JPH0238595B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本発明は特定の新規なスペクチノマイシン
（spectinomycin）類似体類のアノマー類および
該アノマー類の混合物類に関する。また、本発明
はスペクチノマイシン類似体を生成するのに使用
される新規な中間体類にも関する。更に本発明は
スペクチノマイシンの製造方法にも関する。 スペクチノマイシンは下記の構造方で示される
公知の抗生物質である。 従来、スペクチノマイシンは微生物学的方法に
よつて製造されてきた。例えば、この微生物学方
法はBergy等に付与された米国特許第3234092号
明細書に開示されている。 スペクチノマイシンの幾つかの類似体が
Rosenbrook，Jr.等によつて“J.Antibiotics”
28，953頁，960頁（1975）および“J.
Antibiotics”31，451頁（1978）に報告されてい
る。更に、Carney等はスペクチノマイシンのク
ロルデオキシ誘導体を“J.Antibio―tics”30，
960頁（1977）に開示した。更に、Foley等によ
つて９―エピ―４―（Ｒ）―ジヒドロスペクチノ
マイシンが“J.Org.Chem.”，43，22，4355〜
4359頁（1978）に報告されている。 しかしながら、前掲の公知文献に開示されたス
ペクチノマイシン類似体類および誘導体類のどれ
も、その生物学的作用については全く報告がなさ
れていない。 Lemieuxは“Can.J.Chem.”51，53頁（1973）
に次の反応式、 ［式中、CBzはカルボベンジルオキシである。］ で示される様な２―ジオキシストレプトアミン(1)
の５―ヒドロキシ基とトリ―Ｏ―アセチル―２―
デオキシ―２―ニトロソ―α―Ｄ―グリコピラノ
シルクロリド(2)とを優先的に反応させてα―プソ
イドジサツカライド(3)を生成する化学的製造方法
を開示している。この化学的製造方法は本発明の
方法に最も近似した公知方法である。 Mallams等はこのLemieuxの方法をジおよび
トリサツカライド類の合成に布延し、“J.Chem.
Soc.”，Perkin，1118頁（1976）に報告してい
る。 Lemieux等は、“Can.J.Chem.”51，19頁
（1973）に、また、Mallams等は“J.Chem.Soc.”
Perkin，1097頁（1976）にオキシムの除去を
報告している。 本発明の化合物類は次式で示される化合物類
のアノマー類および該アノマー類の混合物類であ
る。 ［式中、Ｒは
（spectinomycin）類似体類のアノマー類および
該アノマー類の混合物類に関する。また、本発明
はスペクチノマイシン類似体を生成するのに使用
される新規な中間体類にも関する。更に本発明は
スペクチノマイシンの製造方法にも関する。 スペクチノマイシンは下記の構造方で示される
公知の抗生物質である。 従来、スペクチノマイシンは微生物学的方法に
よつて製造されてきた。例えば、この微生物学方
法はBergy等に付与された米国特許第3234092号
明細書に開示されている。 スペクチノマイシンの幾つかの類似体が
Rosenbrook，Jr.等によつて“J.Antibiotics”
28，953頁，960頁（1975）および“J.
Antibiotics”31，451頁（1978）に報告されてい
る。更に、Carney等はスペクチノマイシンのク
ロルデオキシ誘導体を“J.Antibio―tics”30，
960頁（1977）に開示した。更に、Foley等によ
つて９―エピ―４―（Ｒ）―ジヒドロスペクチノ
マイシンが“J.Org.Chem.”，43，22，4355〜
4359頁（1978）に報告されている。 しかしながら、前掲の公知文献に開示されたス
ペクチノマイシン類似体類および誘導体類のどれ
も、その生物学的作用については全く報告がなさ
れていない。 Lemieuxは“Can.J.Chem.”51，53頁（1973）
に次の反応式、 ［式中、CBzはカルボベンジルオキシである。］ で示される様な２―ジオキシストレプトアミン(1)
の５―ヒドロキシ基とトリ―Ｏ―アセチル―２―
デオキシ―２―ニトロソ―α―Ｄ―グリコピラノ
シルクロリド(2)とを優先的に反応させてα―プソ
イドジサツカライド(3)を生成する化学的製造方法
を開示している。この化学的製造方法は本発明の
方法に最も近似した公知方法である。 Mallams等はこのLemieuxの方法をジおよび
トリサツカライド類の合成に布延し、“J.Chem.
Soc.”，Perkin，1118頁（1976）に報告してい
る。 Lemieux等は、“Can.J.Chem.”51，19頁
（1973）に、また、Mallams等は“J.Chem.Soc.”
Perkin，1097頁（1976）にオキシムの除去を
報告している。 本発明の化合物類は次式で示される化合物類
のアノマー類および該アノマー類の混合物類であ
る。 ［式中、Ｒは
【式】および
【式】
からなる群から選択される；
R1〜R4は同一であるか、若しくは異なり、水
素、低級アルキル、低級ハロアルキル、または−
CH2OH、あるいはこれらの異性体である。ただ
し、R3およびR4のうち一方は水素である； R5は水素である： R6〜R14は同一であるか、若しくは異なり、水
素または低級アルキルである。ただし、R7およ
びR8のうち一方は必ず水素であつて、R11および
R12のうち一方は同様に必ず水素である； ＢおよびB1はヒドロキシである；および Ａは酸素である。； ただし、式 で示される化合物を除く。］ 式の化合物の構造中に示した炭素原子の位置
を示す数字は以下の記載において本発明を説明す
るために使用される。 本発明の化合物類は式の化合物類の水和物を
含む。これらの化合物類は3′位が水和されてい
る。構造式で示せば次の通りである。 ［式中、Ａ、Ｂ、B1、ＲおよびR6〜R14は前記に
定義したものと同一である。］また、式および
′の化合物類の薬理学的に許容される塩類も本
発明の化合物類の中に含まれる。 本書における置換基の定義において、 “−（CH2）o−”基は例えば直鎖アルキル基お
よびその異性体類を含む； “低級アルキル”とはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、およびこれらの異性体類を意味する； “アシル”とはホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ペンチオニルおよびこれらの異
性体類を意味する； “アラルキル”とはベンジル、フエネチル、フ
エンプロピル、フエンブチル、フエンペンチル、
ジフエニルメチル、ジフエニルオクチル、および
これらの異性体類およびフルオレニルメチルを意
味する； “低級ハロアルキル”は−（CH2）−ハロおよび
これらの異性体類を意味し、この基は１個〜３個
のハロゲン置換基を含む； “ハロ”とはフルオロ、クロル、ブロモおよび
ヨードを意味する； “アラルコキシカルボニル”とはベンジルオキ
シカルボニル、フエネトキシカルボニル、フエン
プロポキシカルボニル、フエンブトキシカルボニ
ル、フエンペントキシカルボニル、ジフエニルメ
トキシカルボニルジフエニルオクトキシカルボニ
ルおよびこれらの異性体類およびフルオレニルメ
トキシカルボニルを意味する； 本書の全体を通じて、２個以上のヒドロキシま
たはアルコキシ基が糖部分に存在する場合、それ
らは同一であつても、異なつていてもよい。 本発明はまた、スペクチノマイシン様化合物類
の化学的製造方法に関する。 従つて、本発明の方法はグリコシド結合、即
ち、式の化合物の′位における立体化学の重
要性を具現する。 “α―アノマー”という用語は環系の平面下の
1′置換基を意味し、“β―アノマー”という用語
は環系の平面上の1′置換基を意味する。特に、
“β―アノマー”とはスペクチノマイシンに対応
するＣ―1′配置を有するアノマー類を意味する。 本発明の化合物のうちで所望の生物学的作用を
示すものは、該化合物のβ―アノマー類である。
このグリコシド性配置は前記のスペクチノマイシ
ン中に見い出される。従つて、1′位における適性
な選択性はスペクチノマイシンの生物学的に有効
な類似体を得るのに望ましい。 アクチナミンまたはアクチナミンは誘導体類は
後記の式で示されるアミノシクリトール
（amino―cyclitol）類を含む； “糖”は置換ピラン類、天然ならびに合成糖
類、鏡像体類および非鏡像体類を意味する。 本発明の方法はスペクチノマイシンの類似体で
ある抗菌性化合物類の選択的な化学的全合成方法
として利用できる点で有用である。従来の方法は
各種のスペクチノマイシン類似体を生成するには
必ずしも適切な方法ではなかつた。該従来方法は
デルタ―ヒドロキシオキシム類をデルタ―ヒドロ
キシケトン類に変換することによつて生物学的作
用を有する六員のスペクチノマイシン様構造のヘ
ミケタールを生成する。 アミノ保護基を有するアクチナミンまたはアミ
ノシクリトール出発化合物はＣ―２、Ｃ―４また
はＣ―６位にもあるβまたはαヒドロキシ基を保
護することなくＣ―５位のヒドロキシ基の位置で
優先的に反応し、スペクチノマイシン様配置を生
成することが見い出された点で本発明の方法は更
に有用であると思われる。従つて驚くべきこと
に、アクチナミン出発化合物のＣ―５位以外の位
置におけるヒドロキシ基の困難で煩しい保護処理
は本発明の方法では全く不必要である。本発明の
方法の別の利点は脱離反応によつてＣ―3′位のカ
ルボニル基がそのままで、またはマスキングされ
た形あるいは潜入した形で選択的に形成されるこ
とである。Ｃ―3′位のカルボニル基はスペクチノ
マイシンの特に重要な特徴点であるが得るのが困
難である。 本発明の新規な方法は下記の反応式によつて表
現することができる。 ［式中、Ｒは
素、低級アルキル、低級ハロアルキル、または−
CH2OH、あるいはこれらの異性体である。ただ
し、R3およびR4のうち一方は水素である； R5は水素である： R6〜R14は同一であるか、若しくは異なり、水
素または低級アルキルである。ただし、R7およ
びR8のうち一方は必ず水素であつて、R11および
R12のうち一方は同様に必ず水素である； ＢおよびB1はヒドロキシである；および Ａは酸素である。； ただし、式 で示される化合物を除く。］ 式の化合物の構造中に示した炭素原子の位置
を示す数字は以下の記載において本発明を説明す
るために使用される。 本発明の化合物類は式の化合物類の水和物を
含む。これらの化合物類は3′位が水和されてい
る。構造式で示せば次の通りである。 ［式中、Ａ、Ｂ、B1、ＲおよびR6〜R14は前記に
定義したものと同一である。］また、式および
′の化合物類の薬理学的に許容される塩類も本
発明の化合物類の中に含まれる。 本書における置換基の定義において、 “−（CH2）o−”基は例えば直鎖アルキル基お
よびその異性体類を含む； “低級アルキル”とはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、およびこれらの異性体類を意味する； “アシル”とはホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ペンチオニルおよびこれらの異
性体類を意味する； “アラルキル”とはベンジル、フエネチル、フ
エンプロピル、フエンブチル、フエンペンチル、
ジフエニルメチル、ジフエニルオクチル、および
これらの異性体類およびフルオレニルメチルを意
味する； “低級ハロアルキル”は−（CH2）−ハロおよび
これらの異性体類を意味し、この基は１個〜３個
のハロゲン置換基を含む； “ハロ”とはフルオロ、クロル、ブロモおよび
ヨードを意味する； “アラルコキシカルボニル”とはベンジルオキ
シカルボニル、フエネトキシカルボニル、フエン
プロポキシカルボニル、フエンブトキシカルボニ
ル、フエンペントキシカルボニル、ジフエニルメ
トキシカルボニルジフエニルオクトキシカルボニ
ルおよびこれらの異性体類およびフルオレニルメ
トキシカルボニルを意味する； 本書の全体を通じて、２個以上のヒドロキシま
たはアルコキシ基が糖部分に存在する場合、それ
らは同一であつても、異なつていてもよい。 本発明はまた、スペクチノマイシン様化合物類
の化学的製造方法に関する。 従つて、本発明の方法はグリコシド結合、即
ち、式の化合物の′位における立体化学の重
要性を具現する。 “α―アノマー”という用語は環系の平面下の
1′置換基を意味し、“β―アノマー”という用語
は環系の平面上の1′置換基を意味する。特に、
“β―アノマー”とはスペクチノマイシンに対応
するＣ―1′配置を有するアノマー類を意味する。 本発明の化合物のうちで所望の生物学的作用を
示すものは、該化合物のβ―アノマー類である。
このグリコシド性配置は前記のスペクチノマイシ
ン中に見い出される。従つて、1′位における適性
な選択性はスペクチノマイシンの生物学的に有効
な類似体を得るのに望ましい。 アクチナミンまたはアクチナミンは誘導体類は
後記の式で示されるアミノシクリトール
（amino―cyclitol）類を含む； “糖”は置換ピラン類、天然ならびに合成糖
類、鏡像体類および非鏡像体類を意味する。 本発明の方法はスペクチノマイシンの類似体で
ある抗菌性化合物類の選択的な化学的全合成方法
として利用できる点で有用である。従来の方法は
各種のスペクチノマイシン類似体を生成するには
必ずしも適切な方法ではなかつた。該従来方法は
デルタ―ヒドロキシオキシム類をデルタ―ヒドロ
キシケトン類に変換することによつて生物学的作
用を有する六員のスペクチノマイシン様構造のヘ
ミケタールを生成する。 アミノ保護基を有するアクチナミンまたはアミ
ノシクリトール出発化合物はＣ―２、Ｃ―４また
はＣ―６位にもあるβまたはαヒドロキシ基を保
護することなくＣ―５位のヒドロキシ基の位置で
優先的に反応し、スペクチノマイシン様配置を生
成することが見い出された点で本発明の方法は更
に有用であると思われる。従つて驚くべきこと
に、アクチナミン出発化合物のＣ―５位以外の位
置におけるヒドロキシ基の困難で煩しい保護処理
は本発明の方法では全く不必要である。本発明の
方法の別の利点は脱離反応によつてＣ―3′位のカ
ルボニル基がそのままで、またはマスキングされ
た形あるいは潜入した形で選択的に形成されるこ
とである。Ｃ―3′位のカルボニル基はスペクチノ
マイシンの特に重要な特徴点であるが得るのが困
難である。 本発明の新規な方法は下記の反応式によつて表
現することができる。 ［式中、Ｒは
【式】および
【式】
からなる群から選択される；
R1〜R4は同一であるか、若しくは異なり、水
素、低級アルキル、低級ハロアルキル、または−
CH2OH、あるいはこれらの異性体である。ただ
し、R3およびR4のうち一方は水素である； R5は水素である： R6〜R14は同一であるか、若しくは異なり、水
素または低級アルキルである。ただし、R7およ
びR8のうち一方は必ず水素であつて、R11および
R12のうち一方は同様に必ず水素である； ＢおよびB1はヒドロキシである；および Ａは酸素である。 ただし、式 で示される化合物を除く。］ 本発明の方法の一層特定的な実施例態様は次の
反応式によつて表現される。 通常α―アノマーおよびβ―アノマーの双方が
前記の方法の工程１におけるカツプリング反応に
よつて同時に生成されるが、事後のいずれかの工
程でα―アノマーからβ―アノマーを分離するこ
とによつてβ―アノマーのみを選択的に得ること
ができる。同様に第１工程のカツプリング反応で
利用可能なエナンチオマー糖を使用することによ
つてβ―アノマーを高い割合で得ることができ
る。また、中間体あるいは最終生成物をエピメル
化するとβ―アノマーの生成量を高めることがで
きる。更に、活性なアノマーが混在する結果とし
て生物学的作用が存在すればアノマー類の混合物
類それ自体も抗菌剤として使用できる。 従つて、“化合物のアノマー類および該アノマ
ー類の混合物類”とは抗菌作用を有する本発明の
範囲内にあるスペクチノマイシン類似体も含む。
β配置のものが本発明の活性アノマーであるが、
アノマー類および該アノマー類の混合物類という
用語はβ配置のものに限定される趣旨ではない。
なぜなら、新規なα―アノマー類は生物学的作用
を減損させることなくアノマー類の混合物中に存
在できるからである。また、スペクチノマイシン
類似体のα―アノマー類はある場合には、該類似
体の活性体形に好都合にアノマー化させることが
可能である。従つて、α―配置のものは本発明の
方法のどの工程においても排除されない。 一方、本発明で使用する化合物類はβ―配置を
有する化合物類である。なぜなら、これらアノマ
ー類は抗菌作用を示すからである。これらアノマ
ー類の分離は本発明のどの工程においても行うこ
とができる。本発明の好ましいβ―アノマー類お
よび方法は次式で示される様な第2′位および第６
位の炭素原子の位置にヒドロキシル基を有する化
合物類である。 ［式中の全ての置換基は前記定義に同じ。］ 更に、本発明の別の目的は本発明の方法で有用
な新規な中間体類を提供することである。 これらの中間体類としては次のものがあげられ
る。 (i) 次式で示される化合物類のアノマー類および
該アノマー類の混合物類。 ［式中、Ｒは
素、低級アルキル、低級ハロアルキル、または−
CH2OH、あるいはこれらの異性体である。ただ
し、R3およびR4のうち一方は水素である； R5は水素である： R6〜R14は同一であるか、若しくは異なり、水
素または低級アルキルである。ただし、R7およ
びR8のうち一方は必ず水素であつて、R11および
R12のうち一方は同様に必ず水素である； ＢおよびB1はヒドロキシである；および Ａは酸素である。 ただし、式 で示される化合物を除く。］ 本発明の方法の一層特定的な実施例態様は次の
反応式によつて表現される。 通常α―アノマーおよびβ―アノマーの双方が
前記の方法の工程１におけるカツプリング反応に
よつて同時に生成されるが、事後のいずれかの工
程でα―アノマーからβ―アノマーを分離するこ
とによつてβ―アノマーのみを選択的に得ること
ができる。同様に第１工程のカツプリング反応で
利用可能なエナンチオマー糖を使用することによ
つてβ―アノマーを高い割合で得ることができ
る。また、中間体あるいは最終生成物をエピメル
化するとβ―アノマーの生成量を高めることがで
きる。更に、活性なアノマーが混在する結果とし
て生物学的作用が存在すればアノマー類の混合物
類それ自体も抗菌剤として使用できる。 従つて、“化合物のアノマー類および該アノマ
ー類の混合物類”とは抗菌作用を有する本発明の
範囲内にあるスペクチノマイシン類似体も含む。
β配置のものが本発明の活性アノマーであるが、
アノマー類および該アノマー類の混合物類という
用語はβ配置のものに限定される趣旨ではない。
なぜなら、新規なα―アノマー類は生物学的作用
を減損させることなくアノマー類の混合物中に存
在できるからである。また、スペクチノマイシン
類似体のα―アノマー類はある場合には、該類似
体の活性体形に好都合にアノマー化させることが
可能である。従つて、α―配置のものは本発明の
方法のどの工程においても排除されない。 一方、本発明で使用する化合物類はβ―配置を
有する化合物類である。なぜなら、これらアノマ
ー類は抗菌作用を示すからである。これらアノマ
ー類の分離は本発明のどの工程においても行うこ
とができる。本発明の好ましいβ―アノマー類お
よび方法は次式で示される様な第2′位および第６
位の炭素原子の位置にヒドロキシル基を有する化
合物類である。 ［式中の全ての置換基は前記定義に同じ。］ 更に、本発明の別の目的は本発明の方法で有用
な新規な中間体類を提供することである。 これらの中間体類としては次のものがあげられ
る。 (i) 次式で示される化合物類のアノマー類および
該アノマー類の混合物類。 ［式中、Ｒは
【式】および
【式】
より成る群から選択される；
R1〜R4は同一であるか、若しくは異なり、
水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、また
は−CH2OH、あるいはこれらの異性体であ
る。ただし、R3およびR4のうち一方は水素で
ある； R5は水素である： R6、R9、R10、R13およびR14は水素である； R′7、R′8、R′11およびR′12は同一であるか、
若しくは異なり、アラルコキシカルボニル保護
基または低級アルキルである；ただし、R′7お
よびR′8のうち一方は必ず保護された基であつ
て、R′11およびR′12のうち一方も同様に保護さ
れた基である； R15は水素またはアシルである； Ａは酸素である；および ＢおよびB1はヒドロキシである； ただし、化合物が、CBzがカルボベンジルオ
キシである式 で示される化合物を除く。］ (ii) 次式ｂで示される化合物類のアノマー類お
よび該アノマー類の混合物類。 ［式中、R1〜R3は同一であるか、若しくは異
なり、水素、−CH2OH、またはＸがアシルで
ある−CH2OX、あるいはこれらの異性体であ
る； R5は水素である； R6、R9、R10、R13およびR14は水素である； R′7、R′8、R′11およびR′12は同一であるか、
若しくは異なり、アラルコキシカルボニル保護
基または低級アルキルである；ただし、R′7お
よびR′8のうち一方は必ず保護された基であり、
R′11およびR′12のうち一方は同様に必ず保護さ
れた基である； R16は低級アルキルである； Ａは酸素である；および ＢおよびB1はヒドロキシである。］ 式ｂの化合物において、ヘミケタールは完
全または部分的な開環ケトン形をとり得る。こ
れらの二種の形状は次の様な平衡状態で存在で
きる。 スペクチノマイシンの新規な類似体類および
該類似体類を生成するのに必要な中間体類は前
記の反応式に示した様な方法に従つて製造でき
る。また、本発明の方法はスペクチノマイシン
および各種のスペクチノマイシン類似体の一般
的製造方法である。スペクチノマイシンは独特
な大構造をもつたアミノシクリトール抗生物質
である。スペクチノマイシンはβ―グリコシド
結合およびヘミケタール結合の双方によつてア
クチナミンに縮合された単糖成分であるという
点で独特な製造を有する。この独特な縮合構造
を有する類似体を製造するための本発明の方法
は糖誘導体と保護アクチナミンとをカツプリン
グさせる合成方法である。糖は天然物または合
成物、鏡像体または非鏡像体のいずれであつて
もよい。 本発明の方法は前記の反応式表によつて図示さ
れる様な基本的な２工程から成る。工程 １は次
のような副次工程から成る。 工程１の別の実施態様は次のとうりである。 工程1aを実施する前にアクチナミン誘導体の
二個のアミノ基をアラルコキシカルボニルの様な
保護基で各々保護しておく。これら保護基はこの
目的にとつて当業界で周知なものである。例え
ば、アミノ酸類のカルボベンジルオキシおよびカ
ルボ―ｔ―ブチルオキシ誘導体類の製造と除去に
ついて、R.A.Boissonas Chapterが“Advances
in Organic Chemistry”，13：159〜190（1963）
に発表した“ペプチド類の合成に使用されたアミ
ノ保護基の選択的除去”という論文を参考にする
ことができる。また、アミノ基を保護するために
ｔ―ブチルオキシカルボニル基を使用することに
関してはBOC―OHと標題されたALDRICH
Technical Information Bulletin（1976年９月）
を参考にすることができる。この様なアクチナミ
ンは例えば、Suami等が“Bull.Chem.Soc.
Japan”，43，1843（1970）に開示した当業界で周
知の方法によつて製造できる。 糖類は市販されており、また、例えば
Mochalin等によつて“Chem.Het.Comp.”，699
（1977）（KHIM Geterotsiklsoedin，867（1977）
の英語板）に開示されており公知である。工程
1aは式のアクチナミンと式ａ、ｂまたは
ｃの糖との間でカツプリング反応させることか
ら成る。工程１におけるカツプリング反応はＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドまたはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジメトキシメタン
の様な類似の溶剤の溶液中で、時には塩基の存在
下で行われる。この反応はLemieux等が“Can.J.
Cem.”，51，53（1973）に開示した同様な反応の
様に室温および大気圧の窒素雰囲気下で最も効果
的に実施される。反応温度の範囲は一般に０℃〜
45℃である。0.01M〜0.5Mの濃度のアクチナミ
ン溶液に添加される0.01M〜0.5Mの活性槽の溶
剤溶液のモル比は、反応混合物中の糖対アクチナ
ミンのモル比が0.2〜４の範囲となるような比で
ある。好ましい反応条件は溶剤としてジメチルホ
ルムアミドを使用し、糖対アクチナミンの比率が
３対２〜２対３の範囲内であり、20℃〜30℃の反
応温度を使用することである。反応時間は１時間
〜１週間の範囲に及ぶが、24時間〜48時間が好ま
しい。 生成された式ａ、ｂまたはｃのオキシム
は一般に濃縮することによつて、または過剰量の
水と共に激しく撹拌しながら濃縮することによつ
て反応混合物から単離される。得られた固形物を
クロロホルムに溶解させ、そして、続いて、乾固
するまで蒸発させ粗製オキシム中間体を得る。α
およびβ―アノマー類はシリカゲルカラムをメタ
ノール／クロホルム混液（１対99〜２対98）で溶
解しながらクロマトグラフすることによつて別々
に分離できる。しかしながら、抽出法、晶出法、
クロマトグラフ法およびこれらの併用等の通常の
回収方法も当然使用できる。工程1bは式の化
合物のオキシム基を除去して前記式の環状ヘミ
ケタールを生成する工程である。工程1bにおけ
る反応はLemieux等が“Can.J.Chem.”、51、19
（1973）に開示した方法およびMallans等が“J.
Chem.Soc.”、Perkins、1097（1976）に開示し
た方法と同様な脱オキシム化方法を用いて行う。
脱オキシム化方法は例えば式の化合物の粗オキ
シムまたは分離したαおよびβ―オキシムのいず
れかを溶剤に溶解し、続いてアセトアルデヒドお
よび塩酸を添加することによつて行う。溶剤中の
オキシムの初期濃度は0.01M〜1.5Mである。し
かし、0.1M〜0.3Mが好ましい。アルデヒド対オ
キシムのモル比は１対１〜80対１である。1N塩
酸はオキシムに対して約２対３の比率で添加され
る。反応混合物を室温で3.75時間〜５日間撹拌
し、その時点で更に15分間撹拌しながら炭酸ナト
リウムを添加できる。別法として、濃縮物を直接
クロマトグラフし、該シリカゲルを精製中に塩化
水素を除去する。 式の中間体は前記の様な常法で回収する。回
収法の一例を示せば、濾液を調製し、真空中で乾
固するまで蒸発させ粗生成物を得る。更に、この
生成物はクロロホルム／メタノール混合溶離剤
（約95対５）を使用し、シリカゲルでクロマトグ
ラフすることによつて繰り返し分画化できる。得
られた画分が薄層クロマトグラフで分析し、同じ
成分を含有している画分を集め、次いで真空中で
乾固するまで蒸発させ、式のヘミケタノールの
αおよびβ―アノマー類を分離する。 重炭酸ナトリウム以外の塩基も工程1bで使用
できるが、この工程では非加水分解条件を維持す
ることが絶対に必要である。その理由は、本発明
の類似体の製造に有用で安定な環化中間体類と全
く異なつた中間体の生成を避けるためである。従
つて、使用する塩基はアテートに悪影響を及ぼさ
ない様なものでなければならない。即ち、過剰量
の水酸化類は使用できない。この様な目的に有用
な塩基としては例えば、ベンゾエート類またはリ
ン酸カリウムなどがあげられる。 使用可能な溶剤はアセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、エーテルまたはジメチルホルムアミド
などである。好ましい溶剤はアセトトリルであ
る。 工程1cは式の化合物の糖部分に存在する１個
または２個のヒドロキシ基を除去し、そして、Ｃ
―4′位からのβ―脱離によてＣ―3′位にカルボニ
ル基を生成させて式の化合物を得ることから成
る。二番目の脱離はＣ―6′位から起こり、Ｃ―
4′位、Ｃ―5′位にオレフインを生成する。この工
程は塩基系の存在下で、約０℃〜80℃の温度で約
２時間〜１週間にわたつて行われる。使用可能な
塩基系としては重炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジンおよびアルコキサイドなどがあげら
れる。好ましい系は重炭酸カリウム／アセトニト
リルである。１〜20モル当量の塩基を使用できる
が１〜10モル当量が好ましい。 工程1cを行う方法は同様に式の中間体の糖部
分およびアクチナミン部分に存在する特定の保護
基に依存する。一般に、糖部分に存在する保護基
はアクチナミン部分にある保護基よりも容易に除
去される。脱離によつて重要なＣ―3′位のカルボ
ニル基をそのままの形で、または潜伏形で緩和
に、しかも、選択的に生成できる点で工程1cは新
規な方法である。 脱離を受けるＣ―4′およびＣ―6′誘導体類は米
国特許出願御20073号明細書に開示されている。
例えば、アセテートは酢酸を脱離し、ベンゾエー
トは安息香酸を脱離し、ベンジルエーテル類はベ
ンジルアルコールを脱離し、ハロゲン化物はハロ
ゲン化水素を脱離する。これらは工程1cで生起す
る脱離の事例を限定するものではない。 本発明の中間体類、特に、工程1cの生成物類は
各種の類似体類の合成材料として有用である。こ
れは、ハロゲン化、還元、酸化、連鎖延長等のよ
うな公知の方法によつて中間体類の官能基を変化
させることによつて行なわれる。 本発明のある場合には、脱離工程1cはＣ―3′位
にある酸素原子上の置換基をＣ―2′位の酸素原子
に転移させＣ―3′位にカルボニル基を生成させる
ことによつて行う。この様な反応は式ａの式
ａの化合物への変換および式ｃの化合物の式
ｃの化合物への変換によつて例証される。他の場
合では、Ｃ―3′位にある酸素原子上の置換基は、
マスキングされたまたは潜伏形のＣ―3′位カルボ
ニル基を生成する様には転移しない。エノール誘
導体類はヘミケタール類または開環したケトン性
異性体類若しくはこれら二種の形の混合物として
存在できる。 前記のいずれの事例もＣ―3′位にカルボニル基
を有するスペクチノマイシン類似体類を究極的に
生成する新規で有用な選択的方法である。マスキ
ングされたまたは潜伏形のＣ―3′位カルボニル基
を含有する中間体類は独特な化学的特性を有す
る。即ち、該特性によつて、ハロゲン化、アルキ
ル化、アシル化、酸化等の様な公知の方法で該中
間体類を容易に変形させることができる。最後
に、マスキングされた、または潜伏形のＣ―3′位
カルボニル基は、従来のものに比べて極めて安定
である。特に塩基に対して安定である。その結
果、該カルボニル基は一層多様で一層容易に単離
される中間体類の一部をなす。 式の化合物は沈殿法、晶出法または濃縮法次
いでクロマトグラフ法を行うといつた様な常法で
反応混合物から除去される。 工程1bは糖の環状部分の１箇所または数箇所
から保護基を除去することから成る。通常、Ｃ―
2′、Ｃ―3′またはＣ―6′位に存在する保護基を除
去する。この反応は保護基の性質、使用可能な酸
および／または塩基に依存する。式ａの化合物
から式ａの化合物へ、または式ｃの化合物か
ら式ｃの化合物への変換に用いられる様に、塩
基を使用する場合、加水分解は−10℃〜50℃で５
分間〜10時間にわたつて行われる。好ましい反応
条件は20〜30℃で１〜20時間である。 使用可能なアルコールはメタノール、エタノー
ル、およびイソプロパノールである。メタノール
が好ましい。生成物の価値をそこなわない塩基で
あればどのような塩基も使用できる。例えば、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、リ
ン酸水素二カリウム、トリエチルアミン、酒石酸
ナトリウムカリウムなどを使用できる。好ましい
触媒はリン酸二カリウムである。式b′の化合物
を式ｂの化合物に変換する二段階工程のうちの
第１工程では、Ｃ―6′位のアセチル基が前記の塩
基性アルコーリシス条件によつて選択的に除去さ
れ、一方、Ｃ―３位のメトキシ基はそのままの状
態で残される。 糖の環状部分に存在する保護基を除去するに酸
触媒も同様に使用できる。例えば、前記の様に塩
基を使用することによつて式ｂの化合物からＣ
―6′位のアセチル基を除去した後、残つたＣ―
3′位の保護基をひきつづき酸で処理することによ
つて除去し式ｂの化合物を生成できる。別法と
して、酸触媒を使用することによつて一工程で式
ｂの化合物を式ｂの化合物に変換できる。 酸触媒による保護基除去反応は通常、０〜80
℃、好ましくは20〜30℃で１時間〜３日間、好ま
しくは２時間から２日間にわたつて行われる。塩
酸、パラ―トルエンスルホン酸またはリン酸の様
な酸を使用できる。塩酸を使用することが好まし
い。溶剤は水性テトラヒドロフラン、水性ジメト
キシエタン、メタノールまたはエタノールなどで
ある。メタノールまたは水性テトラヒドロフラン
を使用することが好ましい。 ある場合には、前記の工程1bの実施に必要と
される特定の保護基除去条件を満たす工程２の反
応例を使用することによつて、工程1bと工程２
とを併呑させることが好ましい。例えば、工程２
をピリジンの添加されたイソプロパノール中で行
う場合、式ａの中間体はスペクチノマイシン抗
生物質に変換される。この事実は、バラジウム触
媒および水素の影響によつておこる窒素の脱保護
（および、Ｃ―4′，Ｃ―5′位の飽和）に加えて、
塩基性溶剤系によるアリコリーシスによつてＣ―
2′位のアセチル基が除去される。 ある特別の場合には、工程1dまたは工程1dの
一部を省略し、保護基の除去は生物学系において
生起させ、活性類似体を放出させることが好まし
い。 アクチナミン部分にある保護基を除去するため
の工程２の特定反応条件は特定の基、即ち、アク
チナミン環上のアミノ基を保護しているR′7また
はR′8およびR′11またはR′12基に依存する。また、
R′7，R′8，R′11およびR′12基を適当に選択するこ
とによつて、また、当業界で公知の保護基除去反
応条件を適当に選択することによつてＣ―4′位、
Ｃ―5′位のオレフインをそのままの状態に残置さ
せることもできるし、また、脱保護基中に還元さ
せることもできる。該基がアラルコキシカルボニ
ル基である場合、例えば無水エタノール、イソプ
ロパノール、酢酸エチル、トルエンまたはテトラ
ヒドロフランの様な溶剤に懸濁させながらパラジ
ウムブラツク、パラジウム／炭素、パラジウム／
硫酸バリウムまたはバラジウム／炭酸バリウムの
様な常用触媒を使用し、−10psi〜200psiの水素圧
力下で脱保護基反応を実施できる。 式で示される化合物の類似体またはアノマー
類の混合物類の単離は当業者に周知ないかなる方
法によつても実施できる。従つて、本書に述べた
単離法のみに限定されるわけではない。無水条件
下で単離する場合、3′位にカルボニル基を有する
化合物類（式）が得られる。水性条件下で単離
する場合、3′位が水和された化合物類（式′）
が得られる。単離法の１例を示せば、過剰量の溶
剤を蒸発させ、そして、目的化合物の結晶質塩を
生成することから成る。これらの塩類はトルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸ま
たはその他の酸の、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、エーテル１，２―ジメト
キシエタンまたはｐ―ジオキサンの様な溶剤溶液
を使用することによつて生成できる。濾過し、そ
して直接に晶出させることによつて、または溶剤
を蒸発させ続いて適当な溶剤から再結晶させるこ
とによつて塩を回収する。 別法として、粗類似物をアンバーライトIRC―
50またはCB―20の様な弱酸性イオン交換樹脂の
カラムに吸着させ、続いて、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸および硫酸を含有する水、メタノー
ル、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２―ジメトキシエタンまたはｐ―ジオキ
サンで溶離することによつて精製できる。 同様に、ヒドロキシ類似体類の塩類は該塩を
水、タタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ンまたは１，２―ジメトキシエタンなどの溶剤に
溶かして作つた溶液をダウエツクス（Dowex）
１―X8（OH-）の様な塩質性イオン交換樹脂に通
し、次いで、遊離塩基を有する類似体を含有する
溶出液を蒸発させることによつて遊離の類似体に
再変換させることができる。 前記の方法の各工程は様々なアノマー類の混合
物について、または該方法のいずれかの工程で分
割または分離によつて得られた所望のβ―アノマ
ーそれ自体について実施できる。 後の残りの工程はβ―中間体について行い所望
の生物学的作用を有するアノマー類を得ることが
できる。 好ましい方法は糖とアクチナミンとをカツプリ
ング反応させる工程１から得られた混合物からβ
―アノマー類を分離し、そして、生物学的に活性
なスペクチノマイシン類似体類のみを生成するこ
のβ―アノマー類に対して本発明の方法の工程２
を実施することから成る。 αおよびβ―アノマーの混合物から各アノマー
を分離するには通常の分割方法を使用し、当業者
に周知な変法によつて行う。例えば、式の化合
物はメタノール／クロロホルム混液（１対99〜２
対98）を用いてシリカゲルカラムを溶離しながら
クロマトグラフすることによつて所望のβ―成分
を得るべく分離することができる。同様にβ―ア
ノマー類の分離は式の化合物から成る混合物に
ついても実施できる。即ち、クロロホルム／メタ
ノール混合溶離剤でシリカゲルカラムをクロマト
グラフして得られたβ―画分を集める。つづい
て、真空中で乾固するまで蒸発させるとβ―構造
を有する分離ヘミケタールが得られる。 本発明で使用できる別の特別な好ましい方法は
β―構造体の生成に好都合なエナンチオマー性糖
を使用することである。即ち、工程１のカツプリ
ング反応においてエナンチオマー性糖を使用する
ことによつてβ―アノマーを相対的に高濃度で得
ることができる。例えば、Ｄ―アラビノースはβ
―およびα―オキシムを約４対１の比率で生成す
る。中間体または得られた生成物を分離し、β―
配置体を得るために行われる多大な経費と時間を
費す方法を避けることに加えて、安価なエナンチ
オマーを多量に得ることができる。従つて、前記
の様なエナンチオマーを使用すると所望のβ―ア
ノマーにかなり富んだ混合物が回収される。これ
を前記の精製方法を使用することによつて純粋に
するか、または何ら精製することなく使用でき
る。 酸付加塩は式の化合物類を適当な酸でPHを約
7.0未満にまで、好ましくはPH約２〜PH６にまで
中和することによつて生成できる。この目的に使
用できる適当な酸は塩酸、硫酸、リン酸、スルフ
アミン酸、臭化水素酸等である。式の化合物の
酸付加塩および塩基付加塩基とも式の化合物と
同じ生物学的用途に使用できる。 式の化合物類は様々な環境中において微生物
の生長を抑制する。例えば、β―配置を有する式
の化合物類は大腸菌（Escherichia coli）に対
して活性がある。従つて、該微生物に対する抗菌
作用を用いることによつてペーパーミル系中にお
けるスライム生成を抑制、阻止および撲滅するの
に使用できる。またこれらβ―アノマー類は大腸
菌の汚染から家畜トリコモナス（Trichomonas
foetus）、腸トリコモナス（Trichomonus
hominis）および腟トリコモナス（Trichomonus
vaginalis）を保護することによつてこれらトリ
コモナス菌株の寿命を延ばすことに使用できる。
更に、β―アノマー類は枯草菌（Bacillus
subtilis）に対して活性なので、枯草菌に起因す
る魚または魚クレート中の臭気を最小または阻止
するのにも使用できる。または、β―アノマー類
は微生物学実験室で使用する実験台および装置の
消毒布による洗浄に使用することもできる。β―
アノマー類また、肺炎杆菌（klebsiella
pneumoniae）に対して有効である。 式の化合物はまた哺乳類（人間を含む）の淋
病のような細菌感染症および癌の治療にも効果的
である。 本発明の組成物は式の化合物を適当量含有す
る錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌
注射液または滅菌懸濁注射液、点眼剤、経口液
剤、経口懸濁液剤、および油中水形乳剤の様な単
位投与形で人間および動物に投与される。 経口投与用には固形もしくは液状の単位投与剤
型を調製し得る。錠剤などの固形組成物を調製す
るには、式の化合物を常用の成分、たとえばタ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カル
シウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、硫酸
カルシウム、澱粉、乳糖、アラビアゴム、メチル
セルロースおよびこれらに類似の作用を成す材料
を製薬賦形剤もしくは担体として混合する。オブ
ラート剤は錠剤と同様にして、但し形状ならびに
シヨ糖もしくは他の甘味剤および香味剤の含有を
異にして調製し得る。その最も単純な態様である
カプセル剤を調製するには、錠剤同様に式の化
合物を不活性製薬賦形剤と混合して適当な大きさ
の硬ゼラチンカプセルにつめる。軟ゼラチンカプ
セル剤を調製するには、化合物と許容し得る植物
油、軽質流動パラフインもしくは他の不活性油と
のスラリーを機械でカプセルに封入する。 経口投与用の液状単位投与剤型、たとえばシロ
ツプ剤、エリキシル剤および懸濁剤も調製し得
る。水性剤型を、糖、芳香性香味剤および保存剤
と共に水性賦形剤に溶解してシロツプ剤と成し得
る。エリキシル剤を調製するには、ヒドロアルコ
ール（エタノール）賦形剤および適当な甘味剤た
とえば糖およびサツカリンを芳香性香味剤と共に
用いる。 懸濁液を調製するには、水性賦形剤を懸濁化剤
たとえばアラビアゴム、トラガカントゴムおよび
メチルセルロースなどと共に用いる。 非経口投与用には、化合物および滅菌賦形剤好
ましくは水を用いて液状単位投与剤型を調製す
る。賦形剤および使用濃度に応じて化合物を賦形
剤中に懸濁ないし溶解する。水剤を調製するに
は、化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌し
て適当なバイアルもしくはアンプルにつめてシー
ルする。補助薬たとえば局所麻酔剤、保存剤およ
び緩衝剤を賦形剤中に溶解すると有利である。安
定性を高めるために、薬ビンにつめたのち凍結し
て真空下で水を除去することができる。次いで凍
結乾燥粉末を薬たとえばビンに封入し、注射用蒸
留水の薬ビンを添えて使用時の還元用に供する。
非経口用懸濁剤の調剤は実質的に同様に行う。但
し化合物を賦形剤に溶解する代りに懸濁し、また
濾過滅菌を行い得ない。化合物はエチレンオキシ
ドに暴露して滅菌してから滅菌賦形剤に懸濁す
る。調合品中に界面活性剤もしくは湿潤剤を含有
せしめて化合物が均一に分布し易くすることが有
利である。 更に、活性化合物の投与に直腸坐薬を使用でき
る。この投与剤形は、幼児、小児あるいは衰弱し
た患者などによくある様に哺乳動物を経口投与ま
たは吸入などの様な投与方法で容易に治療できな
い場合に特に興味のある剤形である。活性成分は
当業界で公知の方法によつて公知の坐薬用基剤の
いずれかに混和させることができる。該基剤の例
としてはカカオ脂、ポリエチレングリコール（カ
ーボワツクス）、ポリエチレンソルビタンモノス
テアレートおよびこれらの混合物などがある。該
基剤は融点または溶解速度を変化させるその他の
相溶性物質を含有できる。これらの直腸坐剤は約
１〜2.5Kgの重量とすることができる。 本明細書中の用語「単位投与剤型」は、哺乳動
物（人間を含む。）用の単一薬用量として適当な
物理的に各別の単位にして、各々所望の治療効果
を生ずるよう算定した所定量の活性物質と、必要
な製薬賦形剤、担体もしくは賦形剤とを含有する
ものを意味する。本発明の新規な単位投与剤型の
詳細は、(a)活性物質の特異な性質および達成すべ
き個々の効果と、(b)このような活性物質をヒト用
に調合する技術に固有の本明細書詳記の種々の制
限（これらは本発明の特徴である。）とに密接に
関連する。本発明による適当な単位投与剤型の例
は、錠剤、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤パケツ
ト、顆粒剤、オブラート剤、カシエ剤、１茶匙
杯、１食匙、点眼剤、アンプル、吐出量が規定さ
れた噴霧剤、薬ビンおよびこれらの任意の集合な
らびに本明細書記載の他の剤型である。 治療には本発明の化合物を有効量使用する。治
療のための本発明の化合物の投与量は当業界で周
知の多数の要因に依存する。これらの要因として
は例えば投与経路および特定化合物の効力などが
あげられる。人間用の薬容量明細を示せば、本発
明の化合物を非経口的または組成物として投与す
る場合、本発明の化合物を約２〜約4000mgの範囲
内で単一投与量として使用すれば癌および細菌感
染を治療するのに有効である。更に詳細には、該
単一投与量は約５mg〜約2000mg（有効成分）であ
る。経口および直腸投与量は単一投与量で約５mg
〜約5000mgである。更に詳細には、該単一投与量
は有効成分で約10mg〜約2500mgである。 以下、製造例をあげてスペクチノマイシンの類
似体類および該類似体類の製造に有用な中間体類
の製造方法を説明する。これら製造例は本発明を
例証するだけのものであり、本発明の範囲を限定
する趣旨のものではない。当業者は類似体類およ
び類似体先駆体類の双方の方法から本書に記載し
た新規化合物類および本発明の方法の反応条件な
らびに反応方法の様々な変更を直ちに認識するで
あろう。 例えば、以下の製造例および実施例の各々につ
いて、各命名化合物の対応する立体異性体は本発
明の範囲内に包含されるものである。 製造例 １ ５―Ｏ―（3′，4′―ジ―Ｏ―アセチル―2′―
デオキシ―2′―オキシイミノ―Ｄ―アラビノピ
ラノシル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキ
シアクヂナミン ジメチルホルムアミド75mlに３，４―ジ―Ｏ―
アセチル―２―デオキシ―２―ニトロソ―β―Ｄ
―アラビノピラノシルクロリド7.20ｇ（27.10ミ
リモル）を溶かして作つた溶液に、ジメチルホル
ムアミド50mlにＮ，N′―ビス―カルボベンジル
オキシアクチナミン11.86ｇ（25.0ミリモル）を
溶かして作つた溶液を添加した。この反応混合物
を窒素雰囲気下、室温で19.5時間撹拌した。この
反応混合物を激しく撹拌しながら水１の中に注
ぎ入れた。水相をデカントして除き、固形物を
CHCl3300mlに溶かした。少量の水を分離し、真
空中で溶剤を除去してもらい白色の発泡体を12.6
ｇ得た。水相を全てあわせ、これを１回100mlの
クロロホルムで３回抽出した。有機相をあわせ、
水およびブライン各50mlで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶剤を約40mlにまで減少させ、
この溶液を撹拌しながら水300mlに添加した。わ
ずかなクロロホルム層を分離し、溶剤を真空中で
除去し、白色の発泡体を6.18ｇ得た。これを先に
得られた発泡体とあわせた。この粗生成物を
PMR分析したところ、DMFのほとんどはこの方
法によつて回収されたことが示された。 シリカゲル1.25Kgでクロマトグラフした。メタ
ノール／トリクロルメタン混液で傾斜溶離するこ
とによつて純粋な５―Ｏ―（3′，4′―ジ―Ｏ―ア
セチル―2′―デオキシ―2′―オキシイミノ―Ｄ―
アラビノピラノシル）―Ｎ，N′―ジカルボベン
ジルオキシアクチナミンのα―アノマーを1.33ｇ
（1.89ミリモル、収率7.6％）得た。続いて純粋な
５―Ｏ―（3′，4′―ジ―Ｏ―アセチル―2′―デオ
キシ―2′―オキシイミノ―Ｄ―アラビノピラノシ
ル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシアクチ
ナミンのβ―アノマーを2.86ｇ（4.06ミリモル、
収率16.3％）および純度約90％のβ―アノマーを
更に3.17ｇ得た。 α―アノマー：IR（CHCl3）3550、3400、3070、
2980、1745、1686、1675（Sh）、1484、1449、
1364、1333、1235、1167、1026、669cm-1；
PMR（CDCl3）δ7.40（ｓ，10，芳香族性）
6.07（ｓ，１，H1′）、5.95（ｄ，Ｊ＝３Hz，
１，H3′）5.20（ｍ，７），3.3―4.6（ｍ，10），
3.12および3.08（s′s，６，NCH3），2.12およ
び2.03（s′s，６，CH3）；MS（テトラトリメチ
ルシル誘導体について）991（M+），689，
673；CMR（d6―アセトン）δ170.1，169.8，
157.8，156.5，150.1，138.1，129.1，128.8，
128.4，91.7，86.9，79.1，74.4，69.1，68.6，
68.3，67.8，67.3，60.3，57.7，31.5，31.4，
20.8，20.5；mp130―140゜（分解）．高分解MS
（テトラTMS）C45H73N3O14SI4計算値：
991.4169；分析値：991.4190 β―アノマー：IR（CHCl3）3500，3100，2970，
1748，1986，1672（Sh），1486，1449，1370，
1337，1235，1167，1107，1024，700cm-1；
PMR（CDCl3）δ7.40（ｓ，10，方向族性），
6.40（ｓ，１，H1′），6.05（ｄ，５＝３Hz，
１，H3′），5.0―5.5（ｍ，６），3.4―3.8（ｍ，
11），3.07および3.04，（s′s，６，NCH3），
2.08，2.05（s′s，６，CH3）；MS（テトラトリ
メチルシル誘導体について），991（Ｍ），900，
976，975，689，673；CMR（d6―アセトン）
δ170.7，169.9，157.7，157.1，149.1，137.9，
129.2，128.7，128.3，92.3，85.3，74.7，
70.8，69.4，67.3，62.0，60.2，31.4，20.8，
20.5；mp.140―155゜（分解）高分解MS（テト
ラTMS）C45H73N3O14Si4計算値：
991.4169；分析値：991.4229 製造例 1a ５―Ｏ―（3′，4′，6′―トリ―Ｏ―アセチル―
2′―オキシイミノ―2′―デオキシ―α―Ｌ―グ
ルコピラノシル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジ
ルオキシアクチナミン ジメチルホルムアミド150mlに3′，4′，6′―トリ
―Ｏ―アセチル―2′―ニトロソ―2′―デオキシ―
α―Ｌ―グルコピラノシルクロリド7.09ｇ（21ミ
リモル）および―Ｎ，Ｎ―ジカルボベンジルオキ
シアクチナミン14.22ｇ（30ミリモル）を溶かし
て作つた溶液を19時間撹拌した。撹拌終了後、ピ
ラノシルクロリドは全く存在していなかつた。こ
の溶液を45℃で濃縮し、残留物を1.5％メタノー
ル含有クロロホルムに溶解させた。これを湿潤シ
リカゲル３Kgの充填されたカラムに入れた。この
カラムを1.5％メタノール／クロロホルム混液で
溶離した。溶離剤を約10使用した後、主生成物
が溶出した。これは展開溶剤として５％メタノー
ル／クロロホルム混液を使用しTLC分析するこ
とによつて判定した。純粋な目的生成物５―Ｏ―
（3′，4′，6′―トリ―Ｏ―アセチル―2′―オキシイ
ミノ―2′―デオキシ―α―Ｌ―グルコピラノシ
ル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシアクチ
ナミンを含有する画分が7.86ｇ（収率48％）得ら
れた。 CD（CH3OH）［θ］max 326n〓＋18900±1300. ［α］27 D−53゜（Ｃ＝0.9，アセトン）． PMR（CDCl3）：2.02（9H，Ｓ），3.03（6H，Ｓ），
5.04（4H，Ｓ），6.20（1H，Ｓ），7.32δ（10H，
Ｓ）． CMR（CD3COCD3）：170.8，170.0，169.8，
157.7，157.0，149.5，137.9，129.1，128.7，
128.3，92.0，85.8，74.4，70.4，69.8，69.4，
68.6，67.3，62.5，60.6，60.2，31.4，31.1，
20.6ppm 質量スペクトル，ｍ／ｅ（テトラTMS）：1063
（M+），1048，793，792，689，674，645 製造例 1b ５―Ｏ―（4′，6′―ジ―Ｏ―アセチル―3′―Ｏ
―メチル―2′―デオキシ―2′―オキシイミノ―
β―Ｄ―グルコピラノジル）―Ｎ，N′―ジカ
ルボベンジルオキシアクチナミン DMF1.1に４，６―ジ―Ｏ―アセチル―３―
Ｏ―メチル―２―ニトロソ―α―Ｄ―グルコピラ
ノシルクロリド60.8ｇ（196ミリモル）を溶かし
て作つた溶液にＮ，N′―ビスカルボベンジルオ
キシアクチナミン97.7ｇ（201ミリモル）を添加
した。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で45
分間撹拌し、次いで高真空下で30℃で濃縮し、濃
厚なシロツプを得た。これを少しずつ全量３の
冷却水に注ぎ入れ、激しく撹拌した。生成した白
色の固形物を濾別し、クロロホルム３に再度溶
解させ、残留水を分離し、Na2SO4で乾燥させ
た。CHCl3層を濃縮し、粘稠な白色の発泡体を
143ｇ得た。この白色発泡体をNMR分析したと
ころ整数比で約７％のDMFを含有していた。
MeOH／CHCl3混液で傾斜溶離することによつ
てシリカゲル3.5Kgでクロマトグラフし、生成物
を大ざつぱに分離した。β―アノマーを含有する
画分をアセトンから晶出させ純粋なβ―異性体を
4.4ｇ得た。母液をクロマトグラフしてβ―アノ
マーを更に1.5ｇ得た。 IR 3500，3310，2920，1750，1690，1459，
1240，1175，1105，1403，735，711cm-1 PMR（CDCl3）7.32s，5.41s，5.11s，3.5―4.5m，
3.335，3.045，2.02 CMR（CDCl3）170.6，169.6，157.7，156.5，
150.1，136.5，128.5，127.8，95.7，92.7，
77.1，73.2，70.1，67.54，64.09，56.8，29.7，
20.8，20.5 質量スペクトル：（テトラ―トリメチルシリル誘
導体）M1035； m.p.214―216゜ 適当に置換されたアクチナミンおよび糖出発化
合物を使用した以外は前記の製造例１，1aおよ
び1bに述べた方法と同様な方法を使用し、下記
の表１に示す通りのオキシムを得た。
水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、また
は−CH2OH、あるいはこれらの異性体であ
る。ただし、R3およびR4のうち一方は水素で
ある； R5は水素である： R6、R9、R10、R13およびR14は水素である； R′7、R′8、R′11およびR′12は同一であるか、
若しくは異なり、アラルコキシカルボニル保護
基または低級アルキルである；ただし、R′7お
よびR′8のうち一方は必ず保護された基であつ
て、R′11およびR′12のうち一方も同様に保護さ
れた基である； R15は水素またはアシルである； Ａは酸素である；および ＢおよびB1はヒドロキシである； ただし、化合物が、CBzがカルボベンジルオ
キシである式 で示される化合物を除く。］ (ii) 次式ｂで示される化合物類のアノマー類お
よび該アノマー類の混合物類。 ［式中、R1〜R3は同一であるか、若しくは異
なり、水素、−CH2OH、またはＸがアシルで
ある−CH2OX、あるいはこれらの異性体であ
る； R5は水素である； R6、R9、R10、R13およびR14は水素である； R′7、R′8、R′11およびR′12は同一であるか、
若しくは異なり、アラルコキシカルボニル保護
基または低級アルキルである；ただし、R′7お
よびR′8のうち一方は必ず保護された基であり、
R′11およびR′12のうち一方は同様に必ず保護さ
れた基である； R16は低級アルキルである； Ａは酸素である；および ＢおよびB1はヒドロキシである。］ 式ｂの化合物において、ヘミケタールは完
全または部分的な開環ケトン形をとり得る。こ
れらの二種の形状は次の様な平衡状態で存在で
きる。 スペクチノマイシンの新規な類似体類および
該類似体類を生成するのに必要な中間体類は前
記の反応式に示した様な方法に従つて製造でき
る。また、本発明の方法はスペクチノマイシン
および各種のスペクチノマイシン類似体の一般
的製造方法である。スペクチノマイシンは独特
な大構造をもつたアミノシクリトール抗生物質
である。スペクチノマイシンはβ―グリコシド
結合およびヘミケタール結合の双方によつてア
クチナミンに縮合された単糖成分であるという
点で独特な製造を有する。この独特な縮合構造
を有する類似体を製造するための本発明の方法
は糖誘導体と保護アクチナミンとをカツプリン
グさせる合成方法である。糖は天然物または合
成物、鏡像体または非鏡像体のいずれであつて
もよい。 本発明の方法は前記の反応式表によつて図示さ
れる様な基本的な２工程から成る。工程 １は次
のような副次工程から成る。 工程１の別の実施態様は次のとうりである。 工程1aを実施する前にアクチナミン誘導体の
二個のアミノ基をアラルコキシカルボニルの様な
保護基で各々保護しておく。これら保護基はこの
目的にとつて当業界で周知なものである。例え
ば、アミノ酸類のカルボベンジルオキシおよびカ
ルボ―ｔ―ブチルオキシ誘導体類の製造と除去に
ついて、R.A.Boissonas Chapterが“Advances
in Organic Chemistry”，13：159〜190（1963）
に発表した“ペプチド類の合成に使用されたアミ
ノ保護基の選択的除去”という論文を参考にする
ことができる。また、アミノ基を保護するために
ｔ―ブチルオキシカルボニル基を使用することに
関してはBOC―OHと標題されたALDRICH
Technical Information Bulletin（1976年９月）
を参考にすることができる。この様なアクチナミ
ンは例えば、Suami等が“Bull.Chem.Soc.
Japan”，43，1843（1970）に開示した当業界で周
知の方法によつて製造できる。 糖類は市販されており、また、例えば
Mochalin等によつて“Chem.Het.Comp.”，699
（1977）（KHIM Geterotsiklsoedin，867（1977）
の英語板）に開示されており公知である。工程
1aは式のアクチナミンと式ａ、ｂまたは
ｃの糖との間でカツプリング反応させることか
ら成る。工程１におけるカツプリング反応はＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドまたはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジメトキシメタン
の様な類似の溶剤の溶液中で、時には塩基の存在
下で行われる。この反応はLemieux等が“Can.J.
Cem.”，51，53（1973）に開示した同様な反応の
様に室温および大気圧の窒素雰囲気下で最も効果
的に実施される。反応温度の範囲は一般に０℃〜
45℃である。0.01M〜0.5Mの濃度のアクチナミ
ン溶液に添加される0.01M〜0.5Mの活性槽の溶
剤溶液のモル比は、反応混合物中の糖対アクチナ
ミンのモル比が0.2〜４の範囲となるような比で
ある。好ましい反応条件は溶剤としてジメチルホ
ルムアミドを使用し、糖対アクチナミンの比率が
３対２〜２対３の範囲内であり、20℃〜30℃の反
応温度を使用することである。反応時間は１時間
〜１週間の範囲に及ぶが、24時間〜48時間が好ま
しい。 生成された式ａ、ｂまたはｃのオキシム
は一般に濃縮することによつて、または過剰量の
水と共に激しく撹拌しながら濃縮することによつ
て反応混合物から単離される。得られた固形物を
クロロホルムに溶解させ、そして、続いて、乾固
するまで蒸発させ粗製オキシム中間体を得る。α
およびβ―アノマー類はシリカゲルカラムをメタ
ノール／クロホルム混液（１対99〜２対98）で溶
解しながらクロマトグラフすることによつて別々
に分離できる。しかしながら、抽出法、晶出法、
クロマトグラフ法およびこれらの併用等の通常の
回収方法も当然使用できる。工程1bは式の化
合物のオキシム基を除去して前記式の環状ヘミ
ケタールを生成する工程である。工程1bにおけ
る反応はLemieux等が“Can.J.Chem.”、51、19
（1973）に開示した方法およびMallans等が“J.
Chem.Soc.”、Perkins、1097（1976）に開示し
た方法と同様な脱オキシム化方法を用いて行う。
脱オキシム化方法は例えば式の化合物の粗オキ
シムまたは分離したαおよびβ―オキシムのいず
れかを溶剤に溶解し、続いてアセトアルデヒドお
よび塩酸を添加することによつて行う。溶剤中の
オキシムの初期濃度は0.01M〜1.5Mである。し
かし、0.1M〜0.3Mが好ましい。アルデヒド対オ
キシムのモル比は１対１〜80対１である。1N塩
酸はオキシムに対して約２対３の比率で添加され
る。反応混合物を室温で3.75時間〜５日間撹拌
し、その時点で更に15分間撹拌しながら炭酸ナト
リウムを添加できる。別法として、濃縮物を直接
クロマトグラフし、該シリカゲルを精製中に塩化
水素を除去する。 式の中間体は前記の様な常法で回収する。回
収法の一例を示せば、濾液を調製し、真空中で乾
固するまで蒸発させ粗生成物を得る。更に、この
生成物はクロロホルム／メタノール混合溶離剤
（約95対５）を使用し、シリカゲルでクロマトグ
ラフすることによつて繰り返し分画化できる。得
られた画分が薄層クロマトグラフで分析し、同じ
成分を含有している画分を集め、次いで真空中で
乾固するまで蒸発させ、式のヘミケタノールの
αおよびβ―アノマー類を分離する。 重炭酸ナトリウム以外の塩基も工程1bで使用
できるが、この工程では非加水分解条件を維持す
ることが絶対に必要である。その理由は、本発明
の類似体の製造に有用で安定な環化中間体類と全
く異なつた中間体の生成を避けるためである。従
つて、使用する塩基はアテートに悪影響を及ぼさ
ない様なものでなければならない。即ち、過剰量
の水酸化類は使用できない。この様な目的に有用
な塩基としては例えば、ベンゾエート類またはリ
ン酸カリウムなどがあげられる。 使用可能な溶剤はアセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、エーテルまたはジメチルホルムアミド
などである。好ましい溶剤はアセトトリルであ
る。 工程1cは式の化合物の糖部分に存在する１個
または２個のヒドロキシ基を除去し、そして、Ｃ
―4′位からのβ―脱離によてＣ―3′位にカルボニ
ル基を生成させて式の化合物を得ることから成
る。二番目の脱離はＣ―6′位から起こり、Ｃ―
4′位、Ｃ―5′位にオレフインを生成する。この工
程は塩基系の存在下で、約０℃〜80℃の温度で約
２時間〜１週間にわたつて行われる。使用可能な
塩基系としては重炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジンおよびアルコキサイドなどがあげら
れる。好ましい系は重炭酸カリウム／アセトニト
リルである。１〜20モル当量の塩基を使用できる
が１〜10モル当量が好ましい。 工程1cを行う方法は同様に式の中間体の糖部
分およびアクチナミン部分に存在する特定の保護
基に依存する。一般に、糖部分に存在する保護基
はアクチナミン部分にある保護基よりも容易に除
去される。脱離によつて重要なＣ―3′位のカルボ
ニル基をそのままの形で、または潜伏形で緩和
に、しかも、選択的に生成できる点で工程1cは新
規な方法である。 脱離を受けるＣ―4′およびＣ―6′誘導体類は米
国特許出願御20073号明細書に開示されている。
例えば、アセテートは酢酸を脱離し、ベンゾエー
トは安息香酸を脱離し、ベンジルエーテル類はベ
ンジルアルコールを脱離し、ハロゲン化物はハロ
ゲン化水素を脱離する。これらは工程1cで生起す
る脱離の事例を限定するものではない。 本発明の中間体類、特に、工程1cの生成物類は
各種の類似体類の合成材料として有用である。こ
れは、ハロゲン化、還元、酸化、連鎖延長等のよ
うな公知の方法によつて中間体類の官能基を変化
させることによつて行なわれる。 本発明のある場合には、脱離工程1cはＣ―3′位
にある酸素原子上の置換基をＣ―2′位の酸素原子
に転移させＣ―3′位にカルボニル基を生成させる
ことによつて行う。この様な反応は式ａの式
ａの化合物への変換および式ｃの化合物の式
ｃの化合物への変換によつて例証される。他の場
合では、Ｃ―3′位にある酸素原子上の置換基は、
マスキングされたまたは潜伏形のＣ―3′位カルボ
ニル基を生成する様には転移しない。エノール誘
導体類はヘミケタール類または開環したケトン性
異性体類若しくはこれら二種の形の混合物として
存在できる。 前記のいずれの事例もＣ―3′位にカルボニル基
を有するスペクチノマイシン類似体類を究極的に
生成する新規で有用な選択的方法である。マスキ
ングされたまたは潜伏形のＣ―3′位カルボニル基
を含有する中間体類は独特な化学的特性を有す
る。即ち、該特性によつて、ハロゲン化、アルキ
ル化、アシル化、酸化等の様な公知の方法で該中
間体類を容易に変形させることができる。最後
に、マスキングされた、または潜伏形のＣ―3′位
カルボニル基は、従来のものに比べて極めて安定
である。特に塩基に対して安定である。その結
果、該カルボニル基は一層多様で一層容易に単離
される中間体類の一部をなす。 式の化合物は沈殿法、晶出法または濃縮法次
いでクロマトグラフ法を行うといつた様な常法で
反応混合物から除去される。 工程1bは糖の環状部分の１箇所または数箇所
から保護基を除去することから成る。通常、Ｃ―
2′、Ｃ―3′またはＣ―6′位に存在する保護基を除
去する。この反応は保護基の性質、使用可能な酸
および／または塩基に依存する。式ａの化合物
から式ａの化合物へ、または式ｃの化合物か
ら式ｃの化合物への変換に用いられる様に、塩
基を使用する場合、加水分解は−10℃〜50℃で５
分間〜10時間にわたつて行われる。好ましい反応
条件は20〜30℃で１〜20時間である。 使用可能なアルコールはメタノール、エタノー
ル、およびイソプロパノールである。メタノール
が好ましい。生成物の価値をそこなわない塩基で
あればどのような塩基も使用できる。例えば、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、リ
ン酸水素二カリウム、トリエチルアミン、酒石酸
ナトリウムカリウムなどを使用できる。好ましい
触媒はリン酸二カリウムである。式b′の化合物
を式ｂの化合物に変換する二段階工程のうちの
第１工程では、Ｃ―6′位のアセチル基が前記の塩
基性アルコーリシス条件によつて選択的に除去さ
れ、一方、Ｃ―３位のメトキシ基はそのままの状
態で残される。 糖の環状部分に存在する保護基を除去するに酸
触媒も同様に使用できる。例えば、前記の様に塩
基を使用することによつて式ｂの化合物からＣ
―6′位のアセチル基を除去した後、残つたＣ―
3′位の保護基をひきつづき酸で処理することによ
つて除去し式ｂの化合物を生成できる。別法と
して、酸触媒を使用することによつて一工程で式
ｂの化合物を式ｂの化合物に変換できる。 酸触媒による保護基除去反応は通常、０〜80
℃、好ましくは20〜30℃で１時間〜３日間、好ま
しくは２時間から２日間にわたつて行われる。塩
酸、パラ―トルエンスルホン酸またはリン酸の様
な酸を使用できる。塩酸を使用することが好まし
い。溶剤は水性テトラヒドロフラン、水性ジメト
キシエタン、メタノールまたはエタノールなどで
ある。メタノールまたは水性テトラヒドロフラン
を使用することが好ましい。 ある場合には、前記の工程1bの実施に必要と
される特定の保護基除去条件を満たす工程２の反
応例を使用することによつて、工程1bと工程２
とを併呑させることが好ましい。例えば、工程２
をピリジンの添加されたイソプロパノール中で行
う場合、式ａの中間体はスペクチノマイシン抗
生物質に変換される。この事実は、バラジウム触
媒および水素の影響によつておこる窒素の脱保護
（および、Ｃ―4′，Ｃ―5′位の飽和）に加えて、
塩基性溶剤系によるアリコリーシスによつてＣ―
2′位のアセチル基が除去される。 ある特別の場合には、工程1dまたは工程1dの
一部を省略し、保護基の除去は生物学系において
生起させ、活性類似体を放出させることが好まし
い。 アクチナミン部分にある保護基を除去するため
の工程２の特定反応条件は特定の基、即ち、アク
チナミン環上のアミノ基を保護しているR′7また
はR′8およびR′11またはR′12基に依存する。また、
R′7，R′8，R′11およびR′12基を適当に選択するこ
とによつて、また、当業界で公知の保護基除去反
応条件を適当に選択することによつてＣ―4′位、
Ｃ―5′位のオレフインをそのままの状態に残置さ
せることもできるし、また、脱保護基中に還元さ
せることもできる。該基がアラルコキシカルボニ
ル基である場合、例えば無水エタノール、イソプ
ロパノール、酢酸エチル、トルエンまたはテトラ
ヒドロフランの様な溶剤に懸濁させながらパラジ
ウムブラツク、パラジウム／炭素、パラジウム／
硫酸バリウムまたはバラジウム／炭酸バリウムの
様な常用触媒を使用し、−10psi〜200psiの水素圧
力下で脱保護基反応を実施できる。 式で示される化合物の類似体またはアノマー
類の混合物類の単離は当業者に周知ないかなる方
法によつても実施できる。従つて、本書に述べた
単離法のみに限定されるわけではない。無水条件
下で単離する場合、3′位にカルボニル基を有する
化合物類（式）が得られる。水性条件下で単離
する場合、3′位が水和された化合物類（式′）
が得られる。単離法の１例を示せば、過剰量の溶
剤を蒸発させ、そして、目的化合物の結晶質塩を
生成することから成る。これらの塩類はトルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸ま
たはその他の酸の、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、エーテル１，２―ジメト
キシエタンまたはｐ―ジオキサンの様な溶剤溶液
を使用することによつて生成できる。濾過し、そ
して直接に晶出させることによつて、または溶剤
を蒸発させ続いて適当な溶剤から再結晶させるこ
とによつて塩を回収する。 別法として、粗類似物をアンバーライトIRC―
50またはCB―20の様な弱酸性イオン交換樹脂の
カラムに吸着させ、続いて、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸および硫酸を含有する水、メタノー
ル、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２―ジメトキシエタンまたはｐ―ジオキ
サンで溶離することによつて精製できる。 同様に、ヒドロキシ類似体類の塩類は該塩を
水、タタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ンまたは１，２―ジメトキシエタンなどの溶剤に
溶かして作つた溶液をダウエツクス（Dowex）
１―X8（OH-）の様な塩質性イオン交換樹脂に通
し、次いで、遊離塩基を有する類似体を含有する
溶出液を蒸発させることによつて遊離の類似体に
再変換させることができる。 前記の方法の各工程は様々なアノマー類の混合
物について、または該方法のいずれかの工程で分
割または分離によつて得られた所望のβ―アノマ
ーそれ自体について実施できる。 後の残りの工程はβ―中間体について行い所望
の生物学的作用を有するアノマー類を得ることが
できる。 好ましい方法は糖とアクチナミンとをカツプリ
ング反応させる工程１から得られた混合物からβ
―アノマー類を分離し、そして、生物学的に活性
なスペクチノマイシン類似体類のみを生成するこ
のβ―アノマー類に対して本発明の方法の工程２
を実施することから成る。 αおよびβ―アノマーの混合物から各アノマー
を分離するには通常の分割方法を使用し、当業者
に周知な変法によつて行う。例えば、式の化合
物はメタノール／クロロホルム混液（１対99〜２
対98）を用いてシリカゲルカラムを溶離しながら
クロマトグラフすることによつて所望のβ―成分
を得るべく分離することができる。同様にβ―ア
ノマー類の分離は式の化合物から成る混合物に
ついても実施できる。即ち、クロロホルム／メタ
ノール混合溶離剤でシリカゲルカラムをクロマト
グラフして得られたβ―画分を集める。つづい
て、真空中で乾固するまで蒸発させるとβ―構造
を有する分離ヘミケタールが得られる。 本発明で使用できる別の特別な好ましい方法は
β―構造体の生成に好都合なエナンチオマー性糖
を使用することである。即ち、工程１のカツプリ
ング反応においてエナンチオマー性糖を使用する
ことによつてβ―アノマーを相対的に高濃度で得
ることができる。例えば、Ｄ―アラビノースはβ
―およびα―オキシムを約４対１の比率で生成す
る。中間体または得られた生成物を分離し、β―
配置体を得るために行われる多大な経費と時間を
費す方法を避けることに加えて、安価なエナンチ
オマーを多量に得ることができる。従つて、前記
の様なエナンチオマーを使用すると所望のβ―ア
ノマーにかなり富んだ混合物が回収される。これ
を前記の精製方法を使用することによつて純粋に
するか、または何ら精製することなく使用でき
る。 酸付加塩は式の化合物類を適当な酸でPHを約
7.0未満にまで、好ましくはPH約２〜PH６にまで
中和することによつて生成できる。この目的に使
用できる適当な酸は塩酸、硫酸、リン酸、スルフ
アミン酸、臭化水素酸等である。式の化合物の
酸付加塩および塩基付加塩基とも式の化合物と
同じ生物学的用途に使用できる。 式の化合物類は様々な環境中において微生物
の生長を抑制する。例えば、β―配置を有する式
の化合物類は大腸菌（Escherichia coli）に対
して活性がある。従つて、該微生物に対する抗菌
作用を用いることによつてペーパーミル系中にお
けるスライム生成を抑制、阻止および撲滅するの
に使用できる。またこれらβ―アノマー類は大腸
菌の汚染から家畜トリコモナス（Trichomonas
foetus）、腸トリコモナス（Trichomonus
hominis）および腟トリコモナス（Trichomonus
vaginalis）を保護することによつてこれらトリ
コモナス菌株の寿命を延ばすことに使用できる。
更に、β―アノマー類は枯草菌（Bacillus
subtilis）に対して活性なので、枯草菌に起因す
る魚または魚クレート中の臭気を最小または阻止
するのにも使用できる。または、β―アノマー類
は微生物学実験室で使用する実験台および装置の
消毒布による洗浄に使用することもできる。β―
アノマー類また、肺炎杆菌（klebsiella
pneumoniae）に対して有効である。 式の化合物はまた哺乳類（人間を含む）の淋
病のような細菌感染症および癌の治療にも効果的
である。 本発明の組成物は式の化合物を適当量含有す
る錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌
注射液または滅菌懸濁注射液、点眼剤、経口液
剤、経口懸濁液剤、および油中水形乳剤の様な単
位投与形で人間および動物に投与される。 経口投与用には固形もしくは液状の単位投与剤
型を調製し得る。錠剤などの固形組成物を調製す
るには、式の化合物を常用の成分、たとえばタ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カル
シウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、硫酸
カルシウム、澱粉、乳糖、アラビアゴム、メチル
セルロースおよびこれらに類似の作用を成す材料
を製薬賦形剤もしくは担体として混合する。オブ
ラート剤は錠剤と同様にして、但し形状ならびに
シヨ糖もしくは他の甘味剤および香味剤の含有を
異にして調製し得る。その最も単純な態様である
カプセル剤を調製するには、錠剤同様に式の化
合物を不活性製薬賦形剤と混合して適当な大きさ
の硬ゼラチンカプセルにつめる。軟ゼラチンカプ
セル剤を調製するには、化合物と許容し得る植物
油、軽質流動パラフインもしくは他の不活性油と
のスラリーを機械でカプセルに封入する。 経口投与用の液状単位投与剤型、たとえばシロ
ツプ剤、エリキシル剤および懸濁剤も調製し得
る。水性剤型を、糖、芳香性香味剤および保存剤
と共に水性賦形剤に溶解してシロツプ剤と成し得
る。エリキシル剤を調製するには、ヒドロアルコ
ール（エタノール）賦形剤および適当な甘味剤た
とえば糖およびサツカリンを芳香性香味剤と共に
用いる。 懸濁液を調製するには、水性賦形剤を懸濁化剤
たとえばアラビアゴム、トラガカントゴムおよび
メチルセルロースなどと共に用いる。 非経口投与用には、化合物および滅菌賦形剤好
ましくは水を用いて液状単位投与剤型を調製す
る。賦形剤および使用濃度に応じて化合物を賦形
剤中に懸濁ないし溶解する。水剤を調製するに
は、化合物を注射用蒸留水に溶解し、濾過滅菌し
て適当なバイアルもしくはアンプルにつめてシー
ルする。補助薬たとえば局所麻酔剤、保存剤およ
び緩衝剤を賦形剤中に溶解すると有利である。安
定性を高めるために、薬ビンにつめたのち凍結し
て真空下で水を除去することができる。次いで凍
結乾燥粉末を薬たとえばビンに封入し、注射用蒸
留水の薬ビンを添えて使用時の還元用に供する。
非経口用懸濁剤の調剤は実質的に同様に行う。但
し化合物を賦形剤に溶解する代りに懸濁し、また
濾過滅菌を行い得ない。化合物はエチレンオキシ
ドに暴露して滅菌してから滅菌賦形剤に懸濁す
る。調合品中に界面活性剤もしくは湿潤剤を含有
せしめて化合物が均一に分布し易くすることが有
利である。 更に、活性化合物の投与に直腸坐薬を使用でき
る。この投与剤形は、幼児、小児あるいは衰弱し
た患者などによくある様に哺乳動物を経口投与ま
たは吸入などの様な投与方法で容易に治療できな
い場合に特に興味のある剤形である。活性成分は
当業界で公知の方法によつて公知の坐薬用基剤の
いずれかに混和させることができる。該基剤の例
としてはカカオ脂、ポリエチレングリコール（カ
ーボワツクス）、ポリエチレンソルビタンモノス
テアレートおよびこれらの混合物などがある。該
基剤は融点または溶解速度を変化させるその他の
相溶性物質を含有できる。これらの直腸坐剤は約
１〜2.5Kgの重量とすることができる。 本明細書中の用語「単位投与剤型」は、哺乳動
物（人間を含む。）用の単一薬用量として適当な
物理的に各別の単位にして、各々所望の治療効果
を生ずるよう算定した所定量の活性物質と、必要
な製薬賦形剤、担体もしくは賦形剤とを含有する
ものを意味する。本発明の新規な単位投与剤型の
詳細は、(a)活性物質の特異な性質および達成すべ
き個々の効果と、(b)このような活性物質をヒト用
に調合する技術に固有の本明細書詳記の種々の制
限（これらは本発明の特徴である。）とに密接に
関連する。本発明による適当な単位投与剤型の例
は、錠剤、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤パケツ
ト、顆粒剤、オブラート剤、カシエ剤、１茶匙
杯、１食匙、点眼剤、アンプル、吐出量が規定さ
れた噴霧剤、薬ビンおよびこれらの任意の集合な
らびに本明細書記載の他の剤型である。 治療には本発明の化合物を有効量使用する。治
療のための本発明の化合物の投与量は当業界で周
知の多数の要因に依存する。これらの要因として
は例えば投与経路および特定化合物の効力などが
あげられる。人間用の薬容量明細を示せば、本発
明の化合物を非経口的または組成物として投与す
る場合、本発明の化合物を約２〜約4000mgの範囲
内で単一投与量として使用すれば癌および細菌感
染を治療するのに有効である。更に詳細には、該
単一投与量は約５mg〜約2000mg（有効成分）であ
る。経口および直腸投与量は単一投与量で約５mg
〜約5000mgである。更に詳細には、該単一投与量
は有効成分で約10mg〜約2500mgである。 以下、製造例をあげてスペクチノマイシンの類
似体類および該類似体類の製造に有用な中間体類
の製造方法を説明する。これら製造例は本発明を
例証するだけのものであり、本発明の範囲を限定
する趣旨のものではない。当業者は類似体類およ
び類似体先駆体類の双方の方法から本書に記載し
た新規化合物類および本発明の方法の反応条件な
らびに反応方法の様々な変更を直ちに認識するで
あろう。 例えば、以下の製造例および実施例の各々につ
いて、各命名化合物の対応する立体異性体は本発
明の範囲内に包含されるものである。 製造例 １ ５―Ｏ―（3′，4′―ジ―Ｏ―アセチル―2′―
デオキシ―2′―オキシイミノ―Ｄ―アラビノピ
ラノシル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキ
シアクヂナミン ジメチルホルムアミド75mlに３，４―ジ―Ｏ―
アセチル―２―デオキシ―２―ニトロソ―β―Ｄ
―アラビノピラノシルクロリド7.20ｇ（27.10ミ
リモル）を溶かして作つた溶液に、ジメチルホル
ムアミド50mlにＮ，N′―ビス―カルボベンジル
オキシアクチナミン11.86ｇ（25.0ミリモル）を
溶かして作つた溶液を添加した。この反応混合物
を窒素雰囲気下、室温で19.5時間撹拌した。この
反応混合物を激しく撹拌しながら水１の中に注
ぎ入れた。水相をデカントして除き、固形物を
CHCl3300mlに溶かした。少量の水を分離し、真
空中で溶剤を除去してもらい白色の発泡体を12.6
ｇ得た。水相を全てあわせ、これを１回100mlの
クロロホルムで３回抽出した。有機相をあわせ、
水およびブライン各50mlで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶剤を約40mlにまで減少させ、
この溶液を撹拌しながら水300mlに添加した。わ
ずかなクロロホルム層を分離し、溶剤を真空中で
除去し、白色の発泡体を6.18ｇ得た。これを先に
得られた発泡体とあわせた。この粗生成物を
PMR分析したところ、DMFのほとんどはこの方
法によつて回収されたことが示された。 シリカゲル1.25Kgでクロマトグラフした。メタ
ノール／トリクロルメタン混液で傾斜溶離するこ
とによつて純粋な５―Ｏ―（3′，4′―ジ―Ｏ―ア
セチル―2′―デオキシ―2′―オキシイミノ―Ｄ―
アラビノピラノシル）―Ｎ，N′―ジカルボベン
ジルオキシアクチナミンのα―アノマーを1.33ｇ
（1.89ミリモル、収率7.6％）得た。続いて純粋な
５―Ｏ―（3′，4′―ジ―Ｏ―アセチル―2′―デオ
キシ―2′―オキシイミノ―Ｄ―アラビノピラノシ
ル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシアクチ
ナミンのβ―アノマーを2.86ｇ（4.06ミリモル、
収率16.3％）および純度約90％のβ―アノマーを
更に3.17ｇ得た。 α―アノマー：IR（CHCl3）3550、3400、3070、
2980、1745、1686、1675（Sh）、1484、1449、
1364、1333、1235、1167、1026、669cm-1；
PMR（CDCl3）δ7.40（ｓ，10，芳香族性）
6.07（ｓ，１，H1′）、5.95（ｄ，Ｊ＝３Hz，
１，H3′）5.20（ｍ，７），3.3―4.6（ｍ，10），
3.12および3.08（s′s，６，NCH3），2.12およ
び2.03（s′s，６，CH3）；MS（テトラトリメチ
ルシル誘導体について）991（M+），689，
673；CMR（d6―アセトン）δ170.1，169.8，
157.8，156.5，150.1，138.1，129.1，128.8，
128.4，91.7，86.9，79.1，74.4，69.1，68.6，
68.3，67.8，67.3，60.3，57.7，31.5，31.4，
20.8，20.5；mp130―140゜（分解）．高分解MS
（テトラTMS）C45H73N3O14SI4計算値：
991.4169；分析値：991.4190 β―アノマー：IR（CHCl3）3500，3100，2970，
1748，1986，1672（Sh），1486，1449，1370，
1337，1235，1167，1107，1024，700cm-1；
PMR（CDCl3）δ7.40（ｓ，10，方向族性），
6.40（ｓ，１，H1′），6.05（ｄ，５＝３Hz，
１，H3′），5.0―5.5（ｍ，６），3.4―3.8（ｍ，
11），3.07および3.04，（s′s，６，NCH3），
2.08，2.05（s′s，６，CH3）；MS（テトラトリ
メチルシル誘導体について），991（Ｍ），900，
976，975，689，673；CMR（d6―アセトン）
δ170.7，169.9，157.7，157.1，149.1，137.9，
129.2，128.7，128.3，92.3，85.3，74.7，
70.8，69.4，67.3，62.0，60.2，31.4，20.8，
20.5；mp.140―155゜（分解）高分解MS（テト
ラTMS）C45H73N3O14Si4計算値：
991.4169；分析値：991.4229 製造例 1a ５―Ｏ―（3′，4′，6′―トリ―Ｏ―アセチル―
2′―オキシイミノ―2′―デオキシ―α―Ｌ―グ
ルコピラノシル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジ
ルオキシアクチナミン ジメチルホルムアミド150mlに3′，4′，6′―トリ
―Ｏ―アセチル―2′―ニトロソ―2′―デオキシ―
α―Ｌ―グルコピラノシルクロリド7.09ｇ（21ミ
リモル）および―Ｎ，Ｎ―ジカルボベンジルオキ
シアクチナミン14.22ｇ（30ミリモル）を溶かし
て作つた溶液を19時間撹拌した。撹拌終了後、ピ
ラノシルクロリドは全く存在していなかつた。こ
の溶液を45℃で濃縮し、残留物を1.5％メタノー
ル含有クロロホルムに溶解させた。これを湿潤シ
リカゲル３Kgの充填されたカラムに入れた。この
カラムを1.5％メタノール／クロロホルム混液で
溶離した。溶離剤を約10使用した後、主生成物
が溶出した。これは展開溶剤として５％メタノー
ル／クロロホルム混液を使用しTLC分析するこ
とによつて判定した。純粋な目的生成物５―Ｏ―
（3′，4′，6′―トリ―Ｏ―アセチル―2′―オキシイ
ミノ―2′―デオキシ―α―Ｌ―グルコピラノシ
ル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシアクチ
ナミンを含有する画分が7.86ｇ（収率48％）得ら
れた。 CD（CH3OH）［θ］max 326n〓＋18900±1300. ［α］27 D−53゜（Ｃ＝0.9，アセトン）． PMR（CDCl3）：2.02（9H，Ｓ），3.03（6H，Ｓ），
5.04（4H，Ｓ），6.20（1H，Ｓ），7.32δ（10H，
Ｓ）． CMR（CD3COCD3）：170.8，170.0，169.8，
157.7，157.0，149.5，137.9，129.1，128.7，
128.3，92.0，85.8，74.4，70.4，69.8，69.4，
68.6，67.3，62.5，60.6，60.2，31.4，31.1，
20.6ppm 質量スペクトル，ｍ／ｅ（テトラTMS）：1063
（M+），1048，793，792，689，674，645 製造例 1b ５―Ｏ―（4′，6′―ジ―Ｏ―アセチル―3′―Ｏ
―メチル―2′―デオキシ―2′―オキシイミノ―
β―Ｄ―グルコピラノジル）―Ｎ，N′―ジカ
ルボベンジルオキシアクチナミン DMF1.1に４，６―ジ―Ｏ―アセチル―３―
Ｏ―メチル―２―ニトロソ―α―Ｄ―グルコピラ
ノシルクロリド60.8ｇ（196ミリモル）を溶かし
て作つた溶液にＮ，N′―ビスカルボベンジルオ
キシアクチナミン97.7ｇ（201ミリモル）を添加
した。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で45
分間撹拌し、次いで高真空下で30℃で濃縮し、濃
厚なシロツプを得た。これを少しずつ全量３の
冷却水に注ぎ入れ、激しく撹拌した。生成した白
色の固形物を濾別し、クロロホルム３に再度溶
解させ、残留水を分離し、Na2SO4で乾燥させ
た。CHCl3層を濃縮し、粘稠な白色の発泡体を
143ｇ得た。この白色発泡体をNMR分析したと
ころ整数比で約７％のDMFを含有していた。
MeOH／CHCl3混液で傾斜溶離することによつ
てシリカゲル3.5Kgでクロマトグラフし、生成物
を大ざつぱに分離した。β―アノマーを含有する
画分をアセトンから晶出させ純粋なβ―異性体を
4.4ｇ得た。母液をクロマトグラフしてβ―アノ
マーを更に1.5ｇ得た。 IR 3500，3310，2920，1750，1690，1459，
1240，1175，1105，1403，735，711cm-1 PMR（CDCl3）7.32s，5.41s，5.11s，3.5―4.5m，
3.335，3.045，2.02 CMR（CDCl3）170.6，169.6，157.7，156.5，
150.1，136.5，128.5，127.8，95.7，92.7，
77.1，73.2，70.1，67.54，64.09，56.8，29.7，
20.8，20.5 質量スペクトル：（テトラ―トリメチルシリル誘
導体）M1035； m.p.214―216゜ 適当に置換されたアクチナミンおよび糖出発化
合物を使用した以外は前記の製造例１，1aおよ
び1bに述べた方法と同様な方法を使用し、下記
の表１に示す通りのオキシムを得た。
【表】
製造例 ２
Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―5′―デメチ
ル―3′―Ｏ―アセチル―4′―（Ｒ）―アセトキ
シ―3′（Ｒ）―ジヒドロスペクチノマイシン ５―Ｏ―（3′，4′―ジ―Ｏ―アセチル―2′―デ
オキシ―2′―オキシイミノ―Ｄ―アラビノピラノ
シル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシアク
チナミン2.32ｇ（3.30ミリモル）をメチルニトリ
ル30mlに溶解させ、アセトアルデヒド5.0ml
（89.4ミリモル）および1N塩酸2.5ml（2.50ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を室温で3.75時間撹
拌し、硫酸トリウムを添加し、更に15分間撹拌し
た。反応混合物を濾過し、溶剤を真空中で除去
し、白色の固形物を2.6ｇ得た。メタノール／ク
ロロホルム混液で溶離することによつてシリカゲ
ル200ｇでクロマトグラフし、白色をした固形状
のＮ，N′―ジカルボベンジルオキシ―5′―デメチ
ル―3′―Ｏ―アセチル―4′―（Ｒ）―アセトキシ
―3′（Ｒ）―ジヒドロスペクチノマイシン1.45ｇ
（2.11ミリモル、収率64％）を得た。 m.p.135.0―142.9゜ IR（CHCl3）3450，3050，1748，1684，1881，
1447，1362，1333，1238，1160，1050，
1020，680cm-1 PMR（CDCl3）δ7.4（ｓ，10，芳香族性），3.4―
5.4（ｍ），3.05（ｓ，６，NCH3），2.10（ｓ，
３，COCH3），1.95（ｓ，３，COCH3）；
CMR（d6―アセトン）δ170.2，169.8，157.5，
156.9，138.0，129.1，128.3，94.6，91.5，
74.7，72.4，67.3，67.0，66.3，65.6，61.7，
61.2，57.5，31.6，20.6；MS（トリス―トリ
メチルシリル誘導体について）904（M+） 製造例 2a Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―3′―Ｏ―ア
セチル―4′（Ｓ）―6′―ジアセトキシ―3′（Ｒ）
―スペクチノマイシン ５―Ｏ―（3′，4′，6′―トリ―Ｏ―アセチル―
2′―オキシイミノ―2′―デオキシ―α―Ｌ―グル
コピラノシル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオ
キシアクチナミン7.00ｇ（9.03ミリモル）、アセ
トニトリル７ml、アセトアルデヒド14.2mlおよび
1N塩酸17.0mlから成る溶液を室温で５時間撹拌
した。無水硫酸ナトリウム60mlを添加し、10分間
撹拌した。固形物を濾別し、アセトニトリルで洗
浄した。濾液を濃縮し、クロロホルム／酢酸エチ
ル（１対１）混液15mlに添加し、同一溶剤を使用
してシリカゲル150ｇでクロマトグラフした。溶
出液を５％メタノール／クロホルム混液で展開し
てTLC分析した。純粋な成分を含有している画
分をあわせ濃縮してヘミケタールトリアセテート
を5.96ｇ（収率87％）を得た。 ［α］27 D52゜（Ｃ＝0.7，クロロホルム） PMR（CDCl3）：2.06（9H，Ｓ）2.88（3H，Ｓ），
3.08（3H，Ｓ），4.90（Ｓ），5.13（4H，Ｓ），
7.38δ（10H，Ｓ） CMR（CD3COCD3）：170.1，169.4，137.5，
137.4，128.6，127.9，99.2，94.0，82.2，
73.9，70.6，68.4，68.0，66.8，65.6，62.8，
60.4，57.3，30.0，20.0ppm 製造例 2b Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―3′―Ｏ―メ
チル―4′―（Ｒ）―6′―ジアセトキシ―3′―
（Ｓ）―ジヒドロスペクチノマイシン アセトニトリル12mlに５―Ｏ―（4′，6′―ジ―
Ｏ―アセチル―3′―Ｏ―メチル―2′―デオキシ―
2′―オキシイミノ―β―Ｄ―グルコピラノシル）
―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシアクヂナミ
ン300mg（0.40ミリモル）を添加して作つた懸濁
液にアセトアルデヒド1.2mlおよび1.0N塩酸0.18
mlを添加し60時間撹拌した。この均質溶液を硫酸
ナトリウムと共に20分間撹拌し、濾過した。生成
物をシリカゲル10ｇで15％クロロホルム／酢酸エ
チル混液で溶離することによつてクロマトグラフ
しＮ，N′―ジカルボベンジルオキシ―3′―Ｏ―メ
チル―4′―（Ｒ）―6′―ジアセトキシ―3′―（Ｓ）
―ジヒドロスペクチノマイシンを150mg得た。 PMR（CDCl3）7.32s，5.1s，4.68s，3.5s，3.1，
2.1δ CMR（d6―アセトン）171.0，170.3，157.8，
138.2，129.2，128.5，95.8，93.8，84.5，
75.2，73.1，69.8，67.4，66.4，65.2，63.7，
61.2，57.9，57.5，30.8，29.8，2.10，
20.7ppm 質量スペクトル（トリ―トリメチルシリル誘導
体） ｍ／ｅ（Ｍ＋）948 （Ｍ−15）933 表１に列挙したような適当に置換されたオキシ
ム先駆体を使用した以外は製造例２または2aに
述べた方法と同様な方法を使用し、表２に示され
るような保護基を有するスペクチノマイシン類似
体類を生成した。
ル―3′―Ｏ―アセチル―4′―（Ｒ）―アセトキ
シ―3′（Ｒ）―ジヒドロスペクチノマイシン ５―Ｏ―（3′，4′―ジ―Ｏ―アセチル―2′―デ
オキシ―2′―オキシイミノ―Ｄ―アラビノピラノ
シル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシアク
チナミン2.32ｇ（3.30ミリモル）をメチルニトリ
ル30mlに溶解させ、アセトアルデヒド5.0ml
（89.4ミリモル）および1N塩酸2.5ml（2.50ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を室温で3.75時間撹
拌し、硫酸トリウムを添加し、更に15分間撹拌し
た。反応混合物を濾過し、溶剤を真空中で除去
し、白色の固形物を2.6ｇ得た。メタノール／ク
ロロホルム混液で溶離することによつてシリカゲ
ル200ｇでクロマトグラフし、白色をした固形状
のＮ，N′―ジカルボベンジルオキシ―5′―デメチ
ル―3′―Ｏ―アセチル―4′―（Ｒ）―アセトキシ
―3′（Ｒ）―ジヒドロスペクチノマイシン1.45ｇ
（2.11ミリモル、収率64％）を得た。 m.p.135.0―142.9゜ IR（CHCl3）3450，3050，1748，1684，1881，
1447，1362，1333，1238，1160，1050，
1020，680cm-1 PMR（CDCl3）δ7.4（ｓ，10，芳香族性），3.4―
5.4（ｍ），3.05（ｓ，６，NCH3），2.10（ｓ，
３，COCH3），1.95（ｓ，３，COCH3）；
CMR（d6―アセトン）δ170.2，169.8，157.5，
156.9，138.0，129.1，128.3，94.6，91.5，
74.7，72.4，67.3，67.0，66.3，65.6，61.7，
61.2，57.5，31.6，20.6；MS（トリス―トリ
メチルシリル誘導体について）904（M+） 製造例 2a Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―3′―Ｏ―ア
セチル―4′（Ｓ）―6′―ジアセトキシ―3′（Ｒ）
―スペクチノマイシン ５―Ｏ―（3′，4′，6′―トリ―Ｏ―アセチル―
2′―オキシイミノ―2′―デオキシ―α―Ｌ―グル
コピラノシル）―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオ
キシアクチナミン7.00ｇ（9.03ミリモル）、アセ
トニトリル７ml、アセトアルデヒド14.2mlおよび
1N塩酸17.0mlから成る溶液を室温で５時間撹拌
した。無水硫酸ナトリウム60mlを添加し、10分間
撹拌した。固形物を濾別し、アセトニトリルで洗
浄した。濾液を濃縮し、クロロホルム／酢酸エチ
ル（１対１）混液15mlに添加し、同一溶剤を使用
してシリカゲル150ｇでクロマトグラフした。溶
出液を５％メタノール／クロホルム混液で展開し
てTLC分析した。純粋な成分を含有している画
分をあわせ濃縮してヘミケタールトリアセテート
を5.96ｇ（収率87％）を得た。 ［α］27 D52゜（Ｃ＝0.7，クロロホルム） PMR（CDCl3）：2.06（9H，Ｓ）2.88（3H，Ｓ），
3.08（3H，Ｓ），4.90（Ｓ），5.13（4H，Ｓ），
7.38δ（10H，Ｓ） CMR（CD3COCD3）：170.1，169.4，137.5，
137.4，128.6，127.9，99.2，94.0，82.2，
73.9，70.6，68.4，68.0，66.8，65.6，62.8，
60.4，57.3，30.0，20.0ppm 製造例 2b Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―3′―Ｏ―メ
チル―4′―（Ｒ）―6′―ジアセトキシ―3′―
（Ｓ）―ジヒドロスペクチノマイシン アセトニトリル12mlに５―Ｏ―（4′，6′―ジ―
Ｏ―アセチル―3′―Ｏ―メチル―2′―デオキシ―
2′―オキシイミノ―β―Ｄ―グルコピラノシル）
―Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシアクヂナミ
ン300mg（0.40ミリモル）を添加して作つた懸濁
液にアセトアルデヒド1.2mlおよび1.0N塩酸0.18
mlを添加し60時間撹拌した。この均質溶液を硫酸
ナトリウムと共に20分間撹拌し、濾過した。生成
物をシリカゲル10ｇで15％クロロホルム／酢酸エ
チル混液で溶離することによつてクロマトグラフ
しＮ，N′―ジカルボベンジルオキシ―3′―Ｏ―メ
チル―4′―（Ｒ）―6′―ジアセトキシ―3′―（Ｓ）
―ジヒドロスペクチノマイシンを150mg得た。 PMR（CDCl3）7.32s，5.1s，4.68s，3.5s，3.1，
2.1δ CMR（d6―アセトン）171.0，170.3，157.8，
138.2，129.2，128.5，95.8，93.8，84.5，
75.2，73.1，69.8，67.4，66.4，65.2，63.7，
61.2，57.9，57.5，30.8，29.8，2.10，
20.7ppm 質量スペクトル（トリ―トリメチルシリル誘導
体） ｍ／ｅ（Ｍ＋）948 （Ｍ−15）933 表１に列挙したような適当に置換されたオキシ
ム先駆体を使用した以外は製造例２または2aに
述べた方法と同様な方法を使用し、表２に示され
るような保護基を有するスペクチノマイシン類似
体類を生成した。
【表】
【表】
製造例 2c
Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―アセト
キシ スペクチノマイシン―3′―メチレノール
エーテル アセトニトリル5.5mlにＮ，N′―ジカルボベン
ジルオキシ―3′―Ｏ―メチル―4′―（Ｒ）―ジア
セトキシ―3′―（Ｓ）―ジヒドロスペクチノマイ
シン101.3mg（0.136ミリモル）を溶かして作つた
溶液を重炭酸カリウム350mgと共に室温で６日間
撹拌した。反応混合物をセライト（Celite）を通
して濾過し、該重炭酸塩をアセトニトリルで洗浄
した。濾液を濃縮し、Ｎ，N′―ジカルボベンジ
ルオキシ―6′―アセトキシ スペクチノマイシン
―3′―メチレノール エーテルを80.5mg得た。 PMR（d6―アセトン）7.4s，5.1s，4.8s，4.75s，
4.6―4m，3.9s，3.5s，2.0s， CMR（d6―アセトン）171.1，158.0，154.2，
138.2，129.2，128.5，95.7，95.5，89.3，
75.3，71.7，67.4，66.9，66.5，66.2，6.08，
60.7，57.8，55.6，30.8，20.75ppm 質量スペクトル（トリートメチルシリル誘導体） ｍ／eM＋＝388，Ｍ−15，873. 適当に置換されたヘミケタール類を使用した以
外は製造例2cに述べた方法と同様な方法を使用
し、下記の表３に示される様な保護基を有するス
ペクチノマイシン類似体類を生成した。
キシ スペクチノマイシン―3′―メチレノール
エーテル アセトニトリル5.5mlにＮ，N′―ジカルボベン
ジルオキシ―3′―Ｏ―メチル―4′―（Ｒ）―ジア
セトキシ―3′―（Ｓ）―ジヒドロスペクチノマイ
シン101.3mg（0.136ミリモル）を溶かして作つた
溶液を重炭酸カリウム350mgと共に室温で６日間
撹拌した。反応混合物をセライト（Celite）を通
して濾過し、該重炭酸塩をアセトニトリルで洗浄
した。濾液を濃縮し、Ｎ，N′―ジカルボベンジ
ルオキシ―6′―アセトキシ スペクチノマイシン
―3′―メチレノール エーテルを80.5mg得た。 PMR（d6―アセトン）7.4s，5.1s，4.8s，4.75s，
4.6―4m，3.9s，3.5s，2.0s， CMR（d6―アセトン）171.1，158.0，154.2，
138.2，129.2，128.5，95.7，95.5，89.3，
75.3，71.7，67.4，66.9，66.5，66.2，6.08，
60.7，57.8，55.6，30.8，20.75ppm 質量スペクトル（トリートメチルシリル誘導体） ｍ／eM＋＝388，Ｍ−15，873. 適当に置換されたヘミケタール類を使用した以
外は製造例2cに述べた方法と同様な方法を使用
し、下記の表３に示される様な保護基を有するス
ペクチノマイシン類似体類を生成した。
【表】
製造例 ３
Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―5′―デメチ
ルスペクチノマイシン Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―５―デメ
チル―3′―Ｏ―アセチル―4′―（Ｒ）―アセトキ
シ―3′―（Ｒ）―ジヒドロスペクチノマイシン
1.32ｇ（1.92ミリモル）をアセトニトリル20mlに
溶解させ、無水炭酸カリウム1.00ｇ（7.24ミリモ
ル）を添加した。室温で20時間撹拌した後、反応
混合物を濾過し、固形物をアセトニトリル20mlで
洗浄した。真空中で溶剤を除去し、メタノール50
mlを添加し、得られた溶液をリン酸水素二カリウ
ム1.40ｇ（8.04ミリモル）で処理した。反応混合
物を室温で22時間撹拌し、濾過し、固形残留物を
メタノールで十分に洗浄した。真空中で溶剤を除
去し、オレンジ色したガム状の固形物を1.37ｇ得
た。シリカゲル40ｇを通して酢酸エチルで急速濾
過し、白色の固形物を950ｇ得た。酢酸エチルを
展開溶媒として使用し、200μのシリカゲル薄層
板で更に精製し、純粋なＮ，N′―ジカルボベン
ジルオキシ―5′―デメチルスペクチノマイシンを
得た。 IR（CHCl3）3600，3100，1748，1695，1443，
1333，1156，1111，700cm-1； PMR（CDCl3）δ7.40（ｓ，10，芳香族性），5.13
（ｓ，４），3.1―5.0（ｍ），3.05および2.95（s′，
ｓ，６，NCH3）；CMR（d6，アセトン）（基
準物質：CD3COCD3）δ201.5，157.1，156.8，
137.5，128.5，128.2，127.8，97.7，92.4，
74.4，74.1，66.6，65.8，65.0，60.8，56.7，
38.2，30.8 Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―3′―Ｏ―ア
セチル―4′―（Ｒ）―アセトキシジヒドロスペク
チノマイシンの代りに適当に置換されたヘミケタ
ール先駆体をそれぞれ使用した以外は製造例３に
述べた方法と同様な方法によつて下記の表４に列
挙されるような保護されたスペクチノマイシン類
似体類を生成した。
ルスペクチノマイシン Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―５―デメ
チル―3′―Ｏ―アセチル―4′―（Ｒ）―アセトキ
シ―3′―（Ｒ）―ジヒドロスペクチノマイシン
1.32ｇ（1.92ミリモル）をアセトニトリル20mlに
溶解させ、無水炭酸カリウム1.00ｇ（7.24ミリモ
ル）を添加した。室温で20時間撹拌した後、反応
混合物を濾過し、固形物をアセトニトリル20mlで
洗浄した。真空中で溶剤を除去し、メタノール50
mlを添加し、得られた溶液をリン酸水素二カリウ
ム1.40ｇ（8.04ミリモル）で処理した。反応混合
物を室温で22時間撹拌し、濾過し、固形残留物を
メタノールで十分に洗浄した。真空中で溶剤を除
去し、オレンジ色したガム状の固形物を1.37ｇ得
た。シリカゲル40ｇを通して酢酸エチルで急速濾
過し、白色の固形物を950ｇ得た。酢酸エチルを
展開溶媒として使用し、200μのシリカゲル薄層
板で更に精製し、純粋なＮ，N′―ジカルボベン
ジルオキシ―5′―デメチルスペクチノマイシンを
得た。 IR（CHCl3）3600，3100，1748，1695，1443，
1333，1156，1111，700cm-1； PMR（CDCl3）δ7.40（ｓ，10，芳香族性），5.13
（ｓ，４），3.1―5.0（ｍ），3.05および2.95（s′，
ｓ，６，NCH3）；CMR（d6，アセトン）（基
準物質：CD3COCD3）δ201.5，157.1，156.8，
137.5，128.5，128.2，127.8，97.7，92.4，
74.4，74.1，66.6，65.8，65.0，60.8，56.7，
38.2，30.8 Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―3′―Ｏ―ア
セチル―4′―（Ｒ）―アセトキシジヒドロスペク
チノマイシンの代りに適当に置換されたヘミケタ
ール先駆体をそれぞれ使用した以外は製造例３に
述べた方法と同様な方法によつて下記の表４に列
挙されるような保護されたスペクチノマイシン類
似体類を生成した。
【表】
製造例 3a
Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロ
キシスペクチノマイシン テトラヒドロフラン0.65mlにＮ，N′―ジカルボ
ベンジルオキシ―6′―アセトキシ スペクチノマ
イシン―3′―メチレノール エーテル25mg（0.04
ミリモル）を溶かして作つた溶液に4N塩酸水溶
液0.5mlを添加した。この反応溶液を室温で28時
間にわたつて撹拌した。この反応混合物をクロロ
ホルム25mlで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液
４mlおよび水４mlでそれぞれ洗浄した。有機相を
集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してＮ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロキシ
スペクチノマイシン22mg得た。 PMR（CDCl3）：7.25s，5.1s，4.75s，4.5―3.5m，
3.0，δs， CMR（CDCl3）157.5，156.5，136.3，128.5，
128.1，127.8，96.8，91.0，77.0，74.3，74.0，
72.1，67.6，67.5，65.8，65.2，64.4，61.7，
57.1，39.0，29.7ppm 製造例 3b Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロ
キシスペクチノマイシン テトラヒドロフラン2.2mlにＮ，N′―ジカルボ
ベンジルオキシ―6′―ヒドロキシ―スペクチノマ
イシン―3′―メチレノール エーチル90mg
（0.143ミリモル）を溶かして作つた溶液を4N塩
酸1.6mlを添加した。この反応混合物を室温で24
時間撹拌し、製造例3aに述べた様な方法で仕上
げた。得られたＮ，N′―ジカルボベンジルオキ
シ―6′―ヒドロキシスペクチノマシインは製造例
3aの生成物と同じTLC移動率および特性を示し
た。生成物をあわせ、シリカゲルでEtOAc／
CHCl3（１対１）混合溶離剤を用いてクロマトグ
ラフした。 製造例3aおよび3bで使用したβ―エノールエ
ーテルの代りに適当に置換されたβ―エノールエ
ーテルを使用した以外は製造例3aおよび3bに述
べた方法と同様な方法を用いて、下記の表５に示
される様な保護基を有するスペクチノマイシン類
似体類を生成した。
キシスペクチノマイシン テトラヒドロフラン0.65mlにＮ，N′―ジカルボ
ベンジルオキシ―6′―アセトキシ スペクチノマ
イシン―3′―メチレノール エーテル25mg（0.04
ミリモル）を溶かして作つた溶液に4N塩酸水溶
液0.5mlを添加した。この反応溶液を室温で28時
間にわたつて撹拌した。この反応混合物をクロロ
ホルム25mlで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液
４mlおよび水４mlでそれぞれ洗浄した。有機相を
集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してＮ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロキシ
スペクチノマイシン22mg得た。 PMR（CDCl3）：7.25s，5.1s，4.75s，4.5―3.5m，
3.0，δs， CMR（CDCl3）157.5，156.5，136.3，128.5，
128.1，127.8，96.8，91.0，77.0，74.3，74.0，
72.1，67.6，67.5，65.8，65.2，64.4，61.7，
57.1，39.0，29.7ppm 製造例 3b Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロ
キシスペクチノマイシン テトラヒドロフラン2.2mlにＮ，N′―ジカルボ
ベンジルオキシ―6′―ヒドロキシ―スペクチノマ
イシン―3′―メチレノール エーチル90mg
（0.143ミリモル）を溶かして作つた溶液を4N塩
酸1.6mlを添加した。この反応混合物を室温で24
時間撹拌し、製造例3aに述べた様な方法で仕上
げた。得られたＮ，N′―ジカルボベンジルオキ
シ―6′―ヒドロキシスペクチノマシインは製造例
3aの生成物と同じTLC移動率および特性を示し
た。生成物をあわせ、シリカゲルでEtOAc／
CHCl3（１対１）混合溶離剤を用いてクロマトグ
ラフした。 製造例3aおよび3bで使用したβ―エノールエ
ーテルの代りに適当に置換されたβ―エノールエ
ーテルを使用した以外は製造例3aおよび3bに述
べた方法と同様な方法を用いて、下記の表５に示
される様な保護基を有するスペクチノマイシン類
似体類を生成した。
【表】
製造例 3c
Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―2′―Ｏ―ア
セチル―4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシ
ン 蒸留塔を具備したフラスコ中で無水重炭酸カリ
ウム14.58ｇ（146ミリ当量）およびアセトニトリ
ル384mlから成る混合物を加熱した。溶剤が40ml
留去された後、在留したスラリーを窒素雰囲気下
で室温にまで冷却し、次いで製造例2aで得られ
たヘミケタールトリアセテートを添加した。この
反応混合物を室温で41時間撹拌した。５％メタノ
ール／クロロホルム混液を展開溶剤として使用し
TLC分析したところ、撹拌が終了した時点では
出発物質は全く存在していなかつた。固形物を濾
過し、洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をクロロ
ホルム40mlに添加し、無機物を濾過した。濾液を
濃縮して発泡物を14.51ｇ得た。この発泡物をク
ロロホルムに溶解させ、冷却した後、塊状発泡物
7.55ｇをクロロホルム20mlから再結晶させ、Ｎ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―2′―Ｏ―アセチル
―4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシンを3.42
ｇ得た。m.p.149〜152℃。母液をあわせシリカゲ
ル800ｇでメタノール／クロロホルム（１対４）
混合溶離剤を用いてクロマトグラフし、目的生成
物を更に3.37ｇ得た。全収率55％ UV（C2H5OH）：204.5nm（20.950），206sh
（20650），267（11.550）． CD（CH3OH）［θ］max 310−22000，［θ］max 266＋33，
500，［α］27 D−43゜（Ｃ＝１，アセトン）， PMR（CDCl3）：2.07，（3H，Ｓ），2.15（3H，
Ｓ），3.08（6H，ｓ），5.12（4H），5.40（1H，
ｓ），5.95（1H，ｓ），7.32（10H，ｓ） CMR（CD3COCD3）：182，５，172.9，169.5，
137.6，137.5，128.6，127.8，102.7，95.5，
93.1，75.0，74.0，66.8，65.6，60.3，59.6，
56.7，31.1，20.4ppm 質量分析：実測値：784.3097； C38H52N2O12の計算値：784.3059 製造例2aで得られたヘミケタールの代りに適
当に置換されたヘミケタールを使用した以外は製
造例３に述べた方法と同様な方法を用いて、下記
の表６に示される様なジデヒドロスペクチノマイ
シン類似体類を生成した。
セチル―4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシ
ン 蒸留塔を具備したフラスコ中で無水重炭酸カリ
ウム14.58ｇ（146ミリ当量）およびアセトニトリ
ル384mlから成る混合物を加熱した。溶剤が40ml
留去された後、在留したスラリーを窒素雰囲気下
で室温にまで冷却し、次いで製造例2aで得られ
たヘミケタールトリアセテートを添加した。この
反応混合物を室温で41時間撹拌した。５％メタノ
ール／クロロホルム混液を展開溶剤として使用し
TLC分析したところ、撹拌が終了した時点では
出発物質は全く存在していなかつた。固形物を濾
過し、洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をクロロ
ホルム40mlに添加し、無機物を濾過した。濾液を
濃縮して発泡物を14.51ｇ得た。この発泡物をク
ロロホルムに溶解させ、冷却した後、塊状発泡物
7.55ｇをクロロホルム20mlから再結晶させ、Ｎ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―2′―Ｏ―アセチル
―4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシンを3.42
ｇ得た。m.p.149〜152℃。母液をあわせシリカゲ
ル800ｇでメタノール／クロロホルム（１対４）
混合溶離剤を用いてクロマトグラフし、目的生成
物を更に3.37ｇ得た。全収率55％ UV（C2H5OH）：204.5nm（20.950），206sh
（20650），267（11.550）． CD（CH3OH）［θ］max 310−22000，［θ］max 266＋33，
500，［α］27 D−43゜（Ｃ＝１，アセトン）， PMR（CDCl3）：2.07，（3H，Ｓ），2.15（3H，
Ｓ），3.08（6H，ｓ），5.12（4H），5.40（1H，
ｓ），5.95（1H，ｓ），7.32（10H，ｓ） CMR（CD3COCD3）：182，５，172.9，169.5，
137.6，137.5，128.6，127.8，102.7，95.5，
93.1，75.0，74.0，66.8，65.6，60.3，59.6，
56.7，31.1，20.4ppm 質量分析：実測値：784.3097； C38H52N2O12の計算値：784.3059 製造例2aで得られたヘミケタールの代りに適
当に置換されたヘミケタールを使用した以外は製
造例３に述べた方法と同様な方法を用いて、下記
の表６に示される様なジデヒドロスペクチノマイ
シン類似体類を生成した。
【表】
製造例 ４
Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキシ―4′，5′―
ジデヒドロスペクチノマイシン 無水メタノール20mlにリン酸水素二カリウム
0.4ｇを加えて作つたスラリーにＮ，N′―ビスカ
ルボベンジルオキシ―2′―Ｏ―アセチル―4′，
5′―ジデヒドロスペクチノマイシン1.0ｇを添加
し、室温で1.5時間撹拌した。減圧下で溶剤を除
去し、有機物を0.5％メタノール／クロロホルム
に溶解させ、シリカゲル225ｇで0.5％メタノー
ル／クロロホルム混液を溶離剤として使用クロマ
トグラフした。目的生成物を含有する画分をあわ
せ、濃縮し、Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキ
シ―4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシンを
0.51ｇ得た。収率55％ CD（CH3OH）：［θ］max 314−8300±2100， ［θ］max 266＋10500±2100 ［α］D−56゜（Ｃ＝1.0，CH3OH） CMR（CD3COCD3）：186.6，175.8，157.2，
138.1，128.4，101.7，99.3，87.7，76.3，
64.6，63.8，67.3，66.7，66.3，65.3，60.8，
60.0，31.5，21.3ppm 質量スペクトル：ｍ／ｅ（トリ―TMS）；814
（M+）799（Ｍ−15） Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキシ―2′―Ｏ―
アセチル―4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシ
ンの代りに適当に置換されたジデヒドロスペクチ
ノマイシン誘導体を使用した以外は製造例４で用
いた方法と同様な方法を用いて下記の表７に示さ
れる様な保護基を有するジデヒドロスペクチノマ
イシン類似体類を生成した。
ジデヒドロスペクチノマイシン 無水メタノール20mlにリン酸水素二カリウム
0.4ｇを加えて作つたスラリーにＮ，N′―ビスカ
ルボベンジルオキシ―2′―Ｏ―アセチル―4′，
5′―ジデヒドロスペクチノマイシン1.0ｇを添加
し、室温で1.5時間撹拌した。減圧下で溶剤を除
去し、有機物を0.5％メタノール／クロロホルム
に溶解させ、シリカゲル225ｇで0.5％メタノー
ル／クロロホルム混液を溶離剤として使用クロマ
トグラフした。目的生成物を含有する画分をあわ
せ、濃縮し、Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキ
シ―4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシンを
0.51ｇ得た。収率55％ CD（CH3OH）：［θ］max 314−8300±2100， ［θ］max 266＋10500±2100 ［α］D−56゜（Ｃ＝1.0，CH3OH） CMR（CD3COCD3）：186.6，175.8，157.2，
138.1，128.4，101.7，99.3，87.7，76.3，
64.6，63.8，67.3，66.7，66.3，65.3，60.8，
60.0，31.5，21.3ppm 質量スペクトル：ｍ／ｅ（トリ―TMS）；814
（M+）799（Ｍ−15） Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキシ―2′―Ｏ―
アセチル―4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシ
ンの代りに適当に置換されたジデヒドロスペクチ
ノマイシン誘導体を使用した以外は製造例４で用
いた方法と同様な方法を用いて下記の表７に示さ
れる様な保護基を有するジデヒドロスペクチノマ
イシン類似体類を生成した。
【表】
製造例 ５
Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロ
キシ―スペクチノマイシン―3′―メチレノール メタノール6.8mlにエノールエーテル、即ちＮ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―5′―アセトキシ―
スペクチノマイシン、3′―メチレノールエーテル
103.9mg（0.154ミリモル）を溶かして作つた溶液
を重炭酸カリウム115mgと共に室温で24時間撹拌
した。この反応混合物を濃縮し、クロロホルムに
再び溶解させ、濾過し、再び濃縮し、Ｎ，N′―
ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロキシスペク
チノマイシン、3′―メチレノールエーテル90mgを
得た。PMRまたはCMR分析によれば酢酸メチル
は全く検出されなかつた。 PMM（CDCl3）7.31s，5.10s，５―3.75m，3.5s，
3.1δs， CMR（CDCl3）158，152.5，136.5，128.2，95.1，
94.9，88.7，77.2，67.5，67.2，55.0，34.1，
29.72ppm 質量スペクトル：（テトラ―トリメチルシリル誘
導体）ｍ／ｅ（Ｍ＋）−918（Ｍ−15）903 適当に置換されたエノールエーテルを使用した
以外は製造例５に述べた方法と同様な方法を用い
て、下記の表８に示される様な保護基を有するス
ペクチノマイシンを生成した。
キシ―スペクチノマイシン―3′―メチレノール メタノール6.8mlにエノールエーテル、即ちＮ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―5′―アセトキシ―
スペクチノマイシン、3′―メチレノールエーテル
103.9mg（0.154ミリモル）を溶かして作つた溶液
を重炭酸カリウム115mgと共に室温で24時間撹拌
した。この反応混合物を濃縮し、クロロホルムに
再び溶解させ、濾過し、再び濃縮し、Ｎ，N′―
ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロキシスペク
チノマイシン、3′―メチレノールエーテル90mgを
得た。PMRまたはCMR分析によれば酢酸メチル
は全く検出されなかつた。 PMM（CDCl3）7.31s，5.10s，５―3.75m，3.5s，
3.1δs， CMR（CDCl3）158，152.5，136.5，128.2，95.1，
94.9，88.7，77.2，67.5，67.2，55.0，34.1，
29.72ppm 質量スペクトル：（テトラ―トリメチルシリル誘
導体）ｍ／ｅ（Ｍ＋）−918（Ｍ−15）903 適当に置換されたエノールエーテルを使用した
以外は製造例５に述べた方法と同様な方法を用い
て、下記の表８に示される様な保護基を有するス
ペクチノマイシンを生成した。
【表】
製造例 ６
Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―クロロ
スペクチノマイシン Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロ
キシスペクチノマイシン（200mg、0.32ミリモル）
およびトリフエニルホスフイン（170mg、0.65ミ
リモル）の四塩化炭素（10ml）およびアセトニト
リル（ml）中溶液を室温で24時間撹拌する。トリ
フエニルホスフインをさらに80mg添加し、撹拌を
さらに24時間継続する。反応物を濃縮して油と
し、クロロホルム（50ml）に溶解し、0.1N塩酸
（15ml）および飽和炭酸水素ナトリウム（30ml）
で洗浄する。水性相をクロロホルムで抽出し、有
機相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
る。粗生成物を、１：９メタノール：クロロホル
ムを用いる３つの1000ミクロンシリカゲル調製
TLCプレート上のクロマトグラフイーに付す。
該シリカゲルを温酢酸エチルで洗浄し、濾過す
る。濾液を濃縮し、クロロホルムに再溶解し、セ
ライト（Celite）を通して濾過し、濃縮してＮ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―クロロスペク
チノマイシン87.9mg（42％）を得る。 CMR（d6―アセトン）：192（Ｃ―3′カルボニル、
多重）157，138.0，129.2，128.4，97.3，
92.1，75.2，74.7，71.5，67.3，66.4，65.7，
60.2，60.9，57.4，47.0，41.6，31.5ppm 質量スペクトル：（トリTMS）；850（M+），835，
822，814，745，629 製造例 ７ Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ブロモ
スペクチノマイシン Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロ
キシスペクチノマイシン（250mg、0.406ミリモ
ル）、トリフエニルホスフイン（270mg、1.03ミリ
モル）、および四塩化炭素（１ｇ、3.02ミリモル）
のアセトニトリル（４ml）中溶液を室温で2.5日
間撹拌する。次いで、反応物を濃縮し、酢酸エチ
ルを用いる２つの1500ミクロンシリカゲル調製
TLCプレート上のクロマトグラフイーに付す。
該シリカを温アセトニトリルで洗浄し、濾過す
る。濾液を濃縮してＮ，N′―ジカルボベンジル
オキシ―6′―ブロモスペクチノマイシン105mg
（37％）を得る。 CMR（d6―アセトン）：192（Ｃ―3′多重），157，
138.1，129.2，128.4，97.2，92.0，75.2，
74.5，70.9，67.3，66.3，65.6，60.5，57.5，
42.5，35.5，31.5ppm 質量スペクトル：（トリTMS）；896，894（M+），
881，879（Ｍ−15），814（Ｍ−HBr），745，
629 製造例 ８ Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロ
キシスペクチノマイシン Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―3′―Ｏ―ア
セチル―4′―（Ｒ）―アセトキシ―6′―アセトキ
シ3′（Ｓ）―ジヒドロスペクチノマイシン（490
mg、0.64ミリモル）のアセトニトリル中溶液を炭
酸水素カリウム（1.5ｇ）と共に48時間撹拌する。
反応物を濾過し、濃縮して粗生成物460mgを得る。
該生成物をテトラヒドロフラン（６ml）および
4N塩酸（３ml）に溶解する。反応物を25℃で24
時間撹拌する。反応物の仕上げ処理はクロロホル
ム（200ml）での希釈、続いての飽和炭酸水素塩
溶液および水での有機層の洗浄を含む。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して生成物330
mgを得る。TLCおよびCMRは生成物が少なくと
も85〜90％の純度であることを示した。該生成物
はCMR、マススペクトル、HCによつてＮ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロキシス
ペクチノマイシンであることが同定された。 参考例 １ スペクチノマイシン イソプロピルアルコール40mlにＮ，N′―ビス
カルボベンジルオキシ―4′，5′―ジデヒドロスペ
クチノマイシン480mg（0.8ミリモル）を溶かして
作つた溶液に10％Pd／BaSO4480mgおよびピリジ
ン0.48ml（5.9ミリモル）を添加した。この反応
混合物を大気圧で５時間水素化させ、濾過し、濾
液を真空中で濃縮た。残留物を再びイソプロピル
アルコールに溶解させ、1N HClのイソプロピル
アルコール溶液2.0ml（2.0ミリモル）で処理し
た。真空中で溶剤を除去し、白色をした固形物を
440mgを得た。水性アセトンから再結晶させ、ス
ペクチノマイシン二塩酸塩、五水和物を164mg
（0.33ミリモル、収率41％）得た。この生成物は
天然物と同じ物理化学的および生物学的特性を有
していた。 製造例3cで生成したエノネアセテートに同じ方
法を適用し、結晶質のスペクチノマイシン二塩酸
塩五水和物を収率35％で得た。 実施例 １ 5′―デスメチルスペクチノマイシン イソプロピルアルコール５mlにＮ，N′―ジカ
ルボベンジルオキシ―5′―デスメチルスペクチノ
マイシン355mg（0.57ミリモル）を溶かして作つ
た溶液をparrの容器中のイソプロピルアルコール
45mlに懸濁させた10％Pd／Ｃ 300mgに添加し
た。この反応溶液を1N HClのイソプロピルアル
コール溶液1.36ml（1.36ミリモル）で処理し、
40psiの水素圧力下、室温で16時間水素化させた。
反応混合物を濾過し、触媒をイソプロピルアルコ
ールで洗浄した。触媒を更に水で洗浄し、生成物
を更に除去した。濾液と洗浄液をあわせ、真空中
で乾固するまで濃縮し、水溶性部分を分離した。
真空中で溶剤を除去し、白色をした在留物を得
た。これを水性アセトンから再結晶させ、白色の
固形状5′―デスメチルスペクチノマイシンを112
mg得た。 mp 196―205゜（分解）；MSm／ｅ（ペンターTMS
誘導体）678.3378；
C28H62N2O7Si5678.3403；CMR（D3O）（外部
標準TMS）δ95.3，94.9，93.6，71.1，67.4，
67.0，62.9，62.5，61.0，59.9，35.9，32.2，
31.7 実施例 ２ 6′―ヒドロキシスペクチノマイシン イソプロパノール35mlに懸濁させたパラジウム
黒20mgと共にＮ，N′―ジカルボベンジルオキシ
―６―ヒドロキシスペクチノマイシン36mgを4psi
の水素圧力下で．25時間振とうさせた。触媒を
濾別し、イソプロピルアルコール洗浄した。濾液
を全量10mlにまで濃縮し、これに1.0N HClのイ
ソプロピルアルコール溶液0.12mlを添加した。こ
の溶液を濃縮し、白色をした残留物を得た。この
残留物を13Cで標識したD2Oに再び溶解させた。
13Cサンプルを回収し、凍結乾燥させた後、生成
物を14mg得た。この生成物を水／アセトン混液か
ら再結晶させ6′―ヒドロキシスペクチノマイシン
を得た。 mp201―205゜（分解） CMR（D2O）94.9，93.2，73.6，70.7，67.2，64.6，
62.7，60.8，59.6，37.0，31.9，31.4ppm スペクチノマイシン Rf＝0.5 6′―ヒドロキシスペクチノマイシン Rf＝0.25 粗生成物の6′―ヒドロキシスペクチノマイシン
を浸漬平板効力検定法で試験したところ抗菌作用
の存在が示された。 Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキシ―4′，5′―
ジデヒドロスペクチノマイシン、Ｎ，N′―ビス
カルボベンジルオキシ―2′―Ｏ―アセチル―
4′5′―ジデヒドロスペクチノマイシンおよびＮ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―5′―デスメチルス
ペクチノマイシンおよびＮ，N′―ジカルボベン
ジルオキシ―6′―ヒドロキシスペクチノマイシン
の代わりに適当に置換された保護基を有するスペ
クチノマイシンを使用した以外は実施例１，２お
よび３に述べた方法と同様な方法を用いて下記の
表９に示される様なスペクチノマイシン類似体類
を生成した。
スペクチノマイシン Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロ
キシスペクチノマイシン（200mg、0.32ミリモル）
およびトリフエニルホスフイン（170mg、0.65ミ
リモル）の四塩化炭素（10ml）およびアセトニト
リル（ml）中溶液を室温で24時間撹拌する。トリ
フエニルホスフインをさらに80mg添加し、撹拌を
さらに24時間継続する。反応物を濃縮して油と
し、クロロホルム（50ml）に溶解し、0.1N塩酸
（15ml）および飽和炭酸水素ナトリウム（30ml）
で洗浄する。水性相をクロロホルムで抽出し、有
機相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
る。粗生成物を、１：９メタノール：クロロホル
ムを用いる３つの1000ミクロンシリカゲル調製
TLCプレート上のクロマトグラフイーに付す。
該シリカゲルを温酢酸エチルで洗浄し、濾過す
る。濾液を濃縮し、クロロホルムに再溶解し、セ
ライト（Celite）を通して濾過し、濃縮してＮ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―クロロスペク
チノマイシン87.9mg（42％）を得る。 CMR（d6―アセトン）：192（Ｃ―3′カルボニル、
多重）157，138.0，129.2，128.4，97.3，
92.1，75.2，74.7，71.5，67.3，66.4，65.7，
60.2，60.9，57.4，47.0，41.6，31.5ppm 質量スペクトル：（トリTMS）；850（M+），835，
822，814，745，629 製造例 ７ Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ブロモ
スペクチノマイシン Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロ
キシスペクチノマイシン（250mg、0.406ミリモ
ル）、トリフエニルホスフイン（270mg、1.03ミリ
モル）、および四塩化炭素（１ｇ、3.02ミリモル）
のアセトニトリル（４ml）中溶液を室温で2.5日
間撹拌する。次いで、反応物を濃縮し、酢酸エチ
ルを用いる２つの1500ミクロンシリカゲル調製
TLCプレート上のクロマトグラフイーに付す。
該シリカを温アセトニトリルで洗浄し、濾過す
る。濾液を濃縮してＮ，N′―ジカルボベンジル
オキシ―6′―ブロモスペクチノマイシン105mg
（37％）を得る。 CMR（d6―アセトン）：192（Ｃ―3′多重），157，
138.1，129.2，128.4，97.2，92.0，75.2，
74.5，70.9，67.3，66.3，65.6，60.5，57.5，
42.5，35.5，31.5ppm 質量スペクトル：（トリTMS）；896，894（M+），
881，879（Ｍ−15），814（Ｍ−HBr），745，
629 製造例 ８ Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロ
キシスペクチノマイシン Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―3′―Ｏ―ア
セチル―4′―（Ｒ）―アセトキシ―6′―アセトキ
シ3′（Ｓ）―ジヒドロスペクチノマイシン（490
mg、0.64ミリモル）のアセトニトリル中溶液を炭
酸水素カリウム（1.5ｇ）と共に48時間撹拌する。
反応物を濾過し、濃縮して粗生成物460mgを得る。
該生成物をテトラヒドロフラン（６ml）および
4N塩酸（３ml）に溶解する。反応物を25℃で24
時間撹拌する。反応物の仕上げ処理はクロロホル
ム（200ml）での希釈、続いての飽和炭酸水素塩
溶液および水での有機層の洗浄を含む。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して生成物330
mgを得る。TLCおよびCMRは生成物が少なくと
も85〜90％の純度であることを示した。該生成物
はCMR、マススペクトル、HCによつてＮ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ヒドロキシス
ペクチノマイシンであることが同定された。 参考例 １ スペクチノマイシン イソプロピルアルコール40mlにＮ，N′―ビス
カルボベンジルオキシ―4′，5′―ジデヒドロスペ
クチノマイシン480mg（0.8ミリモル）を溶かして
作つた溶液に10％Pd／BaSO4480mgおよびピリジ
ン0.48ml（5.9ミリモル）を添加した。この反応
混合物を大気圧で５時間水素化させ、濾過し、濾
液を真空中で濃縮た。残留物を再びイソプロピル
アルコールに溶解させ、1N HClのイソプロピル
アルコール溶液2.0ml（2.0ミリモル）で処理し
た。真空中で溶剤を除去し、白色をした固形物を
440mgを得た。水性アセトンから再結晶させ、ス
ペクチノマイシン二塩酸塩、五水和物を164mg
（0.33ミリモル、収率41％）得た。この生成物は
天然物と同じ物理化学的および生物学的特性を有
していた。 製造例3cで生成したエノネアセテートに同じ方
法を適用し、結晶質のスペクチノマイシン二塩酸
塩五水和物を収率35％で得た。 実施例 １ 5′―デスメチルスペクチノマイシン イソプロピルアルコール５mlにＮ，N′―ジカ
ルボベンジルオキシ―5′―デスメチルスペクチノ
マイシン355mg（0.57ミリモル）を溶かして作つ
た溶液をparrの容器中のイソプロピルアルコール
45mlに懸濁させた10％Pd／Ｃ 300mgに添加し
た。この反応溶液を1N HClのイソプロピルアル
コール溶液1.36ml（1.36ミリモル）で処理し、
40psiの水素圧力下、室温で16時間水素化させた。
反応混合物を濾過し、触媒をイソプロピルアルコ
ールで洗浄した。触媒を更に水で洗浄し、生成物
を更に除去した。濾液と洗浄液をあわせ、真空中
で乾固するまで濃縮し、水溶性部分を分離した。
真空中で溶剤を除去し、白色をした在留物を得
た。これを水性アセトンから再結晶させ、白色の
固形状5′―デスメチルスペクチノマイシンを112
mg得た。 mp 196―205゜（分解）；MSm／ｅ（ペンターTMS
誘導体）678.3378；
C28H62N2O7Si5678.3403；CMR（D3O）（外部
標準TMS）δ95.3，94.9，93.6，71.1，67.4，
67.0，62.9，62.5，61.0，59.9，35.9，32.2，
31.7 実施例 ２ 6′―ヒドロキシスペクチノマイシン イソプロパノール35mlに懸濁させたパラジウム
黒20mgと共にＮ，N′―ジカルボベンジルオキシ
―６―ヒドロキシスペクチノマイシン36mgを4psi
の水素圧力下で．25時間振とうさせた。触媒を
濾別し、イソプロピルアルコール洗浄した。濾液
を全量10mlにまで濃縮し、これに1.0N HClのイ
ソプロピルアルコール溶液0.12mlを添加した。こ
の溶液を濃縮し、白色をした残留物を得た。この
残留物を13Cで標識したD2Oに再び溶解させた。
13Cサンプルを回収し、凍結乾燥させた後、生成
物を14mg得た。この生成物を水／アセトン混液か
ら再結晶させ6′―ヒドロキシスペクチノマイシン
を得た。 mp201―205゜（分解） CMR（D2O）94.9，93.2，73.6，70.7，67.2，64.6，
62.7，60.8，59.6，37.0，31.9，31.4ppm スペクチノマイシン Rf＝0.5 6′―ヒドロキシスペクチノマイシン Rf＝0.25 粗生成物の6′―ヒドロキシスペクチノマイシン
を浸漬平板効力検定法で試験したところ抗菌作用
の存在が示された。 Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキシ―4′，5′―
ジデヒドロスペクチノマイシン、Ｎ，N′―ビス
カルボベンジルオキシ―2′―Ｏ―アセチル―
4′5′―ジデヒドロスペクチノマイシンおよびＮ，
N′―ジカルボベンジルオキシ―5′―デスメチルス
ペクチノマイシンおよびＮ，N′―ジカルボベン
ジルオキシ―6′―ヒドロキシスペクチノマイシン
の代わりに適当に置換された保護基を有するスペ
クチノマイシンを使用した以外は実施例１，２お
よび３に述べた方法と同様な方法を用いて下記の
表９に示される様なスペクチノマイシン類似体類
を生成した。
【表】
実施例 ３
4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシン二塩酸
塩 Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキシ―4′，5′―
ジデヒドロスペクチノマイシン93mg、10％Pd／
Ｃ 70mg、イソプロピルアルコール30mlおよび
0.1N HClのイソプロピルアルコール溶液２mlか
ら成る混合物を300psiの水素圧力下で1.5時間水
素化した。この時点で、触媒30mgおよび0.1N
HClのイソプロピルアルコール溶液1.0mlを更に
添加し、水素化反応を更に2.5時間行つた。次い
で、固形物を濾過し、濾液を濃縮し、固形状の
4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシン二塩酸塩
を50mg得た。この生成物は大腸菌（E.coli）に対
して活性であつた。この生成物はスペクチノマイ
シンまたはジヒドロスペクチノマイシンのいずれ
も含有していなかつた。これは数種の展開溶剤例
えばCHCl3／CH3OH／NH4OH（３対４対２）混
液および３％NH4OH／アセトンを用いてTLC分
析することによつて確認した。この展開溶剤にお
いて、生成物はUV活性スポツトを示した。これ
は標準物質として使用したエナンチオマーの4′，
5′―ジデヒドロスペクチノマイシンに対応するも
のである。4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシ
ンエナンチオマーの特性値は次の通りである。 質量スペクトル（トリ―TMS）：ｍ／ｅ（M+）
531（Ｈ−15），492，426，401，361，271，
199 CMR（D2O、外部標準TMS）：189.6，179.3，
102.8，98.5，72.6，69.9，67.0，66.5，62.6，
61.5，59.7，32，32.1，22.0ppm Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキシ―4′，5′―
ジデヒドロスペクチノマイシンの代りに適当に置
換された4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシン
を使用した以外は実施例４に述べた方法と同様な
方法を用いて下記の表10に示された様な4′，5′―
ジデヒドロスペクチノマイシン類を生成した。
塩 Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキシ―4′，5′―
ジデヒドロスペクチノマイシン93mg、10％Pd／
Ｃ 70mg、イソプロピルアルコール30mlおよび
0.1N HClのイソプロピルアルコール溶液２mlか
ら成る混合物を300psiの水素圧力下で1.5時間水
素化した。この時点で、触媒30mgおよび0.1N
HClのイソプロピルアルコール溶液1.0mlを更に
添加し、水素化反応を更に2.5時間行つた。次い
で、固形物を濾過し、濾液を濃縮し、固形状の
4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシン二塩酸塩
を50mg得た。この生成物は大腸菌（E.coli）に対
して活性であつた。この生成物はスペクチノマイ
シンまたはジヒドロスペクチノマイシンのいずれ
も含有していなかつた。これは数種の展開溶剤例
えばCHCl3／CH3OH／NH4OH（３対４対２）混
液および３％NH4OH／アセトンを用いてTLC分
析することによつて確認した。この展開溶剤にお
いて、生成物はUV活性スポツトを示した。これ
は標準物質として使用したエナンチオマーの4′，
5′―ジデヒドロスペクチノマイシンに対応するも
のである。4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシ
ンエナンチオマーの特性値は次の通りである。 質量スペクトル（トリ―TMS）：ｍ／ｅ（M+）
531（Ｈ−15），492，426，401，361，271，
199 CMR（D2O、外部標準TMS）：189.6，179.3，
102.8，98.5，72.6，69.9，67.0，66.5，62.6，
61.5，59.7，32，32.1，22.0ppm Ｎ，N′―ビスカルボベンジルオキシ―4′，5′―
ジデヒドロスペクチノマイシンの代りに適当に置
換された4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシン
を使用した以外は実施例４に述べた方法と同様な
方法を用いて下記の表10に示された様な4′，5′―
ジデヒドロスペクチノマイシン類を生成した。
【表】
実施例 ４
6′―クロロスペクチノマイシンおよびその二塩
酸塩 Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―クロロ
スペクチノマイシン（43.4mg、0.068ミリモル）
のイソプロパノール（5.5ml）中溶液に硫酸バリ
ウム上の10％パラジウム42mgを添加する。反応フ
ラスコを真空／窒素サイクル、次いで真空／水素
サイクルでパージする。大気圧の水素下、混合物
を１時間撹拌する。反応物をイソプロパノール
（25ml）で希釈し、セライト（Celite）を通して
濾過する。濾液を濃縮してほぼ10mlとし、イソプ
ロパノール中の塩酸で酸性化し、濃縮して固形物
とする。この固形物を水（４ml）に溶解し、濾過
し、凍結乾燥して粗生成物30mgを得る。該粗生成
物を水およびアセトンから沈澱させて純粋な6′―
クロロスペクチノマイシン二塩酸塩７mg（25.5
％）を得る。 CMR（D2O）：94.7，94.5，92.9，72.3，71.0，
67.0，66.8，62.7，60.7，59.8，47.5，38.3，
31.9，31.4 質量スペクトル：（トリTMS）；581（Ｍ−１），
566，551，545（Ｍ−１）−HCl 実施例 ５ 6′―ブロモスペクチノマイシンおよびその二塩
酸塩 Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ブロモ
スペクチノマイシン（29.9mg、0.044ミリモル）
のイソプロパノール（3.0ml）中溶液に硫酸バリ
ウム上の10％パラジウム50mgを添加する。大気圧
の水素下、反応物を３時間撹拌する。反応速度は
遅く、触媒を濾過し、新しい触媒65mgで反応を再
び開始し、続いて２時間後に新たな触媒をさらに
70mg添加する。反応物をさらに１時間撹拌し、次
いで、セライト（Celite）を通して濾過する。濾
液を濃縮して1/3容積とし、イソプロパノール
（0.15ml）中の1N塩酸で酸性化し、濃縮して固形
物とする。該粗製固形物を水（３ml）に再溶解
し、濾過し、凍結乾燥して6′―ブロモスペクチノ
マイシン17mg（79％）を得る。 CMR（D2O）：94.7，94.6，92.8，71.6，71.0，
67.1，66.8，62.8，60.8，59.8，39.3，36.3，
31.9，31.5ppm
酸塩 Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―クロロ
スペクチノマイシン（43.4mg、0.068ミリモル）
のイソプロパノール（5.5ml）中溶液に硫酸バリ
ウム上の10％パラジウム42mgを添加する。反応フ
ラスコを真空／窒素サイクル、次いで真空／水素
サイクルでパージする。大気圧の水素下、混合物
を１時間撹拌する。反応物をイソプロパノール
（25ml）で希釈し、セライト（Celite）を通して
濾過する。濾液を濃縮してほぼ10mlとし、イソプ
ロパノール中の塩酸で酸性化し、濃縮して固形物
とする。この固形物を水（４ml）に溶解し、濾過
し、凍結乾燥して粗生成物30mgを得る。該粗生成
物を水およびアセトンから沈澱させて純粋な6′―
クロロスペクチノマイシン二塩酸塩７mg（25.5
％）を得る。 CMR（D2O）：94.7，94.5，92.9，72.3，71.0，
67.0，66.8，62.7，60.7，59.8，47.5，38.3，
31.9，31.4 質量スペクトル：（トリTMS）；581（Ｍ−１），
566，551，545（Ｍ−１）−HCl 実施例 ５ 6′―ブロモスペクチノマイシンおよびその二塩
酸塩 Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―6′―ブロモ
スペクチノマイシン（29.9mg、0.044ミリモル）
のイソプロパノール（3.0ml）中溶液に硫酸バリ
ウム上の10％パラジウム50mgを添加する。大気圧
の水素下、反応物を３時間撹拌する。反応速度は
遅く、触媒を濾過し、新しい触媒65mgで反応を再
び開始し、続いて２時間後に新たな触媒をさらに
70mg添加する。反応物をさらに１時間撹拌し、次
いで、セライト（Celite）を通して濾過する。濾
液を濃縮して1/3容積とし、イソプロパノール
（0.15ml）中の1N塩酸で酸性化し、濃縮して固形
物とする。該粗製固形物を水（３ml）に再溶解
し、濾過し、凍結乾燥して6′―ブロモスペクチノ
マイシン17mg（79％）を得る。 CMR（D2O）：94.7，94.6，92.8，71.6，71.0，
67.1，66.8，62.8，60.8，59.8，39.3，36.3，
31.9，31.5ppm
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式で示される化合物、該化合物の水和
物、式の化合物の薬理学的に許容される塩類お
よび該塩類の水和物のアノマー類および該アノマ
ー類の混合物類。 ［式中、Ｒは 【式】および【式】 からなる群から選択される； R1〜R4は同一であるか、若しくは異なり、水
素、低級アルキル、低級ハロアルキル、または−
CH2OH、あるいはこれらの異性体である。ただ
し、R3およびR4のうち一方は水素である； R5は水素である： R6〜R14は同一であるか、若しくは異なり、水
素または低級アルキルである。ただし、R7およ
びR8のうち一方は必ず水素であつて、R11および
R12のうち一方は同様に必ず水素である； ＢおよびB1はヒドロキシである；および Ａは酸素である； ただし、式 で示される化合物は除く。］ ２ 次式ｂで示される特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ［式中、R1〜R14、Ａ、ＢおよびB1は特許請求の
範囲第１項記載のものと同一である。］ ３ 次式で示される特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 ［式中、R8およびR12は低級アルキルであり；Ｂ
およびB1はヒドロキシを意味する。］ ４ 5′―デスメチルスペクチノマイシンである特
許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ 次式で示される特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 ６ 次式ａで示される特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ［式中、R1、R5〜R14、Ａ、ＢおよびB1は特許請
求の範囲第１項記載のものと同一である。］ ７ 次式で示される特許請求の範囲第６項記載の
化合物。 ［式中、R1、R8およびR12は低級アルキルであ
り；ＢおよびB1はヒドロキシを意味する。］ ８ 4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイシンであ
る特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９ 二塩酸塩である特許請求の範囲第７項記載の
化合物。 １０ (a) 次式 で示される化合物を次式 で示される化合物に変換し；次いで (b) 前記の工程(a)で生成された化合物から保護基
を除去することよりなる次式： ［式中、Ｒは 【式】および【式】 からなる群から選択される； R1〜R4は同一であるか、若しくは異なり、
水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、また
は−CH2OH、あるいはこれらの異性体であ
る。ただし、R3およびR4のうち一方は水素で
ある； R5は水素である： R6〜R14は同一であるか、若しくは異なり、
水素または低級アルキルである。ただし、R7
およびR8のうち一方は必ず水素であつて、R11
およびR12のうち一方は同様に必ず水素であ
る； ＢおよびB1はヒドロキシである；および Ａは酸素である。 R′7、R′8、R′11およびR′12はアラルコキシカ
ルボニル保護基または低級アルキルである。た
だし、R′7およびR′8のうちいずれか一方は必ず
保護基であり、またR′11およびR′12のうちいず
れか一方は必ず保護基である； ただし、式より次式 で示される化合物を除く。］ で示される化合物のアノマー類および該アノマ
ー類の混合物類の製造方法。 １１ 生成される化合物が次式ｂで示されるも
のであることから成る特許請求の範囲第１０項記
載の製造方法。 ［式中、R1〜R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、
R12、R13、R14、Ａ、ＢおよびB1は特許請求の範
囲第１０項記載のものと同一である。］ １２ 生成される化合物が次式で示されるもので
あることから成る特許請求の範囲第１１項記載の
製造方法。 ［式中、R8およびR12は低級アルキルであり；Ｂ
およびB1はヒドロキシを意味する。］ １３ 生成される化合物が5′―デメチルスペクチ
ノマイシンである特許請求の範囲第１２項記載の
製造方法。 １４ 生成される化合物が次式ａで示されるも
のであることから成る特許請求の範囲第１０項記
載の製造方法。 ［式中、R1、Ａ、ＢおよびB1ならびにR6〜R14は
特許請求の範囲第１０項記載のものと同一であ
る。］ １５ 生成される化合物が次式で示されるもので
あることから成る特許請求の範囲第１４項記載の
製造方法。 ［式中、R1、R8およびR12は低級アルキルであ
り；ＢおよびB1を意味する。］ １６ 生成される化合物が4′，5′―ジデヒドロス
ペクチノマイシンである特許請求の範囲第１５項
記載の製造方法。 １７ 次式で示される化合物のアノマー類およ
び該アノマー類の混合物類。 ［式中、Ｒは 【式】および【式】 より成る群から選択される； R1〜R4は同一であるか、若しくは異なり、水
素、低級アルキル、低級ハロアルキル、または−
CH2OH、あるいはこれらの異性体である。ただ
し、R3およびR4のうち一方は水素である； R5は水素である； R6R9、R10、R13およびR14は水素である； R′7、R′8、R′11およびR′12は同一であるか、若
しくは異なり、アラルコキシカルボニル保護基ま
たは低級アルキルである；ただし、R′7およびR′8
のうち一方は必ず保護された基であつて、R′11お
よびR′12のうち一方も同様に必ず保護された基で
ある； R15は水素またはアシルである； Ａは酸素である；および ＢおよびB1はヒドロキシである； ただし、化合物が、CBzがカルボベンジルオキ
シである式 で示される化合物を除く。］ １８ 次式ｂで示される特許請求の範囲第１７
項記載の化合物。 ［式中、R1〜R4、R6、R′7、R′8、R9、R10、
R′11、R′12、R13、R14、Ａ、ＢおよびB1は特許請
求の範囲第１７項記載のものと同一である。］ １９ 次式で示される特許請求の範囲第１８項記
載の化合物。 ［式中、R′8およびR′12は低級アルキルであり；
ＢおよびB1はヒドロキシであり；CBzはカルボ
ベンジルオキシである。］ ２０ Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―5′―デ
スメチルスペクチノマイシンである特許請求の範
囲第１９項記載の化合物。 ２１ 次式で示される特許請求の範囲第１８項記
載の化合物。 ［式中、CBzはカルボベンジルオキシである。］ ２２ 次式ａで示される特許請求の範囲第１７
項記載の化合物。 ［式中、R1、R6、R′7、R′8、R9、R10、R′11、
R′12、R13、R14、R15、Ａ、ＢおよびB1は特許請
求の範囲第１７項のものと同一である。］ ２３ 式中のR15が水素である特許請求の範囲第
２２項記載の化合物。 ２４ 次式で示される特許請求の範囲第２３項記
載の化合物。 ［式中、R1、R′8およびR′12は低級アルキルであ
り；Ａは酸素であり；ＢおよびB1はヒドロキシ
を意味する。］ ２５ 次式で示される特許請求の範囲第２４項記
載の化合物。 ２６ 式中のR15がアシルである特許請求の範囲
第２２項記載の化合物。 ２７ 次式で示される特許請求の範囲第２６項記
載の化合物。 ［式中、R1、R′8およびR′12は低級アルキルであ
り；ＢおよびB1はヒドロキシであり；Acはアシ
ルである。］ ２８ Ｎ，N′―ジカルボベンジルオキシ―2′―Ｏ
―アセチル―4′，5′―ジデヒドロスペクチノマイ
シンである特許請求の範囲第２７項記載の化合
物。 ２９ 次式で示される化合物のアノマー類および
該アノマー類の混合物類。 ［式中、R1〜R3は同一であるか、若しくは異な
り、水素、−CH2OH、またはＸがアシルである
−CH2OX、あるいはこれらの異性体である； R5は水素である； R6、R9、R10、R13およびR14は水素である； R′7、R′8、R′11およびR′12は同一であるか、若
しくは異なり、アラルコキシカルボニル保護基ま
たは低級アルキルである；ただし、R′7およびR′8
のうち一方は必ず保護された基であり、R′11およ
びR′12のうち一方は同様に必ず保護された基であ
る； R16は低級アルキルである； Ａは酸素である；および ＢおよびB1はヒドロキシである。］ ３０ 次式で示される特許請求の範囲第２９項記
載の化合物。 ［式中、R16は低級アルキルであり；R1、R2、
R3R′7、R′8、R′11およびR′12は特許請求の範囲第
２９項記載のものと同一である。］ ３１ 次式で示される特許請求の範囲第３０項記
載の化合物。 ［式中、R1、R2、R3およびR16は特許請求の範囲
第２９項記載のものと同一であり；CBzはカルボ
ベンジルオキシである。］ ３２ 次式で示される特許請求の範囲第３１項記
載の化合物。 ［式中、R2およびCBzは特許請求の範囲第３１
項記載のものと同一である。］ ３３ 次式で示される特許請求の範囲第３２項記
載の化合物。 ［式中、CBzはカルボベンジルオキシである。］ ３４ (a) 次式 で示される化合物を次式、 で示される化合物に変換し；次いで (b) 前記の工程(a)で生成した化合物を式ｂの化
合物に変換することから成る次式ｂ、 ［式中、R1〜R3は同一であるか、若しくは異
なり、水素、−CH2OH、またはＸがアシルで
ある−CH2OX、あるいはこれらの異性体であ
る； R5は水素である； R6、R9、R10、R13およびR14は水素である； R′7、R′8、R′11およびR′12は同一であるか、
若しくは異なり、アラルコキシカルボニル保護
基または低級アルキルである；ただし、R′7お
よびR′8のうち一方は必ず保護された基であり、
R′11およびR′12のうち一方は同様に必ず保護さ
れた基である； R16は低級アルキルである； Ａは酸素である；および ＢおよびB1はヒドロキシである。］ で示される化合物のアノマー類および該アノマ
ー類の混合物類の製造方法。 ３５ 生成される化合物が次式で示されるもので
あることから成る特許請求の範囲第３４項記載の
製造方法。 ［式中、R16は低級アルキルであり；R1、R2、
R3、R′7、R′8、R′11およびR′12は特許請求の範囲
第３４項記載のものと同一である。］ ３６ 生成される化合物が次式で示されるもので
あることから成る特許請求の範囲第３５項記載の
製造方法。 ［式中、R1、R2、R3およびR16は特許請求の範囲
第３４項記載のものと同一であり；CBzはカルボ
ベンジルオキシである。］ ３７ 生成される化合物が次式で示されるもので
あることから成る特許請求の範囲第３６項記載の
製造方法。 ［式中、R2およびCBzは特許請求の範囲第３５
項記載のものと同一である。］ ３８ 生成される化合物が次式で示されるもので
あることから成る特許請求の範囲第３７項記載の
製造方法。 ［式中、CBzはカルボベンジルオキシである。］
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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