JPH024234B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次（）で表わされるグルコフラノ
ース誘導体の製法に関する。

この化合物は循環障害改善作用をはじめとして
種々の薬理作用を有するエチル３，５，６−トリ
−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコフラノシドのための
製造中間体として重要である。従来、この化合物
を製造するためには次の二つの方法が知られてい
た。

(1) 原料である１，２−Ｏ−イソプロピリデン−
α−Ｄ−グルコフラノースに対して溶媒をかね
て大過剰の塩化ベンジル（3.3当量）を用い且
つ塩基として水酸化カリウム（3.5当量）を用
いる方法（特公昭36−23319号公報参照）。

(2) 過剰の塩化ベンジル（1.7当量）および水酸
化カリウム（1.7当量）を用い且つ溶媒として
ジオキサンを使用する方法〔「Helv.Chim.
acta」第51巻第1185頁（1968）参照〕。

しかしながら、これらの両方法とも多くの欠点
を有している。すなわち、過剰の試薬を使用しな
ければならないうえに反応が完結せず、多量のジ
ベンジル化合物（３，６−ジ−Ｏ−ベンジル−
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコ
フラノースおよび５，６−Ｏ−ベンジル−１，２
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノ
ース）が副生し、これを除去精製するのは非常に
困難である。反応操作の上でも、反応途中で粉末
水酸化カリウムが粘着性を帯びて固まつてしま
い、撹拌が充分に行なえなくなつてしまう。さら
に、過剰に使用した塩化ベンジルが反応生成物
（）の中に未反応ままで残存し、蒸留精製に際
して機器に好ましくない影響を与える。

本発明者等はこれらの欠点を改良すべく研究を
重ねた結果、本発明を完成するに至つた。従つて
本発明の目的は上記（）式で表わされる化合物
を工業的に有利に製造する方法を提供するにあ
る。以下に本発明を詳細に説明する。

本発明によれば、１，２−Ｏ−イソプロピリデ
ン−α−Ｄ−グルコフラノースを非プロトン性極
性溶媒中で塩基の存在下に塩化ベンジルと反応せ
しめて上記（）式で表わされる３，５，６−ト
リ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデ
ン−α−Ｄ−グルコフラノースを得る。この反応
に用いる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶
媒としては一般に知られている非プロトン性極性
溶媒例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジエチルアセトアミド、ジエチルホル
ムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３
−ジメチル−２−イミダゾリドン、テトラメチル
尿素、リン酸ヘキサメチルトリアミド等が挙げら
れる。溶媒の使用量は場合によつて異なるが、一
般に原料である１，２−Ｏ−イソプロピリデン−
α−Ｄ−グルコフラノースに対して５倍（ｖ／
ｗ）以上が適当である。反応温度は0゜から70°の
範囲が使用できるが一般には室温で好結果を与え
る。

本発明の方法によれば、1.2当量の塩化ベンジ
ルを用いれば反応はほぼ完全に進行し、先行技術
におけるようなジベンジル化合物はほとんど副生
しない。反応途中の撹拌も容易である。さらに塩
化ベンジルの過剰分は最終的に完全にジベンジル
エーテルに変換されるために蒸留精製に際し機器
に悪影響を与えることもない。

本発明方法で得られた化合物（）は不純物が
極めて少ないため特に精製することなく次段の反
応例えばエチル３，５，６−トリ−Ｏ−ベンジル
−Ｄ−グリコフラノシドの製造に支障なく使用で
きる。以上のように本発明は工業的に極めて有利
な化合物（）の製造法である。

次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれら
の例によつて制限をうけるものではない。

実施例 １ １，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グル
コフラノース300ｇをジメチルスルホキシド1.7
〔5.7倍（ｖ／ｗ）〕に溶解し、次いで粉末水酸化
ナトリウム144ｇ（0.84当量）を加える。30℃で
１時間撹拌した後、塩化ベンジル430ｇ（0.83当
量）を約１時間かけて滴下し、さらに１時間撹拌
する。粉末水酸化ナトリウム114ｇ（0.66当量）
を加え、10℃以下に冷却し、そして塩化ベンジル
187ｇ（0.36当量）を滴下する。10℃以下で１時
間撹拌した後、ゆつくり温度を上げ、20℃で15時
間そして70℃で２時間反応せしめる。反応物をト
ルエンで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で
順次洗つた後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去すれば３，５，６−トリ−Ｏ−ベン
ジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−
グルコフラノース760ｇを得る。純度87.7％（収
率99.6％）。

なお粗生成物中に含まれる５，６−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルコフラノースは０％であり、また３，６−
ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデ
ン−α−Ｄ−グルコフラノースは0.12％である。

実施例 ２ １，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グル
コフラノース22ｇをジメチルアセトアミド132ml
〔６倍（ｖ／ｗ）〕に溶解し、これに粉末水酸化カ
リウム16.8ｇ（0.85当量）を加え、次いで30℃で
１時間撹拌する。塩化ベンジル31ｇ（0.82当量）
を滴下し、１時間撹拌した後、粉末水酸化カリウ
ム13ｇ（0.66当量）を加える。10℃以下に冷却
し、塩化ベンジル14.4ｇ（0.38当量）を滴下し、
そのまま１時間撹拌する。ゆつくり温度を上昇さ
せて20℃で15時間、次いで70℃で２時間反応せし
める。反応混合物をトルエンで抽出し、以後実施
例１と同様に操作して粗製の３，５，６−トリ−
Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−
α−Ｄ−グルコフラノース56.5ｇを得る。純度
84.9％（収率97.9％）。

なお粗生成物中に含まれる５，６−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルコフラノースは0.10％であり、また３，６
−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−グルコフラノースは0.15％であ
る。

実施例 ３ 水素化ナトリウム（60％）3.6％（1.5当量）を
ｎ−ヘキサンで洗滌した後、リン酸ヘキサメチル
トリアミド22ml〔５倍（ｖ／ｗ）〕中に懸濁させ
る。氷冷撹拌下に１，２−Ｏ−イソプロピリデン
−α−Ｄ−グルコフラノース4.4ｇを加え、室温
で１時間反応せしめる。塩化ベンジル6.0ｇ（0.8
当量）を滴下し、室温で１時間反応させた後、10
℃以下に冷却し、塩化ベンジル3.0ｇ（0.4当量）
を滴下する。10℃以下で１時間撹拌反応を行つた
後、ゆつくり温度を上げて20℃で15時間、そして
70℃で２時間反応せしめる。冷却後、メタノール
２mlを加え、再び70℃で２時間反応せしめる。反
応混合物をトルエンで抽出し、以後実施例１と同
様に操作して粗製の３，５，６−トリ−Ｏ−ベン
ジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−
グルコフラノース10.2ｇを得る。純度87.5％（収
率91.1％）。

なお粗生成物中に含まれる５，６−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルコフラノースは０％であり、また３，６−
ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデ
ン−α−Ｄ−グルコフラノースは0.18％である。

実施例 ４ １，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グル
コフラノース22ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン
132ml〔６倍（ｖ／ｗ）〕に溶解し、粉末水酸化ナ
トリウム10.6ｇ（0.84当量）を加え、そして１時
間撹拌する。塩化ベンジル31ｇ（0.82当量）を滴
下し且つ１時間撹拌した後、粉末水酸化ナトリウ
ム8.3ｇ（0.66当量）を加える。10℃以下に冷却
し、塩化ベンジル14.4ｇ（0.38当量）を滴下し、
混合物をそのまま１時間撹拌する。ゆつくり温度
を上げて20℃で15時間、そして70℃で２時間反応
させる。反応混合物をトルエンで抽出し、以後実
施例１と同様に操作して粗製の３，５，６−トリ
−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン
−α−Ｄ−グルコフラノース55ｇを得る。純度
83.4％（収率93.6％）。

なお粗生成物中に含まれる５，６−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルコフラノースは0.13％であり、また３，６
−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−グルコフラノースは0.29％であ
る。

比較例 １，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グル
コフラノース300ｇをDMSO1.7に溶解し粉末水
酸化ナトリウム258ｇを加えて30℃で１時間撹拌
する。塩化ベンジル617ｇを滴下し、室温で更に
一夜撹拌した。反応物をトルエンで抽出し、抽出
液を水及び飽和食塩水で順次あらつたあと、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して
３，５，６−トリ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−
イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース
757ｇを得た。純度83.8％（収率94.9％）。

なお粗生成物中に含まれる５，６−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルコフラノースは２，４％であり、また３，
６−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピ
リデン−α−Ｄ−グルコフラノースは2.6％であ
る。

参考例１ （特公昭36−23319の方法） １，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グル
コフラノース4.4ｇと塩化ベンジル25.3ｇ（3.35当
量）の混合物を90゜で撹拌し、粉末水酸化カリウ
ム14ｇ（3.54当量）を徐々に加える。90℃で５時
間反応した後、冷却しトルエンで抽出を行ない、
以後実施例１と同様に処理すると粗製の３，５，
６−トリ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース27.0ｇを得
る。純度30.7％。

なお粗生成物中に含まれる５，６−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルコフラノースは4.91％であり、また３，６
−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−グルコフラノースは0.50％であ
る。

参考例２ 〔「Helv」51，1185（1968）の方法〕 １，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グル
コフラノース4.4ｇをジオキサン10ml中に加え、
40゜で撹拌しつつ粉末水酸化カリウム6.7ｇ（1.7当
量）を加える。温度を90゜に上げ、塩化ベンジル
12.7ｇ（1.68当量）を滴下し、さらに５時間反応
させる。以後実施例１と同様に処理すると粗製の
３，５，６−トリ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−
イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース
14.4ｇを得る。純度56.5％。

なお粗生成物中に含まれる５，６−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルコフラノースは10.73％であり、また３，
６−ジ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピ
リデン−α−Ｄ−グルコフラノースは10.9％であ
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ １，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グ
   ルコフラノースを該グルコフラノース１当量当た
   り約1.1〜1.3当量の塩化ベンジルを用いて非プロ
   トン性極性溶媒中でベンジル化するにあたり、第
   １段階で全当量の約2/3の塩化ベンジルを用いて
   室温ないし70℃の温度でベンジル化しさらに第２
   段階で全当量の約1/3の塩化ベンジルを用いて０
   ないし10℃の温度でベンジル化することを特徴と
   する、３，５，６−トリ−Ｏ−ベンジル−１，２
   −Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノ
   ースの製造法。