JPH023613A - 経皮吸収増強組成物 - Google Patents
経皮吸収増強組成物Info
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- JPH023613A JPH023613A JP1049751A JP4975189A JPH023613A JP H023613 A JPH023613 A JP H023613A JP 1049751 A JP1049751 A JP 1049751A JP 4975189 A JP4975189 A JP 4975189A JP H023613 A JPH023613 A JP H023613A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、ヒトまたはより下等な動物被験体に経皮投与
した薬剤の吸収を増強する架剤組成物及び、各種の病気
の治療における利用方法に関する。
した薬剤の吸収を増強する架剤組成物及び、各種の病気
の治療における利用方法に関する。
従来の独術
以下に挙げる１９７６年〜１９８４年の間に発行された
Ｆｌａ］ ａｄｈｙａｋｓｈａ （１） ｎ許は、ヒト
及びｍ物の皮膚を介する浸透を堀強する、薬剤として活
性な化合物とし″Ｃ１−アルキルアザシクロヘプタン−
２−メン及びその類縁化合物を用いる方法とその組成物
について開示している。
Ｆｌａ］ ａｄｈｙａｋｓｈａ （１） ｎ許は、ヒト
及びｍ物の皮膚を介する浸透を堀強する、薬剤として活
性な化合物とし″Ｃ１−アルキルアザシクロヘプタン−
２−メン及びその類縁化合物を用いる方法とその組成物
について開示している。
米国３．９８９，８１６：米国４．３１６，８９３：米
国４．４０５．６１６及び、米国４．４４４．７６２、
ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ、Ａｒｃｈ、ｐｅｒｍ、 、 １１
８９ 、４７４−４７７ページ（１９８２年）は、ここ
でアゾンと称している、１−ドデシルアザシクロへ７°
タン−２−オン、とその経皮浸透増強作用について記述
している。
国４．４０５．６１６及び、米国４．４４４．７６２、
ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ、Ａｒｃｈ、ｐｅｒｍ、 、 １１
８９ 、４７４−４７７ページ（１９８２年）は、ここ
でアゾンと称している、１−ドデシルアザシクロへ７°
タン−２−オン、とその経皮浸透増強作用について記述
している。
Ｃｏｏｐｅｒ 、米国枠杆４．５５７，９３４及び４．
５３７，７７６は、エタノール、グリコール＃１．ピロ
ｌ”；／、１−（２−ヒドロキシルエチルノーアザ−シ
クロペンタン−２−オン及び１−３５％の１−ドデシル
アザシクロへブタン−２−オン（アゾン」を含有する、
非ステロイド糸抗炎症剤、抗ウィルス剤、鎮咳剤なとの
組成物を開示している。
５３７，７７６は、エタノール、グリコール＃１．ピロ
ｌ”；／、１−（２−ヒドロキシルエチルノーアザ−シ
クロペンタン−２−オン及び１−３５％の１−ドデシル
アザシクロへブタン−２−オン（アゾン」を含有する、
非ステロイド糸抗炎症剤、抗ウィルス剤、鎮咳剤なとの
組成物を開示している。
Ｃ００ｐｅｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｎｌ、ＳＣｉ、 ７３巻、
１１５３−１１５６ページ（１９８４年）は、サリチル
酸などの非＠！、注分子の経皮＠送か、各種グリコール
液媒中の経皮各方に脂肪アルコールや脂肪酸を箔加する
ことにより増大させる方法を開示している。
１１５３−１１５６ページ（１９８４年）は、サリチル
酸などの非＠！、注分子の経皮＠送か、各種グリコール
液媒中の経皮各方に脂肪アルコールや脂肪酸を箔加する
ことにより増大させる方法を開示している。
Ａｋｈｔｅｒ ＆ Ｂａｒｒｙ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ□３６巻、７ページ、（１９Ｂ４年）は
、オレイン酸とアゾンか、ポリブレングリコール及び他
の溶媒中のフルルビプロフェンの経皮浸透を増強するこ
とを報告している。
ａｒｍａｃｏｌ□３６巻、７ページ、（１９Ｂ４年）は
、オレイン酸とアゾンか、ポリブレングリコール及び他
の溶媒中のフルルビプロフェンの経皮浸透を増強するこ
とを報告している。
欧州特許Ａ４３７３８は、Ｃ３−Ｃ４−ジオール。
ジオールエステル又はジオールエーテル、及び、インテ
ラリア、Ｃ１□−０□４脂肪酸の低級アルキルエステル
、オレイン酸、ラウリル酢餘、ミリスチル１！ｒ）酸の
中から選択した細胞外膜破壊化合物を含有する、抗久汀
剤の二成分性の経皮浸透増強賦形剤について開示してい
る。
ラリア、Ｃ１□−０□４脂肪酸の低級アルキルエステル
、オレイン酸、ラウリル酢餘、ミリスチル１！ｒ）酸の
中から選択した細胞外膜破壊化合物を含有する、抗久汀
剤の二成分性の経皮浸透増強賦形剤について開示してい
る。
Ｒａｔｅ工ら、ＪＯｕｒｎ、ＳＯ８，ＣＯ８ｍｅｔｉＣ
，ＣＣ１１ｅ１．。
，ＣＣ１１ｅ１．。
３６巻、３０３−３１１ページ（１９Ｂ５年）（１１、
私皮剤の薬剤処方における通常成分であるフロピレンゲ
リコールか、その巖度か１０％を超えるとぎに、刺激及
び／又は愚作をおこすことを指摘している。
私皮剤の薬剤処方における通常成分であるフロピレンゲ
リコールか、その巖度か１０％を超えるとぎに、刺激及
び／又は愚作をおこすことを指摘している。
１９８６年２月２５日に発行された米１特許４．５７２
，９０９は、アムロジピン、２−［（２−アミノエトキ
シツメチル］−４−（２−クロロ−フェニルノー３−エ
トキシ力ルホニル−５−，）’）キシカルボニル−ら−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン及びその塩、と、そ
の抗虚血剤、抗高血圧剤としての利用について開示して
いる。
，９０９は、アムロジピン、２−［（２−アミノエトキ
シツメチル］−４−（２−クロロ−フェニルノー３−エ
トキシ力ルホニル−５−，）’）キシカルボニル−ら−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン及びその塩、と、そ
の抗虚血剤、抗高血圧剤としての利用について開示して
いる。
米国特許３．５９１．５８４は、ビロキシアム、４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２８−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１．１−
ジオキシド及びその塩、と、その抗炎症剤、抗アレルキ
ー剤としての利用について開示している。
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２８−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１．１−
ジオキシド及びその塩、と、その抗炎症剤、抗アレルキ
ー剤としての利用について開示している。
ピロキシカムの前駆体については、米国特許４．３０９
，４２７及び４．５６３．４５２に開示されている。
，４２７及び４．５６３．４５２に開示されている。
米１′＃！計４．１８８，３９０は、ドキサンシン、４
−アミノー２−（４−（１，４−ベンゾジオキサン−２
−カルボニル」ピペラジン−ｌ−イル）−６，７−シメ
トキシキナゾリン及びその塩を、特に筒血圧の治療にお
いて、心臓血管系の抑制剤として利用することについて
開示している。
−アミノー２−（４−（１，４−ベンゾジオキサン−２
−カルボニル」ピペラジン−ｌ−イル）−６，７−シメ
トキシキナゾリン及びその塩を、特に筒血圧の治療にお
いて、心臓血管系の抑制剤として利用することについて
開示している。
グリピジド、１−シクロヘキシル−３−（１）−（２−
（５−メチルービラジンカルポキサミドフエチル〕−フ
ェニルスルホニル］尿Ｔｈの、抗ｍ尿病剤への利用は、
米国特許３，６６９，９６６に開示されている。
（５−メチルービラジンカルポキサミドフエチル〕−フ
ェニルスルホニル］尿Ｔｈの、抗ｍ尿病剤への利用は、
米国特許３，６６９，９６６に開示されている。
課題を解決するための手段
本発明は、ヒト又はより下等な動物被験体への経皮投与
に対する。新規σλ侵れた経皮吸収増強医薬組成物を供
するものである。本発明の組成物け、、広範な条理油性
化合物、又はその前駆体について組みこむことが０Ｉ能
である。例えは、簡単な組成物は、安全かつイイ効量の
薬理活性′ｌａ質又はそのＡｉｌ駆体と、約１５〜７５
容當％の、１つあるいは、それ以上の水混和ａ溶媒、及
び、炭本数８−１６のアルキル基をもつ１−アルキルア
サシクロヘプタ／−２−オンと、以下の化学式をもつシ
スーメレフィン化会物とから選択した、約０．０１−５
％（Ｗ／ＶＪの反透増弛強剤から構成される。
に対する。新規σλ侵れた経皮吸収増強医薬組成物を供
するものである。本発明の組成物け、、広範な条理油性
化合物、又はその前駆体について組みこむことが０Ｉ能
である。例えは、簡単な組成物は、安全かつイイ効量の
薬理活性′ｌａ質又はそのＡｉｌ駆体と、約１５〜７５
容當％の、１つあるいは、それ以上の水混和ａ溶媒、及
び、炭本数８−１６のアルキル基をもつ１−アルキルア
サシクロヘプタ／−２−オンと、以下の化学式をもつシ
スーメレフィン化会物とから選択した、約０．０１−５
％（Ｗ／ＶＪの反透増弛強剤から構成される。
ＣＨ３（ＣＨ２〕ｘＣＨ＝ にＨｔＧＨ２ノｙＦ（３こ
こでＲ３はＧＨＯＨ，Ｃ）１２ＮＨ２又はＧＯＲ’で、
Ｒ４は、ＯＨ又は（ｃｌ−ａ４）アルコキシ、Ｘ及びｙ
はそれぞれ３〜１３０）整数であり、さらにＸとｙの合
計は１０〜１６である。本発明の特に驚くべき特徴は、
条理油性化合物又はその薬物前駆体が、経皮吸収が最適
となるような上述した範囲内の一定一度の溶媒を営むこ
と、さらに、その溶媒糸か水性でなけれはならないこと
である。本発明の特に好ましい組成物は、溶媒の濃度か
、その特定の条理油性化合物又は薬物前駆体の最適な経
皮吸収をもたらす１０％以内の一度のものである。
こでＲ３はＧＨＯＨ，Ｃ）１２ＮＨ２又はＧＯＲ’で、
Ｒ４は、ＯＨ又は（ｃｌ−ａ４）アルコキシ、Ｘ及びｙ
はそれぞれ３〜１３０）整数であり、さらにＸとｙの合
計は１０〜１６である。本発明の特に驚くべき特徴は、
条理油性化合物又はその薬物前駆体が、経皮吸収が最適
となるような上述した範囲内の一定一度の溶媒を営むこ
と、さらに、その溶媒糸か水性でなけれはならないこと
である。本発明の特に好ましい組成物は、溶媒の濃度か
、その特定の条理油性化合物又は薬物前駆体の最適な経
皮吸収をもたらす１０％以内の一度のものである。
一方、溶媒又は混合溶媒の一度か約１５〜７５％の範囲
にあるものは、この範囲外の一度のものと比較した場合
、通常、その経皮吸収は著しく改善されるか、より制限
された範囲は１ウインドーであり、このとき、経皮吸収
は最も効果的である。
にあるものは、この範囲外の一度のものと比較した場合
、通常、その経皮吸収は著しく改善されるか、より制限
された範囲は１ウインドーであり、このとき、経皮吸収
は最も効果的である。
本発明の水性溶媒糸＆人、水及び１つ又はそれ以上の水
混和注浴媒から構成される。そのような水流相性溶媒に
は、メタノール、エタノール、イングロビルアルコール
、ボリフレンクリコール、ホリエチレングリコール及び
グリセリンが含まれるか、必すしもこれらに限られるも
のではない。本発明にオ６いて好ましい溶媒は、皮膚に
対して最小限の害を及ばずものであり、エタノールやグ
リセリンが含まれる。本発明において特に好ましい溶媒
はエタノールである。本発明において用いられる水は、
緩衝化されたものであり、特定の薬理活性化合物又は、
その薬物前駆体の安定化に最適で、さらに、皮膚に及は
す害を＠：減し、削除するようなｐＨに調整されたもの
が好ましい。もし水が緩衝液化されている場合、そのｐ
Ｈは約６．５〜７・５に緩衝化されるのか好ましい。そ
のような目的には陰イオン性の緩衝液か好ましい。薬剤
として許容されるのに適した陰イオン性緩衝液としては
、ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＨＰＯ４，ＮａＣＬを
成分トする５ｏｒｅｎｓｅｎ の緩衝液があり、この技
術分野に熟達した人にはよく知られているものである。
混和注浴媒から構成される。そのような水流相性溶媒に
は、メタノール、エタノール、イングロビルアルコール
、ボリフレンクリコール、ホリエチレングリコール及び
グリセリンが含まれるか、必すしもこれらに限られるも
のではない。本発明にオ６いて好ましい溶媒は、皮膚に
対して最小限の害を及ばずものであり、エタノールやグ
リセリンが含まれる。本発明において特に好ましい溶媒
はエタノールである。本発明において用いられる水は、
緩衝化されたものであり、特定の薬理活性化合物又は、
その薬物前駆体の安定化に最適で、さらに、皮膚に及は
す害を＠：減し、削除するようなｐＨに調整されたもの
が好ましい。もし水が緩衝液化されている場合、そのｐ
Ｈは約６．５〜７・５に緩衝化されるのか好ましい。そ
のような目的には陰イオン性の緩衝液か好ましい。薬剤
として許容されるのに適した陰イオン性緩衝液としては
、ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＨＰＯ４，ＮａＣＬを
成分トする５ｏｒｅｎｓｅｎ の緩衝液があり、この技
術分野に熟達した人にはよく知られているものである。
トリスのようなある種の陽イオン性緩衝液も用いること
ができるが、トリスは濃度依存的に、皮膚角質層の脂質
に対するオレイン酸の効果を減少させることが知られて
いる。最適な吸収をもたらす水と溶媒との比率は、溶媒
と浸透増強剤、及び特定の調合に用いる条理活性化合物
又はその薬物前駆物質の関数としである程度変化する。
ができるが、トリスは濃度依存的に、皮膚角質層の脂質
に対するオレイン酸の効果を減少させることが知られて
いる。最適な吸収をもたらす水と溶媒との比率は、溶媒
と浸透増強剤、及び特定の調合に用いる条理活性化合物
又はその薬物前駆物質の関数としである程度変化する。
本発明の範囲内傾おける水と溶媒との比率の範囲は約１
５／８５（％Ｖ／Ｖ）〜約８５．’１５（％Ｖ／Ｖ）で
ある。
５／８５（％Ｖ／Ｖ）〜約８５．’１５（％Ｖ／Ｖ）で
ある。
本発明は、広範囲の薬理活性化合物、及び、その薬物前
駆体を含む組成物について有用であ・る−方、本発明は
特に、リューマチ、又は炎症、特にアンギナのような虚
血性心臓病、高血圧、さらに糖尿病などにかかったヒト
あるいはより下等な動物の治療に用いる組成物について
も有効である。
駆体を含む組成物について有用であ・る−方、本発明は
特に、リューマチ、又は炎症、特にアンギナのような虚
血性心臓病、高血圧、さらに糖尿病などにかかったヒト
あるいはより下等な動物の治療に用いる組成物について
も有効である。
リューマチ又は炎症の治療に用いる、本発明の組成物に
、特に有効な条理活性化合物又は薬物前駆体としては、
サリチル酸メチル、サリテ／Ｌ／酸、イブプロフェン、
ピロキシカム及び、ピロキシカムの前駆体、さらに、こ
れら化合物の薬剤として許容される陽イオン及び酸の付
加塩か含まれる。
、特に有効な条理活性化合物又は薬物前駆体としては、
サリチル酸メチル、サリテ／Ｌ／酸、イブプロフェン、
ピロキシカム及び、ピロキシカムの前駆体、さらに、こ
れら化合物の薬剤として許容される陽イオン及び酸の付
加塩か含まれる。
特に有用なピロキシカムの前駆体は以下の化学式をもつ
もの、及びその薬剤として許容される酸の付加塩である
。
もの、及びその薬剤として許容される酸の付加塩である
。
（ここで、Ｒは直鎖あるいは分枝状のＣ１−Ｃ９のアル
キルまたは０Ｈ（Ｒ”〕０ＣＯＲ２，であり、Ｒ１はＨ
又暎ｃ１−ｃ３アルキル、さらにＲ２はｃｌ−ｃ４アル
キル又はＣ，−０４アルコキシである。ノヒトあるいは
、より下等な動物の、特にアンギナのような虚血性心臓
病又は高血圧の治療に有用な、本発明の別の好ましい組
成物としては、アムロジピンを用いるものがあるが、こ
れについては、上述の米国特許４．５７２．９０９に開
示されている。
キルまたは０Ｈ（Ｒ”〕０ＣＯＲ２，であり、Ｒ１はＨ
又暎ｃ１−ｃ３アルキル、さらにＲ２はｃｌ−ｃ４アル
キル又はＣ，−０４アルコキシである。ノヒトあるいは
、より下等な動物の、特にアンギナのような虚血性心臓
病又は高血圧の治療に有用な、本発明の別の好ましい組
成物としては、アムロジピンを用いるものがあるが、こ
れについては、上述の米国特許４．５７２．９０９に開
示されている。
さらに好ましい本発明の組成物は、糖尿病の治療に対し
て安全有効通のグリピジドを用いるものである。この条
理活性化合物、及び、その糖尿病の治療への利用につい
ては、上述の米国特許３．６６９，９６６に記載されて
いる。また、本発明のさらに好ましい組成物は、安全か
つ有効量のドキサゾシンを用いるものであるが、これは
高血圧の治療方法として有用である。本化合物、及びそ
の抗高血圧剤としての応用については、これも上述の米
国特許４．１８８，３９０に開示されている。
て安全有効通のグリピジドを用いるものである。この条
理活性化合物、及び、その糖尿病の治療への利用につい
ては、上述の米国特許３．６６９，９６６に記載されて
いる。また、本発明のさらに好ましい組成物は、安全か
つ有効量のドキサゾシンを用いるものであるが、これは
高血圧の治療方法として有用である。本化合物、及びそ
の抗高血圧剤としての応用については、これも上述の米
国特許４．１８８，３９０に開示されている。
ピロキシカムのエステル前駆体は、米国特許４．３０９
，４２７に開示されている。米国特許４．５６３．４５
２は、上述した、ピロキシカムのオキサジノ（５，６−
Ｃ］ ］１．２−ベンゾチアジン前駆について開示して
いる。これら２つ特許とも、先に参考に付している。
，４２７に開示されている。米国特許４．５６３．４５
２は、上述した、ピロキシカムのオキサジノ（５，６−
Ｃ］ ］１．２−ベンゾチアジン前駆について開示して
いる。これら２つ特許とも、先に参考に付している。
本発明の組成物に有用な、特に好ましい浸透増強剤は以
下の化学式をもつシスーモリエノイン酸と上述した炭素
数１０−１４のアルキルをもつ１−アルキルアザシクロ
ヘプタン−２−オンである。
下の化学式をもつシスーモリエノイン酸と上述した炭素
数１０−１４のアルキルをもつ１−アルキルアザシクロ
ヘプタン−２−オンである。
ＣＨ３（ＣＨ２）ｘＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｙｃｏｏＨ上
述におけるＸ、ｙは先に定義したものと同じである。こ
のクラスの浸透増強剤として特に好ましいものは、シス
−９−テトラデセンイン酸。シスー６−ベンタゾセノイ
ン酸、シス−６−へキサデセンイン酸。シスー９−ヘキ
サデセノイン酸。
述におけるＸ、ｙは先に定義したものと同じである。こ
のクラスの浸透増強剤として特に好ましいものは、シス
−９−テトラデセンイン酸。シスー６−ベンタゾセノイ
ン酸、シス−６−へキサデセンイン酸。シスー９−ヘキ
サデセノイン酸。
シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）５シス−
６−オクタデセンイン酸。シスー５−エイコセノイン酸
、シス−９−エイコセノイン酸、シスー１１−二イコセ
ノイン酸、シス−１４−エイコセノイン酸、１−デシル
アザシクロへブタン−２−オン、１−）”ｆジルアザシ
クロへブタン−２−オン及び１−テトラデシルアザシク
ロへブタン−２−オンである。
６−オクタデセンイン酸。シスー５−エイコセノイン酸
、シス−９−エイコセノイン酸、シスー１１−二イコセ
ノイン酸、シス−１４−エイコセノイン酸、１−デシル
アザシクロへブタン−２−オン、１−）”ｆジルアザシ
クロへブタン−２−オン及び１−テトラデシルアザシク
ロへブタン−２−オンである。
七の効力と利用し易さという点から最も好ましい浸透増
強剤は、シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）
、シス−１１−オクタデセノイン酸（シスーハクセニン
酸）、及び１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン
であるが、ここでもアゾンと称しておく。
強剤は、シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）
、シス−１１−オクタデセノイン酸（シスーハクセニン
酸）、及び１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン
であるが、ここでもアゾンと称しておく。
本発明の組成物において条理活性化合物及びその薬剤Ｈ
ｉｔ駆体躯体適な経皮吸収をもたらす水混相注溶媒、又
は、混合水混相注浴媒の８度は、２０％〜６０容量％の
範囲にあるのが好ましい。
ｉｔ駆体躯体適な経皮吸収をもたらす水混相注溶媒、又
は、混合水混相注浴媒の８度は、２０％〜６０容量％の
範囲にあるのが好ましい。
本発明の反透垢強剤の副度は０．１％〜１％Ｗ／Ｖの範
囲にあるのか特に好ましく、その効力と刺激の除去とい
った点では、とりわけ０．２５−ｏ、ｓ％Ｗ／ＶＫある
のかよい。
囲にあるのか特に好ましく、その効力と刺激の除去とい
った点では、とりわけ０．２５−ｏ、ｓ％Ｗ／ＶＫある
のかよい。
上述したように、本発明はまた、サリチル酸メチル、サ
リチル酸、イブプロフェン、ピロキシカム及びピロキシ
カムの前駆体から選択した、安全かつ有効せの条理活性
化合物から構成される本発明の医薬組成物を用いること
による、リューマチ、又は、炎症の治療方法をも供する
ものである。
リチル酸、イブプロフェン、ピロキシカム及びピロキシ
カムの前駆体から選択した、安全かつ有効せの条理活性
化合物から構成される本発明の医薬組成物を用いること
による、リューマチ、又は、炎症の治療方法をも供する
ものである。
本発明はさらに、安全かつ有効量のアムロジピンを含有
する本発明の組成物を用いることによる虚血性心臓病又
は高血圧症の治療方法、及び、安全かつ有効量のグリジ
ピジドを用いることによる糖尿病の治療方法、さらに１
．同様にしてドキサゾシンを用いることによる尚血圧症
の治療方法をも供するものである。
する本発明の組成物を用いることによる虚血性心臓病又
は高血圧症の治療方法、及び、安全かつ有効量のグリジ
ピジドを用いることによる糖尿病の治療方法、さらに１
．同様にしてドキサゾシンを用いることによる尚血圧症
の治療方法をも供するものである。
本発明の医薬組成物に用いる条理活性化合物又は、薬物
前駆体の安全かつ有効量とは、ここでは、経皮投与によ
り、治療に有用な活性化合物の血液と／又は局所レベル
を与える量のことヲ意味するものとする。個々の条理活
性化合物、及び、薬物前、駆体の治療に有効なレベルと
は、それら化合物のそれぞれについて有用とされ℃いる
値のことである。上述した組成物とは、例えは、活性化
合物又は薬物前駆体の浴液、ゲル、又は！ｇｉｎなど、
各種の形態を想定することかできる。
前駆体の安全かつ有効量とは、ここでは、経皮投与によ
り、治療に有用な活性化合物の血液と／又は局所レベル
を与える量のことヲ意味するものとする。個々の条理活
性化合物、及び、薬物前、駆体の治療に有効なレベルと
は、それら化合物のそれぞれについて有用とされ℃いる
値のことである。上述した組成物とは、例えは、活性化
合物又は薬物前駆体の浴液、ゲル、又は！ｇｉｎなど、
各種の形態を想定することかできる。
ここでいう、生理的に活性な化合物の前駆体とは、ヒト
又はより下等な動物の体内に吸収されて、そこで望まし
い、生理活性化合物に変換されるよ５な、活性化合物の
構造類縁化合物又は訪導体のことを意味している。薬物
前駆体自身は、望ましい活性をほんのわすか、あるいは
全く持たないものである。
又はより下等な動物の体内に吸収されて、そこで望まし
い、生理活性化合物に変換されるよ５な、活性化合物の
構造類縁化合物又は訪導体のことを意味している。薬物
前駆体自身は、望ましい活性をほんのわすか、あるいは
全く持たないものである。
健全な医療判断の範囲内において、用いられる条理活性
化合物、又は薬物＠躯体の投与量は、治療を施す特定の
状態、状態のひどさ、治療の期間、用いる薬物の註貿や
思考の状態、及び他の要因など、治療を行う医ｌ（しの
特定の返識や経験にＬ６じて変化する。
化合物、又は薬物＠躯体の投与量は、治療を施す特定の
状態、状態のひどさ、治療の期間、用いる薬物の註貿や
思考の状態、及び他の要因など、治療を行う医ｌ（しの
特定の返識や経験にＬ６じて変化する。
作用
本発明の医薬組成物は、例えば、カビやバクテリアの感
染や炎症、捕み、又は、狭心症や高血圧症を含む心臓病
、さらに、アレルギー症状や糖尿病などの治療に有用な
広範な条理活性化合物又はその薬物前駆体を用いること
ができるか、条理活性化合物の好ましいグループには、
サリチル酸メチル、サリフル酸、イプグロフェン、ピロ
キシカム及び上述したピロキシカムの前駆体、これらは
皆ＩＪ、−マチ又は炎症の治療に有用なものであるが、
この他に、特にアンギナ又は高血圧など虚血性心臓病の
治療に有用なアムロジピン、糖尿病の治療に用いるグリ
ピジド、及び高血圧の治療に用いるドキサゾシンが含ま
れる。
染や炎症、捕み、又は、狭心症や高血圧症を含む心臓病
、さらに、アレルギー症状や糖尿病などの治療に有用な
広範な条理活性化合物又はその薬物前駆体を用いること
ができるか、条理活性化合物の好ましいグループには、
サリチル酸メチル、サリフル酸、イプグロフェン、ピロ
キシカム及び上述したピロキシカムの前駆体、これらは
皆ＩＪ、−マチ又は炎症の治療に有用なものであるが、
この他に、特にアンギナ又は高血圧など虚血性心臓病の
治療に有用なアムロジピン、糖尿病の治療に用いるグリ
ピジド、及び高血圧の治療に用いるドキサゾシンが含ま
れる。
本発明の医薬組成物の剤形には、溶液、ローション、軟
膏、クリーム、ゲル、生薬、律速持続性処方などが含ま
れるう 必須溶媒、水、及び本発明の組＠、物に用いる浸透増強
剤に加えて、典型的な細形では、ゲル産土剤やミネラル
油、懸濁化剤及びベンジルアルコールのような内部担体
な含ませることができる。そのような処方のいくつかを
待に明解にするものとして、以下に実施例乞例した。
膏、クリーム、ゲル、生薬、律速持続性処方などが含ま
れるう 必須溶媒、水、及び本発明の組＠、物に用いる浸透増強
剤に加えて、典型的な細形では、ゲル産土剤やミネラル
油、懸濁化剤及びベンジルアルコールのような内部担体
な含ませることができる。そのような処方のいくつかを
待に明解にするものとして、以下に実施例乞例した。
上述した薬剤活性化合物の薬剤として許容される塩とし
ては、カルボン酸などの菌性基を含む化合物の陽イオン
塩と、塩基性窒素原子を含むこれら化合物の酸付加物の
両方を含む。
ては、カルボン酸などの菌性基を含む化合物の陽イオン
塩と、塩基性窒素原子を含むこれら化合物の酸付加物の
両方を含む。
薬剤として許容される陽イオン塩とは、例えは、サリチ
ル隈やイブプロフェンなどの条理Ｉｔｉ註化金化合物離
のカルボキシル基か中和されることによりて形成される
塩のことを意味しているう中和は、上述のカルボン酸含
有化合物を、薬剤として許容される金属、アンモニア、
又はアミンなどの塩基と接触させることによってなされ
、そのような金属の例としては、ナトリウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウムが挙げられる。また、その
ようなアミンの例としては、Ｎ−メチルグルカミンとエ
タノールアミンが牟げられる。
ル隈やイブプロフェンなどの条理Ｉｔｉ註化金化合物離
のカルボキシル基か中和されることによりて形成される
塩のことを意味しているう中和は、上述のカルボン酸含
有化合物を、薬剤として許容される金属、アンモニア、
又はアミンなどの塩基と接触させることによってなされ
、そのような金属の例としては、ナトリウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウムが挙げられる。また、その
ようなアミンの例としては、Ｎ−メチルグルカミンとエ
タノールアミンが牟げられる。
薬剤として許容される酸付加塩とは、例えは、ピロキシ
カム、アムロジピン、ドキサゾシンのような上述した薬
理活性化合物の遊離アミン基と、薬剤として許容される
酸の間で形成された塩のことを意味する。そのような酸
の例としては、酢酸。
カム、アムロジピン、ドキサゾシンのような上述した薬
理活性化合物の遊離アミン基と、薬剤として許容される
酸の間で形成された塩のことを意味する。そのような酸
の例としては、酢酸。
安息香酸、臭化水系、塩酸、クエン酸、フマル酸。
マヒツイン酸、コハク酸、１石酸、ベンゼンスルホン９
．、ｐ ）ルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が
挙げられる。
．、ｐ ）ルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が
挙げられる。
生１８１６週間の雄、無毛マウスを頚部脱臼させ犠牲に
する。十分な厚さの腹部の皮膚の一部を外科的に切り取
り、表面積１． Ｑ ｃｍ２の２枚の同一の拡散ハーフ
番セ＃ （Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ、。
する。十分な厚さの腹部の皮膚の一部を外科的に切り取
り、表面積１． Ｑ ｃｍ２の２枚の同一の拡散ハーフ
番セ＃ （Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ、。
Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより購入
した並行セルノの間に封入する。次に、皮膚を、伝導実
験ニ先立っテ、５ｏｒｅｎｓｅｎの等張板１藺液（（１
，０６７Ｍリン酸ナトリウム、ｐＥ（７，３８ノで約１
８時間水和しておく。外科的Ｋ、又は北本解剖により傅
たヒトの皮膚は約４００マイクロメーター（μｍノの厚
さであることか示されており、同様にして水和しておく
。
した並行セルノの間に封入する。次に、皮膚を、伝導実
験ニ先立っテ、５ｏｒｅｎｓｅｎの等張板１藺液（（１
，０６７Ｍリン酸ナトリウム、ｐＥ（７，３８ノで約１
８時間水和しておく。外科的Ｋ、又は北本解剖により傅
たヒトの皮膚は約４００マイクロメーター（μｍノの厚
さであることか示されており、同様にして水和しておく
。
ＢＬ向角質１−のシートをブタ或はヒトからトリプシン
で処理することにより調製する。例えは、十分な１早さ
の皮膚を、３５０−４００．αｍの厚さに切削し、角質
Ｉ−が上になるようにして、リン酸で緩衝化された（ｐ
Ｈ７，４Ｊ血油中、０．５％の粗トリノ’ｙ ７ （Ｓ
ｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔ ＬＯｕｉＳ、ＭＯ
６３１７Ｂ 。
で処理することにより調製する。例えは、十分な１早さ
の皮膚を、３５０−４００．αｍの厚さに切削し、角質
Ｉ−が上になるようにして、リン酸で緩衝化された（ｐ
Ｈ７，４Ｊ血油中、０．５％の粗トリノ’ｙ ７ （Ｓ
ｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔ ＬＯｕｉＳ、ＭＯ
６３１７Ｂ 。
ＵＳＡより購入したＴＹＰＥ ｌのものノで飽和したろ
紙上に広げるのである。３７℃で数時間放置した後、角
１Ｍ層を下層からはかしとり、大豆トリフシン・インヒ
ビター、と蒸留水を数回交換して洗浄シ、ワイヤー・メ
ツシュ上に広は乾燥させる。
紙上に広げるのである。３７℃で数時間放置した後、角
１Ｍ層を下層からはかしとり、大豆トリフシン・インヒ
ビター、と蒸留水を数回交換して洗浄シ、ワイヤー・メ
ツシュ上に広は乾燥させる。
標本は、使用するまで室温で乾燥させ保存する。
実施例 １
Ｓｏｒｅｈｓｅｎ等張緩衝ｇ（ｐＨ７，３８Ｊで１８時
間水和した無毛マウスの皮膚を拡散セルに封入する。適
当なドナーとレシーバ−の相を挿入し、水相浴液と交換
する。それぞれのハーフセルを３０ ＯＲＰＭにセット
した同調モーター操作によるマグネチック・スターラー
で連続的に混合する。
間水和した無毛マウスの皮膚を拡散セルに封入する。適
当なドナーとレシーバ−の相を挿入し、水相浴液と交換
する。それぞれのハーフセルを３０ ＯＲＰＭにセット
した同調モーター操作によるマグネチック・スターラー
で連続的に混合する。
拡散セルを、全試験の間、水が循環するように分岐管シ
ステムで被覆し、３７℃に保つ。６０分〜９０分の間隔
で、約３．０ ｍｌはどたまったレシーバ−を取り出し
、アムロジピンの量をＨＰＬＣで測定する。レシーバ−
は、測定に用いた爺だけ再びヤ「シい溶液で満たす。単
位時間あたり、輸送されたアムロジピンの量を計算し、
定常状態の吸収量として報告するのである。
ステムで被覆し、３７℃に保つ。６０分〜９０分の間隔
で、約３．０ ｍｌはどたまったレシーバ−を取り出し
、アムロジピンの量をＨＰＬＣで測定する。レシーバ−
は、測定に用いた爺だけ再びヤ「シい溶液で満たす。単
位時間あたり、輸送されたアムロジピンの量を計算し、
定常状態の吸収量として報告するのである。
一アミノエトキシｊ−メチル］−４−（２−クロロフェ
ニルノー３−エトキシカルボニル−５−メトキシ−カル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−ベン
ゼンスルホン酸を全試験において用いた。０．ＯＩＭの
酢酸収働液（ｐＨ５Ｊ中、体積で５５％、３０％及び２
０％のエタノールを含むエタノール水溶液を準備する。
ニルノー３−エトキシカルボニル−５−メトキシ−カル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−ベン
ゼンスルホン酸を全試験において用いた。０．ＯＩＭの
酢酸収働液（ｐＨ５Ｊ中、体積で５５％、３０％及び２
０％のエタノールを含むエタノール水溶液を準備する。
これら溶液の一部に十分惜のシス−９−オクタデセノイ
ン酸（オレイン酸］を加え、０．２５％（Ｖ／Ｖ）（０
，２２４％Ｗ／Ｖ）のａ度になるようにする。また、こ
れとは別に、アゾンを加え、０．５％ｖ／ｖの余塵にな
るようにする。２５℃におけるアムロジピンベンゼンス
ルホン酸の溶解性はそれぞれの媒体について、８０％飽
和の薬物溶液がドナー相として用いることができるよう
罠決定した。薬剤又は（シス−９−オクタデセノイン酸
（オレインＷ）又はアゾンノなどの浸透増強剤を含まな
い、ドナー溶液と同一組成の溶液をレシーバ−に用いた
。
ン酸（オレイン酸］を加え、０．２５％（Ｖ／Ｖ）（０
，２２４％Ｗ／Ｖ）のａ度になるようにする。また、こ
れとは別に、アゾンを加え、０．５％ｖ／ｖの余塵にな
るようにする。２５℃におけるアムロジピンベンゼンス
ルホン酸の溶解性はそれぞれの媒体について、８０％飽
和の薬物溶液がドナー相として用いることができるよう
罠決定した。薬剤又は（シス−９−オクタデセノイン酸
（オレインＷ）又はアゾンノなどの浸透増強剤を含まな
い、ドナー溶液と同一組成の溶液をレシーバ−に用いた
。
アムロジピンベンゼンスルホン酸、 ２−（（２アムロ
ジピンの分析は、高速ａ体クロマトグラフイ （ＨＰＬ
ＣＪを用い、２４０ ｎｍのＵＶ（紫外ｊの吸収を測定
して行った。移動層は、８５％（Ｗ／′ｖ）のオルトリ
ン酸でｐ）１３．０に調整した０、１Ｍオルトリン酸二
水素ナトリウム緩衝液中、６ナノモルの１−オクタンス
ルホン酸ナトリウム、４２％（Ｖ／ＶＪアセトントリル
及び１％（Ｖ／Ｖ、ｌ、テトラヒドロフランを成分とす
るものを用いた。流速は、３２℃で１．０ ｍｌ ／分
に維持した。すべてのサンプル及び標品は、インジェク
ションに先立ち移動相と、少なくとも１：１の割合で稀
釈した。ピーク高さ検量線は直線となり、検出限界は約
０．０５μＰ／ｍｌ であった。この試験の結果は以下
の表にまとめた。
ジピンの分析は、高速ａ体クロマトグラフイ （ＨＰＬ
ＣＪを用い、２４０ ｎｍのＵＶ（紫外ｊの吸収を測定
して行った。移動層は、８５％（Ｗ／′ｖ）のオルトリ
ン酸でｐ）１３．０に調整した０、１Ｍオルトリン酸二
水素ナトリウム緩衝液中、６ナノモルの１−オクタンス
ルホン酸ナトリウム、４２％（Ｖ／ＶＪアセトントリル
及び１％（Ｖ／Ｖ、ｌ、テトラヒドロフランを成分とす
るものを用いた。流速は、３２℃で１．０ ｍｌ ／分
に維持した。すべてのサンプル及び標品は、インジェク
ションに先立ち移動相と、少なくとも１：１の割合で稀
釈した。ピーク高さ検量線は直線となり、検出限界は約
０．０５μＰ／ｍｌ であった。この試験の結果は以下
の表にまとめた。
考察
アムロジピンの最大流入は、アゾン、又は、シス−９−
オクタデシツイン酸（オレイン酸）のいずれかを浸透増
強剤とした３０％エタノール賦形剤を用いた場合に達成
された。３０％エタノール賦形剤は、５５％エタノール
・媒・体に比べて、ざっと１０分の１程度の薬物しか含
有しないにもかかわらず、このような結果か得られた。
オクタデシツイン酸（オレイン酸）のいずれかを浸透増
強剤とした３０％エタノール賦形剤を用いた場合に達成
された。３０％エタノール賦形剤は、５５％エタノール
・媒・体に比べて、ざっと１０分の１程度の薬物しか含
有しないにもかかわらず、このような結果か得られた。
３０％エタノールを含むアゾン及びシス−９−オクタデ
セイン酸（オレインａｌ媒体に対する吸収速度は、これ
ら浸透増法削を含まないものに比べて、それぞれ８７倍
及び５８倍増強された。シス−９−オクタデシツイン酸
（オレイン酸〕媒体を用いた場合のアムロジピンの、定
常状態吸収に達するまでにかかる時間、即ち、遅滞時間
は、３．４−５．０時間であった。また、アゾン媒体を
用いた場合の遅滞時間はわずか１．５−３．２時間であ
った。これら２つの浸透増強剤の間の遅罰時間の差異は
、有意ではないと、判定された。
セイン酸（オレインａｌ媒体に対する吸収速度は、これ
ら浸透増法削を含まないものに比べて、それぞれ８７倍
及び５８倍増強された。シス−９−オクタデシツイン酸
（オレイン酸〕媒体を用いた場合のアムロジピンの、定
常状態吸収に達するまでにかかる時間、即ち、遅滞時間
は、３．４−５．０時間であった。また、アゾン媒体を
用いた場合の遅滞時間はわずか１．５−３．２時間であ
った。これら２つの浸透増強剤の間の遅罰時間の差異は
、有意ではないと、判定された。
実施例 ２
ピロキシカムの１ｎＶｉｔｒｏ での吸収量は、０．２
５％（Ｖ／Ｖ） （０，２２４％Ｗ／Ｖ ） シス−
９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）を含むエタノー
ル／緩衝液媒体を用いて両足した。用いた緩衝液は、ｐ
Ｈ７，３−７，４（緩衝欣は３．６８ｆ＋’のリン酸二
水系ナトリウム・−水和物、１５．１５５’のリン酸水
系二ナトリウム、８．８？の塩化ナトリウムを脱イオン
水で２０００ｒｎＡ！に輻釈してａｌ、ｉｌ整した。）
の５ｏｒｅｎｓｅｎ の緩衝液で、すべての実験は３２
℃で行った。
５％（Ｖ／Ｖ） （０，２２４％Ｗ／Ｖ ） シス−
９−オクタデセノイン酸（オレイン酸）を含むエタノー
ル／緩衝液媒体を用いて両足した。用いた緩衝液は、ｐ
Ｈ７，３−７，４（緩衝欣は３．６８ｆ＋’のリン酸二
水系ナトリウム・−水和物、１５．１５５’のリン酸水
系二ナトリウム、８．８？の塩化ナトリウムを脱イオン
水で２０００ｒｎＡ！に輻釈してａｌ、ｉｌ整した。）
の５ｏｒｅｎｓｅｎ の緩衝液で、すべての実験は３２
℃で行った。
無毛マウス又はヒトの皮Ａ’ｌは、どちらも、アムロジ
ピンの試験に用いたものと同じ、２つの拡散ハーフセル
の間に刺入した。Ｍ 伽液のみを、皮膚の内側の部分に
隘触するよう、レシーバ−側のセルに満たした。ドナー
側には、皮膚の外側の部分に陽触するよう、０．２５％
Ｖ／Ｖ シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン＠
）及び過剰量のピロキシカムを含む適量のエタノール／
緩衝液、Ｗ、！′１体（・」で満たした。０，２５％Ｖ
／Ｖシスー９−オクタデセノイン酸（オレイン酸〕を含
む、それぞれのエタノール／緩衝液媒体におけるピロキ
シカムの飽和１ＩＩ１１度について、ＨＰＬＣ試験から
計算した値を以下に示す。
ピンの試験に用いたものと同じ、２つの拡散ハーフセル
の間に刺入した。Ｍ 伽液のみを、皮膚の内側の部分に
隘触するよう、レシーバ−側のセルに満たした。ドナー
側には、皮膚の外側の部分に陽触するよう、０．２５％
Ｖ／Ｖ シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン＠
）及び過剰量のピロキシカムを含む適量のエタノール／
緩衝液、Ｗ、！′１体（・」で満たした。０，２５％Ｖ
／Ｖシスー９−オクタデセノイン酸（オレイン酸〕を含
む、それぞれのエタノール／緩衝液媒体におけるピロキ
シカムの飽和１ＩＩ１１度について、ＨＰＬＣ試験から
計算した値を以下に示す。
％Ｖ／Ｖエタノール／′ｆｆＬｈ＋１＆ ピロキシ
カムの０．２５％Ｖ／Ｖシスー９−オ 飽和ひ度りタ
テセノイン酸（オレイン を以下の表Ｉと表１にまとめた。
カムの０．２５％Ｖ／Ｖシスー９−オ 飽和ひ度りタ
テセノイン酸（オレイン を以下の表Ｉと表１にまとめた。
０／１００ ０．０４１０／９
０ ０．１９２０／８０
０．４６３０／７０
０．７１４０／６０
１．２５０１５０
１．５１００１０ １．２そ
れぞれのａｌ体、ｊについて経皮輸送されたピロキシカ
ムの％は、７２時間にわたってレシーバ−から定期的に
球数したサンフルをＨＰＬＣで分析して決定した。
０ ０．１９２０／８０
０．４６３０／７０
０．７１４０／６０
１．２５０１５０
１．５１００１０ １．２そ
れぞれのａｌ体、ｊについて経皮輸送されたピロキシカ
ムの％は、７２時間にわたってレシーバ−から定期的に
球数したサンフルをＨＰＬＣで分析して決定した。
無毛マウス及びヒトの皮膚を用い工得られた結果筒速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣＪ による測定は逆相
系のＣ１８プンダバツク・カラム（Ｗａｔｅｒｓｃｈｒ
ｏｔｎａｔｏｇｒａｐｈｙ 、 Ｍｉｌ ｔｏｎ、 Ｍ
Ａ Ｏ１７５７） を用いて行った。
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣＪ による測定は逆相
系のＣ１８プンダバツク・カラム（Ｗａｔｅｒｓｃｈｒ
ｏｔｎａｔｏｇｒａｐｈｙ 、 Ｍｉｌ ｔｏｎ、 Ｍ
Ａ Ｏ１７５７） を用いて行った。
移動相：４０：４０：４０：１５：１５ Ｖ／ＶＯ，
Ｉ Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ３，０）、メタノー
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン；流速１ ｍ
ｌ ／分 検出器：紫外（ＵＶＪ ３１３ ｎｍ）波！ＬＤＣ／Ｍ
ｉｌｔｏｎ Ｒｏｙ ５ｐｅｃｔｒｏｒｎｏｎｉ
ｔｏｒ Ｄ 。
Ｉ Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ３，０）、メタノー
ル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン；流速１ ｍ
ｌ ／分 検出器：紫外（ＵＶＪ ３１３ ｎｍ）波！ＬＤＣ／Ｍ
ｉｌｔｏｎ Ｒｏｙ ５ｐｅｃｔｒｏｒｎｏｎｉ
ｔｏｒ Ｄ 。
インジェクタｍ：オートサンプル／オートインジェクト
、ＬＯｍｔインジェクション、 エタノール、緩衝孜、及び２０．３０．４０．５０％ｖ
／■ のエタノールを含むエタノール／緩衝液溶液、さ
らに、それぞれ０．２５％ｖ／ｖ （０，２３％Ｗ／Ｖ
Ｊ の１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン
（アゾンノを含む賦形剤について、上述した操作を繰り
返した場合の無毛マウスの皮ＩＨを介しての吸収速度を
以下の表■にまとめた。
、ＬＯｍｔインジェクション、 エタノール、緩衝孜、及び２０．３０．４０．５０％ｖ
／■ のエタノールを含むエタノール／緩衝液溶液、さ
らに、それぞれ０．２５％ｖ／ｖ （０，２３％Ｗ／Ｖ
Ｊ の１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン
（アゾンノを含む賦形剤について、上述した操作を繰り
返した場合の無毛マウスの皮ＩＨを介しての吸収速度を
以下の表■にまとめた。
表ｍ
３２℃での各種エタノール／緩衝液１媒、木（それぞれ
０．２５％アゾンを言む］を用いた場合の無毛マウス皮
膚を介しての１ｎＶｉｔｒｏでのピロキシカムの吸収 ％Ｖ／Ｖ ピロキシカム吸収量相対吸収量 Ｑ／１００ ２０／８０ ３０／７０ ４０／６０ ５０ ／ ５０ ３．７ １１．０ ４２．８ ５５．７ ｄ１ １００％エタノール１０．２５％Ｖ／Ｖアゾンに対する
相対吸収量 実施例 ３ ５エタノール／４ ５５ｏｒｅｎｓｅｎ のｐ）１７．３ の緩衝液（体積比）中、４−ｎ−ブチリロキシ−２−メ
チル−Ｎ−２−ピリジル−２８−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（即ちピ
ロキシカムのｎ−酪酸エステルノの飽和＃液を２つ用意
する。、一方の浴深は、シス−９−オクタデセノイン酸
（オレイン酸〕を０．２２４％ｗ／ｖ （０，２５％Ｖ
／Ｖ）になるように加える。無毛マウスの皮膚を介して
の吸収速度は、それぞれの２つの浴叡について上述した
ピロキシカムの場合と全く同様にしてレシーバ−中のピ
ロキシカムをＨＰＬＵで分析することにより測定した。
０．２５％アゾンを言む］を用いた場合の無毛マウス皮
膚を介しての１ｎＶｉｔｒｏでのピロキシカムの吸収 ％Ｖ／Ｖ ピロキシカム吸収量相対吸収量 Ｑ／１００ ２０／８０ ３０／７０ ４０／６０ ５０ ／ ５０ ３．７ １１．０ ４２．８ ５５．７ ｄ１ １００％エタノール１０．２５％Ｖ／Ｖアゾンに対する
相対吸収量 実施例 ３ ５エタノール／４ ５５ｏｒｅｎｓｅｎ のｐ）１７．３ の緩衝液（体積比）中、４−ｎ−ブチリロキシ−２−メ
チル−Ｎ−２−ピリジル−２８−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（即ちピ
ロキシカムのｎ−酪酸エステルノの飽和＃液を２つ用意
する。、一方の浴深は、シス−９−オクタデセノイン酸
（オレイン酸〕を０．２２４％ｗ／ｖ （０，２５％Ｖ
／Ｖ）になるように加える。無毛マウスの皮膚を介して
の吸収速度は、それぞれの２つの浴叡について上述した
ピロキシカムの場合と全く同様にしてレシーバ−中のピ
ロキシカムをＨＰＬＵで分析することにより測定した。
その結果を９下にまとめた。
３２℃での５５／４５ Ｖ／Ｖエタノール／緩価液媒体
でオレイン酸を含むものと含まないものを用いた場合の
無毛マウス皮膚を介しての１ｎｖｉｔｒｏでの吸収量 ピロキシカム吸収量 ０．２２４Ｗ／Ｖ ４．１０±０．４０
２４Ｎｏｎｅ Ｏ，１７±０．０２
１上述した試験法において、ピロキシ
カムのｎ −Ｈ酸エステルのかわりに、４−ｎ−ペンタ
ノイロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジルー２８−１
．２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−
ジオキシドを用いた場合に得られた結果を以下に記す。
でオレイン酸を含むものと含まないものを用いた場合の
無毛マウス皮膚を介しての１ｎｖｉｔｒｏでの吸収量 ピロキシカム吸収量 ０．２２４Ｗ／Ｖ ４．１０±０．４０
２４Ｎｏｎｅ Ｏ，１７±０．０２
１上述した試験法において、ピロキシ
カムのｎ −Ｈ酸エステルのかわりに、４−ｎ−ペンタ
ノイロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジルー２８−１
．２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−
ジオキシドを用いた場合に得られた結果を以下に記す。
ピロキシカム吸収量 相対吸収量
０．２２４Ｗ／Ｖ ７．９３±０．６２
１４Ｎｏｎｅ Ｏ，５６±０．１７ １実
施例 ４ 各種脂肪酸のサリチル酸吸収増強に及はす効果及び、ブ
タ皮膚角負層を用いる赤外スペクトル皮膚角質ｊ−のシ
ートをブタ皮膚をトリプシンで処理して調製する。これ
は、十分な厚さのブタ皮膚サンプルを３５０μｍの厚さ
に切削し、角質層が上になるようにして、ｐＨ７，４に
リン酸緩衝化した血清中（５ｏｒｅｎｓｅｎの緩衝液ハ
０．５％の粗トリプシンを含む溶液で飽和させた戸紙上
に、広げる。次に３７℃で数時間放置した後、角質Ｉ―
をはがしとり、大豆トリズシンインヒビター及び水で洗
浄した後、風乾させた。サンプルは、使用するまで乾燥
させ室温で保存しておいた。使用に先立って、一定ｌＬ
ｍの乾燥皮鷹サンプルをエタノール中適当な脂肪酸の０
．１５Ｍ浴ｉ中、２時間インキュベートし、さらに１０
秒間エタノールで況浄し、ワイヤーメツシュ上に広げ乾
燥させ、再びそのサンプルの取計を測定する５次に角漬
層のサンプルを数日間２２℃、相対湿度９５％の部屋に
保存すると、この間に、角質層のサンフルは、３０％（
Ｗ／ＷＪの水分を含有するように平衡化する。
１４Ｎｏｎｅ Ｏ，５６±０．１７ １実
施例 ４ 各種脂肪酸のサリチル酸吸収増強に及はす効果及び、ブ
タ皮膚角負層を用いる赤外スペクトル皮膚角質ｊ−のシ
ートをブタ皮膚をトリプシンで処理して調製する。これ
は、十分な厚さのブタ皮膚サンプルを３５０μｍの厚さ
に切削し、角質層が上になるようにして、ｐＨ７，４に
リン酸緩衝化した血清中（５ｏｒｅｎｓｅｎの緩衝液ハ
０．５％の粗トリプシンを含む溶液で飽和させた戸紙上
に、広げる。次に３７℃で数時間放置した後、角質Ｉ―
をはがしとり、大豆トリズシンインヒビター及び水で洗
浄した後、風乾させた。サンプルは、使用するまで乾燥
させ室温で保存しておいた。使用に先立って、一定ｌＬ
ｍの乾燥皮鷹サンプルをエタノール中適当な脂肪酸の０
．１５Ｍ浴ｉ中、２時間インキュベートし、さらに１０
秒間エタノールで況浄し、ワイヤーメツシュ上に広げ乾
燥させ、再びそのサンプルの取計を測定する５次に角漬
層のサンプルを数日間２２℃、相対湿度９５％の部屋に
保存すると、この間に、角質層のサンフルは、３０％（
Ｗ／ＷＪの水分を含有するように平衡化する。
赤外スペクトルは、ＭＥ窒素で冷却した水銀−カドミウ
ムテルリド検出器を備え付けたＦＯｕｒｉｅｒ変換赤外
スペクトルメーター（Ｆ Ｔ Ｊ Ｒ） （Ａｎａｌｅ
ｃｔｍｏｄｅｌ Ｆｘ−６２００，Ｌａ５ｅｒ Ｐｒｅ
ａｌｓｉｏｎ Ｃｏｒｐ、。
ムテルリド検出器を備え付けたＦＯｕｒｉｅｒ変換赤外
スペクトルメーター（Ｆ Ｔ Ｊ Ｒ） （Ａｎａｌｅ
ｃｔｍｏｄｅｌ Ｆｘ−６２００，Ｌａ５ｅｒ Ｐｒｅ
ａｌｓｉｏｎ Ｃｏｒｐ、。
Ｉｒｖｉｎ Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ 、 Ｍｉｃｒｏ
ｃａｌ ｍｏｄｅｌＭＯ−ｔ 、Ｍｉｃｒｏｃａｌ
Ｉｎｃ、、Ａｍｈｅｒｓｔ、Ｍａｓｓａ−ｃｈｕｓｅｔ
ｔｓ Ｊ を用いて得られた。水分の紛失を防ぐため
に、水和したサンプルは、硫化亜鉛のウィンドーに封入
し、２２℃、相対湿度９５％に保持した。刺入したサン
プルをスペクトルメーター中に置き、それぞれの脂肪酸
治療剤について約６分間、平均１２７回の７１：査を行
った。数字で打ち出されたデータは、コンピューター（
Ａｐｐｌｅ ｕ ｅＪに転送し、Ｇ−Ｈ非対称伸縮振動
の吸収の周波数と帯幅を決定した。ＦＴＩＦＩ装置が数
字でデータを打ち出す性質上、吸収及び周波数のデータ
は不連続的に増加してい（形で得られた。使用した装置
では、いかなる周波数の正確な値も、２．７ ｃｍ−’
以上の正確さをもって決定することは不可能であった。
ｃａｌ ｍｏｄｅｌＭＯ−ｔ 、Ｍｉｃｒｏｃａｌ
Ｉｎｃ、、Ａｍｈｅｒｓｔ、Ｍａｓｓａ−ｃｈｕｓｅｔ
ｔｓ Ｊ を用いて得られた。水分の紛失を防ぐため
に、水和したサンプルは、硫化亜鉛のウィンドーに封入
し、２２℃、相対湿度９５％に保持した。刺入したサン
プルをスペクトルメーター中に置き、それぞれの脂肪酸
治療剤について約６分間、平均１２７回の７１：査を行
った。数字で打ち出されたデータは、コンピューター（
Ａｐｐｌｅ ｕ ｅＪに転送し、Ｇ−Ｈ非対称伸縮振動
の吸収の周波数と帯幅を決定した。ＦＴＩＦＩ装置が数
字でデータを打ち出す性質上、吸収及び周波数のデータ
は不連続的に増加してい（形で得られた。使用した装置
では、いかなる周波数の正確な値も、２．７ ｃｍ−’
以上の正確さをもって決定することは不可能であった。
しかしながら、ピークの周波数については、ｃａｍｅｒ
ｏｎら、Ａｐｐｌｉｅｄ ５ｐｅｃｔｒ、 、 ３６巻
。
ｏｎら、Ａｐｐｌｉｅｄ ５ｐｅｃｔｒ、 、 ３６巻
。
２４５−２５０ページ（１９８２年ノに報告されている
ように、数字で打ち出されたデータに対して、重力アル
ゴリズムの中心を用いることによって、より正確に推定
した。
ように、数字で打ち出されたデータに対して、重力アル
ゴリズムの中心を用いることによって、より正確に推定
した。
示差熱分析計（ＤＳＣノ
示差熱分析計５は０．７５℃／分の７ｕｆ速度で用いた
。上記のＦＴＩＨの実験で用いた、二重のサンプルは、
１つにまとめて示差熱分析計の測定に用いた。また、別
に、既知量（約２０ｒｎｙノの角質層のサンプルを上述
したのと同様にしてそれぞれの脂肪酸で処理した。処理
したサンプルは９５％相対湿度、２２°Ｃで数日間水和
し、丹び直情を測定した。その結果、脂肪酸？用いたに
もかかわらす、約３０％（Ｗ／ＷＪの水分かとりこまれ
たことが示された。
。上記のＦＴＩＨの実験で用いた、二重のサンプルは、
１つにまとめて示差熱分析計の測定に用いた。また、別
に、既知量（約２０ｒｎｙノの角質層のサンプルを上述
したのと同様にしてそれぞれの脂肪酸で処理した。処理
したサンプルは９５％相対湿度、２２°Ｃで数日間水和
し、丹び直情を測定した。その結果、脂肪酸？用いたに
もかかわらす、約３０％（Ｗ／ＷＪの水分かとりこまれ
たことが示された。
吸収方法
３５０μｍの厚さに切削したブタ皮膚のシートを２つの
拡散セルの間に、角質層の側か、飽和サリチル酸エタノ
ール溶液（０，３１グラム／ｒｎｌ）及び約１１０５ｄ
ｐ／ｍＡ’（ｄｐｍ＝１分あり’） （１，−） Ｒ変
、たサリチル酸、１．０ ｍｌを含むドナー・コンパー
トメントの方をむ（ように封入した。次に適量の脂肪酸
を終濃度０．１５Ｍになるように加えた。レシーバ−・
コンパートメントには、５ｏｒｅｎｓｅｎ の緩ｍｍｐ
Ｈ７，４，１，０ｄをみたした。両方のコンパートメン
トともマグネチック・スターラーで撹拌し、３２℃に保
持した。
拡散セルの間に、角質層の側か、飽和サリチル酸エタノ
ール溶液（０，３１グラム／ｒｎｌ）及び約１１０５ｄ
ｐ／ｍＡ’（ｄｐｍ＝１分あり’） （１，−） Ｒ変
、たサリチル酸、１．０ ｍｌを含むドナー・コンパー
トメントの方をむ（ように封入した。次に適量の脂肪酸
を終濃度０．１５Ｍになるように加えた。レシーバ−・
コンパートメントには、５ｏｒｅｎｓｅｎ の緩ｍｍｐ
Ｈ７，４，１，０ｄをみたした。両方のコンパートメン
トともマグネチック・スターラーで撹拌し、３２℃に保
持した。
サンフルに、拡散セルのレシーバ−側から定期的にとり
だし、シンチレーション・カクテル（Ｓｃｉｎｔｉｓｏ
ｌ ｌ５ｏｌａｂｓ、Ｉｎｃ、、Ａｋｒｏｎ、ＯＪ
と混合し、液体シンチレーションカウンター（Ｍｏｏ
ｂｌＭａｒｋ Ｉｎ −６８８１、Ｔｖａｃｏｒ Ａｎ
ａｌｙｔｉＣａｌ。
だし、シンチレーション・カクテル（Ｓｃｉｎｔｉｓｏ
ｌ ｌ５ｏｌａｂｓ、Ｉｎｃ、、Ａｋｒｏｎ、ＯＪ
と混合し、液体シンチレーションカウンター（Ｍｏｏ
ｂｌＭａｒｋ Ｉｎ −６８８１、Ｔｖａｃｏｒ Ａｎ
ａｌｙｔｉＣａｌ。
Ｅｌｋ、 Ｇｒｏｖｅ Ｕｉ ｌｌａｇｅ、 ＩＬ ）
で数分の間、放射能を測定した。約６時間の初期の遅相
時間に続いて、レシーバ−側に吸収したサリチル酸の楡
は実験を行っている間（通常２４〜４８時間）時間に比
例して増大した。
で数分の間、放射能を測定した。約６時間の初期の遅相
時間に続いて、レシーバ−側に吸収したサリチル酸の楡
は実験を行っている間（通常２４〜４８時間）時間に比
例して増大した。
これらのデータについて最小２乗法を行うことにより、
サリチル酸のレシーバ−側への吸収速度（ｄｐｍ／ｈｒ
）を決定した。この値を、飽相浴敵中のサリチル酸の
放射比活性（ｆＩ３ｏｏｄｐｍＡｒｖ）及び、皮青の表
面積（０，２ｃｍ２）でわることによリ、吸収量（〜／
ｃｒｎ２／ｈｒ ）を算出した。実験の開始時及び終
了時にドナー側からとりだしたサンプルは、実験誤差の
範囲内において等量のサリチル酸を含んでいた。このよ
うにして、 ドナー側の浸透剤の感度は、実験を通して、一定に保た
れていたことになる。
サリチル酸のレシーバ−側への吸収速度（ｄｐｍ／ｈｒ
）を決定した。この値を、飽相浴敵中のサリチル酸の
放射比活性（ｆＩ３ｏｏｄｐｍＡｒｖ）及び、皮青の表
面積（０，２ｃｍ２）でわることによリ、吸収量（〜／
ｃｒｎ２／ｈｒ ）を算出した。実験の開始時及び終
了時にドナー側からとりだしたサンプルは、実験誤差の
範囲内において等量のサリチル酸を含んでいた。このよ
うにして、 ドナー側の浸透剤の感度は、実験を通して、一定に保た
れていたことになる。
これらの実験の結果はづ゛べて表■にまとめた。
表■
ブタ皮膚角漬ｌψを炭素数１８の脂肪酸で処理した後、
それにひきつついておこるスペクトル、熱価及び吸収変
化。ＩＲ及びＤＳｃの結果は、３０％（Ｗ／Ｗ）水分含
量に水和したサンプルについて得られた。−不飽和脂肪
酸の位置翼左体（シス対トランスノ及び炭素鎖の構造位
性体のそれぞれについては、かっこ内に示した。それぞ
れの値は、少なくとも２つのサンプルについての平均を
とったものである。
それにひきつついておこるスペクトル、熱価及び吸収変
化。ＩＲ及びＤＳｃの結果は、３０％（Ｗ／Ｗ）水分含
量に水和したサンプルについて得られた。−不飽和脂肪
酸の位置翼左体（シス対トランスノ及び炭素鎖の構造位
性体のそれぞれについては、かっこ内に示した。それぞ
れの値は、少なくとも２つのサンプルについての平均を
とったものである。
ピークＩＲ周波数
ＤＳｃ
ｍ
ステアリン酸
＊２９１８．０±０．４
＊６２．５±１．０
６０．５
６２．０
＊５９．０±１．５
６１．５
５７．０
６１．０
エタノール
＊２９１８．８±０．４
＊６２．Ｏ±１．０
無
処
理
２９１８．８
６２．０
＊
◇
一値は、３つのサンプルの平均値上ＳＥＭを表わす。
最大輸送温度。
サリチル酸の吸収量
１．２
０．７
０．９７
３．８１
２．３５
５．５
１．３
オレイン酸及びシスーバクセニン酸はそれぞれ最大赤外
吸収２９２０ｃｍ−’ を与えたか、飽和ステアリン酸
及び別の２つのトランス−脂肪酸は対照実験を行った場
合より低い値（約２９１８−２９１９Ｊを与えた。脂肪
酸のグルーグ間での差異は装置が、分解能の数値（２，
７ｃＩｎ−１）より小さいものの、ピークｊん波数に車
力中心抜法を施すことにより、数字で表示されたデータ
について１．０ｃｒｎ−１以下の差異までも正確に決定
することか容易になった。さらに、（・（つがのものに
ついては、標準誤差が平均０．５ｃｌｎ−１より小さく
なるまで３回の実験をくり返した。このように、皮膚角
質膜をオレイン酸及びシスーパクセニン酸で処理した後
にひきつづいておこるピーク周波数の変化は、小さなも
のであるものの、他の脂肪酸で処理した場合と比較して
有意なものであった。
吸収２９２０ｃｍ−’ を与えたか、飽和ステアリン酸
及び別の２つのトランス−脂肪酸は対照実験を行った場
合より低い値（約２９１８−２９１９Ｊを与えた。脂肪
酸のグルーグ間での差異は装置が、分解能の数値（２，
７ｃＩｎ−１）より小さいものの、ピークｊん波数に車
力中心抜法を施すことにより、数字で表示されたデータ
について１．０ｃｒｎ−１以下の差異までも正確に決定
することか容易になった。さらに、（・（つがのものに
ついては、標準誤差が平均０．５ｃｌｎ−１より小さく
なるまで３回の実験をくり返した。このように、皮膚角
質膜をオレイン酸及びシスーパクセニン酸で処理した後
にひきつづいておこるピーク周波数の変化は、小さなも
のであるものの、他の脂肪酸で処理した場合と比較して
有意なものであった。
ＤＳＣデータからも、２つのシス脂肪酸は、ステアリン
酸、及び２つのトランス脂肪酸さらに対照実験の場合と
比較して最大輸送温度の減少をまね（ことが示された。
酸、及び２つのトランス脂肪酸さらに対照実験の場合と
比較して最大輸送温度の減少をまね（ことが示された。
また、シス−脂肪酸は、他の脂肪酸に比べ、より幅の広
いピーク（ピーク高さとピーク幅との比率ノを与えたこ
とも注目される。また、このデータからは、二重結合と
カルボキシル基との距離が長くなるにつれて、Ｔｍ値の
より大きな減少を招（ことが示された。
いピーク（ピーク高さとピーク幅との比率ノを与えたこ
とも注目される。また、このデータからは、二重結合と
カルボキシル基との距離が長くなるにつれて、Ｔｍ値の
より大きな減少を招（ことが示された。
シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸ノに対する
吸収量のデータも、ステアリン酸、エタノールの対照実
験及びエライジン酸の吸収量に比べて有意に大きなもの
であった。シスーバクセニン酸に対する吸収速度も、対
照実験及びトランスバクセニン酸のものに比べてより犬
さな違いを示した。このように、上述した赤外及びＤＳ
Ｃの結果は、吸収速度との間に高い相関関係を示した。
吸収量のデータも、ステアリン酸、エタノールの対照実
験及びエライジン酸の吸収量に比べて有意に大きなもの
であった。シスーバクセニン酸に対する吸収速度も、対
照実験及びトランスバクセニン酸のものに比べてより犬
さな違いを示した。このように、上述した赤外及びＤＳ
Ｃの結果は、吸収速度との間に高い相関関係を示した。
実施例 ５
ＤＳＣにより脂肪融解温度と、オレイン酸を含上述した
示差熱量形による、ブタ皮膚角質層サンプルの脂肪転位
温度を測定したのと同様な方法を用いて、それぞれ、０
．２５％Ｖ／Ｖ シス−９−オクタデセノイン６Ｒ（
オレイン酸ノ（０，２２Ｗ／Ｖノを含む各種エタノール
／ ５ｏｒｅｎｓｅｎの緩衝液中の皮膚角質層について
融解温度、Ｔｍを測定した。
示差熱量形による、ブタ皮膚角質層サンプルの脂肪転位
温度を測定したのと同様な方法を用いて、それぞれ、０
．２５％Ｖ／Ｖ シス−９−オクタデセノイン６Ｒ（
オレイン酸ノ（０，２２Ｗ／Ｖノを含む各種エタノール
／ ５ｏｒｅｎｓｅｎの緩衝液中の皮膚角質層について
融解温度、Ｔｍを測定した。
結果を以下の表にまとめた。
０．２５％オレイン酸を含む
エタノール／緩衝液中の
ブタ皮掬角貿層
脂肪転移温度
０／１００
２０／８０
３０／７０
４０／６０
６０／４０
７０／３０
５７．５
５４．５
５４．０
５３．２±０．６
５３．４
＊ ５ｏｒｅｎｓｅｎのに伽液、 ｐ）（７，３。
同一の条件下で、５ｏｒｅｎｓｅｎの緩衝液のみの場合
（エタノール又はシス−９−オクタテセノイン酸（オレ
インＭ）を含まない場合ノ、角質層サンプルのＴｍは６
４℃であった。また、シス−９−オクタデセノイン酸（
オレインｆｆ１Ｊを含まない、４０／６０Ｖ／Ｖ工タノ
ール／緩衝液媒Ｉ体９中の角質層のＴｍも、６４℃であ
った。
（エタノール又はシス−９−オクタテセノイン酸（オレ
インＭ）を含まない場合ノ、角質層サンプルのＴｍは６
４℃であった。また、シス−９−オクタデセノイン酸（
オレインｆｆ１Ｊを含まない、４０／６０Ｖ／Ｖ工タノ
ール／緩衝液媒Ｉ体９中の角質層のＴｍも、６４℃であ
った。
上述した結果は、２０−７０％Ｖ／Ｖ エタノール媒
体、とりわけ、３０−６０％エタノール含量のものか、
角質層を破象する作用ケもつことな強く示咳し、この注
−が柱反流入の壇”！１１をもたらすことを明示してい
る。
体、とりわけ、３０−６０％エタノール含量のものか、
角質層を破象する作用ケもつことな強く示咳し、この注
−が柱反流入の壇”！１１をもたらすことを明示してい
る。
実１ｍ９リ ６
０．２５％Ｖ／Ｖ シス−９−オクタデセノイン酸（
オレイン酸〕馨含むエタノール／ ５ｏｒｅｎｓｅｎの
緩衝液中、ピロキシカムの代わりに、サリチル酸メチル
、イブプロフェン、及び、２−（４−インプチルフェニ
ルノプロビオン酸の？Ｎ溶液を用いる以外、実施例２の
ものと同じ方法を用（・ることにより、無毛マウス皮ｍ
を介しての相対吸収に関して以下のような結果を与えた
。
オレイン酸〕馨含むエタノール／ ５ｏｒｅｎｓｅｎの
緩衝液中、ピロキシカムの代わりに、サリチル酸メチル
、イブプロフェン、及び、２−（４−インプチルフェニ
ルノプロビオン酸の？Ｎ溶液を用いる以外、実施例２の
ものと同じ方法を用（・ることにより、無毛マウス皮ｍ
を介しての相対吸収に関して以下のような結果を与えた
。
０．２５％Ｖ／Ｖオレイン酸を含む
エタノール／緩衝液媒体より、
無毛マウス皮膚を介しての
０．２５％Ｖ／Ｖ％オレイン酸を含むエタノール／緩衝
液媒体より無毛マウス皮膚を介しての＊ ０／１００ ２０／８０ ３０／７０ ４０／６０ ６０／４０ ７０／３０ １１．５ ４（推定値） ０／１００工タノール／ＭｔｍｓＨに対しての相対吸収
量 ０／１００ ２０／８０ ３０／７０ ４０／６０ ６０ ／４０ ７０／３０ ＊ Ｏ／１００エタノール／緩伽ｄに対する相対吸収
量 実施例 ７ 無毛マウス皮膚を介してのドキサゾシンの経皮ドナー溶
液は、０．５％Ｖ／Ｖ １−ドデシルアザ シクロヘプタン−２−オン（アゾンノ及び一定電のメタ
ンスルホン酸（メシレートノを含む、３０Ｖ／Ｖ エ
タノール／腹億液（０，１Ｍ酢酸ナトリウム、 ｐＨＳ
Ｊ中に、ドキサゾシンの遊離塩基を溶解させることに
より調ルー！ｌ製した。１．３又は２．２ｍｅ、／ ／
ｒｎｉのメシレートを営む、媒・１体中、２．２−８
．９５Ｉｎｙ／ ｍｌまでの４つの異なるドキサゾシン
氷度をもつものを用いた。アゾンを含−１ないコントロ
ールについては、最肩］銭度のドナーのものに含ませた
。
液媒体より無毛マウス皮膚を介しての＊ ０／１００ ２０／８０ ３０／７０ ４０／６０ ６０／４０ ７０／３０ １１．５ ４（推定値） ０／１００工タノール／ＭｔｍｓＨに対しての相対吸収
量 ０／１００ ２０／８０ ３０／７０ ４０／６０ ６０ ／４０ ７０／３０ ＊ Ｏ／１００エタノール／緩伽ｄに対する相対吸収
量 実施例 ７ 無毛マウス皮膚を介してのドキサゾシンの経皮ドナー溶
液は、０．５％Ｖ／Ｖ １−ドデシルアザ シクロヘプタン−２−オン（アゾンノ及び一定電のメタ
ンスルホン酸（メシレートノを含む、３０Ｖ／Ｖ エ
タノール／腹億液（０，１Ｍ酢酸ナトリウム、 ｐＨＳ
Ｊ中に、ドキサゾシンの遊離塩基を溶解させることに
より調ルー！ｌ製した。１．３又は２．２ｍｅ、／ ／
ｒｎｉのメシレートを営む、媒・１体中、２．２−８
．９５Ｉｎｙ／ ｍｌまでの４つの異なるドキサゾシン
氷度をもつものを用いた。アゾンを含−１ないコントロ
ールについては、最肩］銭度のドナーのものに含ませた
。
レシーバ−の船Ｆ＆はただ３０％Ｖ／Ｖ エタノール／
緩衝液のみを営ませた。ドキサゾシンの定量は、高速液
体クロマトクラフィーを用い、２４６ ｎｍのＵＶ吸収
を測定して行った。移動層は、０．１Ｍオルトリン酸二
水素ナトリウム緩伽液中、５ｍＭ１−オクタンスルホン
酸ナトリウム、３５％（／ＶＪアセトニトリル及び１％
（Ｖ／Ｖ）のテトラヒドロフランからなるものを用いた
。最終ｐＨは８５％（Ｗ／ＶＪオルｌ−ＩＪン酸を用い
、３０に％＝した、分析の間、３８℃に保ツタＷａｔｅ
ｒｅ Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（１５Ｃｒｎ、 ３ 、ａｍ粒
子径ＪＣ１ｇカラムを用い、流速は１．３ｒＬｌ／分に
保持した。すべてのサンプル（及び標品］は、インジェ
クションに先立ち、少なくとも１：１の比率で移動層に
稀釈した。ピーク高さ検量線は直線になり、検出限界は
約０．０５μｍ／廐 であった。
緩衝液のみを営ませた。ドキサゾシンの定量は、高速液
体クロマトクラフィーを用い、２４６ ｎｍのＵＶ吸収
を測定して行った。移動層は、０．１Ｍオルトリン酸二
水素ナトリウム緩伽液中、５ｍＭ１−オクタンスルホン
酸ナトリウム、３５％（／ＶＪアセトニトリル及び１％
（Ｖ／Ｖ）のテトラヒドロフランからなるものを用いた
。最終ｐＨは８５％（Ｗ／ＶＪオルｌ−ＩＪン酸を用い
、３０に％＝した、分析の間、３８℃に保ツタＷａｔｅ
ｒｅ Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（１５Ｃｒｎ、 ３ 、ａｍ粒
子径ＪＣ１ｇカラムを用い、流速は１．３ｒＬｌ／分に
保持した。すべてのサンプル（及び標品］は、インジェ
クションに先立ち、少なくとも１：１の比率で移動層に
稀釈した。ピーク高さ検量線は直線になり、検出限界は
約０．０５μｍ／廐 であった。
以下のグリピジドの実験についても、吸収量はＨＰＬＣ
のデータから算出した。結果は以下の表にまとめた− 考察 特定のドキサゾシンのドナー譲度に応じて、ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ テノ吸収＆！ １２〜５９／ｎ４／／ｄａｙ／
３０ｃｒｎ２の範囲で変化した。流入量とドナー良度の
関係は、見かけ′上直線的であり１、メシレートには左
右されなかった。試験した最高態度（ｋムち、８９５ｍ
ｙ／ ｒｎｌ！ ）は、３０％エタノール／緩伽緩衝
０． ｌ Ｍ酢ｍ、ｐ）１５ノ中におけるドキサゾシン
メシレートの飽和溶解度、及び、２５℃における限界輸
送速度を示している。コントロール（アゾンを加えない
もの）のドナー賦形剤は、０．６〜／ｄａｙ／３０ｃｒ
ｎ２の流入を示し、アゾンを用いた媒体、［に比べ約１
００倍も少ながった。
のデータから算出した。結果は以下の表にまとめた− 考察 特定のドキサゾシンのドナー譲度に応じて、ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ テノ吸収＆！ １２〜５９／ｎ４／／ｄａｙ／
３０ｃｒｎ２の範囲で変化した。流入量とドナー良度の
関係は、見かけ′上直線的であり１、メシレートには左
右されなかった。試験した最高態度（ｋムち、８９５ｍ
ｙ／ ｒｎｌ！ ）は、３０％エタノール／緩伽緩衝
０． ｌ Ｍ酢ｍ、ｐ）１５ノ中におけるドキサゾシン
メシレートの飽和溶解度、及び、２５℃における限界輸
送速度を示している。コントロール（アゾンを加えない
もの）のドナー賦形剤は、０．６〜／ｄａｙ／３０ｃｒ
ｎ２の流入を示し、アゾンを用いた媒体、［に比べ約１
００倍も少ながった。
上述したのと同一の条件下において、３％Ｖ／Ｖアゾン
を含む、５５％Ｖ／Ｖ エタノール／緩衛液中、２．４
０’Ｖ／−のドキサゾシン遊離塩基（メシレートではな
いもの〕を含むドナー溶液は、４６．２〜／ ｄａｙ／
３０ ｃｍ２の吸収をもたらした。
を含む、５５％Ｖ／Ｖ エタノール／緩衛液中、２．４
０’Ｖ／−のドキサゾシン遊離塩基（メシレートではな
いもの〕を含むドナー溶液は、４６．２〜／ ｄａｙ／
３０ ｃｍ２の吸収をもたらした。
実施例 ８
無毛マウス皮部を介してのグリジピジド経皮吸収アゾン
、及び、Ｎ−ドデシ／ｌ／−１−アザシクロへブタン−
２−オンを浸透増強剤として含む、２０．３０及び５５
丈エタノール中（Ｖ／ｖＪ、グリピジド、１−シクロヘ
キシル−ａ−１：Ｃｐ−（：２−（５−メチルピラジン
カルボキサミトノエチル〕フェニル〕−スルホニル）’
Ｉ尿索、浴液の経皮吸収。それぞれの媒体は１．０．０
１ＭＩＪス板愉液甲、ｐＨ約９において、Ｕ、５％Ｖ／
Ｖ アゾン（２５℃におけるアゾンの密度は０．９１
２ ＊／ｒｎｉである、従って、このアゾン溶液は０．
４６％Ｗ／Ｖになぬ。）を用いたものと、用いないもの
について試験した。レシーバ−・コンパートメントには
、クリビジド、又は、アゾンを含まない意思外はドナー
溶液と同一の組成のものを用いた。
、及び、Ｎ−ドデシ／ｌ／−１−アザシクロへブタン−
２−オンを浸透増強剤として含む、２０．３０及び５５
丈エタノール中（Ｖ／ｖＪ、グリピジド、１−シクロヘ
キシル−ａ−１：Ｃｐ−（：２−（５−メチルピラジン
カルボキサミトノエチル〕フェニル〕−スルホニル）’
Ｉ尿索、浴液の経皮吸収。それぞれの媒体は１．０．０
１ＭＩＪス板愉液甲、ｐＨ約９において、Ｕ、５％Ｖ／
Ｖ アゾン（２５℃におけるアゾンの密度は０．９１
２ ＊／ｒｎｉである、従って、このアゾン溶液は０．
４６％Ｗ／Ｖになぬ。）を用いたものと、用いないもの
について試験した。レシーバ−・コンパートメントには
、クリビジド、又は、アゾンを含まない意思外はドナー
溶液と同一の組成のものを用いた。
グリピジドの分析はＨＰＬＧを用いて、２２８ｎｍのＵ
Ｖ吸収を測定して行った。移動層は０．１Ｍリン酸二水
索ナトリウム後慟液中、４１％アセト；トリルを含むも
のを用いた。最終ｐＨは８５％Ｗ／Ｖ リン酸を用い
て４．０に調整した。３２′Ｇに保持したＷａｔｅｒｓ
Ｎｏｖａｐａｋカラム（１５ｃｍ 。
Ｖ吸収を測定して行った。移動層は０．１Ｍリン酸二水
索ナトリウム後慟液中、４１％アセト；トリルを含むも
のを用いた。最終ｐＨは８５％Ｗ／Ｖ リン酸を用い
て４．０に調整した。３２′Ｇに保持したＷａｔｅｒｓ
Ｎｏｖａｐａｋカラム（１５ｃｍ 。
３μｍ粒子径ノを用い、移動層のｂｉｔ、速は１． Ｏ
ｒｎｌ ／分に保った“、すべてのサンプルは、インジ
ェクションに先立って少なくとも１：１の比率で移動層
の溶液で稀釈した。ピーク高さの検量線は直線となり、
検出限界は約０．０５μグ／廐であった。Ｈ）’ＬＣ分
析の結果から単位時間あたり無毛マウス皮膚を介して輸
送されたグリピジドの量は算出され、定常流入として報
告された。その結果を以下の表にまとめる。
ｒｎｌ ／分に保った“、すべてのサンプルは、インジ
ェクションに先立って少なくとも１：１の比率で移動層
の溶液で稀釈した。ピーク高さの検量線は直線となり、
検出限界は約０．０５μグ／廐であった。Ｈ）’ＬＣ分
析の結果から単位時間あたり無毛マウス皮膚を介して輸
送されたグリピジドの量は算出され、定常流入として報
告された。その結果を以下の表にまとめる。
考察
無毛マウス皮膚を介してのｉｎ ＶｉｔｒＯでのグリピ
ジドの輸送は３０．８〜１０１．４ ｍ９／ｄ？ｉ、’
ｌ／３０ｒｒｎ２の範囲にわたった。薬物量を増加させ
ても、必１′シも吸収か増大する結果にはならなかった
。
ジドの輸送は３０．８〜１０１．４ ｍ９／ｄ？ｉ、’
ｌ／３０ｒｒｎ２の範囲にわたった。薬物量を増加させ
ても、必１′シも吸収か増大する結果にはならなかった
。
最大流入は０．５％アゾンを含む３０％０％エフノール
おいて’に？ｊＡされた、この賦形剤における柴物餉度
は５５％エタノール賦形剤の半分に過ぎなかったか、輸
送速度は約３．５倍も大きかった。同様なことか、実施
例１のアムロジピンで観察された。
おいて’に？ｊＡされた、この賦形剤における柴物餉度
は５５％エタノール賦形剤の半分に過ぎなかったか、輸
送速度は約３．５倍も大きかった。同様なことか、実施
例１のアムロジピンで観察された。
実施例 ９
以下の溶液の処方か調製された。
Ａ、オレイン酸０．２５？又は、アゾン０．５０５’ア
ムロジピンベンゼンスルホン酸１．０５’エタノ−＃３
０．０＋＋＋ｌ 水を加え１００属とする 水酸化ナトリウムでｐＨ５，０に１Ｊｕｔ６Ｂ、、ｄ−
１／イ：／＠０．２５を又は、アゾｙＱ、５０５’ドキ
サゾシンメシレート０．９０１１’エタノール３０．０
ｉ／ 水を加えｌｏｏｍ／とする ＮａＯＨを加えｐＨ５，０に調整する ｃ、 オｖインＣｌｌ０．２５’ｔ ３ｉｕ’Ｌ、７
ソン０．５０ ｙ又ハシスー１１−オクタデセノイン
酸０．７５Ｐピロキシカム１．０？ エタノール４０．０耐 水を加え１００ｍ／、とする り、オレイｙｉＯ，２５？又は、アゾ７Ｑ、５０Ｓｉ’
グリピジド（１，８０？ エタノール３００？ 水を加え１００ｍ１とする ＮａＯＨを加えｐＨ９に調整する Ｅ、シス−９−テトラデセノイ／酸２．Ｏ？シス−６−
ベンタゾセノイン師５．０ｆｌ’シス−６−ヘキサデセ
ノイ；／［１，５１ｉ’又は、シス−９−ヘキサデセノ
インｍＯ，ＩＰ活性成分１．０−３．Ｃｌ エタノール１５−７５ｍＡ’ 水を加え１００ｄと１−る Ｆ、オレイン酸０．２５ｉｉ’ アムロジピンベンゼンスルホン酸１．０！ｉ’プロピレ
ングリコール４０．ｏｒｎｌ 水を加えＬｏｏｍ／とする ＮａＯＨを加えｐＨ５，０にｗ４１ｋするＧ、オレイン
酸０．２５？ ピロキシカム１．０１ グリセリン４０．０ ｍｇ 水を加え１００祷とする ＮａＯＨを加えｐＨ７，５に調整する Ｈ６ アゾン０．２５５’ ピロキシカム１．０？ エタノール４０．０ｒｎｌ 水を加え１００ｒｎｌとする ＮａＯＨを加えｐＨ７，５に鉤部する 工、オレイン酸０．２５？ ピロキシカム１，０１ エタノール２０． Ｏｒｎｌ ポリプレングリコール４０．０ ｍｌ 水を加え１００ｄにする ＮａＯＨを加えｐ）１７．５に調整するＪ、オレイン酸
０．５１ ピロキシカム１．ＯＬｔ エタノール２０． ＯｍＪ グリセリン４０．０ ｍｌ 水を加えて１００ｍｊとする ＮａＯＨを加えてｐ）１７．５に調整するに、オレイン
酸０．２５？ ピロキシカム１．０１ エタノール２０．０ ｍｌ。
ムロジピンベンゼンスルホン酸１．０５’エタノ−＃３
０．０＋＋＋ｌ 水を加え１００属とする 水酸化ナトリウムでｐＨ５，０に１Ｊｕｔ６Ｂ、、ｄ−
１／イ：／＠０．２５を又は、アゾｙＱ、５０５’ドキ
サゾシンメシレート０．９０１１’エタノール３０．０
ｉ／ 水を加えｌｏｏｍ／とする ＮａＯＨを加えｐＨ５，０に調整する ｃ、 オｖインＣｌｌ０．２５’ｔ ３ｉｕ’Ｌ、７
ソン０．５０ ｙ又ハシスー１１−オクタデセノイン
酸０．７５Ｐピロキシカム１．０？ エタノール４０．０耐 水を加え１００ｍ／、とする り、オレイｙｉＯ，２５？又は、アゾ７Ｑ、５０Ｓｉ’
グリピジド（１，８０？ エタノール３００？ 水を加え１００ｍ１とする ＮａＯＨを加えｐＨ９に調整する Ｅ、シス−９−テトラデセノイ／酸２．Ｏ？シス−６−
ベンタゾセノイン師５．０ｆｌ’シス−６−ヘキサデセ
ノイ；／［１，５１ｉ’又は、シス−９−ヘキサデセノ
インｍＯ，ＩＰ活性成分１．０−３．Ｃｌ エタノール１５−７５ｍＡ’ 水を加え１００ｄと１−る Ｆ、オレイン酸０．２５ｉｉ’ アムロジピンベンゼンスルホン酸１．０！ｉ’プロピレ
ングリコール４０．ｏｒｎｌ 水を加えＬｏｏｍ／とする ＮａＯＨを加えｐＨ５，０にｗ４１ｋするＧ、オレイン
酸０．２５？ ピロキシカム１．０１ グリセリン４０．０ ｍｇ 水を加え１００祷とする ＮａＯＨを加えｐＨ７，５に調整する Ｈ６ アゾン０．２５５’ ピロキシカム１．０？ エタノール４０．０ｒｎｌ 水を加え１００ｒｎｌとする ＮａＯＨを加えｐＨ７，５に鉤部する 工、オレイン酸０．２５？ ピロキシカム１，０１ エタノール２０． Ｏｒｎｌ ポリプレングリコール４０．０ ｍｌ 水を加え１００ｄにする ＮａＯＨを加えｐ）１７．５に調整するＪ、オレイン酸
０．５１ ピロキシカム１．ＯＬｔ エタノール２０． ＯｍＪ グリセリン４０．０ ｍｌ 水を加えて１００ｍｊとする ＮａＯＨを加えてｐ）１７．５に調整するに、オレイン
酸０．２５？ ピロキシカム１．０１ エタノール２０．０ ｍｌ。
プロピレングリコール４０． Ｏｍｉ
ミリン０．１ ｍｌ
水を加えて１００ｍＡ！とする
ＮａＯＨを加えてｐＨ７，５に調整する実施例 １０
以下は、本発明の組成物のゲルの処方を明解にするもの
である。
である。
Ａ、オレイン酸０．２５５’又は、アゾ７０．５０５’
カルボポル９４０（カルボポル９４０はポリアクリル酸
ポリマーのことであり、Ｂ、Ｆ。
カルボポル９４０（カルボポル９４０はポリアクリル酸
ポリマーのことであり、Ｂ、Ｆ。
Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏ、、Ｉｎｃ、より購入できる
。）０．７１ ベンジルアルコール１．ＯＩ ジイソプロパノラミン１．１ｚ ヒドロキシエチルセルロース０．４？ ピロキシカム１．０？ エ タ ノ −ル ３ ０．０１ｎｌ 水を加えて１ｏｏｍＡとする 成分は、あわせて、抗拌しなから加熱し、効率的に分散
させた嵌、放冷して室温に戻したＢ、オレイン酸０．２
５！ｉ’又は、アゾ１０．５（１カルボポル９４０ ０
．７？ ベンジルアルコール １、ＯＬｔ ジイソプロパノラミン １．１？ ヒドロキシエチルセルロース ０．４５’アムロジピン
ベンゼンスルホン酸１．Ｏ？エタノール ３５ｉシ 水を加えて１００ｍ／とする 成分は、Ａと同様にして処理し、望ましいゲルを作成す
る。
。）０．７１ ベンジルアルコール１．ＯＩ ジイソプロパノラミン１．１ｚ ヒドロキシエチルセルロース０．４？ ピロキシカム１．０？ エ タ ノ −ル ３ ０．０１ｎｌ 水を加えて１ｏｏｍＡとする 成分は、あわせて、抗拌しなから加熱し、効率的に分散
させた嵌、放冷して室温に戻したＢ、オレイン酸０．２
５！ｉ’又は、アゾ１０．５（１カルボポル９４０ ０
．７？ ベンジルアルコール １、ＯＬｔ ジイソプロパノラミン １．１？ ヒドロキシエチルセルロース ０．４５’アムロジピン
ベンゼンスルホン酸１．Ｏ？エタノール ３５ｉシ 水を加えて１００ｍ／とする 成分は、Ａと同様にして処理し、望ましいゲルを作成す
る。
０．８ｚのグリピジド、又は、１、ＯＩのイブプロフェ
ン、３．０？のサリチル酸又は０．９１のドキサゾシン
・メシレートを、上述した調合のアムロジピン・ベンゼ
ンスルホン酸の代わりに用いる場合、満足のいくゲルが
同様にして得られた。
ン、３．０？のサリチル酸又は０．９１のドキサゾシン
・メシレートを、上述した調合のアムロジピン・ベンゼ
ンスルホン酸の代わりに用いる場合、満足のいくゲルが
同様にして得られた。
Ｃ０浸透増強剤 ０．０１−５．０？
カルボポ＃９４０ １．０５’
ベンジルアルコール １．Ｏｚ
ジインプロパノラミン １．０？
ヒドロキシエチルセルロース ０．５５’１つ又は複数
の水混和性溶媒 １５−７５ｍ１サリチル酸メチル １
ｏｚ 水を加えて１００ｍ１とする り、オレイン酸 ０．２５５’ カルボポ＃９４ｏ ｏ、７ｏｆｆ ベンジルアルコール １．０？ ジイソプロパノラミン １．０１ ヒドロキシエチルセルロース ０．４５４ピロキシカム
０．５？ エタノール ２５．０ｍＪ プロピレングリコール ２０．０ｒｒＬｔ水を加えて１
００ｍＪとする 成分は、Ａと同様に処理し、望ましいゲルを作成する。
の水混和性溶媒 １５−７５ｍ１サリチル酸メチル １
ｏｚ 水を加えて１００ｍ１とする り、オレイン酸 ０．２５５’ カルボポ＃９４ｏ ｏ、７ｏｆｆ ベンジルアルコール １．０？ ジイソプロパノラミン １．０１ ヒドロキシエチルセルロース ０．４５４ピロキシカム
０．５？ エタノール ２５．０ｍＪ プロピレングリコール ２０．０ｒｒＬｔ水を加えて１
００ｍＪとする 成分は、Ａと同様に処理し、望ましいゲルを作成する。
浸透増強剤には、シス−９−オクタデセノイン酸（オレ
イン酸〕、シス−６−オクタデセノイン。
イン酸〕、シス−６−オクタデセノイン。
シス−１１−オクタテセノイン、シスー１２−オクタデ
セノイン、シス−５−エイコセノイン、シスー９−エイ
コセノイン、シス−１１−エイコセノイン、及び、シス
−１４−エイコセノイン酸；１−デシルアザシクロへブ
タン−２−オン、１−ドデシルアザシクロへブタン−２
−オン、及び、１−テトラデシル−アザシクロへブタン
−２−オン、シス−９−オクタデセニラミン、シスー９
−テトラデセニルアルコール、シス−１１−オクタデセ
ニルアルコール、オレイン酸エチル、シス−５−エイコ
セノイン酸エチル、シス−１２−オクタデセノイン酸メ
チル、シス−９−ヘキサデセノイン酸イソグロビル、及
び、シス−９−テトラデセノイン（Ｉｎ−ブチルか含ま
れる。
セノイン、シス−５−エイコセノイン、シスー９−エイ
コセノイン、シス−１１−エイコセノイン、及び、シス
−１４−エイコセノイン酸；１−デシルアザシクロへブ
タン−２−オン、１−ドデシルアザシクロへブタン−２
−オン、及び、１−テトラデシル−アザシクロへブタン
−２−オン、シス−９−オクタデセニラミン、シスー９
−テトラデセニルアルコール、シス−１１−オクタデセ
ニルアルコール、オレイン酸エチル、シス−５−エイコ
セノイン酸エチル、シス−１２−オクタデセノイン酸メ
チル、シス−９−ヘキサデセノイン酸イソグロビル、及
び、シス−９−テトラデセノイン（Ｉｎ−ブチルか含ま
れる。
水混和性溶媒には、メタノール、エタノール。
イソプロピルアルコール、フロピレンｆ ＩＪ ：２−
＃ 。
＃ 。
ポリエチレングリコール及びグリセリンが含まれる。
Ｅ、オレイン酸 ０．２５５’
カルボポル９３４ ０．７０？
ベンジルアルコール １．０？
トリエタノラミン １．１１
ヒドロキシセルロース ０，４１
ピロキシカム １．０１
グリセリン ３０．０ｍｌ
水を加えて１００ｍ１にする
成分は、Ａと同様に処理し急ましいゲルを作成する
実施例 １１
以下の組成物は、本発明の処方の親水性軟膏剤の細形を
とるものを明解なものにしている。
とるものを明解なものにしている。
Ａ、オレイ／酸０．２５Ｐ又はアゾ１０．５０９−ＰＥ
Ｇ４０００ １７．２？ｐｇｅ４ｏｏ
１７．２Ｐピロキシカム−４−（１
−エトキシカルボニルエチルノーカルボニルエステル前
躯体１．２ ｔ エタノール ３０ｎＬ１水を加えて
１ｏｏｉｌとする ＰＥＧ２００は市販されている分子１ｉ１９０−２１０
のポリエチレングリコールである。ＰＥＧ４００は市販
されている分子蓋３８０−４２０のポリエチレングリコ
ールである。）’Ｉｉ：Ｇ４０００は分子ｔ７３０００
−３７００の市販ポリエチレングリコールのことである
。
Ｇ４０００ １７．２？ｐｇｅ４ｏｏ
１７．２Ｐピロキシカム−４−（１
−エトキシカルボニルエチルノーカルボニルエステル前
躯体１．２ ｔ エタノール ３０ｎＬ１水を加えて
１ｏｏｉｌとする ＰＥＧ２００は市販されている分子１ｉ１９０−２１０
のポリエチレングリコールである。ＰＥＧ４００は市販
されている分子蓋３８０−４２０のポリエチレングリコ
ールである。）’Ｉｉ：Ｇ４０００は分子ｔ７３０００
−３７００の市販ポリエチレングリコールのことである
。
Ｂ、オレイン酸 ０．２５？
活性成分 １−５１
ＰＥＧ ４０００ １７．Ｏ？
ＰＥＣｒ４００ １７．０５’
１つ又は複数の水混和性溶媒 １５−５５ｍＪ水を加え
て１００ｄとする Ｃ。オレイン酸 ０．２５５１− ピロキシカム １．０１ ＰＥＧ ４０００ １７．２５’ ＰＥＧ ２００ １ ７．２ ？ポリエチレング
リコール ３０．３ｍ 水を加えて１ＱＱｉ７！とする り、オレイン酸０．２５Ｌｔ又はアゾン０．５ Ｐピロ
キシカム １．０Ｉ ＰＥＧ ４０００ １７．２５’ ＰＥＧ ２００ １ ？、２ ？ エタノール ３０．０ｍｌ 水を加えてｌＱＱｍＪとする 活性成分にはサリチル酸メチル、サリチル酸。
て１００ｄとする Ｃ。オレイン酸 ０．２５５１− ピロキシカム １．０１ ＰＥＧ ４０００ １７．２５’ ＰＥＧ ２００ １ ７．２ ？ポリエチレング
リコール ３０．３ｍ 水を加えて１ＱＱｉ７！とする り、オレイン酸０．２５Ｌｔ又はアゾン０．５ Ｐピロ
キシカム １．０Ｉ ＰＥＧ ４０００ １７．２５’ ＰＥＧ ２００ １ ？、２ ？ エタノール ３０．０ｍｌ 水を加えてｌＱＱｍＪとする 活性成分にはサリチル酸メチル、サリチル酸。
イソプロフェン、ピロキシカム、アムロジピン。
ベンゼンスルホン酸、ドキサゾシンメシレート及びグリ
ピジドか含まれろ。
ピジドか含まれろ。
水混和性溶媒には、メタノール、エタノール。
イソプロピルアルコール、ポリプレングリコール、ポリ
エチレングリコール及び、グリセリンが含まれる。
エチレングリコール及び、グリセリンが含まれる。
実施例 １２
ＤＳＣにより脂質融解温度と、オレイン酸な含上述した
実施例４で、示差熱量形により、ブタ皮膚角質Ｉ−サン
プルの脂肪転移温度を測定したのと同様の方法を用い℃
、それぞれ０．２５％Ｖ／Ｖシスー９−オクタデセノイ
ン酸（オレイン酸）（０，２２Ｗ／ＶＪ’ａ’含む各種
グリセリ：／１０．ＩＭＦリス緩ｊ前溶液（ｐＨａ８−
７３Ｊにおける、角質層の融解温度、Ｔｍを測定したつ
その結果を以下の表にまとめる。
実施例４で、示差熱量形により、ブタ皮膚角質Ｉ−サン
プルの脂肪転移温度を測定したのと同様の方法を用い℃
、それぞれ０．２５％Ｖ／Ｖシスー９−オクタデセノイ
ン酸（オレイン酸）（０，２２Ｗ／ＶＪ’ａ’含む各種
グリセリ：／１０．ＩＭＦリス緩ｊ前溶液（ｐＨａ８−
７３Ｊにおける、角質層の融解温度、Ｔｍを測定したつ
その結果を以下の表にまとめる。
０．２５％Ｖ／Ｖオレイン酸を含む ブタ皮膚角質層
０．１Ｍ）リス酸（＋＃赦（ｐＨ６，８−脂肪転移温度
。
０．１Ｍ）リス酸（＋＃赦（ｐＨ６，８−脂肪転移温度
。
７．３〕賦形剤における Ｔｍ。
０／１００ ５Ｂ２０／８０
６２．５４０／６０
５？６０／４０
５４８０／２０ ５９同一
条件下におい℃、０．１ Ｍ ）リス緩１＃液（ｐＨ６
、８−７，３Ｊのみの存在下における（グリセリン。
６２．５４０／６０
５？６０／４０
５４８０／２０ ５９同一
条件下におい℃、０．１ Ｍ ）リス緩１＃液（ｐＨ６
、８−７，３Ｊのみの存在下における（グリセリン。
又は、シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸］を
含まないノ、皮膚角質層は６１℃のＴｍを与えた。
含まないノ、皮膚角質層は６１℃のＴｍを与えた。
上述の結果は約４０−６０％のグリセリン濃度の賦形剤
が角質層の破壊能をもつことを示し℃おり、このことは
、実施例５で述べたように、経皮吸収を増強させること
を明示し℃いる。
が角質層の破壊能をもつことを示し℃おり、このことは
、実施例５で述べたように、経皮吸収を増強させること
を明示し℃いる。
実施例 １３
ＤＳＣによる脂肪融解温度と、オレイン酸及びトリス緩
衝液を含む水系賦形剤のエタノール濃度上述した実施例
４で示差熱量計により、ブタ皮膚角質層の脂肪転移温度
を測定したのと同様の方法を用いて、それぞれ０．２５
％ｖ／ｖ シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸
Ｊ（０，２２％’Ｈ／Ｖ）を含有する各種エタノール１
０．１１）リス緩衝溶液（ｐＨ６，８−７，３Ｊ中にお
ける角質層の融解温度、Ｔｍを測定した。その結果を以
下の図にまとめる。
衝液を含む水系賦形剤のエタノール濃度上述した実施例
４で示差熱量計により、ブタ皮膚角質層の脂肪転移温度
を測定したのと同様の方法を用いて、それぞれ０．２５
％ｖ／ｖ シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン酸
Ｊ（０，２２％’Ｈ／Ｖ）を含有する各種エタノール１
０．１１）リス緩衝溶液（ｐＨ６，８−７，３Ｊ中にお
ける角質層の融解温度、Ｔｍを測定した。その結果を以
下の図にまとめる。
０．２５％Ｖ／Ｖオレイン酸を含む ブタ皮膚角！
１１０．１ Ｍ トリス緩絢液（ｐＨ６，８−の脂肪転
移温度７．３）中における Ｔｍ実
施例 １４ ＤＳＣによる脂肪融解温度と、オレイン酸を含む水系賦
形剤のポリエチレングリコ−／Ｉ／２ｏＯ０／１００
５Ｂ２０／８０
５９４０／６０
５５６０／４０
５９８０／２０
６１同一条件下において、０．１ Ｍ ） ＩＪス
級衝液（ｐＨ６、８−７，３Ｊのみの存在下における（
エタノール、又は、シス−９−オクタデセノイン酸（オ
レイン酸］の非存在下ノ皮膚角質層は６１℃のＴｍを与
えた。
１１０．１ Ｍ トリス緩絢液（ｐＨ６，８−の脂肪転
移温度７．３）中における Ｔｍ実
施例 １４ ＤＳＣによる脂肪融解温度と、オレイン酸を含む水系賦
形剤のポリエチレングリコ−／Ｉ／２ｏＯ０／１００
５Ｂ２０／８０
５９４０／６０
５５６０／４０
５９８０／２０
６１同一条件下において、０．１ Ｍ ） ＩＪス
級衝液（ｐＨ６、８−７，３Ｊのみの存在下における（
エタノール、又は、シス−９−オクタデセノイン酸（オ
レイン酸］の非存在下ノ皮膚角質層は６１℃のＴｍを与
えた。
上で得られた結果は、実施例５で得られたものと比べた
場合、上述の０．１ Ｍ ト！Ｊス緩衝液（１）Ｈ６，
８−７，３Ｊ中、約４０％のエタノールを含むエタノー
ル賦形剤は、皮膚角質層を破壊するものの、実施例５の
５ｏｖｅｎｓｅｎ の緩衝液を用いた同様のものと比較
して、その作用は若干軽減することが示された。
場合、上述の０．１ Ｍ ト！Ｊス緩衝液（１）Ｈ６，
８−７，３Ｊ中、約４０％のエタノールを含むエタノー
ル賦形剤は、皮膚角質層を破壊するものの、実施例５の
５ｏｖｅｎｓｅｎ の緩衝液を用いた同様のものと比較
して、その作用は若干軽減することが示された。
上述した実施例４で示差熱量計により、ブタ皮膚角質層
の脂肪転移温度を測定したのと同様の方法を用いて、そ
れぞれ０．２５％Ｖ／Ｖ シス−９−オクタデセノイ
ン酸（オレイン酸Ｊ（０，２２％Ｗ／ＶＪを含有する各
ｆｉＰＥＧ２００１０．１Ｍ）リス緩衝液（ｐＨ６，８
−７，３Ｊ中における角質層の融解温度、Ｔｍを測定し
た。その結果を以下にまとめる。
の脂肪転移温度を測定したのと同様の方法を用いて、そ
れぞれ０．２５％Ｖ／Ｖ シス−９−オクタデセノイ
ン酸（オレイン酸Ｊ（０，２２％Ｗ／ＶＪを含有する各
ｆｉＰＥＧ２００１０．１Ｍ）リス緩衝液（ｐＨ６，８
−７，３Ｊ中における角質層の融解温度、Ｔｍを測定し
た。その結果を以下にまとめる。
０．２５％Ｖ／Ｖオレイン酸を含む ブタ皮膚角質
層０、１１ｖｌ ）リス緩衝液（ｐＨ６，８−脂肪転移
温度。
層０、１１ｖｌ ）リス緩衝液（ｐＨ６，８−脂肪転移
温度。
７゜３）賦形剤における ＴｍＱ／１０
０ ２０／８０ ４０ ／６０ ６０／４０ ８０／２０ 同一条件において、０．１ Ｍ ）リスＭ衝液（ｐＨ６
，８−７，３）ｆ）みの存在下（ＰＥＣ，２００又はシ
ス−９−オクタデセノイン酸の非存在下）における皮膚
角質ｊ―は６１℃のＴｍを与えた。
０ ２０／８０ ４０ ／６０ ６０／４０ ８０／２０ 同一条件において、０．１ Ｍ ）リスＭ衝液（ｐＨ６
，８−７，３）ｆ）みの存在下（ＰＥＣ，２００又はシ
ス−９−オクタデセノイン酸の非存在下）における皮膚
角質ｊ―は６１℃のＴｍを与えた。
上述した結果は、約４０７６０％ＰＥＣ，２００を含む
賦形剤が角駒層の破壊能をもっことを示し、このことは
、実施例５で述べたように、経皮吸収の増強作用をもっ
ことを明示している。
賦形剤が角駒層の破壊能をもっことを示し、このことは
、実施例５で述べたように、経皮吸収の増強作用をもっ
ことを明示している。
実施例 １５
ＤＳＣによる脂肪融解温度と、オレイン酸を含む水系賦
形剤のエタノール及びフ゛ロビレングリコ上述した実施
例４で示差熱量計により、ブタ皮膚角質層の脂肪転移温
度を測定したのと同様の方法を用いてそれぞれｏ、２５
％Ｖ／Ｖ シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン
酸、）（０，２２％Ｗ／Ｖ Ｊを含む、各種エタノール
／ＰＧ１０．１Ｍ）リス緩衝液（１）Ｈ６，８−７，３
Ｊ中における、角質層の融解温度、Ｔｍを測定した。そ
の結果を以下の表にまとめる。
形剤のエタノール及びフ゛ロビレングリコ上述した実施
例４で示差熱量計により、ブタ皮膚角質層の脂肪転移温
度を測定したのと同様の方法を用いてそれぞれｏ、２５
％Ｖ／Ｖ シス−９−オクタデセノイン酸（オレイン
酸、）（０，２２％Ｗ／Ｖ Ｊを含む、各種エタノール
／ＰＧ１０．１Ｍ）リス緩衝液（１）Ｈ６，８−７，３
Ｊ中における、角質層の融解温度、Ｔｍを測定した。そ
の結果を以下の表にまとめる。
０．２５％オレイン酸を含む ブタ皮膚角質層０
、１ Ｍ ） リス緩衝液（ｐＨ脂肪転移温度・６．８
−７．３）における Ｔｍ％エタノール及び
ＰＣ４度 ４０／２０／４０ ５８．５３３
／３３／３４ ５９６６ ／３４１
０ ６０２０／４０／４０
５５４０／４０／２０
６０３４／６６１０ ６１
同一条件下において０．１ Ｍ ） ＋７ス緩衝液（ｐ
Ｈ６、８−７，３）のみの存在下（エタノール、ＰＧ。
、１ Ｍ ） リス緩衝液（ｐＨ脂肪転移温度・６．８
−７．３）における Ｔｍ％エタノール及び
ＰＣ４度 ４０／２０／４０ ５８．５３３
／３３／３４ ５９６６ ／３４１
０ ６０２０／４０／４０
５５４０／４０／２０
６０３４／６６１０ ６１
同一条件下において０．１ Ｍ ） ＋７ス緩衝液（ｐ
Ｈ６、８−７，３）のみの存在下（エタノール、ＰＧ。
又はシス−９−オクタデセノイン酸の非存在下）におけ
る皮膚角貴層は６２．５℃のＴｍを与えた。
る皮膚角貴層は６２．５℃のＴｍを与えた。
上述の結果は、２つの親水性溶媒を含む水系賦形剤が皮
膚角質層の破壊能をもつこと、及び、破壊の程度は、そ
れぞれの溶媒の比率によって変化しうろこと（５８，５
℃１７）Ｔｍを与える４０／２０／４０と５５℃のＴｍ
を与えるｚｏ／４０／４０を比較せよノを示した。
膚角質層の破壊能をもつこと、及び、破壊の程度は、そ
れぞれの溶媒の比率によって変化しうろこと（５８，５
℃１７）Ｔｍを与える４０／２０／４０と５５℃のＴｍ
を与えるｚｏ／４０／４０を比較せよノを示した。
実施例 １６
以下の組成物は、本発明の処方の細形としてのクリーム
／ローション剤を明解なものにする。
／ローション剤を明解なものにする。
Ａ、オレイン酸 ０．１？
ピロキシカム ０．１？
ラウリル硫酸ナトリウム １． Ｏｒｎｌエタノール
３０．０ ｍｌ セチルアルコール ｔｓ、ｏｉ 水を加え１１００ｍ７！とする Ｂ、オレイン酸 １．０？ カルボポル９４３（２％水溶液） １０．（１＋＋（
流動パラフィン（７０Ｊ ２５．ＯｍＡジョジョバ・
ワックス １０．０１ セレシン ２．０１ ビーズワックス ８０？ グリピジド １．０？ モノエタノラミン ０．５？ グリセルステアレート ３．５ｚ エタノ−／’ ３０． Ｏｒｎｌ 水を加えて１ ０ｄとする。
３０．０ ｍｌ セチルアルコール ｔｓ、ｏｉ 水を加え１１００ｍ７！とする Ｂ、オレイン酸 １．０？ カルボポル９４３（２％水溶液） １０．（１＋＋（
流動パラフィン（７０Ｊ ２５．ＯｍＡジョジョバ・
ワックス １０．０１ セレシン ２．０１ ビーズワックス ８０？ グリピジド １．０？ モノエタノラミン ０．５？ グリセルステアレート ３．５ｚ エタノ−／’ ３０． Ｏｒｎｌ 水を加えて１ ０ｄとする。
（外４名ノ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ヒトまたはより下等な動物への経皮投与用経皮吸収
増強医薬組成物で、下記の成分からなるもの： （ａ）安全かつ有効量の薬理学的に活性な化合物又はそ
の薬物前駆体、 （ｂ）約１５〜７５容量％の１つ以上の水混和性溶媒か
らなる水性溶媒糸、及び （ｃ）炭素数８〜１６のアルキル基をもつ１−アルキル
アザシクロヘプタン−５−オン及び下記式をもつシス−
オレフィン化合物から選択した、約０．０１〜５％（Ｗ
／Ｖ）の浸透増強剤；ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿ｘＣＨ＝
ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｙＲ＾３（上式においてＲ＾３はＣ
Ｈ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＮＨ＿２又はＣＯＲ＾４であり、
一方、Ｒ＾４はＯＨ又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ
であり、ｘ及びｙはそれぞれ３〜１３の整数であり、し
かも、ｘとｙの値の合計は１０〜１６の範囲にある。） ただし、（ｂ）において、上述した化合物又は薬物前駆
体の最適な経皮吸収をもたらす溶媒又は混合溶媒の内容
量は１０％以内であり、その水性溶媒系が１つの水混和
性溶媒から構成される場合、その溶媒はエタノールでは
ない。 ２、ヒト又は動物への経皮投与用経皮吸収増強医薬組成
物で、下記の成分から構成されるもの：（ａ）サリチル
酸メチル、サリチル酸、イブプロフェン、アムロジピン
、グリピジド、ドキサゾシン、ピロキシカム、ピロキシ
カムの前駆体及びこれらの化合物の薬剤として許容され
る陽イオン及び酸の付加塩から選択した、安全かつ有効
量の薬理学的に活性な化合物、 （ｂ）約１５〜７５容量％の、１つ以上の水混和性溶媒
からなる水性溶媒系、及び （ｃ）炭素数８〜１６のアルキル基をもつ１−アルキル
アザシクロヘプタン−２−オン及び下記式をもつシス−
オレフィン化合物から選択した、約０．０１〜５％（Ｗ
／Ｖ）の浸透増強剤；ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿ｘＣＨ＝
ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｙＲ＾３（ここでＲ＾３はＣＨ＿２
ＯＨ、ＣＨ＿２ＮＨ＿２又はＣＯＲ＾４でありＲ＾４は
ＯＨ又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシで、ｘ及びｙは
それぞれ３〜１３の整数であり、しかも、ｘとｙの値の
合計は１０〜１６の範囲にある。） ただし、上記水性溶媒系が１つの水混和性溶媒からなる
場合、その溶媒はエタノールではない。 ３、（ｂ）における水性溶媒系が、２０〜６０容量％の
１つ以上の水混和性溶媒からなる請求項１の組成物。 ４、経皮吸収増強する薬剤組成で下記の成分からなるも
の： （ａ）サリチル酸メチル、サリチル酸、イブプロフェン
、アムロジピン、グリピジド、ドキサゾシン、ピロキシ
カム、ピロキシカムの前駆体で下記式をもつもの、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿９の直鎖又は分枝アルキルまた
はＣＨ（Ｒ＾１）ＯＣＯＲ＾２であり、ここでＲ＾１は
Ｈ又は（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルで、Ｒ＾２はＣ＿１
−Ｃ＿４アルキル又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシである
。）及びこれら化合物の薬剤として許容される陽イオン
及び酸の付加塩から選択した安全かつ有効量の薬埋学的
に活性な化合物。 （ｂ）約１５〜７５容量％の１つ以上の水混和性溶媒か
らなる水性溶媒系；及び （ｃ）炭素数８〜１６のアルキル基をもつ１−アルキル
アザシクロヘプタン−２−オン及び下記式をもつシス−
オレフィン化合物から選択した、約０．０１〜５％（Ｗ
／Ｖ）の浸透増強剤；ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿ｘＣＨ＝
ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｙＲ＾３（上式においてＲ＾３はＣ
Ｈ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＮＨ＿２又はＣＯＲ＾４であり、
Ｒ＾４はＯＨ又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシであり
、ｘとｙはそれぞれ３〜１３の整数であり、さらにｘと
ｙの値の合計は１０〜１６の範囲にある。） ただし、水性溶媒系が１つの水混和性液媒からなる場合
、その溶媒はエタノールではない。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16192688A | 1988-02-29 | 1988-02-29 | |
| US161926 | 2002-06-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH023613A true JPH023613A (ja) | 1990-01-09 |
| JPH0768147B2 JPH0768147B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=22583397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1049751A Expired - Lifetime JPH0768147B2 (ja) | 1988-02-29 | 1989-02-28 | 経皮吸収増強組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0331382B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0768147B2 (ja) |
| AT (1) | ATE80313T1 (ja) |
| CA (1) | CA1331137C (ja) |
| DE (1) | DE68902753T2 (ja) |
| DK (1) | DK93289A (ja) |
| ES (1) | ES2051998T3 (ja) |
| FI (1) | FI92650C (ja) |
| GR (1) | GR3005657T3 (ja) |
| IE (1) | IE61946B1 (ja) |
| PT (1) | PT89837B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPH03176426A (ja) * | 1989-11-29 | 1991-07-31 | Pfizer Inc | 医薬品の局部投与における電流１００μＡ以上のイオン浸透療法に適した経皮流量向上性医薬組成物 |
| WO1993009783A1 (en) * | 1991-11-15 | 1993-05-27 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-inflammatory and analgesic plaster |
| JPH08500365A (ja) * | 1992-12-31 | 1996-01-16 | スンキョン インダストリイズ カンパニイ リミテッド | 皮膚浸透力を高めた医薬組成物 |
| JPH09509721A (ja) * | 1993-12-07 | 1997-09-30 | テヒニシェ ウニヴェルジテットゥ ドレスデン | 歯付ベルト伝動装置 |
| JP2006188500A (ja) * | 2004-12-08 | 2006-07-20 | Toyama Chem Co Ltd | ピロキシカムを含有する外用液剤 |
| JP2021526554A (ja) * | 2018-06-01 | 2021-10-07 | タバンタ セラピューティクス ハンガリー インコーポレイティド | 肛門直腸疾患の治療のための局所的なアムロジピン塩 |
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| UA48212C2 (uk) | 1996-01-31 | 2002-08-15 | Сергей Дмітрієвіч БУРЛАКОВ | Антиглюкокортикоїдний лікарський засіб |
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-
1989
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- 1989-02-24 PT PT89837A patent/PT89837B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-24 EP EP89301896A patent/EP0331382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-24 CA CA000592011A patent/CA1331137C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-24 ES ES89301896T patent/ES2051998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-27 FI FI890930A patent/FI92650C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-27 DK DK093289A patent/DK93289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-28 IE IE64289A patent/IE61946B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-28 JP JP1049751A patent/JPH0768147B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-10 GR GR920401976T patent/GR3005657T3/el unknown
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