JPH0242080A - ヘテロ四環ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野及び発明の概要〕 本発明は、次の一般式（Ｉ）： （式中、１ｌｅｔ、　Ｒ＋　　、Ｒｚ及びＲ３は請求項
１において定義された意味を有し、そしてｍは整数２で
ある） で表わされる化合物中の二重結合を飽和せしめ；前記の
諸反応を、必要であれば、妨害性反応性基を一時的に保
護して行い、そして生じた本発明の化合物を遊離せしめ
；そして必要により又は所望により、生じた本発明の化
合物を本発明の他の化合物に転換し、そして／又は所望
により、生じた遊離化合物を塩に転換し、又は生じた塩
を遊離化合物にもしくは他の塩に転換し；そして／又は
（式中、Ｒ３−Ｒ５は水素又は低級アルキル基であり；
ｍは整数２又は３であり；１は整数１又は２であり；　
　Ｈｅｔは、いずれか２つの隣接する位置で結合してお
りそして場合によっては１又は２個の低級アルキル基に
より置換されているピロール又はイミダゾール環である
） で表わされる、置換されている場合がある四弄環化合物
：　　Ｈｅｔが場合によっては置換されているイミダゾ
ールである式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩
；これらの化合物の製造方法；並びに必要とする哺乳類
に前記化合物を投与することにより認識能力（ｃｏｇｎ
ｉｔｉｖｅ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）の改善に応する
哺乳類の状態及び症状の治療法に関する。

本発明の化合物は、哺乳類における記憶及び学習を含む
、認識能力を改善し、そして例えば健忘症、痴呆〔例え
ば、アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）病又は老人
性痴呆）、読書障害、−時的脳虚血等の状態において生
ずる障害の治療のために使用することができる。

〔具体的な説明〕

本発明の特定の態様は、ｍが整数２でありそしてｎが整
数１又は２である式（Ｉ）の化合物、ｍが整数３であり
そしてｎが整数１又は２である式（Ｉ）の化合物、ｍが
整数２又は３でありそしてｎが整数１である式（Ｉ）の
化合物、又はｍが整数２又は３でありそしてｎが整数２
である式（Ｉ）の化合物に関する。

ｍが整数２でありそしてｎが整数１である式（Ｉ）の化
合物が好ましい。

式（Ｉ）の本発明の化合物において、シクロヘキサン環
とラクタム環との間の環連結はｃｉｓ融合でもｔｒａｎ
ｓ融合でもよい、さらに、本発明の化合物は光学活性異
性体の形態で存在することもできる。生ずるラセミ体及
び光学活性異性体は本発明の範囲に属する。

本発明の特定の態様は、Ｈｅｔが場合によっては低級ア
ルキル基により置換されているピロールである式（Ｉ）
の前記の化合物、及びｌｅｔが場合によっては低級アル
キル基により置換されているイミダゾールである式（Ｉ
）の前記の化合物に関する。

Ｈｅｔがイミダゾール環を表わす場合、式（Ｉ）におけ
る連結の二点は、該イミダゾール環の隣接するｌ及び２
位、又は隣接する４及び５位であることができる。

Ｒ，、Ｒ，及びＲｓが相互に独立に水素又は低級アルキ
ル基であり；　　Ｈｅｔは次の構造（ａ）、（ｂ）。

（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）： 次の式（■）： 〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ５は相互に独立に水素又は低
級アルキル基であり；そしてｌｅｔは次の構造（ａ）、
　（ｂ）、　（ｃ）、　（ｄ）又は（ｅ）：を表わし、
ここでＲ４〜ＲＩ２が相互に独立に水素又は低級アルキ
ル基である式（Ｉ）の化合物；及びｌ１ｅｔが（Ｃ）又
は（ｄ）を表わす化合物の医薬として許容される酸付加
塩が好ましい。

（ａ） （ｂ） （、Ｃ） （ｅ） を表わし、ここでＲ４−Ｒ１２は相互に独立に水素又は
低級アルキル基である〕 で表わされる化合物、及びＮｅｔが（ｃ）又はＣｄ）を
表わす化合物の医薬として許容される塩も好ましい。

式（ＩＩ）の前記化合物、特にシクロヘキサン環とピロ
リドン環とがｃｉｓ融合しており、そして次の式（ＩＩ
ａ）： （°式中１１ｓｔは前に定義した意味を有する）で表わ
される特定の態様が好ましい。

本発明の特定の態様は、ｆｌｅｔが環（ａ）もしくは（
ｅ）、（ｃ）もしくは（ｄ）、又は（ｂ）である、それ
ぞれ式（Ｉ）、（Ｉ［Ｌ及び（Ｉｌａ）の前記化合物に
関する。

次の式（■）： に３ （式中、Ｒ＋　　、Ｒｚ　　、Ｒｚ及びＲ６は水素又は
低級アルキル基である） で表わされるオクタヒドロ−２Ｈ−ピ０Ｏ−（２’　　
ｉ’　　：３，４）ピラジノ　（２，１−ｉ）インドー
ル−２−オンが特に好ましい。

その好ましい態様は、Ｒ＋　　、Ｒｚ　　、Ｒｉ及びＲ
６が水素である弐（ＩＩＩ）の化合物、そしてさらにシ
クロヘキサン環とピロリドン環とがｃｉｓ融合している
式（ＩＩＩ）の前記化合物に関する。

次の弐（■）： （式中、Ｒ１−Ｒ６は水素又は低級アルキル基である） で表わされるオクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′３’１
．４］−ピリド（２，１−４）インドール−２−オン誘
導体も好ましい。

その好ましい態様は、Ｒ３−Ｒ４が水素であり、そして
Ｒ６が水素又は低級アルキル基である式（ＩＶ）の化合
物、そしてさらにシクロヘキサン環とピロリドン環とが
ｃｉｓ融合している式（ＴＶ）の前記化合物に関する。

本発明の、さらなる好ましい例は、次の式％式％）： （式中、Ｒ，−Ｒ１、Ｒ’　、及びＲ′、は水素又は低
級アルキル基である） で表わされるオクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔３′２’ｌ
、４）ピリド（２，１−４ｌｌインドール〜２−オンに
関する。

その好ましい態様は、Ｒ３−Ｒ３及びＲ’４が水素であ
り、そしてＲ１，が水素又は低級アルキル基である式（
ＩＶａ）の化合物、そしてさらにシクロヘキサン環とピ
ロリドン環とがｃｉｓ融合している式（ＴＶａ）の前記
化合物に関する。

次の式（Ｖ）： （式中、Ｒ＋　”’Ｒ３、Ｒ？及びＲ，は水素又は低級
アルキル基である） で表わされるオクタヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−イミダゾ−（
４’　　、５’　　：３，４］　ピリド−（２，１−１
〕インドール−２−オン、及びその医薬として許容され
る酸付加塩も好ましい。

その好ましい態様は、Ｒ，−Ｒ，及びＲ１が水素であり
、そしてＲ８が水素又は低級アルキル基である弐（Ｖ）
の化合物、そしてさらにシクロヘキサン環とピロリドン
環とがｃｉｓ融合している式（Ｖ）の前記化合物；並び
に該化合物の医薬として許容される酸付加塩に関する。

本発明の範囲内で低級アルキル基は１〜７個の炭素原子
を含有することができ、好ましくは１〜４個の炭素原子
を含有し、そして有利にはメチルである。

医薬として許容される塩は一般に酸付加塩であり、これ
らは好ましくは医薬として許容される無機又は有機酸の
塩、例えば強鉱酸、例えば塩酸又は臭化水素酸；硫酸、
リン酸又は硝酸；脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はス
ルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸
、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェ
ニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニ
ル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミ
ノサリチル酸、パモエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシルスル
ファミン酸；あるいはアスコルビン酸の酸付加塩である
。

本発明の化合物は、脳不全を治療するため、例えば認識
機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏ
ｎ）の状態における記憶及び学習の改善のためのヌート
ロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）剤として哺乳類におい
て有用であり、そしてこの様な活性を示す従来技術の試
験系、例えばｒＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ａｎｄ　Ｂａ５
ｉｃ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｆｏｒ　　５ｔｕｄｙ　
　ｏｆ　　Ｂｒａｉｎ　　ａｎｄ　　Ｂｅｈａｖｉｏｒ
＋Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８３に記載されている方法に
おいて活性である。

上記の性質は、有利には哺乳類例えばマウス、ラット、
ネコ又はモンキーを用いる試験において証明できる。上
記の化合物は経腸的又は非経腸的に、有利には経口的、
腹腔内に、又は静脈内に、例えばゼラチンカプセル、水
性懸濁液又は水性溶液として、生体内投与することがで
きる。投与量は約０．ＯＩ■／ｋｇ〜３００■／ｋｇ、
好ましくは約０．０５■／ｋｇ〜１００■／ｋｇ、有利
には約０．１■／ｋｇ〜５０■／ｋｇである。

上記の性質は、例えばＭｏｎｄａｄｏｒｉ等、Ａｃｔａ
Ｎｅｕｒｏｌ、５ｃａｎｄ、　６９．５ｕｐｐ１．９９
．１２５−１２９（Ｉ９８４）に記載されている、マウ
スでの電気シボツク誘導健忘症試験において；例えばＭ
ｏｎｄａｄｏｒｊ　、　Ｐｓｙｃｈｏｌｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、６３．２９７−３００（Ｉ９７９）及びＮｅｕｒ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙユ、５ｕｐｐ１．３．２７
−３８（Ｉ９８６）に記載されている、マウス及びラッ
トでのステップ−ダウン・パッシブ・アボイダンス（ｓ
ｔｅｐ−ｄｏｗｎ　ｐａｓｓｉｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｃ
ｅ）試験において；並びに老ラットでのアクティブ・ア
ボイダンス（ａｃＮｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ）試験に
おいて決定することができる。

マウスにおいて電気シジック誘導健忘症の阻害を測定す
る試験は次の様にして行われる。

使用する装置は大箱（３５Ｘ　２０　Ｘ　１５ｃｍ）を
有し、この箱は滑り戸により小箱（Ｉ０Ｘ　１０　Ｘ　
１Ｂｃｍ）に連らなっている。小箱は上方から１００ワ
ツトの電灯により照らされており、他方大箱は暗くしで
ある。

両方の室の床は通電Ｗ格子から成り、その棒（直径６ｎ
ｍ）はそれぞれ１３閤離して置かれている。

処置のため、体重２０〜２２ｇの雄性マウスを明るく照
らされた小箱に入れる。マウスは暗がりを本能的に好む
ので、これらは通常３０秒以内に暗い室に移動する。す
べてのマウスがこの室に入った直後に滑り戸が閉じられ
、そしてマウスの足にショック（ＩｍＡ、５秒間）が与
えられる。次に、動物はすぐに試験ユニットから取り出
される。２つの別個の測定が行われる（朝８時と１１時
の間、及び午後１２時と３時の間）。

マウスの学習能力を試験するため、これらをもう−度個
々に、照された室に入れ、そしてそれらがすべて暗い室
に入るまでの時間〔通過潜伏時間（ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏ
ｕｇｈ　Ｉａｔｅｎｃｙ　ｔｉｍｅ）　〕を測定する。

はとんどの動物は今度は１５０秒間の全観察時間にわた
って照された室に留まる。訓練期において足にショック
が与えられた直後に短時間の電気ショック処理から成る
健忘症誘導処理が行われれば、足に与えられたショック
の記憶は少なくとも部分的に除去される。電気ショック
のパラメーター：５０ｍＡ、０．４秒間、５〇七。

電気ショックの健忘症誘導作用に対する保護作用を測定
するため、動物を異る群に分け、訓練の３０分間前に被
験化合物を腹腔内投与し、対照群には担体のみ（偽薬）
を投与する。訓練の直後に動物を電気ショック処置にか
ける。２４時間後に残留している学習効果程度を、照さ
れた室に居る時間（通過潜伏時間）から測定し、担体の
みが投与された対照動物から得られた結果と比較する。

電気ショック処置された動物における通過潜伏時間の延
長が被験化合物により保持性能の増強の指標となる。

本発明の例として、例１の化合物は、マウスでの約３■
／ｋｇｉ、ｐ、の投与量において、電気ショック誘導健
忘症モデルにおける通過潜伏時間を延長する（電気ショ
ック誘導健忘症を抑制する）。

マウスでの学習及び記憶の（保持性能の）増強を測定す
るためのステップ−ダウン・パッシブ・アボイダンス試
験は次の様にして行われる。

使用する装置は高さ５０ｃｍの灰色のＰＵＣ壁により囲
まれた、ステンレス鋼棒の通電格子（５０×５ＯＣＴ１
１）から成る。格子の中央に高さ１２ｍｍ直径６７ｍｆ
ｆ１の木製プラットホームがあり、これは取り外し可能
な灰色のＰＵＣチューブ（高さ１８ｃｍ。

内径６８ｍｍ）により囲まれている。

雄性マウス（２０〜２２ｇ）を１匹ずつチューブ内のプ
ラットホーム上に置き、１０秒後にこのチューブを取り
外す。少数の例外はあるが、マウスは探索のため２０秒
以内にプラットホームから飛び降りる。動物が４本の足
すべてを格子上に置いた直後に足ショック（ＩｍＡ、１
秒間）を与え、そしてすぐに装置から取り出す。動物が
降りるまでの潜伏時間（ｌａｔｅｎｃｙ　ｐｅｒｉｏｄ
）を測定する（ベースライン潜伏時間）。

訓練の２４時間後、各動物を再びプラットホーム上に置
き、そして「飛び降り潜伏時間」を１５０秒間の終止時
間まで記録する（再試験潜伏時間）。

ベースラインと比較した再試験飛び降り潜伏時間の延長
を学習の指標とみなす。

訓練期間の前３０分間（ｉ、ｐ、）又は６０分間（ｐ、
ｏ、）あるいはショックを与えた直後に、各投与量につ
き２５匹のマウスの群に被験化合物を投与する。２４時
間後に学習及び記憶の増強の程度を、飛び降り潜伏時間
の測定により評価する。対照と比較しての潜伏時間の増
加は被験化合物による保持能力の増強を示すものである
。

本発明の例として、訓練期の３０分間前に例えば１■／
ｋｇ　ｉ、ｐ、投与された例１の化合物は、マウスでの
ステップ−ダウン・パッシブ・アボイダンス試験におい
て、能力を有意に改善する。

老化−関連認識機能障害に対する効果は老ラットにおい
て次の様にして測定される。

ラット（実験開始時において２７月齢）の群を、種々の
投与量の被験化合物又は担体により毎日ｐ、ｏ、処理す
る。４分間後、これらをワン−ウェイ・アクティブ・ア
ボイダンス・タスク（ｏｎｅ−ｗａｙａｃｔｉｖｅ　ａ
ｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔａｓｋ）での学習期にかける。第
二学習期を約４時間後に繰り返す。

使用する装置は、通電格子床及び連絡ドアー（Ｉ２Ｘ１
６ｃｍ）を有する２０　Ｘ　２０　Ｘ　３０ｃｍの２個
の同一の室から成る。

訓練期において動物を室Ａに入れる。１０秒間の遅れの
後、足シコック電流を通す。動物は室Ｂに移動すること
により足ショックを回避することができる。動物が連続
５回の回避の規準に・合致するまで、アクティブ・アボ
イダンス訓練′を続ける。

必要とされる訓練期の数の減少がアクティブ・アポイダ
ンスの学習の指標である。

本発明の例として、１０　ｍｇ／　ｋｇ　ｐ、ｏ、の投
与量での例１の化合物は、アクティブ・アボイダンスを
訓練するために老ラットに必要な訓練期の数を減少せし
める。

前記の有利な性質が、本発明の化合物を、ヒトを含む哺
乳類での認識能力の改善のため及び認識機能障害の治療
のため、特に、例えば老人性痴呆、アルツハイマー（Ａ
ｌｚｈｅｉｍｅｒ）病及び読書障害における害された記
憶及び学習の状態の治療のために、有用なものとしてい
る。

本発明の化合物は次の方法により製造することができる
。

ａ）次の式（■）： 〔式中、ｆｌｅｔ’は１個又は２個のアルキル基によっ
て置換されている場合があるピロリル基又はイミダゾリ
ル基であり；ｍ、ｎ及びＲ３は前に定義された意味を育
し；そして＄ｆｉ　（ＣＨ２）。及び（ＣＨｚ）−は場
合によっては低級アルキルにより置換されている〕 で表わされる化合物、又はその反応性エステル誘導体を
環化し；あるいは、 ｂ）次の式（■）： （式中、ｌｅｔ’、ｍ、ｎ、Ｒｚ及びＲ３は前に定義さ
れた意味を有する） で表わされる化合物を環化し；あるいは、Ｃ）次の式（
■）： に３ 〔式中、Ｒ，及びＲｈは低級アルキル基を表わすか、又
はＲ１とＲ１は一緒になって低級アルキレン基を表わし
；　Ｒ３、ｌ１ｅｔ’　　、　ｍ及びｎは前に定義され
た意味を有し；そして（Ｃ１１□）、、鎖及び（ＣＨ２
）−鎖は場合によっては低級アルキル基により置換され
ている〕 で表わされる化合物を酸で処理することにより環化し：
あるいは、 ｄ）次の式（■）： Ｈｅ１−’−（ＣＨ２）ｍ−聞２（ＩＸ）〔式中、Ｎｅ
ｔ’及びｍは前に定義された意味を有し、そして（ＣＨ
２）−鎖は場合によっては低級アルキル基により置換さ
れている〕 で表わされる化合物を、次の式（Ｘ）：〔式中、Ｒ３及
びｎは前に定義された意味を有し；（Ｃ１１□）７鎖は
場合によっては低級アルキル基により置換されており；
そしてＲｃは水素又は低級アルキル基である〕 で表わされる化合物と縮合せしめ、そして得られる生成
物をその場で無水酸により処理し；あるいは、 ｅ）次の式（ＸＩ）： （式中、Ｈｅｔ、　ｍ　、　ｎ　、　Ｒ＋　　、　Ｒｚ
及びＲ１は前に定義された意味を有する） で表わされる化合物中のケトン官能基を還元し；あるい
は、 ｆ）式（ＩＩ）の化合物の製造のために、次の弐（ＸＩ
Ｉ）： （式中、ｌ１ｅｔ、　ｍ　、　Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は前
に定義された意味を有する） で表わされる化合物中の二重結合を飽和せしめる。

前記の反応は、必要であれば、妨害性反応性基を一時的
に保護して行い、そして生じた本発明の化合物を遊離せ
しめ；そして必要により又は所望により、生じた本発明
の化合物を本発明の他の化合物に転換し、そして／又は
所望により、生じた遊離化合物を塩に転換し、又は生じ
た塩を遊離化合物にもしくは他の塩に転換し；そして／
又は得られた異性体又はラセミ体の混合物を単一の異性
体又はラセミ体に分離し；そして／又は所望により、ラ
セミ体を光学対掌体に分割する。

この明細書に記載する態様により本発明の化合物に転換
される出発化合物又は中間体において、存在する官能基
、例えばカルボキシ基、アミノ基（環ＮＨを含む）及び
ヒドロキシ基は場合によっては、製造有機化学において
一般的な常用の保護基により保護される場合がある。保
護されたカルボキシ基、アミノ基及びヒドロキシ基は、
分子構造が破壊されることなく、又は他の不所望の副反
応が起こることなく穏和な条件下で遊離のカルボキシ基
、アミノ基及びヒドロキシ基に転換され得る基である。

保護基を導入する目的は、目的とする化学的変換を行う
ために使用される条件下での反応成分との不所望の反応
から官能基を保護することである。

特定の反応のための保護基の必要性及び選択は当業者に
よく知られており、そして保護されるべき官能基の種類
（カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミン基等）、置換基
がその一部分を成す分子の構造及び安定性、並びに反応
条件に依存する。

これらの条件に合致する良く知られた保護基並びにその
導入及び除去は、例えば、Ｊ、ＦＪ、ＭｃＯｍｉｅ。

ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪＰｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅ
ｓｓ、ロンドン、ニューヨーク、１９７３　；及びＴ］
、Ｇｒｅｅｎｅ、　ｒＰｒｏｔｅｃｔ＋ｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　
Ｊｉｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８４、に記載され
ている。

イミダゾリル環窒素のための適当な保護基には、トリー
低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、低級ア
ルカノイル、例えばアセチル、ジー低級アルキルカルバ
モイル、例えばジメチルカルバモイル、又はトリアリー
ルメチル、例えばトリフェニルメチルが含まれる。

カルボン酸の反応性エステル誘導体には当業界において
一般に知られているもの、特に低級アルキルエステル及
びシアノメチルエステルが含まれる。

本発明における反応性エステル化ヒドロキシル基は脱離
基を意味し、特に、強酸、特に塩酸、臭化水素酸もしく
はヨウ化水素酸、又は硫酸、あるいは強有！！９酸、特
に残有機スルホン酸、例えば脂肪族又は芳香族スルホン
酸、例えばメタンスルホン酸、４−メチルフェニルスル
ホン酸又は４−ブロモフェニルスルホン酸によりエステ
ル化されたヒドロキシである。該反応性エステル化ヒド
ロキシ基は特にクロロ、ブロモもしくはヨード、又は脂
肪族置換もしくは芳香族置換されたスルホニルオキシ、
例えばメタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオ
キシ又は４−メチルフェニルスルホニルオキシ（トシル
オキシ）である。

方法（ａ）の環化は、場合によっては無水酸、例えば氷
酢酸又はポリリン酸の存在下で、不活性溶剤、例えばエ
タノール、トルエン又はキシレン中で、好ましくは約６
０°Ｃ〜１７５°Ｃの上昇した温度において行われる。

式（Ｖｌ）の出発物質は、好ましくはその場で、例えば
、前記の式（ＩＸ）の化合物と、Ｒｃが好ましくは低級
アルキル基である式（Ｘ）の化合物との縮合により、ト
ルエンのごとき不活性溶剤中で水を同時に除去しながら
製造される。

方法（ｂ）の環化は、方法（ａ）について記載したのと
実質的に同様にして行われる。

式（■）の出発物質は、例えば、式（Ｖｌ）の化合物の
低級アルキルエステルをトルエンのごとき不活性溶剤中
で加熱することにより製造することができる。

式（■）の出発物質はまた、次の式（ＸＩ［［）　　：
）ｌｅｔ’−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ　　　　（ＸＩＩＩ）〔
式中、Ｈｅｔ’及びｍは前に定義した意味を有し：（Ｃ
ｌｌｚ）−１１４は場合によっては低級アルキル基によ
り置換されており、そしてＸは反応性エステル化ヒドロ
キシ、例えばハロである〕 で表わされる化合物を、次の式（ＸｒＶ）　　：改 で表わされる化合物縮合せしめることによっても製造す
ることができる。

式（ＸＩＶ）の出発物質はその場で、例えば、前記式（
Ｘ）のエステルをアンモニア又はその塩と縮合せしめ、
そして縮合中に生成する水を例えば共沸蒸留によって除
去することにより製造することができる。

方法（Ｃ）の環化は、式（■）の化合物を酸、例えばリ
ン酸又はポリリン酸により、トルエン中で上昇した温度
において処理することにより行うことができる。

式（■）の出発物質は、例えば式（ＸＶ）　　：に３ （式中、Ｒｚ、Ｒ３及びｎは前に定義した意味を有する
） ｔ′−３ 〔式中、Ｒ１及びＲ１は低級アルキル基であり、又はＲ
１とＲ１は一緒になって低級アルキレン基を表わしｉＲ
ｓ及びｎは前記の意味を有し；そして（ＣＩＩ２）、　
鎖は場合によっては低級アルキル基により置換されてい
る〕 で表わされる酸を前記式（ＩＸ）のアミンと、例えばジ
シクロへキシルカルボジイミドのごとき縮合剤の存在下
で縮合せしめることにより製造することができる。

方法（ｄ）の好ましい一段階縮合は、例えば、還流温度
又はそれに近い温度において水を除去しながらトルエン
又はキシレンのごとき不活性溶剤中で、あるいはエタノ
ール又はトルエンのごとき不活性溶剤中で酢酸のごとき
酸の存在下で、行われる。

式（ＩＸ）又は（Ｘ）の出発物質は当業界において知ら
れており、あるいは当業界においてよく知られた方法に
より、又はこの明細書に記載するようにして製造するこ
とができる。

方法（ｅ）の還元は、ケトンカルボニル基を対応するＣ
Ｈ２基に選択的に転換するために当業界において知られ
ている方法に従って、例えばＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅ
ｒ反応の条件下で行うことができる。

弐（ＸＩ）の出発物質は例えば次のようにして製造する
ことができる。例えばｎが１である化合物については、
まず、Ｈｅｔ’及びｍが前記の意味を有する式（ＩＸ）
の化合物をｎが０でありそしてＲｃが低級アルキルであ
る式（Ｘ）の化合物と、反応（ｄ）において記載した条
件下で縮合せしめることにより下記の式（ＸＶＩ）　　
： （式中、ｔｌｅｔ及びＲ３は前記の意味を有し、そして
Ｒｃは低級アルキル基である） で表わされる化合物を得、これを塩化オキサリルと反応
せしめることにより、次の式（Ｘ■）：（式中、Ｗｅｔ
及びＲ１は前記の意味を有し、そしてＲｃは低級アルキ
ル基である） で表わされる化合物を得る。ｎが整数１である式（ＸＩ
）の脱カルボキシル化生成物への転換は、例えば、ジメ
チルスルホキシド中で塩化マグネシウムで処理すること
により行うことができる。

方法（ｆ）の還元は、二重結合の還元のために当業界に
おいてよく知られている方法に従って、例えば、白金の
ごとき適当な触媒の存在下、酢酸のごとき適当な溶剤中
で、水素による水素化を用いて行うことができる。

式（ＸＩｒ）の出発物質は、例えばｎが整数１である式
（ＸＩ）の前記化合物から、ケトン官能基の対応するア
ルコールへの例えば触媒的水素化による又は硼水素化ナ
トリウムによる選択的還元、得られるアルコールのピリ
ジン中例えばトシルクロリドによる処理、及び上昇した
温度での例えばコリジン中での該誘導体の加熱、により
製造することができる。

Ｒｓ　　、Ｒｓ　　、Ｒｑ又はＲ１＋がそれぞれ水素で
ある前記（ａ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）により表わ
される結合したピロール又はイミダゾールを１ｌｅＬが
意味する例えば式（Ｉ）の本発明の化合物は、Ｒｓ　　
、Ｒｅ　　＋Ｒ９又はＲｏが低級アルキルである対応す
る化合物に、当業界においてよく知られているＮ−アル
キル化法に従って、対応する低級アルコールの反応性誘
導体、例えばブロモ又はヨード誘導体のごときハライド
との反応により、アルカリ金属ヒドリド（例えば水素化
ナトリウム又は水素化カリウム）のごとき無水塩基、ア
ルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）又
はアルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピ
ルアミド）の存在下で、ジメチルホルムアミド又はテト
ラヒドロフテンのごとき不活性溶剤を用いて、転換する
ことができる。

上記の各反応は、標準的方法に従って、好ましくは反応
体に対して不活性でありそれらの溶剤である稀釈剤、触
媒、縮合剤又は前記他の薬剤及び／又は不活性雰囲気の
存在下又は非存在下で、低温、室温又は上昇した温度に
おいて（好ま、シ＜は、使用される溶剤の沸点又はそれ
に近い温度において）、そして大気圧又は超大気圧にお
いて行われる。好ましい溶剤、触媒及び反応条件は、後
の例に記載するものである。

本発明は、本発明の方法のいずれかの段階で得られる中
間体生成物を出発物質として用いて残りの段階を行い、
又は本発明の方法をいずれかの段階で中断し、又は出発
物質を反応条件下で生成せしめ、又は反応成分をその塩
の形もしくは光学的に純粋な対掌体の形で使用する等の
変法を包含する。

有利には、好ましいものとして前記した化合物の生成を
導く出発物質が前記の反応において使用される。

本発明はさらに、新規な出発物質及びそれらの製造方法
に関する。

出発物質及び方法に依存して、本発明の新規化合物は可
能性ある異性体の１つ又はそれらの混合物の形で、例え
ば、不斉炭素原子の数に依存して、純粋な光学異性体と
して、ラセミ体として、又はｃｉｓ及びｔｒａｎｓ環融
合異性体を含むジアステレオマーラセミ体の混合物とし
て存在し得る。前記の可能性ある異性体又はその混合物
も本発明の範囲内である。

異性体の混合物は、構成成分の物理化学的性質の差異に
基き、既知の方法で、例えばクロマトグラフィー及び／
又は分別結晶化により、純粋な異性体に分離することが
できる。

生ずるラセミ体は、キラルクロマトグラフィーを含む既
知の方法により光学対字体に分割することができる。本
発明のラセミ体塩基性生成物（イミダゾール環を含有す
るもの）は、例えばｄ−又は２−（酒石酸、マンデル酸
又は樟脳スルホン酸）塩の分割結晶化により、それらの
光学対掌体に分割することができる。２つの対字体の内
より活性なものを単離するのが有利である。

最後に、本発明の化合物は遊離の形で、又はイミダゾー
ル環を有する化合物の塩の形で得られる。

任意の得られる遊離塩基は、好ましくは療法的に有用な
塩を用いて対応する酸付加塩に転換することができ、あ
るいは生成する塩は、より強い塩基、例えば金属水酸化
物もしくは水酸化アンモニウム又は塩基性塩、例えばア
ルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩、又は陽イオン交換体
、又はプロピレンオキサイドのごときアルキレンオキサ
イドの使用により、対応する遊離塩基に転換することが
できる。これらの塩又は他の塩、例えばピクリン酸塩も
、得られた塩基の精製のために使用することができ、こ
の塩基は塩に転換され、該塩が分離され、そして該塩か
ら塩基が遊離される。

遊離化合物とそれらの塩の形の化合物との間の密接な関
連性の観点から、状況に応じて適切であり又は可能であ
る限り、化合物が言及される場合その塩をも意図される
。

化合物及びその塩はそれらの水和物の形で得ることもで
き、又はそれらの結晶化のために使用された溶剤を含有
することができる。

本発明の医薬組成物は、例えば認識機能障害を含む不全
の治療のためにヒトを含む哺乳類に経腸的に、例えば経
口的に又は直腸に、経皮的に、及び非経腸的に投与する
のに適当なものであり、本発明の薬理学的に活性な化合
物の有効量を単独で、又は１もしくは複数の医薬として
許容されるキャリヤーとの組み合わせにおいて含んで成
る。

本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸的又は非経腸
的投与のために適当な賦型剤又はキャリヤーとの組合わ
せ又は混合において、有効量を含んで成る医薬組成物の
製造において有用である。

活性成分と共に、ａ）稀釈剤、例えばラクトース、デキ
ストロース、シュークロース、ソルビトール、セルロー
ス及び／又はグリセリン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカル
シウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤の
ためにはさらにＣ）結合剤、例えば珪酸マグネシウム、
アルミニューム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス及び／又はポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩
壊剤、例えば′Ｒ粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナ
トリウム塩、又は起泡剤；及び／又はｅ）吸着側、着色
剤、香料及び甘味料、を含んで成る錠剤及びゼラチンカ
プセルが好ましい。注射用組成物は好ましくは水性等張
溶液又は懸濁液であり、そして生薬は好ましくは脂肪乳
剤又は懸濁剤から調製される。前記組成物は無菌化する
ことができ、そして／又は助剤、例えば防腐剤、安定剤
、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整塩及び／
又は緩衝剤を含有することができる。さらに、これらは
また他の療法的に価値ある物質を含有することができる
。これらの組成物はそれぞれ常用の混合、造粒又は被覆
法に従って製造され、そして約０．１〜７５％、好まし
くは約１〜５０％の活性成分を含有する。

経皮適用のために適当な製剤はキャリヤーと共に本発明
の化合物の有効量を含有する。宿主の皮膚を通しての通
過を助けるため、有利なキャリヤーは吸収性の薬理学的
に許容される溶剤を含む。

特に、経皮装置は、裏地、場合によってはキャリヤーと
共に本発明の化合物を含有する貯蔵部、場合によっては
、長時間にわたって調節された所定の速度で宿主の皮膚
に該化合物を供給するための速度調節障壁、及びこの装
置を皮膚に確保するための手段を有する。

本発明はまた、哺乳類における認識能力の改善及び認識
不全（認識機能障害の状態）の治療、特に老人性痴呆及
びアルツハイマー病のごとき害された記憶及び学習の状
態の治療の方法に関し、この方法は、本発明の化合物の
有効認識（学習及び記憶）増強量を好ましくは前記の医
薬組成物の形で、それを必要とする哺乳類に投与するこ
とを含んで成る。

投与される活性化合物の投与量は温血動物（哺乳類）の
種、体重、年齢及び個体の状態、及び投与形に依存する
。

体重約５０〜７０ｋｇの哺乳類についての単位投与量は
約１０〜２００■の活性成分である。

次に、例により本発明を具体的に説明するが、これによ
り本発明の範囲を限定するものではない。

温度は°Ｃで示す。特にことわらない限り、すべての蒸
発は減圧下で、好ましくは約１５　ｍｎ＋　Ｉｔ　ｇ〜
１００ｍｍ　Ｈｇにおいて行う。最終生成物、中間体及
び出発物質の構造は標準的分析法、例えばマイクロ分析
及びスペクトル分析（例えば、ＭＳ　、　ＩＲ、ＮＭＲ
）により確認する。

肛 ９００−のトルエン中４１．２ｇの２−（Ｉ−ピロリル
）−エチルアミン及び６９ｇのシクロへキサノン−２−
酢酸エチルの溶液を撹拌しそしてディーン・スクータ（
Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ）水分離器を用いて１６時間還流
する。反応混合物を冷却しそしてｌｏｏｍｆｆｉの氷酢
酸を加える。この溶液を前と同様にして撹拌及び還流し
、冷却し、そして有機溶剤を減圧蒸発せしめる。残渣を
塩化メチレンに溶解し、そして水冷ＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液により洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、１０ｇの脱色炭で処理し、そして濾過
する。塩化メチレン溶液を減圧下で蒸発せしめ、そして
残渣を５°Ｃへの冷却によりエーテルから結晶化して、
Ｒ，、Ｒ２、Ｒｆｆ及びＲ，が水素であり、そして９ｂ
、１３ａ−環連結がｃｉｓである式（ＩＩＩ）の化合物
（９ｂ　、１３ａ　−ｃｉｓ）−２０−１、４、５，１
０１１，１２，１３，１３ａ−オクタヒドロビｏｏ〔２
’。

ビ　：３．４〕−ピラジノ（２，１−ｉｌインドール−
２−オンを得る。融点１０２°Ｃ−１０４℃。

出発物質２−（Ｉ−ピロリル）−エチルアミンは次の様
にして製造する。

２０００ｍｇ！、のジオキサン及び１７００ｍｆｆ１の
氷酢酸中１４０ｇのエチレンジアミン及び３００　ｇの
２．５−ジメトキシテトラヒドロフランの溶液を撹拌し
そして６時間還流する。次に反応混合物を冷却し、そし
て溶剤を減圧下６０°Ｃにて蒸発せしめる。暗色の残渣
を塩化メチレン及び氷に入れ、そして３Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液により塩基性化する。有機相を分離し、そし
て５Ｎ塩酸水溶液に抽出する。

この酸抽出液を冷却しながら塩基性にし、そして塩化メ
チレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、ｌｏｇの木炭で処理しそしてａ、過する。塩化メチレ
ンを減圧下で蒸発せしめることによりＮ−アセチル−２
−（Ｉ−ピロリル）−エチルアミンを油状物として得る
。

上記の様にして得た２２０ｇのＮ−アセチル−２−（Ｉ
−ピロリル）−エチルアミンと１８００ｄの１０％水酸
化ナトリウム水溶液との混合物を１６時間還流加熱し、
冷却し、そして次に２５００ｍＮの塩化メチレンで抽出
する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、２
０ｇの木炭で処理し、そして濾過する。濾液を減圧下で
蒸発せしめることにより油状物を得、これを０．２　ｍ
ｍ１１ｇの高真空下で蒸留して２−（Ｉ−ピロリル）−
エチルアミンを透明な油状物として得る。

炭太 ａ）例１に記載したのと同様の方法で、ＲＲ２及びＲ３
が水素であり、ｎが整数１であり、ｍが整数３であり、
ｌ−１ｓｔが次の構造：を示し、そしてシクロヘキサン
環とピロリドン環とがｃｉｓ融合している式（Ｉ）の化
合物２すなわち１　、４　、５．１１，１２，１３，１
４．１４ａ−オクタヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピロロ−（２
’　　、１’　　：３゜４〕−ジアゼピン（２，１−ｉ
〕インドール〜２オン（融点７８°Ｃ〜７９°Ｃ）を、
１．３−゛ジアミノプロパンから出発して３−（Ｉ−ピ
ロリル）−プロピルアミンを得てこれを次にシクロへキ
サノン−２−酢酸エチルと縮合せしめることにより得る
。

ｂ）例１に記載したのと同様の方法で、Ｒ５Ｒ２及びＲ
３が水素であり、ｎが整数２であり、ｍが整数２であり
、そしてＨｅｔが次の構造：を示す式（Ｉ）の化合物、
すなわち１，２，３゜５　、６．１１，１２，１３，１
４．１４ａ−デカヒドロピロロ（２’　　、１’　　１
．４）ピラジノ［２，１−４ｌｌキノリン−３−オンを
、シクロへキサノン−２−プロピオン酸エチルと２−（
Ｉ−ピロリル）−エチルアミンとの縮合により得る。

尻重 ３．３ｇの２−（３−ピロリル）−エチルアミン、５．
５ｇのシクロへキサノン−２−酢酸エチル及び１５０＋
ｄ！のトルエンの溶液を撹拌しそして７時間還流加熱す
る。反応混合物を室温に冷却し、そして−夜撹拌するこ
とにより、Ｒ，−Ｒ，が水素である弐（ＩＶ）のｃｉｓ
融合化合物、すなわち（ｃｉｓ）　−１、４、５，９，
１０，１１，１２，１２ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ピロ
ロ（２’　　、３’　　：３，４）ピリド（２，１−ｉ
）インドール−２−オンを得る。融点１９７°Ｃ〜１９
９°Ｃ０ 肛 ６０ｍ１のジメチルホルムアミド中４．０ｇの例３の化
合物（Ｒ，〜Ｒ２が水素である式（ＩＶ）の化合物〕の
溶液に、鉱油中５０％水素化ナトリウム（最初、鉱油を
含まない様に洗浄）１．０ｇを少しずつ添加する。この
反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、そして冷却す
る。ヨウ化メチル（３，０ｍ１）を添加し、反応混合物
を室温にて一夜撹拌し、そして次に氷水に注ぐ。この混
合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を塩水で洗浄
し１．乾燥し、そして蒸発濃縮する。残渣をエーテルか
ら結晶化することにより、Ｒ３−Ｒ４が水素でありそし
てＲ２がメチルである式（ＴＶ）のｃｉｓ融合化合物、
すなわち（ｃｉｓ）　　８−メチル−１，４，５，９゜
１０．１１．１２．１２ａ−オクタヒト０−２Ｈ−ピロ
ロ（２’　　、３’　：３．４）ピリド（２，１−ｉ）
インドール−２−オンを得る。融点１００°Ｃ〜１０２
°Ｃ０■炙 先行例に記載したのと同様の方法で次の化合物を得る。

ａ）２−（２−ピロリル）−エチルアミンから出発して
、Ｒ１−Ｒ３，Ｒ’４及びＲ１，が水素である式（ＩＶ
ａ）のｃｉｓ融合化合物、すなわち（ｃｉｓ）−１、４
、５、９，１０，１１，１２，１２ａ−オクタヒドロ−
２Ｈ−ピロロ−（３’　　、２’　　：３゜４〕ピリド
（２，１−ｉ）インドール−２−オンを得る。融点１８
１°Ｃ−１８３°Ｃ０ｂ）２−　（２−ピロリル）−エ
チルアミンから出発して、Ｒ１−Ｒ３及びＲ’４が水素
でありそしてＲ１，がメチルである式（ＩＶａ）のｃｉ
ｓ融合化合物、すなわち（ｃｉｓ）　−６−メチル−１
，４５、９，１０，１１，１２，１２ａ−オクタヒドロ
−２Ｈピロロ（３’　　、２’　　：３，４）ピリド〔
２，ｌｉ〕インドール−２−オンを得る。融点９３°Ｃ
〜９５°Ｃ０ 別」１ １．９ｇのヒスタミンニ塩酸塩に約２ｇのトリエチルア
ミンを加え、この混合物を室温にて３０分間撹拌し、そ
して過剰のトリエチルアミンを減圧下で蒸発除去する。

残渣を５０ｍ１のエタノールに？容解し、そして１．９
ｇのシクロへキサノン−２酢酸エチル及び５　ｍｌの酢
酸を加える。この混合物を一夜還流温度で加熱し、そし
て溶剤を減圧蒸発により除去する。次に残渣を２００　
ｄのエーテルで洗浄し、そして１０％水酸化アンモニウ
ム溶液でｐｌ＋９に塩基性化する。次に、反応混合物を
１５０ｍｆの塩化メチレンで２回抽出する。塩化メチレ
ン抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して溶剤を減圧蒸発により除去して残渣を得、次にこれ
をクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ９〜Ｒ，、Ｒ
，及びＲ８が水素である式（Ｖ）のｃｉｓ融合化合物、
すなわち（ｃｉｓ）　−１、４、５゜９．１０，１１．
１２．１２ａ−オクタヒト０−２Ｈ。

８Ｈ−イミダゾ（４’　　、５’　　：３．４）ピリド
（２，１−ｉ）インドール−２−オンを得る。融点１６
７°Ｃ〜１６９°Ｃ０ １Ｌ７゜ ２．７５ｇの２−（ｌ−ピロロ）−エチルアミン、５．
１ｇのシクロヘキサノン−２＝酢酸エチル、４ｍ２の氷
酢酸及び５０ｍ１のエタノールの混合物を一夜還流加熱
する。反応混合物を蒸発乾固し、そしてその残渣を１０
％水酸化アンモニウム溶液により中和する。混合物を塩
化メチレンにより抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液により洗浄し、そして蒸発乾固する。残渣を薄
層クロマトグラフィーにより分離して、ｔｒａｎｓ融合
した（９ｂ。

１３ａ　−ｔｒａｎｓ）　　２Ｈ−１、４、５，１０，
１１，１２゜１３．１３ａ−オクタヒドロピロｔ：ｌ　
Ｃ２’　　、１’　　ｌ。

４〕ピラジノ（２，１−４）インドール−２−オン（融
点６９°Ｃ〜７１°Ｃ）、及び例１の対応するｃｉｓ融
合化合物を得る。

尉■ ａ）２５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０．０００個
の製造 沸Ｒ溶液に加える。生成したペーストを粉末に加え、そ
して必要゛に応じて水を追加して造粒する。

顆粒を３５°Ｃにて一夜乾燥し、１．２胴目の篩上で破
砕し、そして上方が二分割された凹面パンチを用いて錠
剤に圧縮する。

ｂ）１０■の活性成分を含有するカプセル１　、０００
個の製造 ラクトース　　　　　　　　　　　　　２，４００．０
０ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　１２５．０
０　ｇポリエチレングリコール６．０００　　　　１５
０．００　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
４０．００　ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　
適当置方−広 すべての粉末を０．６　ｍｍ目の篩に通す。次に、薬物
、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及び澱粉の
半分を適当な混合機中で混合する。澱粉の残りの半分を
６５ｍ１ｌの水にｇくし、そしてこの懸濁液を２６０ｍ
ｆｆ１の水中ポリエチレングリコールのラクトース　　
　　　　　　　　　　　　２０７．０　ｇ変性澱粉　　
　　　　　　　　　　　　　８０．０ｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　３．Ｏｇ方−朝 すべての粉末を０．６　ｍｍ目の篩に通す。次に薬物を
適当なミキサーに入れ、そしてまずステアリン酸マグネ
シウムと混合し、次にラクトース及び澱粉と均一になる
まで混合する。カプセル充填機を用いて、前記の混合物
３００■ずつをＮ０２．ハードゼラチンカプセルに充填
する。

手続補正書（自発） 平成１年７月　１０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿３は水素又は低級アルキル基であ
   り；ｍは整数２又は３であり；ｎは整数１又は２であり
   ；Ｈｅｔは、いずれか２つの隣接する位置で結合してお
   りそして場合によっては１又は２個の低級アルキル基に
   より置換されているピロール又はイミダゾール環である
   ） で表わされる化合物、又はＨｅｔが場合によっては置換
   されているイミダゾールである式（ I ）の化合物の医
   薬として許容される塩。 ２、Ｈｅｔが次の式（ａ）又は（ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）又は▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｅ） で表わされ、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿
   ２が水素又は低級アルキル基である、請求項１に記載の
   式（ I ）の化合物。 ３、Ｈｅｔが次の式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） で表わされ、Ｒ＿６が水素又は低級アルキル基である、
   請求項１に記載の式（ I ）の化合物。 ４、Ｈｅｔが次の式（ｃ）又は（ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）又は▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｄ） で表わされ、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０が
   水素又は低級アルキル基である、請求項１に記載の式（
   I ）の化合物又はその医薬として許容される酸付加塩
   。 ５、ｍが整数２であり、そしてｎが整数１である、請求
   項１に記載の化合物。 ６、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は相互に独立に水素
   又は低級アルキル基であり；そしてＨｅｔは次の式（ａ
   ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）：▲数式、化学
   式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｄ）又は▲数式、化学式、表
   等があります▼（ｅ）で表わされ、ここでＲ＿４〜Ｒ＿
   １＿２は相互に独立に水素又は低級アルキル基である〕 で表わされる化合物、又はＨｅｔが（ｃ）又は（ｄ）で
   表わされる化合物の医薬として許容される酸付加塩。 ７、次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿６は水素、又
   は低級アルキル基である） で表わされる、請求項３に記載の化合物。 ８、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿６が水素であり、
   そしてシクロヘキサン環とピロリドン環とがｃｉｓ融合
   している、式（III）で表わされる請求項７に記載の化
   合物。 ９、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
   水素又は低級アルキル基である） で表わされる請求項２に記載の化合物。 １０、Ｒ＿１〜Ｒ＿４が水素であり、Ｒ＿５がメチル基
   であり、そしてシクロヘキサン環とピロリドン環とがｃ
   ｉｓ融合している、請求項９に記載の化合物。 １１、次の式（IVａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿３、Ｒ′＿４及びＲ′＿５は水素
   又は低級アルキル基である） で表わされる、請求項２に記載の化合物。 １２、次の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿３、Ｒ＿７及びＲ＿８は水素又は
   低級アルキル基である） で表わされる、請求項４に記載の化合物、又はその医薬
   として許容される酸付加塩。 １３、Ｒ＿１〜Ｒ＿３、Ｒ＿７及びＲ＿８が水素であり
   、そしてシクロヘキサン環とピロリドン環とがｃｉｓ融
   合している、請求項１２に記載の化合物、又はその医薬
   として許容される酸付加塩。 １４、請求項１に記載の化合物の認識強化有効量を１又
   は複数の医薬として許容されるキャリヤーと共に含んで
   成る、哺乳動物における認識機能障害の治療のために適
   当な医薬組成物。 １５、請求項８に記載の化合物の認識強化有効量を１又
   は複数の医薬として許容されるキャリヤーと共に含んで
   成る、哺乳動物における認識機能障害の治療のために適
   当な医薬組成物。 １６、認識能力を改善するための哺乳類の治療において
   使用するための、請求項１に記載の式（ I ）の化合物
   又はその医薬製剤。 １７、認識能力を改善するために哺乳類の治療において
   使用するための、請求項８に記載の式（III）の化合物
   又はその医薬製剤。 １８、哺乳類における害された記憶及び学習の状態を治
   療するために使用するための、請求項１に記載の式（
   I ）の化合物又はその医薬製剤。 １９、哺乳類における害された記憶及び学習の状態を治
   療するために使用するための、請求項８に記載の式（
   I ）の化合物又はその医薬製剤。 ２０、次の式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 〔式中、Ｈｅｔは次の構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（
   ｄ）又は（ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｄ）又は▲数式、化学式、表
   等があります▼（ｅ）を表わし、ここでＲ＿４〜Ｒ＿１
   ＿２は相互に独立に水素又は低級アルキル基である］ で表わされる化合物、又はＨｅｔが（ｃ）又は（ｄ）で
   ある化合物の医薬として許容される酸付加塩。 ２１、請求項１に記載の式（ I ）の化合物の製造方法
   であって、 ａ）次の式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｈｅｔ′は１個又は２個のアルキル基によって
   置換されている場合があるピロリル基又はイミダゾリル
   基であり；ｍ、ｎ及びＲ＿３は請求項１において定義さ
   れた意味を有し；そして鎖（ＣＨ＿２）＿ｍ及び（ＣＨ
   ＿２）＿ｎは場合によっては低級アルキルにより置換さ
   れている〕 で表わされる化合物、又はその反応性エステル誘導体を
   環化し；あるいは、 ｂ）次の式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｈｅｔ′、ｍ、ｎ、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項
   １において定義された意味を有する） で表わされる化合物を環化し；あるいは、 ｃ）次の式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂは低級アルキル基を表わすか
   、又はＲ＿ａとＲ＿ｂは一緒になって低級アルキレン基
   を表わし；Ｒ＿３、Ｈｅｔ′、ｍ及びｎは請求項１にお
   いて定義された意味を有し；そして（ＣＨ＿２）＿ｎ鎖
   及び（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖は場合によっては低級アルキル
   基により置換されている〕 で表わされる化合物を酸で処理することにより環化し；
   あるいは、 ｄ）次の式（IX）： Ｈｅｔ′−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ＿２（IX）〔式中、
   Ｈｅｔ′及びｍは請求項１において定義された意味を有
   し、そして（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖は場合によっては低級ア
   ルキル基により置換されている〕で表わされる化合物を
   、次の式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、Ｒ＿３及びｎは請求項１において定義された意
   味を有し；（ＣＨ＿２）＿ｎ鎖は場合によっては低級ア
   ルキル基により置換されており；そしてＲ＿ｃは水素又
   は低級アルキル基である〕 で表わされる化合物と縮合せしめ、そして得られる生成
   物をその場で無水酸により処理し；あるいは、 ｅ）次の式（Ｘ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ｈｅｔ、ｍ、ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は
   請求項１において定義された意味を有する） で表わされる化合物中のケトン官能基を還元し；あるい
   は、 ｆ）ｍが整数２でありそしてｎが整数１である式（ I
   ）の化合物の製造のために、次の式（ＸII）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｈｅｔ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項１
   において定義された意味を有し、そしてｍは整数２であ
   る） で表わされる化合物中の二重結合を飽和せしめ；前記の
   諸反応を、必要であれば、妨害性反応性基を一時的に保
   護して行い、そして生じた本発明の化合物を遊離せしめ
   ；そして必要により又は所望により、生じた本発明の化
   合物を本発明の他の化合物に転換し、そして／又は所望
   により、生じた遊離化合物を塩に転換し、又は生じた塩
   を遊離化合物にもしくは他の塩に転換し；そして／又は
   得られた異性体又はラセミ体の混合物を、単一の異性体
   又はラセミ体に分離し；そして／又は所望により、ラセ
   ミ体を光学対掌体に分割する； ことを特徴とする方法。