JPH0239507B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は粘液溶解活性（mucolytic activity）
を有する新規な〔（２―オキソ―３―テトラヒド
ロチエニルカルバモイル）―アルキルチオ〕―酢
酸類、その製造法およびそれを有効成分とする呼
吸器疾患治療剤に関する。 さらに詳しくは、本発明の１つの見地によれ
ば、本発明は一般式（）： （式中、ｎは０または１、R₁およびR₂は、い
ずか一方が水素原子またはメチル基を表わし、残
りの一方が一般式（）： −Ｓ−CH₂−COOR₃ （） （式中、R₃は水素原子、アルカリ金属原子、
低級アルキル基または一般式（）： （式中、ｍは０または１、Ｘは水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基）
で表わされる置換基）で表わされる置換基）で表
わされる新規な化合物に関する。なおここでいう
“低級アルキル基”とは炭素数１〜３のアルキル
基、すなわちメチル基、エチル基、プロピル基ま
たはイソプロピル基を意味する。また低級アルコ
キシ基または低級アルキルチオ基とは、水酸基ま
たはスルフヒドリル基の水素原子が叙上で定義さ
れた低級アルキル基で置き換えられた置換基であ
る。 本発明の別の見地によれば、本発明は一般式
（）： （式中、ＲΓ１およびＲΓ２は、いずれか一方が水
素原子またはメチル基であり、残りの一方が塩素
原子または臭素原子である）で表わされる３―
（ハロアシルアミノ）―２―オキソ―テトラヒド
ロチオフエンに、一般式（）： HS−CH₂−COORΓ３ （） （式中、ＲΓ３はアルカリ金属原子を除くほかは
前記R₃と同じ）で表わされるチオグリコール酸
類をプロトン受容体の存在下、15〜120℃で反応
させることを特徴とする前記一般式（）で表わ
される新規化合物の製造法に関する。 かかる製造法においてプロトン受容体として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどの無機塩基やトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどの有機
塩基などが用いられる。反応は迅速に進行し、そ
の時間（通常２〜30分間）は温度に依存する。一
般に水溶液中で５分間加熱還流することにより、
反応が完結する。最終生成物は通常の技術、たと
えば反応液を酸性としたのち析出する沈殿を取
する方法または反応液を酸性としたのち適当な溶
媒で抽出する方法などによつて単離することがで
きる。 もし原料として用いられる前記一般式（）で
表わされる化合物がチオグリコール酸（ＲΓ３が水
素原子のもの）であるばあい、生成物は前記一般
式（）で表わされる化合物のうちフリー酸
（R₃が水素原子のもの）がえられるが、それらは
さらに通常の方法によつてアルカリ金属塩（一般
式（）においてR₃がアルカリ金属原子のもの）
に変換することができる。 本発明の製造法によれば、前記フリー酸を一般
式（）： R′₃OH （） （式中、R′₃は水素原子およびアルカリ金属原
子を除くほかは前記R₃と同じ）で表わされるア
ルコール類で通常の方法にしたがつて反応させて
エステル化することにより、前記一般式（）に
おいてR₃がR′₃である化合物を製造することがで
きる。 このエステル化は、前記フリー酸の反応性誘導
体、たとえば酸クロライド、混合酸無水物などと
前記一般式（）で表わされる化合物とを不活性
有機溶媒中、プロトン受容体の存在下に、−20〜
＋40℃で反応させることにより行なわれる。 本発明の好ましい実施態様によれば、前記フリ
ー酸を蟻酸エチルで処理して混合酸無水物とし、
ついで有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの
存在下、−15〜−10℃で前記一般式（）で表わ
される化合物と反応させる。 用いる有機溶媒としては炭化水素類、とくにヘ
キサン、ベンゼンまたはトルエンが好ましいが、
エステル化の条件において不活性であるほかの溶
媒、たとえばジオキサンなどもまた適当である。 生成したエステル類は、不純物を除去し、溶媒
を留去し、ついで結晶化させる通常の方法によつ
て単離される。 叙上のごとくして製造される本発明の化合物は
興味ある薬理活性を有し、かつ毒性が低い。すな
わち動物における気管支粘液生成の増加を誘発さ
せることができ、その活性は後述するウサギを用
いた試験によつて実証される。 体重約３Kgのウサギの気管にスクリ（Scuri）
らの方法（Boll.Chim.Farm.，119，(3)，1980参
照）によつてカニユーレを移殖し、ついで生成
し、分泌した粘液の量を４時間にわたつて記録
し、そののちの４時間につぎの処理を行なつた。 本発明の化合物のうち代表的なものである
〔（２―オキソ―３―テトラヒドロチエニルカルバ
モイル）―メチルチオ〕―酢酸（以下、PV144と
いう）を叙上の薬理活性試験に供した結果を第１
表に示す。また比較例として、粘液溶解活性を有
する物質としてよく知られているＳ―カルボキシ
メチルシステイン（以下、カルボンステインとい
う）を用いた結果も第１表に示す。これらの物質
の投与は静脈内注射によつて行ない、結果は生理
溶液を投与したばあい（対照投与）に対する粘液
分泌量の増加割合を％で示した。

【表】 第１表に示した結果からわかるように、本発明
の化合物の１つであるPV144は、カルボシステイ
ンとくらべると等重量投与ではほぼ同じ活性値で
あり、モル量に換算すると37.5％少ない量で済
む。 ラツトにSO₂を吸入させる方法による粘液溶解
活性試験において、本発明の化合物は良好な粘液
溶解活性を示した。とくにPV144の500mg／Kg体
重（２ミリモル／Kg体重）を経口投与したばあ
い、SO₂の作用によつて気管支に誘発せられた損
傷（damage）に顕著な退行が認められた。この
退行は、定性的にも定量的にもカルボンシステイ
ン500mg／Kg体重（3.35ミリモル／Kg体重）投与
したばあいと同じものであつた。 本発明の代表的な化合物であるPV144をラツト
またはマウスに経口投与または静脈内注射して測
定した急性毒性のデータをつぎの第２表に示す。

【表】 第２表に示した結果から明らかなように本発明
の化合物は実質的に毒性がない。 本発明の〔（２―オキソ―３―テトラヒドロチ
エニルカルバモイル）―アルキルチオ〕―酢酸は
叙上のごとき粘液溶解活性を有するため呼吸器の
疾患の治療に用いうる。とくに気管支炎、気管気
管支炎、咽頭炎、鼻咽炎、耳炎および副耳腔炎の
治療に有効である。 本発明の化合物は、それを単独でまたは適当な
医薬製剤として経口投与、非経口投与
（parenteral administration）、直腸内投与また
は吸入投与（inhalation）されうる。医薬製剤の
形態としては、錠剤、散剤、顆粒、カプセル、エ
リキシル、懸濁液剤（suspension）、シロツプ、
座薬、注射薬としての溶液剤（solution）もしく
は懸濁液剤または吸入投与薬としての溶液剤もし
くは懸濁液剤があげられる。 経口投与のための医薬製剤には、好ましくは有
効成分に加えて、有効成分との相溶性がありかつ
薬理学的に許容しうる有機賦形剤または無機賦形
剤の１種または２種以上や甘味剤、香料、着色
剤、保存剤などが用いられる。 錠剤の製剤において用いうる賦形剤としては不
活性希釈剤（たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、ラクトース、タルク、グラニユレーシヨ
ンなど）、分離剤（たとえばデンプン、アルギン
酸など）、結合剤（たとえばデンプン、ゼラチン、
アラビアゴムなど）、滑剤（たとえばステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸など）などが用い
うる。かかる錠剤はコーテイングされていないも
ののいずれであつてもよい。そのようなコーテイ
ングの目的は、錠剤の分解や胃腸道における有効
成分の吸収を遅延させることによつて遅延効果を
もたせることにある。 懸濁液剤、シロツプおよびエリキシルには、有
効成分に加えて、懸液化剤（たとえばメチルセル
ロース、トラガカント、アルギン酸ナトリウムな
ど）、湿潤剤（たとえばレシチン、ポリオキシエ
チレン―ステアレート、ポリオキシエチレンソル
ビタン―モノ―オレエートなど）、保存剤（たと
えばｐ―ヒドロキシ安息香酸エチルエステルな
ど）などが用いうる。 カプセルは、有効成分のみを充填するかまたは
それに加えて固形の不活性希釈剤（たとえば炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなど）
を充填したものが用いうる。 経口投与に用いられる液状製剤は、１回あたり
の投与量が容易に秤り取れるようにして製剤され
る。たとえばシロツプのばあい、コーヒースプー
ン１杯あたりにあらかじめ定められた量の有効成
分が含有されるようにして製剤される。 シロツプは、適当な香料（たとえばバニリンま
たはレモン油など）が添加されたサツカロースの
水溶液に有効成分を懸濁させることによつて調製
される。 経口投与用の液状製剤に戻す（reconstituteす
る）ことができる顆粒は水に可溶な希釈剤を用い
て調製される。有効成分および水に可溶な希釈剤
（たとえばサツカロース、グルコースなど）を結
合剤（たとえばアラビアゴム、ゼラチンの溶液、
メチルセルロースの溶液など）とともに湿潤さ
せ、えられたものを強制的に篩を通過させて顆粒
の形状にし、乾燥する。組成物中にトラガカント
などの懸濁化剤を加えるのがより有利である。 このようにしてえられた顆粒は香料袋
（sachet）に封入され、単投与形態（unit dosage
form）で投与される。 非経口投与においては、本発明の治療剤は注射
用溶剤、注射用水、好ましくは生理溶液に溶解し
た有効成分を含有するアンプルの形態に製剤され
ているものが好ましい。その単投与は静脈内注射
のための即時調合溶液剤としうる無菌アンプルの
形態が好ましい。 吸入投与するばあい、本発明の治療剤は散剤
（powder）またはエアゾルスプレーの形態として
用いられ、また非経口投与のばあいと同じアンプ
ルの形態として用いることもできる。 さらに本発明の治療剤には、ほかの有効成分、
たとえば抗生物質、気管支拡張剤、鎮咳剤、バル
サミクス（balsamics）、抗ヒスタミン剤、局所
麻酔剤などを同時に添加しておくこともできる。 本発明の治療剤は単投与形態あたり、１〜1000
mgの有効成分を含有するものが好ましく、そのた
め１日あたりの有効成分の投与量は４〜2000mgと
されるのがよい。 つぎに実施例および製剤例をあげて本発明の化
合物、製造法および治療剤をより詳細に説明する
が、本発明はそれらの実施例および製剤例のみに
限定されるものではない。 実施例 １ 76.5ｇの水酸化ナトリウムを水470mlに溶解さ
せた溶液にチツ素雰囲気下、チオグリコール酸
30.5ｇを加え、ついで３―クロロアセトアミド―
２―オキソ―テトラヒドロ―チオフエン64ｇを加
えた。この混合物を５分間加熱還流し、冷却した
のち、濃塩酸をPHが１〜２となるまで加えて酸性
とし、ついで沈殿物を過した。この沈殿物はエ
タノール500mlから再結晶し、〔（２―オキソ―３
―テトラヒドロチエニルカルバモイル）―メチル
チオ〕―酢酸（PV144）40ｇをえた。 融点：156〜158℃ 叙上の生成物24.9ｇを水50mlに加えて溶かし、
さらに炭酸ナトリウム5.3ｇを加え、えられた透
明溶液を蒸発乾固し、残渣を85％エタノール150
mlから再結晶して〔（２―オキソ―３―テトラヒ
ドロチエニルカルバモイル）―メチルチオ〕―酢
酸のナトリウム塩28ｇをえた。 同様にして、〔（２―オキソ―３―テトラヒドロ
―チエニルカルバモイル）―メチルチオ〕―酢酸
24.9ｇおよび炭酸カリウム6.9ｇから〔（２―オキ
ソ―３―テトラヒドロチエニルカルバモイル）―
メチルチオ〕―酢酸のカリウム塩28ｇをえた。 実施例 ２ 水酸化ナトリウム32ｇを水800mlに溶かした溶
液に、チツ素雰囲気下でチオグリコール酸37ｇを
加え、ついで３―（２―ブロモプロブロモプロピ
オンアミド）―２―オキソ―テトラヒドロチオフ
エン101ｇを加えた。この混合物を５分間加熱還
流し、冷却し、ついで濃塩酸をPHが明らかに酸性
側となるまで（PH１〜２程度）加えた。このもの
をクロロホルム400mlで抽出し、有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下で濃縮し
た。〔１―（２―オキソ―３―テトラヒドロチエ
ニルカルバモイル）―エチルチオ〕―酢酸からな
る油状残渣をアセトン100mlに溶かし、ごく少量
の水で溶解させた炭酸カリウムの化学量論量を含
有するアセトン溶液を加えた。えられた沈殿を
取し、エタノール500mlから再結晶して〔１―
（２―オキソ―３―テトラヒドロチエニルカルバ
モイル）エチルチオ〕―酢酸のカリウム塩105ｇ
をえた。 融点：202〜204℃ 炭酸カリウムに代えて炭酸ナトリウムを用いて
実験を行ない、相当するナトリウム塩をえた。 実施例 ３ 水酸化ナトリウム４ｇを水20mlに溶かした溶液
に、チツ素雰囲気下でチオグリコール酸エチル12
ｇを加え、ついで３―（２―ブロモプロピオンア
ミド）―２―オキソ―テトラヒドロチオフエン
25.2ｇを加えた。この混合物を５分間加熱還流
し、冷却したのちクロロホルム20を用いて２回
抽出を行ない、有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジエチ
ルエーテル／エタノール混合溶媒から再結晶して
〔１―（２―オキソ―３―テトラヒドロチエニル
カルバモイル）エチルチオ〕―酢酸のエチルエス
テル24ｇをえた。 同様にして、３―ブロモアセトアミド―２―オ
キソ―テトラヒドロチオフエンから〔（２―オキ
ソ―３―テトラヒドロチエニルカルバモイル）―
メチルチオ〕―酢酸のエチルエステルをえた。 実施例 ４ チオグリコール酸エチル9.8ｇおよび３―（３
―クロロプロピオンアミド）―２―オキソ―テト
ラヒドロチオフエン16.9ｇをジメチルスルホキサ
イド200mlに溶かした溶液に85％水酸化カリウム
水溶液5.4ｇを加えた。室温で30分間放置したの
ち、水500mlを加え、混合物をクロロホルム200ml
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をイソプロ
パノールから結晶化させ、〔２―（２―オキソ―
３―テトラヒドロチエニル―カルバモイル）エチ
ルチオ〕―酢酸のエチルエステル14ｇをえた。 融点：59〜60℃ 同様にして、３―（２―ブロモブチルアミド）
―２―オキソ―テトラヒドロチオフエン5.34ｇお
よびチオグリコール酸エチル2.4ｇから〔１―
（２―オキソ―３―テトラヒドロチエニルカルバ
モイル）―プロピルチオ〕―酢酸のエチルエステ
ル4.7ｇをえた。結晶化はジエチルエーテルを用
いた。 融点：45〜47℃ 実施例 ５ トリエチルアミン22ｇを無水トルエン50mlに溶
かした溶液を、〔（２―オキソ―３―テトラヒドロ
チエニルカルバモイル）―メチルチオ〕―酢酸お
よびクロル蟻酸エチル22ｇを無水トルエン500ml
に溶かし、−10℃に冷却された溶液にゆつくりと
加えた。つぎにフエノール19ｇを無水トルエンの
200mlに溶かした溶液をその温度（−10℃）で加
え、反応液を室温で30分間放置し、過し、液
をまず炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、ついで水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残
渣をエタノールから結晶化させて〔（２―オキソ
―３―テトラヒドロチエニルカルバモイル）―メ
チルチオ〕―酢酸のフエニルエステル51ｇをえ
た。 融点：99〜101℃ 同様にして、〔（２―オキソ―３―テトラヒドロ
チエニルカルバモイル）―メチルチオ〕―酢酸50
ｇ、トリエチルアミン22ｇ、クロル蟻酸エチル22
ｇおよび無水トルエン500mlを用い、それらにグ
アイヤコール25ｇまたはｐ―ニトロベンジルアル
コール30.8ｇを反応させて、それぞれ〔（２―オ
キソ―３―テトラヒドロチエニルカルバモイル）
―メチルチオ〕―酢酸の２―メトキシフエニルエ
ステル（融点：105〜106℃）52.5ｇまたは〔（２
―オキソ―３―テトラヒドロキシチエニルカルバ
モイル）メチルチオ〕―酢酸のｐ―ニトロベンジ
ルエステル（融点：99〜100℃）57ｇをえた。結
晶化溶媒はいずれもエタノールを用いた。 製剤例 １ つぎの組成を有するシロツプを調合した。 PV144のナトリウム塩 ２ｇ サツカロース 70ｇ ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.15ｇ 香料 1.25ｇ 水（q.s.p.） 100ml 製剤例 ２ つぎの組成を有するシロツプを調合した。 PV144のナトリウム塩 ５ｇ サツカロース 40ｇ ｐ―ヒドロキシ安香息酸メチル 0.15ｇ 香料 ２ｇ 水（q.s.p.） 100ml 製剤例 ３ PV144を300mg含有する錠剤をつぎのごとくし
て製剤した。 PV144の60Kg、ラクトースの12Kgおよびトウモ
ロコシデンプンの８Kgにポリビニルピロリドン
（分子量約25000）４Kgを水６とともに加え、造
粒した。このものはメシユ径が1.25mmの篩を通過
させた。乾燥したのち、カルボキシメチルセルロ
ース10Kg、タルク４Kgおよびステアリン酸マグネ
シウム２Kgを加えた。造粒物はドラム・ペレタイ
ザー（drum pelletizer）で錠剤に圧縮した。え
られた錠剤は径11mmであり、重量が500mgであつ
た。 同様にしてPV144を150mgまたは500mg含有する
錠剤を製剤した。 製剤例 ４ 有効成分を50mgずつ含有するカプセルをつぎに
示す成分から10000個製剤した。すなわち、
PV144の500ｇマイクロクリスタリンセルロース
495ｇおよび非晶質シリカゲル５ｇを充分に混合
したものをデイメンジヨン４の硬ゼラチンのカプ
セル10000個に充填した。 同様にしてPV144を100mgまたは200mgを含有す
るカプセルを製剤した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、ｎは０または１、R₁およびR₂は、い
   ずれか一方が水素原子またはメチル基を表わし、
   残りの一方が一般式（）： −Ｓ−CH₂−COOR₃ （） （式中、R₃は水素原子、アルカリ金属原子、
   低級アルキル基または一般式（）： （式中、ｍは０または１、Ｘは水素原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基）
   で表わされる置換基）で表わされる置換基）で表
   わされる〔（２―オキソ―３―テトラヒドロチエ
   ニルカルバモイル）―アルキルチオ〕―酢酸類、
   その塩またはそのエステルのいずれかである化合
   物。 ２ 式（′） で表わされる〔（２―オキソ―３―テトラヒドロ
   チエニルカルバモイル）―メチルチオ〕―酢酸、
   そのナトリウム塩もしくはカリウム塩またはその
   エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ 〔（２―オキソ―３―テトラヒドロチエニル
   カルバモイル）―メチルチオ〕―酢酸のエチルエ
   ステルである特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ４ 〔（２―オキソ―３―テトラヒドロチエニル
   カルバモイル）―メチルチオ〕―酢酸のフエニル
   エステルである特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ５ 〔（２―オキソ―３―テトラヒドロチエニル
   カルバモイル）―メチルチオ〕―酢酸の２―メト
   キシフエニルエステルである特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ６ 一般式（）： （式中、ＲΓ１およびＲΓ２は、いずれか一方が水
   素原子またはメチル基であり、残りの一方が塩素
   原子または臭素原子である）で表わされる３―
   （ハロアシルアミノ）―２―オキソ―テトラヒド
   ロチオフエンに、一般式（）： HS−CH₂−COORΓ３ （） （式中、ＲΓ３は水素原子、低級アルキル基また
   は一般式（）： （式中、ｍは０または１、Ｘは水素原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基）
   で表わされる置換基）で表わされるチオグリコー
   ル酸類をプロトン受容体の存在下で反応させるこ
   とを特徴とする一般式（）： （式中、ｎは０または１、R₁およびR₂は、い
   ずれか一方が水素原子またはメチル基を表わし、
   残りの一方が一般式（）： −Ｓ−CH₂−COOR₃ （） （式中、R₃は前記と同じ）で表わされる置換
   基）で表わされる〔（２―オキソ―３―テトラヒ
   ドロチエニルカルバモイル）―アルキルチオ〕―
   酢酸、その塩またはそのエステルの製造法。 ７ 前記反応が温度15〜120℃で行なわれること
   を特徴とする特許請求の範囲第６項記載の製造
   法。 ８ 前記一般式（）で表わされる化合物がフリ
   ーのチオグリコール酸である特許請求の範囲第６
   項または第７項記載の製造法。 ９ 最終生成物がフリーのカルボン酸であるばあ
   いに、さらにそれを一般式（）： R′₃OH （） （式中、R′₃は水素原子またはアルカリ金属原
   子を除くほかはR₃と同じ）で表わされるアルコ
   ールでエステル化することを特徴とする特許請求
   の範囲第６項、第７項または第８項記載の製造
   法。 １０ 最終生成物がフリーのカルボン酸であるば
   あいに、さらにそれを反応性誘導体に変換し、該
   反応性誘導体と前記一般式（）で表わされるア
   ルコールとをプロトン受容体の存在下、−20〜＋
   40℃で反応させることを特徴とする特許請求の範
   囲第９項記載の製造法。 １１ 前記反応性誘導体がクロル蟻酸エチルを反
   応せしめてえられる混合酸無水物であり、有機塩
   基の存在下、−15〜−10℃で反応させることを特
   徴とする特許請求の範囲第１０項記載の製造法。 １２ 前記有機塩基がトリエチルアミンであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の製
   造法。 １３ 一般式（）： （式中、ｎは０または１、R₁およびR₂は、い
   ずれか一方が水素原子またはメチル基を表わし、
   残りの一方が一般式（）： −Ｓ−CH₂−COOR₃ （） （式中、R₃は水素原子、アルカリ金属原子、
   低級アルキル基または一般式（）： （式中、ｍは０または１、Ｘは水素原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基）
   で表わされる置換基）で表わされる置換基を表わ
   す）で表わされる〔（２―オキソ―３―テトラヒ
   ドロチエニルカルバモイル）―アルキルチオ〕―
   酢酸類、その塩またはそのエステルを有効成分と
   する呼吸器疾患治療剤。 １４ 単投与形態が前記有効成分を１〜1000mg含
   有する特許請求の範囲第１３項記載の呼吸器疾患
   治療剤。 １５ 〔（２―オキソ―３―テトラヒドロチエニ
   ルカルバモイル）―メチルチオ〕―酢酸、そのナ
   トリウム塩またはそのカリウム塩を有効成分とす
   る特許請求の範囲第１３項または第１４項記載の
   呼吸器疾患治療剤。