外部に向つて
開いた多数の孔９が存在し（第２図には図示され
ていない）、隔壁８には多数の孔７が存在し、ス
キン層４からスキン層５まで連通する孔が存在す
る。連通してスキン層表面に到達した孔は、内側
表面４ａにおいては第４図に示す孔口９として外
部と連通している。
前記のように本発明の方法を用いれば、任意の
径の孔を任意の密度に有する人工血管を非常に簡
単に、しかも均一に製造することができる。その
上環状ノズルの寸法を変えることにより、必要な
寸法の人工血管を容易に製造することができ、結
果として非常に安価に人工血管をうることができ
る。
このようにして製造した本発明による人工血管
の内側、つまり血液接触面は血液適合性に優れた
エラストマーで構成されており、血液適合性は良
好であるが、生体への埋入初期の抗血栓性をさら
に向上させる目的で、内側の表面に、アルブミ
ン、ゼラチン、コンドロイチン硫酸またはヘパリ
ン化材料などをコーテイングしてもよい。
手術などの異常な血圧の増加に耐えたり、長期
間にわたる耐久性の維持の目的から、本発明によ
る人工血管の外側を、網状のネツトや不織布など
で補強してもよい。
以上に述べた本発明の方法で製造した人工血管
は、管壁断面の内側と外側にスキン層を有し、管
壁内部にスポンジ状の空隙を有する構造であり、
スキン層やスポンジ状の空隙を形成する隔壁に
は、造孔剤の除去にともなつて形成された孔や欠
が多く存在する。したがつて、造孔剤の量と粒径
を変化させることにより、必要とする任意の有孔
性をうることができる。そして、この孔が偽内膜
形成を促進したり、形成された偽内膜の安定化に
役立つ。
また本発明の方法で製造した人工血管は、管の
内径と管壁の厚さを生体血管にあわせたとき、そ
の生体血管のコンプライアンスと一致したコンプ
ライアンスにすることができる。これは構成材料
がエラストマーであり、かつ管壁に占めるエラス
トマーの密度が疎であることおよび造孔剤によつ
て形成された多数の孔が存在することによつて達
成されるものである。管壁に占めるエラストマー
の密度はエラストマー溶液のエラストマー濃度に
ほぼ比例する。したがつて、エラストマー溶液中
のエラストマー濃度が５〜35％では管壁に占める
エラストマーの密度も約0.05〜0.35ｇ／cm3と非常
に疎になり、柔い構造となる。つまり、本発明の
方法では、エラストマーの強度、エラストマーの
濃度および造孔剤の量と粒径の調節により、生体
血管のコンプライアンスに一致する人工血管を容
易に製造することができる。
なお本明細書にいうコンプライアンスとは、式
(1)：
Ｃ＝△Ｖ／V0・△Ｐ×100 (1)
（式中、Ｃはコンプライアンス、V0は内圧50mm
Hgのときの測定血管の内容積、△Ｐは内圧50mm
Hgから内圧150mmHgまでの100mmHg、△Ｖは内
圧50mmHgから内圧150mmHgまでの間に増加する
測定血管の内容積である）で定義されるものであ
る。具体的な測定は、閉鎖回路に測定血管（長さ
約６〜10cm）を挿入し、微量定量ポンプを用いて
この回路に液体を注入し、注入液量と回路内の圧
力の変化を測定し、(1)式からコンプライアンスが
求められる。
人工血管として好ましいコンプライアンスは、
人工血管の太さ、使用部位などにより異なり、一
概には決められないが、本発明による人工血管の
コンプライアンスは前記のようにして調節するこ
とができ、使用部位の生体血管のコンプライアン
スに近似したものを製造することができる。コン
プライアンスが0.1〜0.8の人工血管は、その太さ
などにもよるが動脈用血管などの用途に、また内
径が１〜６mmであり、コンプライアンスが0.1〜
0.5のものは小口径動脈用人工血管として好適に
使用しうる。
本発明の方法で製造された人工血管は、有孔性
であり、コンプライアンスが生体血管に近似し、
血液接触面が血液適合性に優れている性質に加え
て、つぎに示すごとき有用な性質をも併有してい
る。すなわち、管壁が実質的にエラストマーの連
続した構造であるため、任意の長さに切断しても
切口がほつれることはない。また、管壁断面がエ
ラストマー密度の低い構造であるため、縫合針の
貫通性が非常によく、生体血管との縫合が容易で
あり、かつ縫合部を引張つても縫合部がほつれ縫
合糸がはずれることはない。管壁がエラストマー
からなるため、縫合針の貫通した穴も針が存在し
なくなると自己閉塞し、血液の漏れが生じない。
さらに驚くべき性質としては、本発明による人工
血管は、その内部に血液が流れ、血圧がかかつた
状態では結節を生じない。これは、コンプライア
ンスが生体血管に近似していることに起因するた
めと考えられる。
以上述べてきたように、本発明の人工血管の製
造法はつぎのような特徴を有している。
(1) 人工血管がエラストマー溶液から、簡単、均
一、かつ安価に製造される。
(2) 人工血管の寸法が環状ノズルの寸法の変更に
より、容易に調節できる。
(3) 造孔剤の量と粒径の調節で、任意の径の孔を
必要な密度に有する人工血管が製造できる。
(4) 人工血管のコンプライアンスを生体血管のそ
れに近似させることができる。
(5) 血液接触面が、血液適合性に優れている。
(6) つぎに示す人工血管として必須の性質を全て
満している人工血管を製造することができる。
Γ縫合針の貫通性がよく、縫合が容易である。
Γ任意の長さに切断しても、切口にほつれが発生
しない。
Γ縫合部から、縫合糸がほつれることがない。
Γ縫合針の貫通孔が自己閉塞する。
Γ血圧のかかつた実際の使用状態では、結節を起
し難い。
したがつて、本発明の方法で製造された人工血
管は、血行再建手術にあたつて、人工血管、バイ
パス用人工血管、パツチ用材料に使用でき、かつ
ブラツドアクセスなどにも使用できる。さらに
0.1〜0.8のコンプライアンスを有する動脈用人工
血管として用いることができる。とくにコンプラ
イアンスが生体血管に近似し、血液接触面が血液
適合性に優れていることから、現在臨床に使用す
る人工血管が存在しない0.1〜0.5のコンプライア
ンスを有し、内径約１〜６mmの小口径動脈用人工
血管として使用できる。それゆえ膝から下の動脈
の血行再建や、大動脈−冠状動脈バイパス用人工
血管として、好適に使用できる。また、本発明に
よる人工血管は、その外側にコンプライアンスの
小さいネットなどをかぶせることにより、静脈用
人工血管としても使用できるし、尿管などの生体
の柔かい管状物の代替えとしての使用も可能であ
る。
つぎに実施例を用いて、本発明の人工血管の製
造法を説明する。
実施例 １
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド80mlに粒径が30
〜50μｍのカゼインを20ｇ加え、ホモジナイザー
で撹拌分散させた。このカゼイン分散液に、特開
昭58−188458号公報の実施例１記載のポリウレタ
ン20ｇを加えて、溶解した。この溶液を減圧下で
充分脱泡したのち、60℃に保ちながらギアポンプ
を用いて、環状ノズル（溶液出口寸法が約３mm、
外径4.5mm）から約40cm／分で押出した。同時に
脱泡した水を管の内側に、押出されたエラストマ
ー溶液の内容積の1.2倍量の割合で注入した。押
出された管状の溶液はただちに水に浸漬し、エラ
ストマーを管状に析出させた。充分に水洗し、溶
媒を除去したのち、必要な寸法に切断した。この
管状物をPH約13の水酸化ナトリウムの水溶液に浸
し、時々撹拌を行ない、カゼインを溶出させた。
水酸化ナトリウムの水溶液を５回交換してカゼイ
ンを完全に除去したのち、水洗を行ない、水酸化
ナトリウムを洗浄・除去し、人工血管をえた。
えられた人工血管は内径約３mm、外径約4.5mm
であり、内側表面と外側表面は最大孔径約30μｍ
以下の孔が均一に存在するスキン層であつた。該
人工血管の管壁断面はスポンジ状の構造であり、
スポンジ状構造を形成する隔壁にも、最大径約
30μｍ以下の孔を有していた。
この人工血管の管壁断面を走査型電子顕微鏡で
観察したばあいにえられる映像を説明するための
説明図を第２図に、またその一部拡大説明図を第
３図に、該人工血管の内側表面を走査型電子顕微
鏡で観察したばあいにえられる映像を説明するた
めの説明図を第４図に示す。
この人工血管は任意の箇所で切断しても切断面
はほつれなかつた。その上、生体血管との縫合が
非常に容易であり、縫合部を引張つても縫合部が
ほつれることはなかつた。また、縫合針の貫通孔
は、針を除くと自己閉塞した。
この人工血管を８cmの長さに切り、牛血でプレ
クロツトリングしたのち閉鎖回路に挿入し、つぎ
に示す方法でコンプライアンスを測定したとこ
ろ、0.45であつた。なおコンプライアンスを測定
する方法であるが、まず１ストローク0.05ml送液
する定量ポンプで牛のACD血液をこの閉鎖回路
に送液し、内圧の変化を測定し、定量ポンプのス
トローク数と内圧の変化から(1)式より求めた。
また内圧が50〜150mmHgかかつた状態でこの人
工血管を曲げても、結節を生じなかつた。
以上のことから、この人工血管は小口径動脈用
人工血管として優れていることがわかる。Examples include polyurethane or polyurethane urea. The pore-forming agent used in the present invention is not particularly limited as long as it is insoluble in the solvent in which the elastomer is dissolved (hereinafter referred to as a good solvent) and can be removed during or after molding the artificial blood vessel. Can be used. When considering use in artificial blood vessels to be implanted in a living body, it is preferable to use a pore-forming agent that is sufficiently safe for the living body. In this sense, safe inorganic salts such as table salt, water-soluble saccharides such as glucose and starch, and proteins are preferable. However, the above-mentioned inorganic salts and water-soluble sugars are inherently hygroscopic, so if they are made into fine particles, their surface area increases and they tend to cause secondary aggregation due to moisture in the air, making them difficult to handle. need to pay attention to. In this sense, proteins are particularly preferred as pore-forming agents. Even if the protein has a fine particle size, it does not cause secondary aggregation due to moisture in the air, and stable pore formation is possible. In addition, it can be easily dissolved and removed from molded articles manufactured as artificial blood vessels using alkali, acid, or enzymes. Preferred proteins include casein, collagen, gelatin, and albumin. The particle size of the pore-forming agent may be determined mainly according to the maximum diameter of the pores formed on the inner surface of the artificial blood vessel. Note that since the maximum diameter of the pores may be smaller than the particle size of the pore-forming agent, the particle size of the pore-forming agent may be determined in consideration of this reduction. Generally, the particle size is preferably 1 to 100 μm, more preferably 10 to 74 μm, and 20 to 50 μm.
It is particularly preferable that it is m. Particle size is 100μm
If the elastomer solution is exceeded, the pores formed will be too large, large particles will settle out after being dispersed in the elastomer solution, and the pump that delivers the elastomer solution to the annular nozzle will tend to become clogged. particle size
When it is less than 1 μm, the pores formed tend to be too small. The amount of pore-forming agent used in the present invention (expressed in weight percent of the amount of pore-forming agent/the amount of elastomer in the elastomer solution) depends on the required porosity,
Although it cannot be determined unconditionally because it varies depending on the particle size of the pore-forming agent and the composition of the elastomer solution, it is preferably 1 to 250%, more preferably 20 to 200%, and preferably 50 to 150%. Particularly preferred. If the amount of pore-forming agent exceeds 250%, too many pores will be formed, resulting in excessive compliance, poor durability against blood pressure, and increased viscosity of the elastomer solution, making operation difficult. They tend to get used to each other. When the amount of the pore-forming agent is less than 1%, the number of pores formed tends to decrease, making it impossible to obtain the necessary porosity. In the present invention, an elastomer solution is prepared from an elastomer, a pore-forming agent, a solvent, and other components used as necessary. The concentration of elastomer in the elastomer solution is 5
~35% (weight%, same below) is preferable, 10~30
%, particularly preferably 12.5 to 25%. When the concentration of the elastomer is less than 5%, the strength of the manufactured artificial blood vessel tends to be too weak and it becomes difficult to form it into a tubular shape. In addition, if the concentration of elastomer exceeds 35%, the strength of the manufactured artificial blood vessel will be too strong compared to biological blood vessels, and the viscosity of the solution will be high.
It tends to become difficult to mold. As the solvent used for the elastomer solution,
Any good solvent that dissolves the elastomer well is sufficient.
The optimal good solvent varies depending on the type of elastomer, so it cannot be determined unconditionally, but it is usually N,N-dimethylacetamide, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-
Examples include 2-pyrrolidone, dioxane, and tetrahydrofuran, and these may be used alone or in combination. A solvent that does not dissolve the elastomer but is miscible with a good solvent (hereinafter referred to as a "poor solvent") may be added to the elastomer solution for the purpose of adjusting the structure and shape of the inner or outer surface of the artificial blood vessel wall. Examples of the poor solvent include water, lower alcohols, ethylene glycol, propylene glycol, 1,4-
Butanediol, glycerin, etc. are preferred. The annular nozzle used in the present invention is capable of extruding an elastomer solution in an annular shape and injecting an internal coagulating liquid into the nozzle. The annular nozzle will be explained using drawings. FIG. 1 shows the extrusion port of the annular nozzle 3 for extruding the elastomer solution. 1 is an outlet for the elastomer solution, and the inner diameter and outer diameter of 1 may be determined according to the inner diameter and outer diameter of the intended artificial blood vessel. 2 is an outlet for the internal coagulating liquid. The coagulating liquid used in the present invention includes poor solvents that do not dissolve the elastomer but are miscible with good solvents, such as water, lower alcohols, ethylene glycol, propylene glycol,
It is preferable to use at least one of 4-butanediol, glycerin, and the like. A particularly preferable coagulating liquid is water or a poor solvent mainly composed of water. In addition, by adjusting the solidification rate of the elastomer, it is possible to
A water-soluble inorganic salt or a good solvent may be added to water in order to adjust the structure of the outer surface or to facilitate operation. The internal coagulating liquid and external coagulating liquid used in the present invention may have the same composition or may have different compositions. Next, the method for manufacturing the artificial blood vessel of the present invention will be explained. An elastomer solution containing a pore-forming agent is injected at a constant rate into an annular nozzle and extruded out of the nozzle into a tubular shape. Internal coagulation liquid is simultaneously injected into the tube in accordance with the extrusion speed. The extruded elastomer solution is immersed into an external coagulation liquid immediately or after a certain dry distance. The dry distance is preferably 50cm or less, and from the viewpoint of operation,
Preferably, it is immediately immersed in an external coagulation liquid. Through the above operations, the elastomer is precipitated into the external coagulation liquid in the form of a tube. After that, it can be left as is or cut to an appropriate length.
The pore-forming agent is sufficiently removed by dissolution or removal in parallel with the removal of the solvent. The structure of the artificial blood vessel manufactured in this way contains a pore-forming agent and has a skin layer at least on the inside of the cross section of the tube wall, and the inside of the tube wall has a sponge-like structure with a collection of cellular voids. Because of this structure, the pore-forming agent contained in the wall of the artificial blood vessel can be easily eluted from the skin layer and the partition walls that form cellular voids. FIG. 2 is an explanatory view of one embodiment of the cross section of the artificial blood vessel obtained as described above, FIG. 3 is a partially enlarged explanatory view of the cross section shown in FIG. 2, and the inner surface of the artificial blood vessel is illustrated. An explanatory diagram for this purpose is shown in FIG. As shown in FIGS. 2 and 3, there are skin layers 4 and 5 on the inside and outside of the tube wall, and between the skin layers 4 and 5 there are cells 6 separated by partition walls 8. exist. Further, the skin layers 4 and 5 have a large number of holes 9 that open toward the outside (not shown in FIG. 2), and the partition wall 8 has a large number of holes 7. There are holes communicating up to layer 5. The holes that communicate with each other and reach the surface of the skin layer communicate with the outside as holes 9 shown in FIG. 4 on the inner surface 4a. As described above, by using the method of the present invention, an artificial blood vessel having holes of any diameter and at any density can be manufactured very easily and uniformly. Furthermore, by changing the dimensions of the annular nozzle, it is possible to easily manufacture an artificial blood vessel with the required dimensions, and as a result, the artificial blood vessel can be obtained at a very low cost. The inside of the artificial blood vessel according to the present invention manufactured in this way, that is, the blood contact surface, is composed of an elastomer with excellent blood compatibility, and although the blood compatibility is good, antithrombotic To further improve properties, the inner surface may be coated with albumin, gelatin, chondroitin sulfate, or heparinized materials. In order to withstand an abnormal increase in blood pressure due to surgery or the like, or to maintain durability over a long period of time, the outside of the artificial blood vessel according to the present invention may be reinforced with a mesh net, a nonwoven fabric, or the like. The artificial blood vessel manufactured by the method of the present invention described above has a skin layer on the inside and outside of the cross section of the tube wall, and has a sponge-like void inside the tube wall,
The partition walls that form the skin layer and the sponge-like voids have many pores and cracks formed as a result of the removal of the pore-forming agent. Therefore, by varying the amount and particle size of the pore-forming agent, any desired porosity can be obtained. These pores promote the formation of pseudointima and help stabilize the formed pseudointima. Further, the artificial blood vessel manufactured by the method of the present invention can have a compliance that matches that of the biological blood vessel when the inner diameter of the tube and the thickness of the tube wall are matched to that of the biological blood vessel. This is achieved because the constituent material is an elastomer, the density of the elastomer occupying the tube wall is sparse, and the presence of a large number of pores formed by the pore-forming agent. The density of the elastomer occupying the tube wall is approximately proportional to the elastomer concentration of the elastomer solution. Therefore, when the elastomer concentration in the elastomer solution is 5 to 35%, the density of the elastomer occupying the tube wall becomes very sparse, about 0.05 to 0.35 g/cm 3 , resulting in a soft structure. That is, in the method of the present invention, an artificial blood vessel that matches the compliance of a biological blood vessel can be easily manufactured by adjusting the strength of the elastomer, the concentration of the elastomer, and the amount and particle size of the pore-forming agent. Note that the compliance referred to in this specification refers to the formula
(1): C=△V/V 0・△P×100 (1) (In the formula, C is compliance and V 0 is internal pressure 50mm
The internal volume of the measured blood vessel when Hg is measured, △P is the internal pressure 50 mm
100 mmHg from Hg to internal pressure 150 mmHg, ΔV is the internal volume of the measuring blood vessel that increases between internal pressure 50 mmHg and internal pressure 150 mmHg). For specific measurements, a measurement blood vessel (approximately 6 to 10 cm in length) is inserted into a closed circuit, fluid is injected into this circuit using a micrometer metering pump, and changes in the amount of fluid injected and the pressure within the circuit are measured. , compliance can be found from equation (1). The preferred compliance for artificial blood vessels is
The compliance of the artificial blood vessel according to the present invention can be adjusted as described above, although it cannot be determined unconditionally as it depends on the thickness of the artificial blood vessel, the site of use, etc. can be manufactured. Artificial blood vessels with a compliance of 0.1 to 0.8 are suitable for applications such as arterial blood vessels, depending on their thickness, and those with an inner diameter of 1 to 6 mm and compliance of 0.1 to 0.8.
Those with a value of 0.5 can be suitably used as artificial blood vessels for small-caliber arteries. The artificial blood vessel manufactured by the method of the present invention is porous and has a compliance similar to that of a biological blood vessel.
In addition to the property that the blood contact surface is excellent in blood compatibility, it also has the following useful properties. That is, since the tube wall is substantially a continuous structure of elastomer, the cut end will not fray even if it is cut to an arbitrary length. In addition, because the cross section of the tube wall has a structure with low elastomer density, the suture needle penetrates very well, making it easy to suture with living blood vessels, and even if the suture is pulled, the suture will not fray and the suture will come off. Never. Since the tube wall is made of elastomer, the hole penetrated by the suture needle also self-closes when the needle is no longer present, and no blood leaks.
A further surprising property is that the artificial blood vessel according to the present invention does not form knots when blood flows inside it and pressure is applied. This is thought to be due to the fact that the compliance is similar to that of living blood vessels. As described above, the method for manufacturing an artificial blood vessel of the present invention has the following characteristics. (1) Artificial blood vessels can be easily, uniformly, and inexpensively manufactured from elastomer solutions. (2) The dimensions of the artificial blood vessel can be easily adjusted by changing the dimensions of the annular nozzle. (3) By adjusting the amount and particle size of the pore-forming agent, it is possible to manufacture an artificial blood vessel with pores of any diameter and desired density. (4) The compliance of artificial blood vessels can be approximated to that of biological blood vessels. (5) The blood contact surface has excellent blood compatibility. (6) It is possible to produce an artificial blood vessel that satisfies all of the following properties essential for an artificial blood vessel. The Γ suture needle has good penetration and suturing is easy. ΓNo fraying occurs at the cut end even when cut to any length. The suture thread does not come undone from the Γ suture. The through hole of the Γ suture needle self-closes. Under actual conditions of use where Γ blood pressure is high, nodules are unlikely to occur. Therefore, the artificial blood vessel produced by the method of the present invention can be used as an artificial blood vessel, a bypass artificial blood vessel, and a material for patches in revascularization surgery, and can also be used for blood vessel access. moreover
It can be used as an arterial artificial blood vessel with a compliance of 0.1 to 0.8. In particular, the compliance is close to that of biological blood vessels, and the blood contact surface has excellent blood compatibility, so it has a compliance of 0.1 to 0.5, which is not currently available in clinically used artificial blood vessels, and a small diameter of approximately 1 to 6 mm. Can be used as an artificial blood vessel for arteries. Therefore, it can be suitably used for revascularization of arteries below the knee or as an artificial blood vessel for aorta-coronary artery bypass. In addition, the artificial blood vessel according to the present invention can be used as a venous artificial blood vessel by covering the outside with a net with low compliance, and can also be used as a substitute for a soft tubular body such as a ureter. . Next, the method for manufacturing the artificial blood vessel of the present invention will be explained using Examples. Example 1 Particle size 30 in 80 ml of N,N-dimethylacetamide
20 g of ~50 μm casein was added and stirred and dispersed using a homogenizer. To this casein dispersion, 20 g of the polyurethane described in Example 1 of JP-A-58-188458 was added and dissolved. After thoroughly degassing this solution under reduced pressure, it was heated using a gear pump while maintaining the temperature at 60°C.
It was extruded at approximately 40 cm/min from an outer diameter of 4.5 mm). At the same time, defoamed water was injected into the inside of the tube at a rate of 1.2 times the internal volume of the extruded elastomer solution. The extruded tubular solution was immediately immersed in water to precipitate the elastomer into a tubular shape. After thoroughly washing with water to remove the solvent, it was cut into required dimensions. This tube was immersed in an aqueous solution of sodium hydroxide with a pH of about 13 and stirred occasionally to elute the casein.
After replacing the aqueous sodium hydroxide solution five times to completely remove the casein, washing with water was performed to wash and remove the sodium hydroxide, and an artificial blood vessel was obtained. The resulting artificial blood vessel has an inner diameter of approximately 3 mm and an outer diameter of approximately 4.5 mm.
The inner and outer surfaces have a maximum pore diameter of approximately 30 μm.
The skin layer had the following pores uniformly present. The cross section of the wall of the artificial blood vessel has a spongy structure,
The partition walls that form a sponge-like structure also have a maximum diameter of approx.
It had pores of 30 μm or less. An explanatory diagram for explaining the image obtained when the cross section of the wall of this artificial blood vessel is observed with a scanning electron microscope is shown in Fig. 2, and a partially enlarged explanatory diagram is shown in Fig. 3. FIG. 4 shows an explanatory diagram for explaining the image obtained when the inner surface of the wafer is observed with a scanning electron microscope. Even if this artificial blood vessel was cut at any point, the cut surface did not fray. Moreover, suturing with a biological blood vessel was very easy, and the sutured portion did not become frayed even when the sutured portion was pulled. Furthermore, the through hole of the suture needle self-occluded when the needle was removed. This artificial blood vessel was cut into a length of 8 cm, pre-clotted with bovine blood, inserted into a closed circuit, and the compliance was measured using the method described below, and found to be 0.45. The method of measuring compliance is to first send cow ACD blood through this closed circuit using a metering pump that pumps 0.05ml per stroke, measure the change in internal pressure, and calculate the number of strokes of the metering pump and the change in internal pressure. It was calculated from equation (1). Furthermore, even when this artificial blood vessel was bent under an internal pressure of 50 to 150 mmHg, no knots were formed. From the above, it can be seen that this artificial blood vessel is excellent as an artificial blood vessel for small-caliber arteries.
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]
第１図は環状ノズルのエラストマー溶液の押出
し口を示す説明図、第２図は実施例１において製
造した本発明の方法で製造した人工血管の管壁断
面を走査型電子顕微鏡で観察したばあいにえられ
た映像を説明するための説明図、第３図は第２図
の一部拡大説明図、第４図は実施例１でえられた
人工血管の内側表面を走査型電子顕微鏡で観察し
たばあいにえられた映像を説明するための説明図
である。
Figure 1 is an explanatory diagram showing the extrusion port of the elastomer solution of the annular nozzle, and Figure 2 is a cross-section of the wall of the artificial blood vessel manufactured by the method of the present invention manufactured in Example 1, observed with a scanning electron microscope. Fig. 3 is a partially enlarged explanatory drawing of Fig. 2, and Fig. 4 is an observation of the inner surface of the artificial blood vessel obtained in Example 1 using a scanning electron microscope. FIG. 6 is an explanatory diagram for explaining an image that is obtained at that moment.