JPH0720967B2 - スペクチノマイシンの６′−アルキル類似体およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６′‐アルキルスペクチノマイシンおよびその
類似体の合成方法に関するものである。また、特に優れ
た抗菌活性を示すアルキルスペクチノマイシン類似化合
物を提供するものである。

スペクチノマイシンは既知の抗生物質であり、まず最初
に微生物学的方法で製造された。Bergy等による米国特
許第3234092号明細書を参照されたい。

スペクチノマイシン類似体はRosenbrook Jr.等によるJ.
Antibiotics,28,953および960ページ（1975）およびJ.A
ntibiotics,31,451ページ（1978）に記載されている。
さらに、Carney等はJ.Antibiotics,30,960ページ（197
7）の中でスペクチノマイシンのクロロデオキシ誘導体
について述べている。また、9-エピ‐４（Ｒ）‐ジヒド
ロスペクチノマイシンはFoley等によるJ.Org.Chem.,43,
22 4355〜4359ページ（1978）に報告されている。しか
しながら、上記引用文献に記載されたスペクチノマイシ
ン類似体および誘導体はどれもその生物学的活性を報告
していない。

LemieuxによるCan.J.Chem.,51,53ページ（1973）には、
2-デオキシストレプタミン（１）の5-水酸基にトリ‐o-
アセチル‐2-デオキシ‐2-ニトロソ‐α‐D-グリコピラ
ノシルクロリド（２）を優先的に反応させて、α‐プソ
イドジサツカライド（ここでCBzはカルボベンジルオキ
シである）を製造する方法が記載されている。

Mallams等によるJ.Chem.Soc.Perkin I,1118ページ（197
6）には、上記Lemieuxの反応を延長させてジ‐およびト
リ−サツカライドを合成する方法が記載されている。

オキシムの除去はLemieux等によるCan.J.Chem.,51,19ペ
ージ（1973）およびMallams等によるJ.Chem.Soc.Perkin
I,1097ページ（1976）に示されている。

Hannessian等による （1979）にはスペクチノマイシンの化学合成が記載され
ている。

White等によるTetrahedron Letters,7月,1979年にはス
ペクチノマイシンとその類似体の化学合成が開示されて
いる。これと同じ合成法が1980年５月26日に提出された
米国特許出願第150530号に載つており、これは現在放棄
されている1979年３月３日提出の同第020172号の続きで
ある。米国特許出願第285164号および同第285165号（両
方とも1981年７月20日提出）には６′‐メチルスペクチ
ノマイシン類似体とその合成に使用する中間体の製造方
法が開示されている。

1981年10月16日に提出された米国特許出願第312035号に
は、スペクチノマイシンまたはその類似体の脱メチル化
法とその中間体の再アルキル化法が示されており、そし
て1981年10月23日に提出された米国特許出願第314261号
にはスペクチノマイシンの３′‐位置が変換されたスペ
クチノマイシン類似体が記載されている。

本発明を要約すると、銅触媒によるグリニヤール付加反
応によりジエノンが多くの種類の６′‐アルキルスペク
チノマイシンに変換される。その一連の方法ではいくつ
かの多目的な中間体が使用されている。本発明はエノン
アシレートを用いてC-6′‐位を変換することを含むも
のである。

さらに詳細には、本発明は出発物質としてエノンアシレ
ートVIIを使用することを含む式Ｉの化合物の製造方法
に関するものである。その方法は図式Ｉの反応順序で表
わされ説明される。

上記図式中、Ｒは水素またはアルキルであり；R₁〜R₉は
水素、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキ
ニルからなる群から選ばれ;R′₂、Ｒ′₃、Ｒ′₆および
Ｒ′₇は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ルおよび保護基からなる群から選ばれ、前記保護基はア
ラルコキシカルボニル、ハロゲン化アラルコキシカルボ
ニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ば
れ；ただしR₂およびR₃のうちの一方は常に水素であつて
R₆およびR₇のうちの一方も常に水素であり、そしてＲ′
₂およびＲ′₃のうちの一方は常に保護基であつてＲ′₆
およびＲ′₇のうちの一方も常に保護基であり；R₁₀はア
シルであり;Aは酸素および硫黄から選ばれ；そしてＢお
よびB₁は同一かまたは異なつて水素、ヒドロキシ、アル
コキシ、ｏ−低級アルケニル、チオール、チオ−低級ア
ルキルおよびチオ−低級アルケニルからなる群から選ば
れる。なお、工程４において、Ｒ′MgXはハロゲン化ア
ルキルマグネシウムである（Ｘはハロゲンである）。VI
およびＩの間のいくつかの中間体とその製造方法は1979
年３月13日提出の米国特許出願第020073号および1981年
７月20日提出の同第285164号に記載されている。

化合物Ｉに示されている炭素の番号づけは本明細書全般
にわたりその説明において使用されている。

本発明の方法で製造される化合物は式Ｉの化合物の水和
した形体を包含している。これらの化合物は３′‐位で
水和され次式Ｉ′を有している。

（式中、Ａ、Ｂ、B₁、Ｒ、Ｒ′およびR₁〜R₉は先に定義
した通りである。）また式ＩおよびＩ′の化合物の医薬
として適当な塩を含むものである。

“低級アルキル”はメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそ
の異性体を意味している。

“低級アルケニル”はエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル
およびその異性体を意味している。

“低級アルキニル”はエチニル、プロピニル、ブチニ
ル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル
およびその異性体を意味している。

“アシル”はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リルおよびペンタノイルを意味している。

“ハロゲン化アルコキシカルボニル”はモノ‐、ジ‐、
トリ‐ハロメトキシカルボニル；モノ‐、ジ‐、トリ‐
ハロエトキシカルボニル；モノ‐、ジ‐、トリ‐ハロプ
ロポキシカルボニル；モノ‐、ジ‐、トリ‐ハロブトキ
シカルボニル；モノ‐、ジ‐トリ‐ハロペントキシカル
ボニルおよびその異性体を意味している。

“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意
味している。

“アラルコキシカルボニル”はベンジルオキシカルボニ
ル、フエニルチオキシカルボニル、フエニルプロポキシ
カルボニル、ジフエニルオクトキシカルボニルおよびそ
の異性体およびフルオロエニルメトキシカルボニルを意
味している。

“アルコキシカルボニル”はイソプロピルオキシカルボ
ニル、tert-ブチルオキシカルボニルおよびtert-ペンチ
ルオキシカルボニルを意味している。

アルキルは１〜20個の炭素原子を有するアルキル基であ
つて直鎖および分枝鎖の両方を意味している。

１個以上のヒドロキシまたはアルコキシが糖部分に存在
する場合にそれらは同じであつても異なつていてもよい
ということは、この詳細な説明および請求の範囲におい
て使用されている通りのものを意味している。

また、中間体II′、IIIおよびIVについても記載する。

ジエノンIVは非常に多目的なミカエル（Michael）受容
体であり、変換方法のための優れた中間体である。

“α‐アノマー”という語句は環系の平面下にある１′
‐置換基を意味しており、“β‐アノマー”という語句
はスペクチノマイシンに対応するC-1′位の立体配置を
有しているアノマーを意味している。

本発明方法で製造される化合物のうちで望ましい生物学
的活性を示すものは化合物Ｉのβ‐アノマーである。こ
のグリコシド立体配置は上記図式Ｉに示されるスペクチ
ノマイシンにおいて見られるものである。

工程１において、エノンアシレートVIIは溶媒中ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタールと反応してエナミン
VIを生ずる。その反応温度は一般に25℃から還流温度ま
での範囲であるが、40℃〜80℃が有利である。反応時間
は１〜48時間好ましくは２〜10時間である。ジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタールは過剰量使用される。有
利な反応時間は７時間であり、有利な溶媒はジメチルホ
ルムアミドである。ジ‐t-ブチルのようなジメチルホル
ムアミドの他のアセタール類も使用可能である。

出発エノンアセテートとその製造方法は1980年５月16日
の米国特許出願第150530号に記載されている。

エナミンは抽出、クロマトグラフイーおよびその組合せ
のような通常の方法を使用して混合物から単離すること
ができる。

工程２におけるエナミンVIの側鎖還元は標準的なシアノ
水素化ホウ素ナトリウム条件下に行なわれてアミンＶを
生ずる。そのアミンは抽出、クロマトグラフイーおよび
その組合せのような慣用手段を使用して反応混合物から
単離することができる。

工程３はアミンＶを溶媒の存在下にハロゲン化アルキル
と反応させてジエノンIVを生成することを包含してい
る。この反応は過剰のヨウ化メチルを使用して約０゜〜
約100℃の温度で約１〜約30時間実施される。好ましい
反応温度および時間は20°〜40℃、１〜20時間である。
使用することができる溶媒には塩化メチレン、CHCl₃、T
HFおよびエーテルがある。有利な溶媒は塩化メチレンで
ある。

工程３を実施するためのもう一つの便利な方法はアミン
Ｖを溶媒中でm-クロロ過安息香酸と反応させてジエンIV
を生ずる方法である。この反応は約‐20°〜約50℃の温
度で約１〜約60分間実施される。好ましい反応温度およ
び時間は20°〜30℃、５〜20分である。使用可能な溶媒
は酢酸エチル／スケリソルブＢ、THF、ジオキサンおよ
びCH₂Cl₂である。有利な溶媒は酢酸エチル／スケリソル
ブＢである。

工程４において、ジエノンIVは銅触媒の存在下にグリニ
ヤール試薬と反応してIIIを生成する。この反応は溶媒
を用いて約‐130°〜０℃の温度で約１分〜２時間の間
実施される。好ましい反応温度および時間は‐78°〜‐
50℃、１分〜10分である。使用できる溶媒にはジエチル
エーテル、1,2-ジメチルエタン、THFおよびジイソプロ
ピルエーテルがある。有利な溶媒はTHFである。

工程５において、エノンIIIは還元されて保護６′‐ア
ルキルスペクチノマイシンIIを生ずる。この工程はいく
つかの理由のために図式Ｉの方法中で非常に危険な工程
である。それは３′‐カルボニルを還元することなく
４′,5′二重結合を還元することが非常に難しいからで
ある。パラジウム触媒、すなわち硫酸バリウムに担持さ
れた10％パラジウム（イオン性パラジウム、褐色の触
媒）は幾分かの成功率でもつて使用することができる
が、保護基（特にカルボベンジルオキシ基）は除去され
てしまい、そうすると生成物の分離問題がより困難なも
のとなる。さらにパラジウム触媒はもつと高度に置換さ
れた糖側鎖を有する類似体に対してあまりよく作用しな
い。それ故、溶媒および塩基の存在下に酸化白金を使用
することが有利である。

二番目の主な利点はいくつかの保護基脱離法のうちの一
つを使用する前に生成物をクロマトグラフイーで精製す
ることができるようにその保護基を残しておけるという
ことである。その反応はエノンIIIを溶媒に溶解し、塩
基と酸化白金を加え、その混合物を水素と接触させるこ
とにより実施される。還元は約20〜40℃で約１〜４時間
行なわれる。好ましい温度および反応時間は20〜40℃、
２〜３時間である。

工程５を実施するためのもう一つの便利な方法は、ジデ
ヒドロスペクチノマイシンIIIをLi-セレクトライド（ト
リ‐sec-ブチル水素化ホウ素リチウムの溶液）と反応さ
せることにより、IIIを保護６′‐スペクチノマイシンI
Iに還元することである。この反応はジデヒドロスペク
チノマイシンIIIを溶媒に溶解し、リチウム溶液を加
え、次いで塩基と水を加えることにより実施される。還
元は約‐100°〜10℃で５〜60分間行なわれる。好まし
い温度と反応時間は‐78°〜‐10℃、５〜40分である。
使用することができる溶媒にはTHF、ジオキサン、1,2-
ジメトキシエタンおよびジエチルエーテルがある。有利
な溶媒はTHFである。

工程６において式IIの化合物は保護基を脱離されて式Ｉ
の化合物を生ずる。保護基脱離のための条件は個々の
基、すなわちアクチナミン環のアミンを保護するＲ′₂
またはＲ′₃およびＲ′₆またはＲ′₇により決定され
る。その基がベンジルオキシカルボニルまたはアラルコ
キシカルボニルである場合には、保護基脱離反応は溶媒
（たとえばイソプロパノール、無水エタノール、無水メ
タノール、酢酸エチル、トルエンまたはテトラヒドロフ
ラン）に懸濁して、パラジウムブラツク、パラジウム‐
炭素、パラジウム‐硫酸バリウムまたはパラジウム‐炭
酸バリウムのような通常の触媒で‐10psi〜＋200psiの
水素下に実施される。メタノール中の蟻酸からその場で
水素を発生させることは時によると便利である。

別の方法として、Ｒ′₂またはＲ′₃およびＲ′₆または
Ｒ′₇がアルコキシカルボニルまたはアリールオキシカ
ルボニルである化合物の保護基離はニトロメタンや塩化
メチレンのような溶媒中酸の存在下に行なわれる。

Ｒ′₂またはＲ′₃およびＲ′₆またはＲ′₇がハロアルコ
キシカルボニルである場合には、その保護基脱離は亜鉛
の存在下で有利に実施される。

式VIの化合物を製造するための特に便利な方法は図式II
により示される。

工程１はN,N′‐ジベンジルオキシカルボニルスペクチ
ノマイシン（JACS,85,2652ページ、1963年参照）を無水
酢酸、酢酸エチルおよびピリジンの存在下に蟻酸と反応
させることを包含している。この反応は約‐70°〜10℃
で約1/2〜30時間溶媒の存在下に行なわれる。好ましい
温度範囲は約‐40°〜０℃であり、好ましい反応時間は
約10〜18時間である。使用可能な溶媒には酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムおよ
び1,2-ジメチルエタンがある。有利な溶媒は酢酸エチル
である。工程１は式IXの化合物を生成する。

工程２において、式IXの化合物は無水酢酸および塩基と
反応して式VIIIの化合物を生ずる。この反応は溶媒の存
在または不存在下に約20°〜90℃（好ましくは50°〜70
℃）で約２〜30時間（好ましくは10〜20時間）実施され
る。使用可能な溶媒には酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、1,2-ジメチルオキシエタンおよびクロロホルムがあ
る。有利な溶媒は酢酸エチルである。

工程３において、化合物VIIIはジブロモジメチルヒダン
トインの存在下に光での処理をうけて式VIIの化合物の
形でC₃‐カルボニルを生ずる。この反応は約10°〜100
℃（好ましくは40°〜80℃）で約２〜60分（好ましくは
10〜20分）の間実施される。この工程ではまた４′,5′
‐位置に不飽和結合を生ずる。

工程４において、式VIIの化合物はジメチルホルムアミ
ドの存在下にジメチルホルムアミドアセタールと反応
し、この反応生成物はメタノールまたは水と反応して式
VIの化合物を生ずる。この反応は約30°〜90℃（好まし
くは40°〜70℃）で約２〜６時間（好ましくは３〜５時
間）実施される。上記工程で製造される各生成物は慣用
手段によりその反応混合物から単離することができる。

当該技術の範囲内のいかなる方法も式Ｉで示される化合
物の類似体を単離するのに使用することができ、ここで
述べられる方法のみに限定されるものではない。単離が
無水条件下に行なわれる場合には３′‐位にカルボニル
基を有する化合物（式Ｉ）が得られる。水性条件下に行
なわれる場合には、化合物VIIおよびVIを除外して（こ
れらの化合物は水和されない）３′‐位で水和された化
合物（式Ｉ′）が得られる。

粗生成物はアンバーライト（Amberlite）IRC-50またはC
G-50のような弱酸性イオン交換樹脂のカラムに吸着さ
せ、続いて塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硫酸
を含有する水、メタノール、エタノール、エーテル、テ
トラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンまたはp-ジオ
キサンのような溶媒を用いて溶離することにより精製す
ることができる。

酸塩は式Ｉの化合物を適当な酸を用いて約pH7.0以下、
有利には約pH2〜pH3に中和することにより生成すること
ができる。この目的に適する酸には塩酸、硫酸、燐酸、
スルフアミド酸、臭化水素酸および同様の酸がある。そ
の化合物の酸塩および塩基塩はその母体化合物と同じ生
物学的目的のために使用することができる。

式Ｉの化合物はいろいろな環境における微生物の生長を
抑制するものである。たとえば、β‐立体配置を有する
式Ｉの化合物は大腸菌（Escherichiacoli）に対して活
性であり、製紙工業でのスライムの形成を大腸菌に対す
るその抗菌作用を利用して減少させ、阻止しそして根絶
するのに使用することができる。これらのβ‐アノマー
はまたトリコモナス ホエツス（Trichomonas foetu
s），トリコモナス ホミニス（Trichomonas homini
s）およびトリコモナス バギナリス（Trichomonas va
ginalis）を大腸菌汚染から開放することによりこれら
の培養生命を長びかせるのに使用することが可能であ
る。さらにまたβ‐アノマーは枯草菌（Bacillus subti
lis）に対して活性であり、こうしてこの菌が原因でお
こる魚や魚運搬用の竹かごの悪臭を最小にするか防ぐこ
とができる。また、β‐アノマーは微生物実験室の仕事
台や装置を拭きそうじするのに使用される。β‐アノマ
ーはまた肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）にも有効
である。

式Ｉの化合物はまたヒトを含む哺乳動物のりん病のよう
な細菌感染を治療するのに有効である。

良好な抗菌活性を示す化合物は式Ｉの化合物において
Ｒ′が直鎖、環状鎖または分枝鎖のアルキル基（ここで
は分枝鎖または環状鎖の最長延長部分は１〜４個の炭素
原子を含む）であるものである。Ｒ′の例としてはエチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチルおよび
シクロヘキシルがある。６′‐n-プロピルスペクチノマ
イシン、６′‐n-ブチルスペクチノマイシンおよび６′
‐ペンチルスペクチノマイシンが特に強力な抗菌剤であ
る。

本発明の式Ｉの化合物を適量含有する無菌の非経口液剤
または懸濁剤、点眼剤および油中水型乳剤のような単位
剤形でヒトや動物に投与するために提供される。

非経口投与用に、式Ｉの化合物と無菌のビヒクル（水が
好ましい）とを使用して液状の単位剤形が製造される。
その化合物は使用するビヒクルおよび濃度の影響を受け
てそのビヒクル中に懸濁されるかあるいは溶解されるか
のいずれかである。液剤を製造するためには、その化合
物を注射用蒸留水に溶解して、それを適当なバイアルや
アンプルに充填し密封する前に過滅菌する。有利には
局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補佐剤をその
ビヒクルに溶解する。安定性を高めるために、組成物を
バイアルに充填した後凍結して水を真空下に除去する。
その後凍結乾燥した粉末をバイアルに密封し、注射用蒸
留水の付随バイアルを用意して使用前に液体に再び戻
す。非経口懸濁剤は化合物がビヒクルに溶解する代りに
懸濁するということを除いて実質的に同じ方法で製造す
ることができるが、過により滅菌することはできな
い。その化合物は無菌のビヒクルに懸濁する前にエチレ
ンオキシドにさらすことによつて滅菌される。有利には
その組成物に界面活性剤や湿潤剤を加えて化合物が均質
に分布するようにする。

本明細書において使用される“単位剤形”という語句は
ヒト患者や動物のための単一の薬剤として適当な物理的
に別個の単位を表わし、各単位は製薬上の希釈剤、担体
またはビヒクルと共同して所望の治療効果を生ずるよう
に計算された予め決められた量の活性物質を含有してい
る。本発明の新規な単位剤形についての明細は（ａ）活
性物質の独特な物質および達成されるべき特別の効果、
および（ｂ）ヒトや動物に使用するためにそのような活
性物質を配合する技術に本来そなわつている限界に直接
依存しており、このことは本発明の特色でもある。本発
明と一致する適当な単位剤形の例にはアンプル剤、バイ
アル剤、排出分を測れるエアゾール剤、前述のもののい
ずれかを多数個に分離したもの、およびここに記載の他
の剤形がある。

有効量の化合物が治療に使われる。治療用化合物の投与
量は当該技術に熟練した者にはよく知られている多くの
要因により定められる。それらの要因にはたとえば投与
経路や特定の化合物のその効力が含まれる。本発明の化
合物を含む組成物をヒトに非経口的に投与する場合、一
回の用量で約２〜4000mgの化合物を投与することが細菌
感染にとつては有効である。さらに特定すると一回の用
量は化合物約５〜200mgである。

次に述べるスペクチノマイシン類似体の製造例は本発明
の範囲をさし示すものではあるが、限定するものと解釈
されることはない。当業者は本発明方法の反応条件やそ
の操作法ばかりでなく、ここに述べた新規化合物のスペ
クチノマイシン類似体およびその前駆体の両方法からの
変法をも容易に認識するだろう。

たとえば次に述べる製造例および実施例において、指定
された化合物の各々に対応する立体異性体は本発明の範
囲内のものであることが予期される。

製造例１ N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐2,6-
ジ‐o-ホルミル‐スペクチノマイシン 攪拌機と温度計とを備え付けた5lのフラスコに酢酸エチ
ル（1.33l）および97％蟻酸（255ml）を入れた。無水酢
酸（618ml）を加え、ドライアイス／アセトンで冷却し
て温度を‐40℃以下に保つた。ピリジン（1.09l）を温
度が約‐40℃であるようにゆつくり加えた。N,N′‐ジ
ベンジルオキシカルボニルスペクチノマイシン（100g）
を添加して、夜通し攪拌を続け、冷却浴は放置して室温
に達するようにした。その溶液を酢酸エチル（1.65l）
で希釈し、0.5Nの塩酸（５×675ml）、水（２×675m
l）、10％重炭酸ナトリウム水溶液（２×675ml）および
ブライン（２×175ml）で洗つた。有機層を乾燥して濃
縮し、N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐2,6-ジ‐o
-ホルミルスペクチノマイシン105gを得た。

CMR（d₆‐アセトン）:201.6、161.4、161.0、157.1、1
3.6、129.1、128.4、128.1、97.1、92.1.73.7、71.7、6
8.3、67.7、67.6、65.9、56.1、ppm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニルスペクチノマイシ
ンの代りに適当に置換されたN,N′‐ジベンジルオキシ
カルボニルスペクチノマイシンを使用して製造例１と同
様の方法により表ＩおよびIIのジ‐o-ホルミルスペクチ
ノマイシン類を得た。

製造例２ N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐2,6-
ジ‐o-ホルミル‐２′‐o-アセチルスペクチノマイシン
エノールアセテート N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐2,6-ジ‐o-ホル
ミルスペクチノマイシン（7.0g）、無水酢酸（15.0m
l）、ピリジン（30.0ml）およびジメチルアミノピリジ
ン（0.5g）を250mlのフラスコ中の酢酸エチル（50ml）
に添加し、夜通し55℃に加熱した。その反応混合物を酢
酸エチル（500ml）とヘキサン（500ml）で希釈し、0.6N
の塩酸（３×１）、（１×0.5l）その後重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液（２×500ml）およびブライン（２×500m
l）で洗つた。有機を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して
N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐2,6-ジ‐o-ホル
ミル‐２′‐o-アセチルスペクチノマイシンエノールア
セテート7.0gを得た。

CMR（d₆‐アセトン）:168.9、167.7、161.4、161.0、15
7.1、139.9、137.8、129.1、128.4、128.2、128.1、12
2.8、94.7、92.2、74.1、71.3、69.1、67.6、67.2、56.
3、55.5、31.4、30.7、21.1、21.0、20.7ppm。

N,N′‐ジカルボべンジルオキシカルボニル‐2,6-ジ‐o
-ホルミルスペクチノマイシンの代りに適当に置換され
た2,6-ジ‐o-ホルミルスペクチノマイシンを使用して製
造例２と同様の方法により表IIIおよびIVのエナミン類
を得た。

製造例３ N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐2,6-
ジ‐o-ホルミル‐２′‐o-アセチル‐４′,5′‐ジデヒ
ドロスペクチノマイシン N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐2,6-ジ‐o-ホル
ミル‐２′‐o-アセチルスペクチノマイシンエノールア
セテート（5.26g）を四塩化炭素（75ml）に溶解し、ジ
ブロモジメチルヒダントイン（1.05g）を加えた。その
溶液を開始剤としての可視光線の下で還流した。20分後
溶液を冷却し、クロロホルム（200ml）と水（100ml）と
で希釈した。相を分離して有機相を塩化ナトリウム水溶
液（60ml）で洗つた。その有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮し、N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐
2,6-ジ‐o-ホルミル‐２′‐o-アセチル‐４′,5′‐ジ
デヒドロスペクチノマイシン5.65gを得た。

CMR（d₆‐アセトン）:182.4、173.4、170.0、161.6、16
1.0、157.0、137.6、129.2、128.6、128.2.103.4、95.
7、93.1、73.7、72.1、67.8、66.9、56.1、55.7、31.
8、30.6、21.0ppm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐2,6-ジ‐o-ホル
ミル‐２′‐o-アセチルスペクチノマイシンエノールア
セテートの代りに適当に置換されたエノールアセテート
を使用して製造例３と同様の方法により表ＶおよびVIの
４′,5′‐ジデヒドロスペクチノマイシン類を得た。

製造例４ N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-
アセチル‐６′‐〔（ジメチルアミノ）メチレン〕‐
４′,5′‐ジデヒドロスペクチノマイシン ジメチルホルムアミド（100ml）中N,N′‐ジカルボべン
ジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐４′,5′‐ジデヒドロ
スペクチノマイシン（22.00g、34,4ミリモル）およびジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール（100ml）含有
溶液を乾燥保護して50〜55℃で７時間攪拌した。その褐
色の溶液を真空下に濃縮して残留物をシリカゲル（250
g、2lのガラス過器に湿式充填したもの）でクロマト
グラフを行なつた。混合物はクロロホルム中５％アセト
ニトリル（2l）、７％（3l）、33％（3l）、50％（6l）
の混合溶液を用いて1 1/2時間にわたつて溶離した。1/2
lづつのフラクシヨンを集めた。フラクシヨンはTLC（ア
セトニトリル：クロロホルム1:1の混合溶媒）で評価
し、合わせて純粋なN,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐
２′‐o-アセチル‐６′‐〔（ジメチルアミノ）メチレ
ン〕‐４′,5′‐ジデヒドロスペクチノマイシン19.78g
およびいくらかのDMF（ジメチルホルムアミド）を含む
N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐
６′‐〔（ジメチルアミノ）メチレン〕‐４′,5′‐ジ
デヒドロスペクチノマイシン3.30gを得た。後者のフラ
クシヨンを前述のように（しかしシリカゲル60gを使用
して）再度クロマトグラフを行なつて純粋なN,N′‐ジ
カルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐６′‐
〔（ジメチルアミノ）メチレン〕‐４′,5′‐ジデヒド
ロスペクチノマイシン2.75gを得た。全収量は22.53g
（収率94％）であつた。

CD（CH₃OH）〔θ〕₃₁₁nm-10,400±1,200、〔θ〕₂₈₅‐
2,500±1,200、〔θ〕₂₄₆‐1,200±1,200。

IR（マル）:3380、1750、1695、1675sh、1600、1555、1
500、1385、1350、1280、1240、1195、1185、1145、111
0、1085、1065、1025、1000、960、770、740、645c
m^-1。

PMR（CDCl₃）:2.13（3H,s）、2.82（3H,s）、2.89（6H,
巾広ｓ）、2.91（3H,s）、5.10（4H,巾広ｓ）、5.16（1
H,s）、5.97（1H,s）、7.30δ（10H,s）。

CMR（CD₃COCD₃）:20.9、31.2、31.5、30-44巾広、36.
3、59.6、66.2、67.3、74.6、75.4、88.7、94.9、95.
0、95.1、95.5、128.3、129.1、137.9、138.0、150.3、
157.2、157.7、163.3、169.8、171.2、180.3ppm。

質量スペクトル、m/c（ジTMS）:839（M⁺）、824、797、
779、730、688。ピークに合つた計算値:839.3480;実測
値:839.3466。

N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐
４′,5′‐ジデヒドロスペクチノマイシンの代りに適当
に置換されたエノンアセテートを使用して製造例４と同
様の方法により表VIIおよびVIIIのエナミン類を得た。

製造例５ N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐2,6-ジ‐o
-ホルミル‐２′‐o-アセチル‐６′‐〔（ジメチルア
ミノ）メチレン〕‐４′,5′‐ジデヒドロスペクチノマ
イシン N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐2,6-ジ‐o-ホル
ミル‐２′‐o-アセチル‐４′,5′‐ジデヒドロスペク
チノマイシン（5.50g）をジメチルホルムアミド（39.0m
l）に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル（36.0ml）を加えた。55〜60℃で４時間加熱後メタノ
ール（36ml）を加え、55〜60℃での加熱を３時間続け
た。残留物をクロロホルム（15ml）に取り上げて過器
中のシリカゲル（200ml）でクロマトグラフを行なつ
た。クロロホルム（1/2l）、クロロホルム中５％アセト
ニトリル（0.8l）、クロロホルム中30％アセトニトリル
（150ml）およびアセトニトリル（１）を用いて溶離
することにより残存しているDMFの後に生成物が溶離し
てきた。そのフラクシヨンを合わせてN,N′‐ジカルボ
べンジルオキシ‐2,6-ジ‐o-ホルミル‐２′‐o-アセチ
ル‐６′‐〔（ジメチルアミノ）メチレン〕‐４′,5′
‐ジデヒドロスペクチノマイシン2.71gを得た。

CMR（d₆‐アセトン）:180.3、171.2、169.8、157.0、15
0.3、137.9、129.0、128.2、95.5、95.2.95.1、94.8、8
8.7、75.3、67.3、66.2、59.9、56.7、41.0、31.4、30.
7、21.2ppm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐2,6-ジ‐o-ホル
ミル‐２′‐o-アセチル４′,5′‐ジデヒドロスペクチ
ノマイシンの代りに適当に置換された４′,5′‐ジデヒ
ドロスペクチノマイシンを使用して製造例５と同様の方
法により表IXおよびＸのエナミン類を得た。

製造例６ N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-
アセチル‐６′‐（ジメチルアミノメチル）‐４′,5′
‐ジデヒドロスペクチノマイシン N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐
６′‐〔（ジメチルアミノ）メチレン〕‐４′,5′‐ジ
デヒドロスペクチノマイシン（20.00g、28.78ミリモ
ル）およびメチルオレンジ（5mg）をメタノール（200m
l）に溶解した。pHを2Nのメタノール性HClで４に調整
し、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを2Nのメタノール性
HClを使つてpHをしばしば再調整しながら20分間にわた
つて少量づつ加えた。全部で2.00g（31.83ミリモル）の
シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、その溶液
をTLC（メタノール／クロロホルム1:9の混合溶媒）が出
発物質の存在を示さなくなるまでさらに室温で攪拌し
た。その溶液を濃縮し酢酸エチル（500ml）、0.1N NaOH
（250ml）、1.0N NaOH（25ml）および飽和ブライン（25
0ml）で希釈した。有機相をブライン（200ml＋100ml）
で洗浄した。三つの水相を酢酸エチル（２×200ml）で
順次洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し濃
縮して、泡状のN,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′
‐o-アセチル‐６′‐（ジメチルアミノメチル）‐
４′,5′‐ジデヒドロスペクチノマイシン17.93g（収率
89％）を得た。

CD（CH₃OH）〔θ〕₃₂₁‐12,000±1,100、〔θ〕₂₇₀±1,
100。

UV（C₂H₅OH）:273nm（8,800）、377nm（肩）（63）。

PMR（CDCl₃）:2.13（3H,s）、2.17（6H,s）、2.46（3H,
s）、3.05（3H,s）、3.06（3H,s）、5.05（4H,d）、5.3
4（1H,s）、5.89（1H,s）、7.26（10H,d）。

CMR（CD₃COCD₃）:20.9、31.3、45.、56.1、57.1、61.
3、66.1、67.3、74.0、75.4、93.7、96.0、103.1、128.
3、129.1、137.9、157.2、170.0、174.9、183.1ppm。

製造例6a N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-
アセチル‐６′‐（ジメチルアミノメチル）‐４′,5′
‐ジデヒドロスペクチノマイシン N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐
６′‐〔（ジメチルアミノ）メチレン〕‐４′,5′‐ジ
デヒドロスペクチノマイシン（57.0g、78.7ミリモ
ル）。酢酸エチル（450ml）およびメタノール（105ml）
を混合した。pHを2Nの塩酸で４に調整し、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（7.3g）を2Nの塩酸でpHを４に調整し
ながら５分間にわたつて５回に分けて加えた。シアノ水
素化ホウ素ナトリウムの添加が完了した後さらに15分間
pHを４に維持した。TLC（メタノール／クロロホルム1:9
の混合溶媒）は出発物質が消費されたことを示した。そ
の後、 溶液をNaOHと混合し、相を分離した。上部相をブライン
（250ml）と共に排出し、スケリスルブＢ（150ml）を加
えて懸濁液をこわした。二つの水相を酢酸エチル（300m
l）とスケリソルブＢ（75ml）の混合溶媒で順次逆洗
し、全部の有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ
トリウムを過してN,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐
２′‐o-アセチル‐６′‐（ジメチルアミノメチレン）
‐４′,5′‐ジデヒドロスペクチノマイシンを含有する
液を得た。

N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐
６′‐〔（ジメチルアミノ）メチレン〕‐４′,5′‐ジ
デヒドロスペクチノマイシンの代りに表VIIおよびVIII
からの適当に置換された前駆体エナミン類を使用して製
造例６および6aと同様の方法により表XIおよびXIIの保
護スペクチノマイシン類似体を得た。

製造例７ N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-
アセチル‐６′‐メチレン４′,5′‐ジデヒドロスペク
チノマイシン N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐
６′‐（ジメチルアミノメチル）‐４′,5′‐ジデヒド
ロスペクチノマイシン（17.43g、25.00ミリモル）を塩
化メチレン（200ml）およびヨウ化メチル（18.0ml、41.
04g、289ミリモル）に溶解し、室温で６時間攪拌した。
10℃でさらに16時間放置した後その溶液を濃縮し、残留
物をアセトニトリル／クロロホルム1:9の混合溶媒に溶
解した。その混合物をシリカゲル（300g）で上と同じ溶
媒（4l）ついでアセトニトリル／クロロホルム1:3の混
合溶媒（4l）を使用してクロマトグラフを行なつた。溶
離した最初の純粋な物質のフラクシヨンを合わせて濃縮
し、N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセチ
ル‐６′‐メチレン‐４′,5′‐ジデヒドロスペクチノ
マイシン10.03g（収率61％）を得た。

CD（CH₃OH）〔θ〕₃₃₄‐26,100±2,300、〔θ〕₂₄₀‐4
4,800±2,300、〔θ〕₂₂₄nm-10,800±2,300。

UV（C₂H₅OH）204肩（22,500）、241（6.750） 250肩
（5,900）、256肩（4,900）、293nm（14,650）。

PMR（CDCl₃）:2.13（3H,s）、3.03（3H,s）、3.06（3H,
s）、5.05（4H,d）、5.44（1H,s）、5.61（1H,q）、5.9
5（1H,s）、6.11（1H,s）、6.19（1H,s）、7.29pp（10
H,s）。

CMR（CD₃COCD₃）:20.9、31.4、57.2、60.1、66.2、67.
4、74.1、74.7、75.6、94.0、96.1、104.3、125.3、12
8.4、129.2、131.1、138.0、138.1、157.6、166.6、17
0.2、184.0ppm。

製造例7a N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-
アセチル‐６′‐メチレン‐４′,5′‐ジデヒドロスペ
クチノマイシン 製造例6aで製造した酢酸エチル／スケリソルブＢ中のN,
N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐
６′‐（ジメチルアミノメチル）‐４′,5′‐ジデヒド
ロスペクチノマイシンにm-クロロ過安息香酸（15g）を
加えた。その溶液を10分間攪拌した後、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液（300ml）を混合しながら加え、相を分離し
た。有機相をブライン（250ml）で洗浄し、ついでメタ
ノールを加えて乳濁液をこわした。二つの水性フラクシ
ヨンを酢酸エチル（250ml）とスケリソルブＢ（75ml）
の混合溶媒で順次洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナト
リウムで乾燥して固体に濃縮した。その固体をクロロホ
ルムに溶解し、その溶液をシリカ（１のガラス過器
中に湿式充填したもの１）でクロロホルム（4l）、２
％アセトニトリル／クロロホルム（2l）、５％アセトニ
トリル／クロロホルム（2l）、10％アセトニトリル（4
l）および15％アセトニトリル（4l）を使用してクロマ
トグラフを行なつた。フラクシヨン10〜14を合わせて濃
縮し、N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセ
チル‐６′‐メチレン‐４′,5′‐ジデヒドロスペクチ
ノマイシンシンを含有する混合物15.7gを得た。

N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐
６′‐（ジメチルアミノメチル）‐４′,5′‐ジデヒド
ロスペクチノマイシンの代りに適当に置換されたジデヒ
ドロスペクチノマイシンを使用して製造例７および7aと
同様の方法により表XIIIおよびXIVの保護スペクチノマ
イシン類似体を得た。

製造例８ N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐２′
‐o-アセチル‐４′,5′‐ジデヒドロ‐６′‐n-オクチ
ルスペクチノマイシン 乾燥した15mlの三つ口フラスコに電磁攪拌棒と血清キヤ
ツプとを備え付けた。N,N′‐ジカルボべンジルオキシ
‐２′‐o-アセチル‐６′‐メチレン‐４′,5′‐ジデ
ヒドロスペクチノマイシン（332mg、0.5ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（10ml）に溶解し臭化第二銅（25mg）
を加えた。そのスラリーを窒素雰囲気下に‐78℃に冷却
した後、臭化ヘプチルマグネシウム（1.2ml、2.1モル）
をしよう液キヤツプを介して注入により加えた。TLC（C
H₃OH：CHCl₃1:4の混合溶媒）は出発物質がわずかに極性
の劣つた主生成物に変換されたことを示した。その反応
混合物を酢酸エチル（20ml）と酢酸（0.3ml）の混合溶
液に注いだ。水（10ml）で希釈して混合した後、有機相
を分離し重素酸ナトリウム飽和溶液（15ml）および飽和
ブライン（10ml）で洗浄した。水性抽出物を順番に酢酸
エチル（20ml）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥して泡状物になるまで濃縮した。アセトニトリ
ル‐クロロホルム1:9の混合溶媒中のシリカ6.0gでクロ
マトグラフを行ない、精製されたN,N′‐ジベンジルオ
キシカルボニル‐２′‐o-アセチル‐４′,5′‐ジデヒ
ドロ‐６′‐n-オクチルスペクチノマイシン0.32gを得
た。

CMR（CD₃COCD₃）:183.1、178.4、170.0、157.7、138.
0、124.1、128.3、102.5、96.0、93.8、75.6、73.4、6
7.3、66.1、59.7、57.2、35.0、32.4、31.4、30.0、29.
8、29.6、26.7、23.2、20.4、14.3ppm。

質量スペクトル（シリル化したもの）:m/e 856（M⁺）、
841、769、671、600、484、356、313、284、243、217、
199、171、145、73。

臭化ヘプチルマグネシウムの代りに適当に置換された臭
化アルキルマグネシウムを使用して製造例８と同様の方
法により次の６′‐アルキルスペクチノマイシン類を得
た。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐２′‐o-アセチ
ル‐４′,5′‐ジデヒドロ‐６′‐エチル‐スペクチノ
マイシン； CMR 183.1、176.2、170.0、151.3、137.81、129.0、12
8.1、102.6、95.9、93.6、75.3、74.2、67.3、66.1、6
0.0、57.1、36.8、31.3、20.8、20.0、13.6ppm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐２′‐o-アセチ
ル‐４′,5′‐ジデヒドロ‐６′‐n-プロピルスペクチ
ノマイシン； CMR 183.3、176.5、170.1、157.2、138.2、129.2、128.
4、102.6、96.1、93.8、75.6、74.6、67.4、66.2、60.
1、57.3、34.8、32.2、28.8、22.7、20.9、13.9ppm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐２′‐o-アセチ
ル‐４′,5′‐ジデヒドロ‐６′‐n-ブチルスペクチノ
マイシン； CMR 183.1、176.4、170.0、157.9、138.2、129.1、128.
7、102.5、96.0、93.8、75.6、74.6、67.3、66.1、60.
0、57.2、35.0、31.7、31.4、26.3、22.8、20.9、14.1p
pm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐２′‐o-アセチ
ル‐４′,5′‐ジデヒドロ‐６′‐n-ペンチルスペクチ
ノマイシン；および CMR 183.1、176.5、170.0、157.8、138.4、129.1、128.
3、102.6、96.0、93.7、75.6、74.8、67.3、66.0、60.
2、57.1、35.0、32.0、31.4、29.2、26.6、23.0、20.
9、14.2ppm。

表XVおよびXVIのN,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐
２′‐o-アセチル‐４′,5′‐ジデヒドロ‐６′‐n-オ
クチルスペクチノマイシン類似体。

製造例９ N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′
‐オクチルスペクチノマイシン N,N′‐ジカルボベンジルオキシ‐２′‐o-アセチル‐
４′,5′‐ジデヒドロ‐６′‐n-オクチルスペクチノマ
イシン（0.32g）を2-プロパノール（12.0ml）に溶解
し、トリエチルアミン（0.12ml）を加えた。その溶液を
４等分して酸化白金30mgを各々含有する試験管の中に入
れた。その試験管を注意してパールびんの中に置いて20
psiの水素で２時間振とうさせた。触媒を過して、合
わせた液に水（0.7ml）を加えた。16時間放置した
後、その液を65℃でさらに3/4時間加熱し、濃縮して
シリカ（6g）でクロマトグラフを行なつた。N,N′‐ジ
ベンジルオキシカルボニル‐６′‐n-オクチルスペクチ
ノマイシンを0.5％メタノール／クロロホルム（200m
l）、１％（100ml）、1.5％（150ml）、２％（200ml）
および３％（100ml）で溶離した。所望のフラクシヨン
をTLC分析（生成物はDNPスプレーついで硫酸スプレーを
噴霧して加熱した時紫色のスポツトを生じた）により見
つけた。生成物の収量は0.09gであつた。

CMR（CD₃COCD₃）:201.5、157、138.1、129.1、128.3、9
7.5、92.3、75.1、74.7、74.6.71.8、67.2、66.4、65.
6、61.1、60.1、57.5、44.1、36.1、32.4、31.7、31.
4、30.7、30.1、29.8、25.7、23.1、14.3ppm。

質量スペクトル（シリル化したもの）:m/e＝928
（M⁺）、913、901、837、823、793、745、624、611、53
9、493、449、359、91。

製造例9a N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′
‐プロピルスペクチノマイシン N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐２′‐o-アセチ
ル‐４′,5′‐ジデヒドロ‐６′‐プロピルスペクチノ
マイシン（0.70g）の溶液をテトラヒドロフラン（10m
l）に溶解して‐78℃に冷却した。テトラヒドロフラン
（3.0ml）中のトリ‐sec-ブチル水素化ホウ素リチウム
の１モル溶液を加えた。窒素下に‐78℃で25分間攪拌し
た後、その溶液を酢酸エチル（10ml）と酢酸（0.2ml）
との混合溶媒に注ぎ入れた。さらに酢酸エチル（10m
l）、水（1.0ml）およびトリエチルアミン（1.0ml）を
加えた。２時間後追加のトリエチルアミン（1.0ml）を
加え、その溶液を室温で16時間攪拌した。スケリソルブ
Ｂ（20ml）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（15ml）
を加えて相を分離した。上部相をNaCl飽和水溶液（15m
l）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したオ
イルになるまで濃縮した。これを塩化メチレンで充填し
たシリカゲル（40ml）でクロマトグラフを行なつた。生
成物は塩化メチレン（50ml）、塩化メチレン／クロロホ
ルム1:1（60ml）、クロロホルム（50ml）、0.5％メタノ
ール／クロロホルム（100ml）、１％メタノール／クロ
ロホルム（100ml）、2.5％メタノール／クロロホルム
（100ml）および５％メタノール／クロロホルム（200m
l）で溶離した。適当なフラクシヨンを濃縮してN,N′‐
ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐プロピルスペクチ
ノマイシン0.45g（68.3％）を得た。

N,N′‐ジカルボべンジルオキシ‐６′‐オクチルスペ
クチノマイシンの代りに適当に置換されたN,N′‐ジカ
ルボべンジルオキシ‐６′‐アルキルスペクチノマイシ
ンを使用して製造例９または9aと同様の方法により６′
‐アルキルスペクチノマイシン類を得た。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐エチルス
ペクチノマイシン； CMR 201.0、158.2、138.2、129.1、128.4、97.6、92.
3、75.2、74.7、74.6.71.5、67.2、66.2、65.6、61.1、
60.2、57.6、57.3、44.1、38.2、31.7、31.4、18.2、1
4.1ppm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐n-プロピ
ルスペクチノマイシン； CMR 201.8、156.7、138.1、129.1、128.3、97.5、92.
3、75.1、74.7、74.6.71.8、67.2、66.4、65.6、60.9、
59.9、57.5、44.1、35.7、31.4、30.8、27.7、23.0、1
4.2ppm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐n-ブチル
スペクチノマイシン； CMR 201.5、156.2、138.2、129.4、128.6、97.7、92.
6、75.3、75.1、74.8.72.1、67.6、66.7、66.0、61.0、
60.0、57.8、44.3、35.3、31.6、32.5、32.1、31.8、3
1.2、30.2、29.2、25.6、23.3、14.6ppm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐イソブチ
ルスペクチノマイシン； N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐n-ペンチ
ルスペクチノマイシン； CMR 202.0、158.1、138.2、129.1、128.4、97.6、92.
4、75.2、74.6、74.0.71.8、67.2、66.4、65.7、61.1、
60.1、57.5、57.3、44.1、36.1、32.3、31.7、31.4、2
9.7、25.6、23.2、14.3ppm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐（3,3-ジ
メチル）‐n-ブチルスペクチノマイシン； N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐シクロペ
ンテニルスペクチノマイシン； N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐シクロヘ
キシルメチルスペクチノマイシン； CMR 202.0、157.5、138.0、129.1、178.3、97.5、92.
3、75.1、74.7、72.1.67.2、66.4、65.6、60.9、60.7、
57.5、57.3、44.1、38.2、33.8、33.5、31.7、31.4、2
7.2、26.9ppm。

N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐ウンデシ
ルスペクチノマイシン；および表XVIIおよびXVIIIの
６′‐n-ブチルスペクチノマイシン類似体。

実施例１ ６′‐n-オクチルスペクチノマイシン N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐n-オクチ
ルスペクチノマイシン（0.09g）をメタノール（7.0ml）
に溶解して窒素雰囲気下に攪拌した。パラジウムブラツ
ク（60mg）ついで97％蟻酸（0.45ml）を加えた。40分間
十分に攪拌した後触媒を過し、液を真空濃縮した。
残留物をH₂O（8ml）に取り上げて0.1NのHCl（0.35ml）
でpH1.5に酸性化した。その試料を凍結乾燥してCMR用試
料を作製した。CMRの後、試料をH₂Oで希釈して凍結乾燥
し６′‐n-オクチルスペクチノマイシン二塩酸塩0.05g
を得た。

CMR（D₂O、内部CH₃CNに対して）:92.9、92.6、91.1、7
0.9、68.8、65.1、64.7、60.6、58.7、57.5、38.2、33.
4、30.8、30.1、29.5、28.5、28.2、24.2、21.5、12.8p
pm。

N,N′‐カルボべンジルオキシ‐６′‐n-オクチルスペ
クチノマイシンの代りに適当に置換された保護６′‐ア
ルキルスペクチノマイシンを使用して実施例１と同様の
方法により二塩酸塩として次の６′‐アルキルスペクチ
ノマイシン類を得た。

６′‐エチルスペクチノマイシン； CMR 29.8、29.4、60.6、58.6、57.6、64.6、70.7、65.
0、92.7、92.7.91.0、58.5、68.8、35.0、16.6、12.4pp
m。

６′‐n-プロピルスペクチノマイシン； CMR 29.8、29.4、60.6、58.6、57.6、64.6、70.9、64.
9、92.6、92.6、91.0、38.5、68.7、32.5、25.4、21.
0、12.3ppm。

６′‐n-ブチルスペクチノマイシン； CMR 29.9、24.4、60.4、58.5、57.4、64.5、70.7、64.
9、92.5、92.5.90.9、38.7、68.7、32.9、30.1、23.1、
20.4、12.5ppm。

６′‐イソブチルスペクチノマイシン； ６′‐n-ペンチルスペクチノマイシン； CMR 29.8、29.3、60.6、58.6、57.7、64.7、71.0、65.
0、92.7、92.7、91.1、38.6、68.8、32.9、30.1、23.
2、21.0、20.8、12.5ppm。

６′‐（3,3-ジメチル）‐n-ブチルスペクチノマイシ
ン； ６′‐シクロペンチルメチルスペクチノマイシン； ６′‐シクロヘキシルメチルスペクチノマイシン； CMR 30.1、29.5、60.6、58.6、57.5、64.7、70.9、65.
1、92.6、92.6、91.1、38.2、68.8、33.4、30.7、28.
5、28.5、28.2、28.2、24.2、21.5、12.8ppm。

６′‐n-ウンデシルスペクチノマイシン；および CMR 60.5、58.6、57.5、64.9、70.9、65.2、97.7、92.
8、91.2、38.8、68.8、33.4、30.9、28.4、28.8、28.
8、28.8、28.8、28.8、28.8、24.4、21.5、12.8、30.
2、24.6ppm。

表XIXおよびXXの６′‐n-オクチルスペクチノマイシン
類似体。

実施例２ ６′‐n-プロピルスペクチノマイシン硫酸塩 N,N′‐ジベンジルオキシカルボニル‐６′‐n-プロピ
ルスペクチノマイシン（2.20g）をメタノール（100ml）
に溶解して窒素雰囲気下に攪拌した。パラジウムブラツ
ク（1.39g）続いて97％蟻酸（4.3ml）を加えた。十分攪
拌した後触媒を過して液を真空濃縮した。残留物を
H₂O（10ml）に取り上げて１モルの硫酸水溶液（3.5ml）
で酸性化した。その試料を凍結乾燥し、その後アセト
ン：水から再結晶して６′‐n-プロピルスペクチノマイ
シン硫酸塩五水和物0.87gを得た。

CMR（D₂O、内部CH₃CNに対して）： 118.07、92.67、91.24、91.06、70.73、68.94、65.01、
64.74、60.78、59.15、57.69、38.77、32.83、30.35、2
9.77、25.78、21.18および12.45ppm。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）式IV: の化合物を、式Ｒ′MgX（Ｘはハロゲンである）を有す
   るハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて式III: の化合物を生成し、 （ｂ）工程（ａ）で製造した化合物を還元剤と反応させ
   て式II: の化合物を生成し、そして （ｃ）工程（ｂ）で製造した化合物の保護基を脱離して
   式I: の化合物を製造することからなり、任意にその水和物ま
   たはそれらの医薬として適当な塩を製造することからな
   る上記式Ｉの化合物の製造方法。 （上記各式中、Ｒは水素または低級アルキルであり;R′
   は炭素数１〜18の直鎖または分枝鎖のアルキル基、また
   は環状鎖のアルキル基であり、ここで分枝鎖または環状
   鎖の最長延長部分は１〜４個の炭素原子を含み；R₁〜R₉
   は水素、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アル
   キニルからなる群から選ばれ;R′₂、Ｒ′₃、Ｒ′₆およ
   びＲ′₇は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
   ニルおよび保護基からなる群から選ばれ、前記保護基は
   アラルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシカルボ
   ニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ば
   れ；ただしR₂およびR₃のうちの一方は常に水素であって
   R₆およびR₇のうちの一方も常に水素であり、そして
   Ｒ₂′およびＲ₃′のうちの一方は常に保護基であってＲ
   ₆′およびＲ₇′のうちの一方も常に保護基であり；R₁₀
   はアシルであり;Aは酸素および硫黄から選ばれ；そして
   ＢおよびB₁は同一かまたは異なって水素、ヒドロキシ、
   アルコキシ、ｏ−低級アルケニル、チオール、チオ−低
   級アルキルおよびチオ−低級アルケニルからなる群から
   選ばれる。）
2. 【請求項２】製造される化合物は次の化合物群から選ば
   れる、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６′−エチルスペクチノマイシン、 ６′−エチルスペクチノマイシン・二塩酸塩、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン・二塩酸塩、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン・硫酸塩、 ６′−ｎ−ブチルスペクチノマイシン、 ６′−ｎ−ブチルスペクチノマイシン・二塩酸塩、 ６′−イソ−ブチルスペクチノマイシン、 ６′−イソ−ブチルスペクチノマイシン・二塩酸塩、 ６′−ｎ−ペンチルスペクチノマイシン、 ６′−ｎ−ペンチルスペクチノマイシン・二塩酸塩、 ６′−（3,3−ジメチル）−ｎ−ブチルスペクチノマイ
   シン、 ６′−（3,3−ジメチル）−ｎ−ブチルスペクチノマイ
   シン・二塩酸塩、 ６′−シクロペンチルメチルスペクチノマイシン、 ６′−シクロペンチルメチルスペクチノマイシン・二塩
   酸塩、 ６′−シクロヘキシルメチルスペクチノマイシン、およ
   び ６′−シクロヘキシルメチルスペクチノマイシン・二塩
   酸塩。
3. 【請求項３】次式の化合物、その水和物またはそれらの
   医薬として適当な塩。 （式中、Ｒは水素または低級アルキルであり;R′は炭素
   数１〜18の直鎖または分枝鎖のアルキル基、または環状
   鎖のアルキル基であり、ここで分枝鎖または環状鎖の最
   長延長部分は１〜４個の炭素原子を含み；R₁〜R₉は水
   素、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニ
   ルからなる群から選ばれ;Aは酸素および硫黄から選ば
   れ；そしてＢおよびB₁は同一かまたは異なって水素、ヒ
   ドロキシ、アルコキシ、ｏ−低級アルケニル、チオー
   ル、チオ−低級アルキルおよびチオ−低級アルケニルか
   らなる群から選ばれる。）
4. 【請求項４】次式を有する特許請求の範囲第３項に記載
   の化合物、その水和物またはそれらの医薬として適当な
   塩。 （式中、Ｒ″はエチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル
   からなる群から選ばれ； R₂、R₃、R₆およびR₇は水素、低級アルキル、低級アルケ
   ニルおよび低級アルキニルからなる群から選ばれ；ただ
   しR₂およびR₃のうちの一方は常に水素であってR₆および
   R₇のうちの一方も常に水素である;Aは酸素および硫黄か
   ら選ばれ；そしてＢおよびB₁は同一かまたは異なって水
   素、ヒドロキシ、アルコキシ、ｏ−低級アルケニル、チ
   オール、チオ−低級アルキルおよびチオ−低級アルケニ
   ルからなる群から選ばれる。）
5. 【請求項５】次の化合物群から選ばれる、特許請求の範
   囲第３項に記載の化合物。 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン・二塩酸塩、 ６′−ｎ−プロピルスペクチノマイシン・硫酸塩、 ６′−ｎ−ブチルスペクチノマイシン、 ６′−ｎ−ブチルスペクチノマイシン・二塩酸塩、 ６′−イソ−ブチルスペクチノマイシン、 ６′−イソ−ブチルスペクチノマイシン・二塩酸塩、 ６′−ｎ−ペンチルスペクチノマイシン、 ６′−（3,3−ジメチル）−ｎ−ブチルスペクチノマイ
   シン、 ６′−（3,3−ジメチル）−ｎ−ブチルスペクチノマイ
   シン・二塩酸塩、 ６′−シクロペンチルメチルスペクチノマイシン、 ６′−シクロペンチルメチルスペクチノマイシン・二塩
   酸塩、 ６′−シクロヘキシルメチルスペクチノマイシン、 ６′−シクロヘキシルメチルスペクチノマイシン・二塩
   酸塩、 ６′−ｎ−ウンデシルスペクチノマイシン、および ６′−ｎ−ウンデシルスペクチノマイシン・二塩酸塩。