JPH0240645B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬物を包接剤で包装してなる化合物を
含む薬物含有テープ製剤に関するものである。 さらに詳しくは循環系中にニトログリセリンの
如き冠血管拡張剤、インドメタシンのの如き消炎
鎮痛剤などを皮膚の予定された領域を通して連続
的且つ経皮的に投与することを目的とした薬物含
有テープ製剤を提供するものである。 例えばニトログリセリン、イソソルビド・ジニ
トレイトの如き分子内に亜硝酸エステルを有する
化合物は優れた冠血管拡張作用を有する抗狭心症
薬物として知られている。 これらの化合物からなる薬物は舌下錠として狭
心症発作の治療に広く使用され、卓越した効果が
認められているが、一方ではその作用は持続時間
が短く、血中濃度のピーク時には頭痛、はき気な
どの副作用を伴うという問題がある。また別の問
題として、ニトログリセリンは強い揮発性を有す
るために、舌下錠中におけるニトログリセリンの
含有率が経日で低下し、使用時期待される薬効を
示さないことが挙げられている。 これらの問題を解決するものとして、ニトログ
リセリンの軟膏剤が開発され、治療ばかりでな
く、狭心症の発作予防にも用いられているが、作
用の持続時間が舌下錠に比して長くなつた程度
で、薬物供給量が制御できなかつたり、依然とし
て副作用の問題は解決されていないのが現状であ
る。しかも軟膏タイプにおいては密閉系での保存
ができるために保存中にニトログリセリンが揮散
するということは少ないが、身体面に適用後に皮
膚への吸収より大気への揮散が早く、そのために
適用部位をプラスチツクフイルムなどで密封する
という煩雑な操作を必要とするものである。 また通常の医療用粘着テープの如く、粘着剤層
中にニトログリセリンを混入してテープ支持体面
に形成することも考えられるが、ニトログリセリ
ンがテープ支持体を透過したり、テープ側面へ拡
散してきたりして揮散し、使用時充分な薬効が得
られないという問題がある。 本発明者達はかかる従来技術の情況に鑑み、薬
効の持続時間が長くなること、薬物供給量が制御
できること、経日及び使用中における薬物の揮散
がなく薬物の大部分が皮膚に吸収されること及び
取扱いが容易で熟練を要さないこと、などの諸条
件を全て満足し得る薬物含有テープ製剤について
鋭意研究を重ねた結果、薬物を包接剤で包接する
と共にこれを高分子物質中に包接剤が決められた
量より多くならないように配合することによつて
上記の諸条件を満足するテープ製剤を見い出し、
本発明に至つたものである。 即ち本発明は、薬物を包接剤で包接してなる粉
末状包接化合物を高分子物質に配合してなる実質
的に無水状態の成形混合物からなり、該包接剤が
該混合物中に多くても90重量％を越えないように
配合調整されており、且つ薬物が50〜2000μg／
cm²の範囲で含有されていることを特徴とする薬物
含有テープ製剤を提供するものである。 本発明の一つの具体例は、薬物を包接剤で包接
してなる化合物（以下包接化合物という）と高分
子物質との混合物を成形してなるテープ、シート
又は片状の製剤にある。この製剤は身体面に密着
させることによつて身体から供給される湿分によ
り包接剤が軟化溶解され、包接が解かれた薬物は
身体面に向けて拡散移動し、身体が薬物を連続的
に吸収するのを可能ならしめる。 本発明のもう一つの具体例は、フイルム状支持
材料上に包接化合物と常態で感圧接着性を有する
粘性物との混合物からなる塗膜が形成された製剤
にある。この製剤は身体面に直接貼り付けられて
用いられる。 本発明の薬物含有テープ製剤は、包接化合物を
作製するのに用いられる包接剤の性質、機能及び
材質を巧みに活かして、前述の諸条件を満足する
ように作られている事実が以下の説明から理解さ
れるであろう。 例えば本発明の薬物含有テープ製剤は、常態で
は薬物の揮散は起生しないが、多量の湿分を供給
することによつて包接剤による包接が解かれ、薬
物が放出されるシステムを構成している。従つて
身体面に密着させて身体面から湿分を供給した場
合は、身体面に向つて大部分の薬物が放出され、
従つて薬物は無駄なく身体面に供給されるもので
ある。 かかる機能を発揮する包接剤としては、シヤル
デインガーデキストリン、シクロアミロースとも
呼ばれる環状のオリゴ糖同族体からなるシクロデ
キストリンが有用である。シクロデキストリンの
代表例としては、６個のＤ―グルコースが環状に
α―１，４結合したα―シクロデキストリン及び
７個のＤ―グルコースが環状にα―１，４結合し
たβ―シクロデキストリンが挙げられる。他の包
接剤としてはγ―シクロデキストリン、クラウン
エーテルなどがある。 これらの包接剤にて包接される薬物としては、
ニトログリセリン、イソソルビド、ジニトレイ
ト、エリスリトール・テトラニトレイト、ペンタ
エリスリトース・テトラニトレイト、マンニトー
ル・ヘキサニトレイトの如き分子内に亜硝酸エス
テルを含有する冠血管拡張剤、インドメタシンの
如き消炎鎮痛剤などを例示することができる。 薬物を包接剤で包接する方法としては種々の方
法があるが、次の２つの方法が有用である。 (1) シクロデキストリンの適当量にその８〜50重
量倍の水を加え、30〜90℃に加熱して完全に溶
解した水溶液を調整する。これに液状薬物はそ
のままで粉末状薬物はメタノール、エタノー
ル、アセトン、エーテルの如き溶媒に溶解して
溶液状となして、水溶液撹拌下に徐々に添加
し、２〜10時間撹拌後に放冷し、析出した沈殿
物を濾別して乾燥し、粉末状の包接化合物を得
る。 (2) シクロデキストリンの適当量にその２〜５重
量倍の水を加えてペースト状にし、これに少量
の溶媒に溶解した薬物溶液を加え、２〜６時間
混合し、これを乾燥し、さらに適当な溶媒で洗
浄し乾燥して粉末状の包接化合物を得る。 このような方法にて得られる粉末状の包接化合
物は高分子物質に配合されて混合物を育成する。
得られた混合物は高分子物質の種類によつて、混
合物自体が所定の形状を有する薬物含有テープ製
剤か、或いはフイルム状支持材料の助けを借りて
所定の形状を保持する薬物含有テープ製剤とされ
る。 各れのテープ製剤においても、包接化合物を構
成する包接剤は、薬物によつて混合物が可塑化さ
れ、テープ製剤が変形したり、身体面に一部が残
留したりするのを、分散による充填且つ増粘作用
により有効に防止する機能を果している。 前記高分子物質の一つの群は、包接化合物を分
散状態で保持する常態で感圧接着性を有さない物
質からなる群であり、かかる群は軟質ポリ塩化ビ
ニル、軟質ポリアミド、ポリオレフイン、ポリビ
ニルアルコール、ポリアクリル系樹脂、熱硬化又
は室温加硫タイプのシリコーンゴム、エチレン―
酢酸ビニル共重合体などから構成される。これら
の物質を用いてなるテープ製剤は、包接化合物と
該物質との混合物を成形するだけで作ることがで
き、しかも得られたテープ製剤は包接剤の作用に
より前記高分子物質単独に比較して充分な透湿性
を有し、含有薬物のテープ製剤内への残留を少な
くする構造を持つている。 他の高分子物質の群は、包接化合物を分散状態
で保持すると共に適度な透湿性を有する常態で感
圧接着性を有する粘性物であり、かかる群の一つ
として（メタ）アクリル酸ｎ―ブチル、（メタ）
アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２―エ
チルブチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、
（メタ）アクリル酸２―エチルヘキシル、（メタ）
アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル
（メタ）アクリル酸トリデシルの如き（メタ）ア
クリル酸エステルと、該エステル類と共重合可能
な（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン
酸、無水マレイン酸、アクリル酸ヒドロキエチ
ル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルア
ミド、ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸メ
チルアミノエチル、（メタ）アクリル酸メトキシ
エチルの如き官能性モノマー及び／又はアクリロ
ニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルの如
きビニルモノマーとの共重合物であるアクリル系
組成物が例示される。 他の例示として、ゴム例えばシリコーンゴム、
ポイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチ
レン―ブタジエン（又はイソプレン）―スチレン
ブロツク共重合体ゴム、アクリルゴム、天然ゴム
などを主成分とするゴム系粘性物、ビニル系ポリ
マー例えばポリビニルエーテル、ポリビニルアル
コール、ポリ酢酸ビニルなどを主成分とするビニ
ル系粘性物などを挙げることができる。 これらの粘性物を包接化合物の担持母体として
用いてなるテープ製剤において、該粘性物を製造
する工程で架橋成分を添加することにより良好な
特性を発揮する系の粘性物を使用する場合は、包
接化合物を構成する包接剤は薬物の安定化、即ち
薬物が粘性物を構成する各れかの材料と反応した
りして改質されるのを有効に防止する機能を果し
ている。 このように包接化合物を構成する包接剤は、一
つに薬物の常態での揮散を阻止するという働き以
外に、前記の如く薬物を身体面に正確にしかも無
駄なく供給することに、また担持母体としての高
分子物質の薬物の影響による可塑化防止に、そし
てまた薬物の安定化に、夫々顕著な効果を発揮す
るものであるが、かかる効果は包接化合物と高分
子物質との混合物中に含有する包接剤の量が多く
ても90重量％を越えないように調整されているこ
とによつて得られるものである。 包接剤の含有量が90重量％を越えても、薬物供
給量の制御、可塑化防止及び薬物の安定化などを
阻害するものではないが、反対に成形混合物の物
理的強度を低下させたり、粘性物の感圧接着性を
減少させたり、高分子物質中への均一分散性に欠
けたりするために望ましくなく、好ましくは、70
重量％以下、より好ましくは３〜50重量％、実用
的には５〜30重量％とするのがよいものである。 包接化合物と高分子物質との混合系には、プロ
ピレングリコール、ジエチレングリコール、ジイ
ソプロピルアジペート、エチルラウレート、ジメ
チルアセトアミド、ジエチルセパケートの如き包
接の解れた薬物の放出を促進したり、薬物の皮膚
への吸収能を促進したりする機能を発揮する補助
剤を適量添加することができる。 このように包接化合物と高分子物質と、必要に
応じて添加された補助剤とからなる混合物は、混
合物単独で所定の例えばテープ、シート又は片状
に成形されたテープ製剤とするか、或いは不織
布、織布、編布、皮革、発泡系フイルム、金属箔
又はプラスチツクフイルムもしくはシートなどか
らなるフイルム状支持材料の片面又は両面に塗
設、貼り合せなどの手段を用いて混合物層を形成
してテープ製剤とされる。 テープ製剤に身体面から充分な湿分が供給さ
れ、しかも皮膚に刺激によるかぶれなどが起生し
ないように、上記フイルム状支持材料を選択する
か或いは加工し、フイルム状支持材料と混合物層
との複合系において、150〜1900g／m²／24hrの
透湿性を有するように設計するのが望ましいもの
である。 テープ製剤の厚みは然程重要ではなく通常30〜
500μとされるが、単位面積当りの薬物の含有量
は50〜2000μg／cm²となるように厚み或いは高分
子物質への包接化合物の添加量を調整することは
望ましい。 このように構成された本発明の薬物含有テープ
製剤は、常態において殆んど薬物の揮散などによ
る損失はなく、しかも施用後は大部分の薬物が身
体面に供給されるものであるから、正確な薬物の
供給ができ、２〜15ng／ml血漿の血中濃度を６
〜24時間維持することができるものである。しか
も取扱いはテープ製剤化されているので、皮膚面
に直接或いは他の補助的手段を介して貼り付ける
だけであるから至便である。 本発明の薬物含有テープ製剤が長期間の保存に
対しても安定的で、予定された領域を通して連続
的且つ経皮的に環循系へ薬物を無駄なく供給する
事実は、以下の実施例により具体的に例証され
る。文中部とあるのは重量部を示す。 実施例 １ 包接化合物 β―シクロデキストリン40gと水700mlとを70
℃に加熱して完全に溶解した水溶液とし、これに
ニトログリセリン6gを12mlのアセトンに溶解し
て溶液状としたものを徐々に滴下した。滴下終了
後に更に１時間撹拌し、約４時間放令したところ
白色の包接化合物が沈殿した。これを濾別して乾
燥し、ニトログリセリン含有率12.3重量％の粉末
状の包接化合物35gを得る。 薬物含有テープ製剤 酢酸ビニル含有量が28重量％のエチレン―酢酸
ビニル共重合体75部をクロロホルムに溶解し、こ
れに上記包接化合物を25部添加して、離型ライナ
ー上に乾燥後の厚み80μとなるようにキヤステイ
ングし、80℃で15分間乾燥して、ニトログリセリ
ン含有量が190μg／cm²の薬物含有テープ製剤を得
る。 実施例 ２ イソオクチルアクリレート 75部 メトキシエチルアクリレート 20部 メタクリル酸 ５部 過酸化ベンゾイル（BPO） 0.2部 酢酸エチル 25部 上記配合物を４つ口フラスコに仕込み、不活性
ガスの雰囲気下において、65〜68℃の加熱温度で
撹拌し、125部の酢酸エチルを滴下しながら反応
時間をコントロールして10時間反応させ、さらに
75〜80℃の加熱条件下で２時間熟成して重合率
99.5％、40％溶液粘度470ポイズの共重合物溶液
を得る。 該溶液を酢酸エチルで25％ベースとなるように
希釈したものを320部用意し、これに実施例１で
用いた包接化合物20部を混合し、分散溶解させ
る。 このように調整した混合物溶液をポリエチレン
フイルムの表面に乾燥後の厚みが60μとなるよう
に塗布して80℃で５分間乾燥し、ニトログリセリ
ン含有量150μg／cm²の薬物含有テープ製剤を得
る。 実施例 ３ ２―エチルヘキシルアクリレート 65部 酢酸ビニル 33部 ２―ヒドロキシエチルアクリレート ２部 アゾビスイソブチロニトリル 0.2部 上記配合物を実施例２と同様の操作にて、重合
率93％、40％溶液粘度780ポイズの共重合物溶液
を得る。 該溶液を酢酸エチルで25％ベースとなるように
希釈したものを340部用意し、これに実施例１で
用いた包接化合物15部を混合し、分散溶解させ
る。 このように調整した混合物溶液を用い、以下実
施例２と同様の操作にて、ニトログリセリン含有
量が110μg／cm²の薬物含有テープ製剤を得る。 実施例 ４ イソオクチルアクリレート 77部 ヘキシルアクリレート 20部 アクリル酸 ３部 ノニルフエニルポリエチレングリコール ５部 上記配合物を４つ口フラスコに仕込み、充分撹
拌してからイオン交換水200部を添加して撹拌し、
不活性ガス雰囲気下で内温を60℃に昇温し、そし
て過硫酸アンモニウムを配合物に対して0.2部用
いて重合反応を３時間行い、80〜85℃で２時間熟
成して、重合率99.8％、粘度（4rpm）38ポイズ
の共重合物液を得る。 該共重合物液240部に実施例１で用いた包接化
合物20部とを混合し、充分に分散溶解させる。こ
れをポリエチレンフイルムに乾燥後の厚みが60μ
となるように塗布して80℃10分間乾燥し、ニトロ
グリセリン含有量150μg／cm²の薬物含有テープ製
剤を得る。 比較例 １〜３ 実施例２〜４に用いた共重合物溶液（25％ベー
ス）又は液にニトログリセリンを添加し、以下各
実施例と同一のニトログリセリン含有量を有する
薬物含有テープ製剤を得る。 第１表に実施例１〜４及び比較例１〜３の試験
結果を示す。

【表】 血中濃度測定法 採血した血液を直に遠心分離して得た血漿２ml
に内部標準としてイソソルビドジニトレイト8ng
（0.8μg／mlｎ―ヘキサンのイソソルビド・ジニト
レイト溶液を10μl添加）を加え、数秒間振盪す
る。これにｎ―ヘプタン5.5mlを添加し40秒間振
盪する。振盪後直ちに有機溶媒層をスピツツ管に
移し、洗浄した不活性ガスで溶媒を蒸発させる。 残留物にｎ―ヘキサン100μlを添加振盪後、サ
ンプルを電子捕獲型検出器を装備したガスクロマ
トグラフで折出する。 電子捕獲型検出器付ガスクロマトグラフの設定条
件 線源：10mCiの ⁶³Ni キヤリアーガス：窒素ガス 20ml／mm（流速） カラム温度：130℃ インジエクシヨン温度：165℃ テデクター温度：180℃ カラム：内径2.4mm、長さ1.2mのガラス製カラ
ム（シラン処理） 充填剤：シリコンOV―101（80〜100メツシユ） 上記実施例からも明らかな如く、薬物としての
ニトログリセリンを包接剤としてシクロデキスト
リンを用いて包接してなる化合物を高分子物質に
配合してなる薬物含有テープ製剤は、揮散による
薬物の減少が少なく、持続時間が長いという事実
が顕著である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 薬物を包接剤で包接してなる粉末状包接化合
   物を高分子物質に配合してなる実質的に無水状態
   の成形混合物からなり、該包接剤が該混合物中に
   多くても90重量％を越えないように配合調整され
   ており、且つ薬物が50〜2000μg／cm²の範囲で含
   有されていることを特徴とする薬物含有テープ製
   剤。 ２ 薬物が分子内に亜硝酸エステルを有する冠血
   管拡張剤である特許請求の範囲第１項記載の薬物
   含有テープ製剤。 ３ 冠血管拡張剤がニトログリセリンである特許
   請求の範囲第２項記載の薬物含有テープ製剤。 ４ 包接剤がシクロデキストリンである特許請求
   の範囲第１項記載の薬物含有テープ製剤。 ５ 高分子物質が常態で感圧接着性を有する粘性
   物である特許請求の範囲第１項記載の薬物含有テ
   ープ製剤。 ６ 成形混合物中の包接剤含有量が３〜50重量％
   である特許請求の範囲第１項記載の薬物含有テー
   プ製剤。 ７ 特許請求の範囲第１〜６項の各れかに記載の
   薬物含有テープ製剤において、該製剤の表面及
   び／又は内部にフイルム状支持材料が固着又は介
   在されているもの。