JPH0236178A - ４−ヒドロキシクマリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、医薬品、農薬、特に殺鼠剤等の中間原料とし
て有用な４−ヒドロキシクマリンの製造法に関するもの
である。

［従来の技術］ 従来、アセチルサリチル酸ハライドを原料として４ヒド
ロキシクマリンを製造する方法として、チェコスロバキ
ア国特許１５３８２９号明細書には、（Ｉ）水系溶媒中
で、アルカリの存在下でアセチルサリチル酸ハライドと
アセト酢酸エステルを反応させて、α−〔２−ヒドロキ
シベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を得る工程 （２）上記反応生成液から塩析によってα−〔２−ヒド
ロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を取得する工
程 （３）α−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸ア
ルカリ塩を硫酸存在下に環化反応させて４−ヒドロキシ
クマリンを得る工程 の組合せよりなる製造方法で、目的物が全収率７９．２
〜８５，０％で得られるという記載がある。

又、アメリカ合衆国特許２４３９３０２号明細書の実施
例でも、上記（Ｉ）工程で水溶媒を用い以後はぼ同様な
方法で、全収率５３．４％で目的物が得られている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかし、上記従来の方法では第（Ｉ）工程においてアセ
チルサリチル酸ハライドとアセト酢酸エステルを反応さ
せる際の主溶媒として水を用いるため、該反応時、反応
系が高スラリー化又はブロック化して泥状を呈し、円滑
な撹拌が非常に困難となる事、第（２）工程では得られ
たα−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカ
リ塩の濾過性が悪く、濾過に長時間を要する事の欠点が
ある。又、収率の面では、本発明者らの検討結果では原
料としてアセト酢酸エチルを使用した場合にはアセチル
サリチル酸クロライドからの収率が７６％（文献値７８
．２％）と比較的よい収率であるが、“より安価なアセ
ト酢酸メチルを使用した場合にはアセチルサリチル酸ク
ロライドからの収率が５５％（文献には実施例の記載な
し。）と低収率になるのである。従って、４−ヒドロキ
ンクマリンの製造に当たっては、上記α−〔２−ヒドロ
キシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩の製造及び分離
を円滑に実施出来ること、原料アセト酢酸エステルのエ
ステルがどの様なものであってもいずれも収率良く目的
物を得ることができることが課題であり、工業化するた
めの解決すべき問題点となる。

［問題点を解決するための手段］ そこで本発明者らは、かかる問題点を解決するために鋭
意研究の結果、第（Ｉ）工程における反応時に、反応溶
媒としてケトン溶媒を使用し、第（２）工程では一般的
な有機溶媒に溶けやすい３−アセチル−４−ヒドロキシ
クマリンとして抽出する場合、上記目的が達成出来るこ
とを見出し、本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、 （＋）ケトン溶媒中、アルカリの存在下でアセチルサリ
チル酸ハライドとアセト酢酸エステルを反応させて、α
−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩
を得る工程、 （ＩＩ）上記反応生成液に鉱酸を加えて、α−〔２−ヒ
ドロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を環化反応
させて３−アセチル−４−ヒドロキシクマリンを得る工
程、 （■）＠酸存在下に３−アセチル−４−ヒドロキシクマ
リンを脱アセチル化反応させて４−ヒドロキシクマリン
を得る工程 の組合せよりなる４−ヒドロキシクマリンの製造法であ
る。

本発明の特徴点は、上述した如く第（Ｉ）工程の反応溶
媒として、ケトン溶媒を用いる点にある。このケトン溶
媒を用いることにより該反応時の系の泥状ないし塊状化
が防止され、撹拌が容易となり、続く第（ＩＩ）工程で
ケトン溶媒をそのまま抽剤としても用いられるので生成
物の分離操作が容易となり、又、安価なアセト酢酸メチ
ルを原料として用いても７０〜８０％とよい収率で目的
物が１０られるなど工業化に関して非常に有利上なるの
である。

以下、本発明の方法を順次説明する。

第（Ｉ）工程 ケトン溶媒中、アルカリの存在下でアセチルサリチル酸
ハライドとアセト酢酸エステルを反応させてα−〔２−
ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を製造す
る。

この第（Ｉ）工程は反応機構的には恐らく、アセチルサ
リチル酸ハライド（ｉ）とアセト酢酸エステル（ｉｉ　
）から、まずα−〔２−アセトキシベンゾイル〕アセト
酢酸アルキルエステルが生成し、続いて該エステルがア
ルカリによって加水分解されて、α−〔２−ヒドロキシ
ベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩（ｉｉｉ　）に変化
するものと思われる。

いずれにしてら第（Ｉ）工程は、アルカリの存在下で化
合物（ｉ）、（ｉｉ）を反応させて化合物（ｉｉｉ　）
を製造するもので、反応式は、 （ｉ）　　　　　　　　（ｉｉ）　　　　　　　　　　
　　　（ｉｉｉ）（Ｘ；ハロゲン、Ｒ；アルキル基０Ｍ
；アルカリ金属）で示される。

アセチルサリチル酸ハライドとしては、アセチルサリチ
ル酸クロライド、アセチルサリチル酸ブロマイドが使用
可能である。該化合物は、無溶媒、又は不活性な有機溶
媒に溶解して使用される。

アセト酢酸エステルとしてはアセト酢酸メチル、アセト
酢酸エチル、アセト酢酸プロピル、アセト酢酸ブチル等
、種々のアルキルエステルが使用可能であり、経済的に
は安価なアセト酢酸メチルが有利である。

アセト酢酸エステルの使用量は、アセチルサリチル酸ハ
ライド１モルに対して１モル以上、好ましくは１．２〜
２モルが適当である。

アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
が経済的に有利である。アルカリは水溶液として系に添
加されるが、該アルカリ溶液の濃度としては２０〜５０
重債％、好ましくは４０〜５０重量％が適当である。

該アルカリの使用量としてはアセチルサリチル酸ハライ
ドの債により異なるため明確に規定出来ないが、一般に
アセト酢酸エステル１モルに対して２〜５モルが適当で
ある。

アルカリは必要量を全部反応開始時に仕込んでも良いが
、有利には化合物（ｉ）と（ｉｉ　）との反応時に連続
的、又は間欠的に系に供給する。

ケトン溶媒としては、プロパノン、２−ブタノン、２−
ペンタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタ
ノン、２−ヘキサノン、シクロヘキサノン、２−ヘプタ
ノン、２−オクタノン等、任意のケトンが使用可能であ
り、好ましくは炭素数４〜８のケトンが適当であり、よ
り好ましくは２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノ
ン、シクロヘキサノンが実用的である。ケトン溶媒の使
用量としては、アセチルサリチル酸ハライドに対し０．
５重量倍以上、好ましくは０．８〜ｌＯ重量倍が適当で
ある。

本発明においてはその効果を妨げない限り、ケトン溶媒
は単独で用いる場合のみならず、少量の水等の他の溶媒
と混合されて用いても良い。この場合、全反応溶媒中ケ
トン溶媒が１０〜８５重量％、好ましくは２０〜７０重
量％含まれることが必要である。

反応時には必要に応じて反応の途中で溶媒を追加仕込み
する等、任意の方法が採用可能である。

反応温度は、０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃が適
当である。反応時間は１〜５時間程度である。

第（ＩＩ）工程 上記反応生成液に鉱酸を加えて、α−〔２−ヒドロキシ
ベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を環化反応させて３
−アセチル−４−ヒドロキシクマリンを得る。

反応式は り （山）　　　　　　　　　　　　　　　　（ｉｖ）で示
される。

使用する鉱酸の種類としては、塩酸、硫酸、リン酸等が
使用可能であり、上記反応生成液がＰ　Ｈ３〜１程度に
なるまで該鉱酸を添加する。該酸性スラリー液から油剤
を用い３−アセチル−４−ヒドロキシクマリンを抽出し
、抽剤を留去後、油状分を含む結晶性の３−アセチル−
４ヒドロキシクマリンを得る。用いる油剤としては反応
溶媒に使用したケトンが望ましいが、トルエン、ベンゼ
ン、酢酸エチル等のエステル等一般的な有機溶媒が使用
可能である。

得られた３−アセチル−４−ヒドロキシクマリンは、こ
のまま次反応に供してもかまわないが、通常は炭素数１
〜４の低級アルコールで洗浄するか、該アルコールを溶
媒として還流溶解し、冷却して析出させる等して不純物
を取り除いた後、次反応に供する。

第（Ｉｌｌ）工程 硫酸存在下に３−アセチル−４−ヒドロキシクマリンを
脱アセチル化反応させて４−ヒドロキシクマリンを製造
する。

反応式は （ｉＶ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｖ）で
示される。

脱アセチル化反応は第（ＩＩ）工程で得られた化合物（
ｉｖ）に濃度８０〜１００％の硫酸を該化合物（ｉｖ　
）に対して６〜１５倍モル用い、反応温度８０〜１００
℃で３〜８時間程度行う。反応終了後、反応液を水の中
へ加え、析出物をか過し、４−ヒドロキシクマリンを得
る。

４−ヒドロキシクマリンをアセチルサリチル酸ハライド
に対し全収率７０〜８０％で得ることができる。

本発明の製造法によって得られた４−ヒドロキシクマリ
ンは、医薬、農薬、特に殺鼠剤等の中間原料として、産
業上極めて有用な化合物である。

［作　　用］ 本発明の方法では、特に第（Ｉ）工程で採用したケトン
溶媒は、第（Ｉ）工程の反応の際に反応系の泥状化、塊
状化を防止し、又、原料として安価なアセト酢酸メチル
を使用した際の４−ヒドロキシクマリンの収率を向上さ
せる。

［実施例及び対照例］ 以下実施例及び対照例を挙げて本発明を更に具体的に説
明する。

実施例１ 第（Ｉ）工程 アセト酢酸メチルＩ　０４．４９（０，９モル）とメチ
ルイソブチルケトン（４−メチル−２−ペンタノン）２
４０ｇの混合液に１５〜２０°Ｃに保ちながら、撹拌下
、濃度４０重量％の水酸化ナトリウム水溶液１３６．２
ｇ（Ｉ゜３６２モル）を２時間にわたり一定速度で加え
た。反応液温度を１５〜２０℃に保ちながら該水酸化ナ
トリウム水溶液の仕込み開始より１５分後から、アセチ
ルサリチル酸クロライド１２５ｇ（０，６モル）をメチ
ルイソブチルケトン６０１Ｆに溶解した液を、２時間に
わたり一定速度で加え反応を行った。続いて、メチルイ
ソブチルケトン６００９を加え、撹拌しながら濃度４０
重量％の水酸化ナトリウム水溶液１１４．６９Ｃ１，１
４６モル）を１時間かけて一定速度で連続仕込みを行っ
た。この時反応液の温度が３５℃まで上昇した。更に３
０分間撹拌を続けた。

第（Ｉｆ）工程 上記反応液に濃塩酸２６３ｇを加え（Ｐ　Ｈ１）、２５
〜３０℃で３０分間撹拌後、水４７０９、メチルイソブ
チルケトン３００９を加え、５０〜５５℃に保ち、析出
物が溶解した後有機層を分取した。残った水槽を更に２
５０ｇのメチルイソブチルケトンで抽出後、該有機層と
合わせて減圧下濃縮し、１５２．５９の褐色の油状分を
含む結晶を得た。

該結晶を更にＩｎｏｎｆ−ＩＩＦ減圧下４５℃で、１６
時間乾燥し、１２４．３９の褐色の固形分を得た。

第（ＩＩＩ）工程 濃度９７重量％の硫酸４７７９に、上記固形分１２４３
９を撹拌しながら加え、反応温度９０〜９５℃で４時間
保った。反応終了後、氷水２．４に９の中へ反応液を加
え、析出物を濾過し、得られたケーキを充分水洗後乾燥
した。この結果７４．９ｇの白色ないし微黄色の固体を
得た。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析し
た結果、４−ヒドロキシクマリンの純度は９７％であっ
た。

′Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲによる分析の結果、４−ヒドロキノ
クマリン（ｍ、ｐ、＝２１３°Ｃ（分解）〕であること
が判明した。

アセチルサリチル酸クロライドに対する４−ヒドロキシ
クマリンの収率は７４．７％であった。

実施例２ 実施例１でアセト酢酸メチルをアセト酢酸エチル１１７
．１９、及びメチルイソブチルケトンをメチルエチルケ
トン（２−ブタノン）に変えた以外は同様に反応を行っ
た。

使用したアセチルサリチル酸クロライドに対する４−ヒ
ドロキシクマリンの収率は７２．６％であった。

実施例３ 下記の２点以外は実施例１と同様に反応を行った。

■第（ＩＩ）工程で得られた褐色の油状分を含む結晶に
１５１．８９メタノ一ル３００ｇを加え５０°Ｃ迄加温
した後、１５〜２５℃迄冷却し吸引濾過した。更に得ら
れたケーキを少量のメタノールで洗浄し、プリズム状の
淡褐色結晶１１５．２９（メタノール１６．４重量％含
有）を得た。

該結晶は乾燥することなく第（ＩＩＩ）工程で使用した
。

■第（Ｉ［Ｉ）工程では、仕込み時に、上記プリズム状
淡褐色結晶を１１５．２９、濃度９７重量％硫酸３８０
９、更に新たに硫酸水素ナトリウム（Ｉ水塩）５６ｇを
加える以外は実施例１第（Ｉ［Ｉ）工程と同様に反応を
行った。

使用したアセチルサリチル酸クロライドに対する４ヒド
ロキシクマリンの収率は７４．４％であった。

対照例１ 実施例１でメチルイソブチルケトンをトルエンに変えた
以外は同様に反応を行った。

第（Ｉ）工程において系は泥状ないし塊状化し、撹拌が
困難であった。反応をつづけた結果、使用したアセチル
サリチル酸クロライドに対する４−ヒドロキシクマリン
の収率は５１％であった。

対照例２ ヂエコスロバキア国特許１５３８２９号公報に従い反応
を行った。

第（Ｉ）工程 アセト酢酸エチル８３．８９（０，６４５モル）、氷水
＋ｏｓｇの混合液に０〜５℃に保ちながら、撹拌下４０
重量％水酸化ナトリウム水溶液５７ｇ（０，５７モル）
を加えた。これにアセチルサリチル酸クロライド１００
ｇ（０，５モル）をトルエン５０ｇに溶解した溶液（Ａ
）のうち７５ｇを３０分間で一定速度で加えた。次に４
０重量％水酸化ナトリウム水溶液２８．１（０，２８モ
ル）を１０分間で加えた後、前記溶液（Ａ）の３７．５
９を反応温度０〜５℃で２０分間で滴下した。再び反応
温度Ｏ〜５°Ｃで４０重１％水酸化ナトリウム水溶液２
８．０９を１０分間で加えた後、溶液（Ａ）３７．５９
を２０分間にわたり滴下する。更に０〜５℃で２０分間
撹拌後、４０重量％水溶液９５．５ｇ（０，９５５モル
）を加え３０分間撹拌した。次いで水を８０９加え、３
０分間撹拌した。

（この時点まで反応系は泥状化ないし塊状化し、撹拌は
極めて困難であった。） 更に水１に９を加え８０℃に加温した。

以下の工程は実施例１の第（■）、第（［）工程に準じ
て行った。

高速液体クロマトグラフィーにより分析（内部標準使用
）の結果、純度は９７％であった。

アセチルサリチル酸クロライドに対する。４−ヒドロキ
シクマリンの収率は７６％であった。

対照例３ 対照例２でアセデルサリチル酸クロライドを溶解する溶
媒をトルエンからアセトンにかえた以外は同様に反応を
行った。

対照例２と同様に第（Ｉ）工程では反応系は泥状化し、
撹拌は極めて困難であった。

使用したアセチルサリチル酸クロライドに対する４ヒド
ロキンクマリンの収率は７０％であった。

対照例４ 対照例３でアセト酢酸エチルをアセト酢酸メチル７４８
νに変えた以外は同様に反応を行った。

対照例２と同様に第（Ｉ）工程では反応系は泥状化し、
撹拌は極めて困難であった。

使用したアセチルサリチル酸クロライドに対する４−ヒ
ドロキシクマリンの収率は５３％であった。

［効　　果］ 前記の如く本発明の製造法は、特に第（Ｉ）工程で反応
溶媒としてケトン溶媒を採用した点に特徴があり、この
ケトン溶媒の採用により第（Ｉ）工程の反応の際、従来
法と異なり反応系の泥状化、塊状化が防止され、撹ｒＩ
！が容易になり、又、原料として安価なアセト酢酸メチ
ルを使用した際の収率をも向上させられるという効果を
有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ I ）ケトン溶媒中、アルカリの存在下でアセチルサ
   リチル酸ハライドとアセト酢酸エステルを反応させて、
   α−〔２−ヒドロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ
   塩を得る工程、 （II）上記反応生成液に鉱酸を加えて、α−〔２−ヒド
   ロキシベンゾイル〕アセト酢酸アルカリ塩を環化反応さ
   せて３−アセチル−４−ヒドロキシクマリンを得る工程
   、 （III）硫酸存在下に３−アセチル−４−ヒドロキシク
   マリンを脱アセチル化反応させて４−ヒドロキシクマリ
   ンを得る工程 の組合せよりなる４−ヒドロキシクマリンの製造法。