JPH0240370A

JPH0240370A - ピラジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH0240370A
Application number: JP18915388A
Authority: JP
Inventors: Hidemichi Fukawa; 府川　秀道; Masamichi Nishitani; 西谷　正道; Mitsuo Chiba; 三男千葉
Original assignee: Toyotama Koryo Co Ltd
Current assignee: Toyotama Koryo Co Ltd
Priority date: 1988-07-28
Filing date: 1988-07-28
Publication date: 1990-02-09
Anticipated expiration: 2012-12-24
Also published as: JP2694453B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の詳細な説明］本発明は香料成分として有用なピラジン誘導体の製造方
法に関する。

［従来の技術］ピラジン誘導体は一般式（式中、Ｒ＋及びＸ　Ｒｔは前記と同じものを表わし、
Ｒ１はアルキル化剤に対応するアルキル基を表わす）で示されるピラジン誘導体の製造方法。

（２）反応温度は一５Ｏ−Ｏ℃である請求項（１）で示
されるピラジン誘導体（中でもＲ４が低級アルキル基で
Ｘ　Ｒ２が低炭素数のアルコキシ、アルキルチオ、ジア
ルキルアミノ基のもの）はコーヒ、ココア等の食品の風
味を著しく増強させるところから食品香料として使用さ
れるだけでなく、化粧品の香気改良成分としての使用例
もある。

従来これらのピラジン誘導体は次のようにして製造され
ている。

その第１の方法は、−数式（Ｉ）（式中、Ｒ＋は水素、アルキル基を表わし、ＸＲ２は低
炭素数のアルコキシ、アルキルチオ、を表わす）に示し
た化合物を液体アンモニア中で金属ナトリウムの存在下
ハロゲン化アルキルで２位のアルキル基をアルキル化す
る方法（米国特許第３７６７４２５号明細書）である。

また、第２の方法はＬ−ロイシンアミドを用いて２−イ
ソブチル−３−メトキシピラジンを得る方法（米国特許
第３７２０６７２号明細書）である。

［発明が解決しようとする課題］しかし、上記したピラジン誘導体の製造方法はいずれも
製造上の難点を有し、目的とするピラジン誘導体を工業
的に得るには不向きである。

第１の方法においては、溶媒として使用した大量のアン
モアの処理と、金属ナトリウムの取扱いについて難点を
有する。

即ち、前者においては、既存の反応装置及び溶媒回収の
装置の活用ができなくなってアンモニア回収のための特
別な装置が必要となり設備の新設による設備費が嵩むこ
とである。また、後者においては過剰の金属ナトリウム
を使用する場合、後処理を行うときに溶媒回収後直ちに
注水を行うなどの操作が行えず、特別の注意と工夫が必
要となる。従って、一般に第１の方法では出発原料に対
し等モル以下の金属ナトリウム及びハロゲン化アルキル
化合物を用いる方法がとられており、その結果出発原料
が完全になくなるまで反応を行わせることができず、収
率が低下する。その上、反応生成物から香料グレードの
製品を得るためには反応の選択性が低いため、煩雑な精
製操作を必要とすることなど、製造コストの上からも有
利な方法とはいえないという難点を有している。

その上、第１の方法においては、アルキル化剤としてイ
ソプロピルブロマイド、２−オクチルブロマイドなどの
２級のハロゲン化アルキル化合物を用いた場合、収率が
低下し、特に２−メチル−３−メチルチオピラジンとイ
ソプロピルブロマイドとの反応では、−ｉ頭金な収率低
下が認められる。

また、第２の方法においては、ピラジン誘導体のうち２
−イソブチル−３−メトキシピラジンのみの製造法が開
示されているにすぎない。これ以外のピラジン誘導体を
製造しようとする時には出発主原料を変えなければなら
ないが、その出発原料の合成自体がむずかしく、しかも
高価になるという難点がある。

その上この第２の方法は、反応途中で２−ハイドロキシ
−３−イソプロピルピラジンにジアゾメタンを作用させ
るもので、上記以外のエトキシ、メチルチオ、ジメチル
アミノ等の他のピラジン誘導体の製造には応用すること
ができず、しかも工業的に実施しにくいという難点をも
有する。

上記第１の方法、第２の方法以外にナトリウムアミドと
同様、アニオン発生剤として利用されるアルキルリチウ
ムと一般式（Ｉ）で示される化合物を反応させる方法が
考えられる。しかしながら、この場合にはアルキル化剤
（ハロゲン化アルキル化合物）のアルキル基が化合物（
Ｉ）の２位のメチル基に導入された目的の化合物だけで
はなくアルキルリチウムのアルキル基が化合物（Ｉ）の
５位、６位（ａｎｄｌｏｒ）の核水素と交換した生成物
など多くの副生成物を伴い、目的とするピラジン誘導体
を選択的に収率よく合成することが難しい。

本発明は、上記した事情に鑑みてなされたものであり、
ピラジン誘導体を収率よく、かつ工業的に有利に製造で
きる製造方法を提供することを目的とする。

［課題を解決するための手段］本発明は、−数式（式中、Ｒ１は水素、アルキル基を表わし、ＸＲ、は低
炭素数のアルコキシ、アルキルチオ、ジアルキルアミノ
基を表わす）で示されるピラジン類とアルキル化剤とを
不活性溶媒中リチウムジイソプロピルアミドの存在下で
反応させることを特徴（式中、Ｒ１及びＸＲ２は前記と
同じものを表わし、Ｒ５はアルキル化剤に対応するアル
キル基を表わす）で示されるピラジン誘導体の製造方法
である。

上記式中のＸＲ２はアルコキシ基としてメトキシ、エト
キシがアルキルチオ基としてメチルチオが、ジアルキル
アミノ基としてジメチルアミノが例示される。

この反応は原料ピラジン類、溶媒、及びアルキル化剤の
種類によって適宜定められるが一８０〜０℃、好ましく
は−３０〜−１０℃の反応温度で反応するとよいゆまた、アルキル化剤としては例えばヨウ化メチル、エチ
ルブロマイド、インプロピルブロマイド、ｎ−プロピル
ブロマイド、あるいはｎ−アミルブロマイド等のＣ８〜
ＣＩＯのハロゲン化アルキル、又はジメチル硫酸、ジエ
チル硫酸等のジアルキル硫酸が用いられる。

さらに、上記不活性溶媒は、例えばテトラヒドロフラン
、エーテル、あるいはヘキサンが用いられる。

［作　用］本発明は上記したように構成されているので、原料ピラ
ジン類のメチル基を選択的にアルキル化するので、副生
成物量も少なく目的のピラジン誘導体を製造し得る。

また、本発明は金属ナトリウム、アルキルリチウムなど
に比べて取扱いが容易なリチウムジイソプロピルアミド
を用いているため原料ピラジン類に対して過剰量のリチ
ウムジイソプロピルアミド及びハロゲン化アルキルを用
いることができ、これにより原料を完全に消失させて目
的とするピラジン誘導体を高収率で製造し得る。また、
リチウムジイソプロピルアミドは反応終了後溶媒回収を
行い特別な操作をすることなく直ちに後処理を行うこと
ができる。

［発明の効果］本発明は上記した構成からなるのでピラジン誘導体を収
率よく、かつ工業的に有利に製造できる。

即ち、溶媒回収が容易で既存の設備を活用でき、かつリ
チウムジイソプロピルアミドはその後処理が容易である
と共に、アルキル化剤として１級ハロゲン化アルキル化
合物は勿論のこと、２級ハロゲン化アルキル化合物を用
いた場合でも原料ピラジン類のメチル基を選択的にアル
キル化して目的とするピラジン誘導体を極めて収率よく
得ることができる。

更に、リチウムジイソプロピルアミドを原料ピラジンに
対し、２倍モル相当量以上、並びに過剰のアルキル化剤
を使用することにより同じアルキル基を原料ピラジンの
メチル基に２個同時に導入することもできる他、段階的
に異なるアルキル基を２つ導入することも可能である。

また、本発明の反応は分離困難な副生成物の生成が殆ど
なく、−度の通常の蒸留操作で極めて簡単に純度９５％
以上のピラジン誘導体を得ることができる。

さらに、本発明によれば入手が容易なアルキル化剤を種
々変更するだけで同一の出発原料から各種のピラジン誘
導体を得ることができる。

［実施例］以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。

実施例１窒素又はアルゴン等の不活性ガス雰囲気中で２−メチル
−３−メトキシピラジン６．２ｇ　（０゜０５モル）の
テトラヒドロフラン５０ｍ１溶液を攪拌し、液温を−３
０〜−２０℃に保ちながら、この溶液にテトラヒドロフ
ラン／ヘキサン溶液のリチウムジイソプロピルアミド３
０ｍ１　（０，０５モル相当量）を１５分で滴下した。

滴下後、更に３０分撹拌した６その後、液温を−２５〜
−１５℃に保ちながらイソプロピルブロマイド１２．３
ｇ（０，１モル）のテトラヒドロフラン２０ｍ１溶液を
１５分で滴下した１滴下後、液温を−１５〜−１０’Ｃ
に保ち、更に２時間攪拌を続けた。この反応液を減圧濃
縮してテトラヒドロフランを回収した。濃縮残渣に水５
ｍｌを加え、エーテル５０ｍ１で２回抽出した。エーテ
ル層な無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、無水硫酸マ
グネシウムを濾過して除き、濾液からエーテルを回収し
た。濃縮残を減圧蒸留して沸点１０５〜１０７℃／ｍｍ
Ｈｇの２−イソブチル−３−メトキシピラジン６．２３
ｇ（収率７５％）を得た。

実施例２実施例１と同様な操作をして下表の生成物を得但し、生
成物（Ｒ，＝−Ｈ，Ｒ，＝−ＣＨ（ＣＨ３）ｘ　、ＸＲ
２＝−ＳＣＨｓ　）　に）いては反応温度及び時間を一
３０℃及び６時間で行った。

実施例３窒素あるいはアルゴン等の不活性ガス雰囲気中で２−メ
チル−３−メトキシピラジン２．５ｇ（０，０２モル）
のテトラヒドロフラン３０ｍ１溶液を攪拌し、液温を−
３０〜−２０℃に保ちながら、この溶液にリチウムジイ
ソプロピルアミド溶液２９ｍ１（０，０４８モル相当量
）を１５分で滴下した。滴下後、更に１時間攪拌した。

その後、液温を−３０〜−２０°Ｃに保ちながらジメチ
ル硫酸１０．２４ｇ　（０，０８１モル）のテトラヒド
ロフラン１０ｍｌ溶液を１５分で滴下した０滴下後、液
温を−２５〜−２０℃に保ち、更に１２時間攪拌を続け
た。この反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロフランを回
収した。濃縮残　に水１０ｍ１を加え、エーテル５０ｍ
！で２回抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、無水硫酸マグネシウムを濾過して除き濾
液からエーテルを回収した。濃縮残　を減圧蒸留して沸
点９４〜９５℃／　３５　ｍｍＨｇの２−イソプロピル
−３−メトキシピラジン１．９９ｇ　（収率６５％）を
得た。

実施例４窒素あるいはアルゴン等の不活性ガス雰囲気中で実施例
２で得た生成物２−ｎ−プロピル−３−メトキシピラジ
ン２．０ｇ　（０，０１３モル）のテトラヒドロフラン
３０ｍ１溶液を攪拌し、液温を−３０〜−２０℃に保ち
ながら、この溶液にリチウムジイソプロピルアミド溶液
９．５ｍ１（０，０１６モル相当量）を１５分で滴下し
た。滴下後、更に１時間攪拌した。その後、液温−３０
〜−２０℃に保ちながら、ヨウ化メチル３．３ｇ　（０
゜０２３モル）のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を１５
分で滴下した０滴下後液温を−２５〜−２０℃に保ち、
１２時間更に攪拌を続けた。この反応液を減圧濃縮し、
テトラヒドロフランを回収した。

濃縮残渣に水５ｍｌを加え、エーテル５０ｍ１で２回抽
出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、無水硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液からエ
ーテルを回収した。濃縮残　を減圧蒸留して沸点１０４
−１０５℃７３０　ｍｍ）Ｉｇの２−（１−メチルプロ
ピル）−３−メトキシピラジン１．５３ｇ　（収率７０
％）を得た。

以上述べた各実施例の最終生成物はいずれも９５％以上
の純度を有し、かつその収率も従来の製造法に比べて高
いものであった。

２−イソブチル−３−メチルチオピラジンは従来法（米
国特許第３７６７４２５号明細書）では収率１５％（ハ
ロゲン化アルキルを基準に求めているので本発明のよう
に原料ピラジン類を基準に求めた場合は更に低い収率と
なる）であるのに対して、本発明は実施例２で述べたよ
うに収率５１％となる。このように本発明は２級ハロゲ
ン化アルキル化合物をアルキル化剤と用いた場合格段に
高い収率で目的とするピラジン誘導体が得られる。

また、いずれの最終生成物も沸点及びＮＭＲ（ＣＤＣβ
３）　、ＧＳ−ＭＳで目的とするピラジン誘導体である
ことを確認した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、アルキル基を表わし、ＸＲ＿２
は低炭素数のアルコキシ、アルキルチオ、ジアルキルア
ミノ基を表わす）で示されるピラジン類とアルキル化剤
とを不活性溶媒中リチウムジイソプロピルアミドの存在
下で反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＸＲ＿２は前記と同じものを表わし
、Ｒ＿３はアルキル化剤に対応するアルキル基を表わす
）で示されるピラジン誘導体の製造方法。
（２）反応温度は−８０〜０℃である請求項（１）項記
載のピラジン誘導体の製造方法。
（３）アルキル化剤はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のハロゲン化
アルキル又はジアルキル硫酸である請求項（１）項記載
のピラジン誘導体の製造方法。
（４）不活性溶媒はテトラヒドロフラン、エーテル、あ
るいはヘキサンである請求項（１）項記載のピラジン誘
導体の製造方法。