JPH0242827B2

JPH0242827B2 -

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Publication number: JPH0242827B2
Application number: JP7630085A
Authority: JP
Priority date: 1985-04-10
Filing date: 1985-04-10
Publication date: 1990-09-26
Also published as: JPS61236765A

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］本発明は一般式（）［式中Ｒはピリジル基で置換された炭素数１〜
３のアルキル基を意味する］で表わされる新規なＮ−（２，３−キシリル）ア
ンスラニル酸ピリジルアルキルエステル誘導体、
および該化合物を有効成分として含有する外皮用
剤に関する。本発明に係る新規化合物、Ｎ−（２，３−キシ
リル）アンスラニル酸ピリジルアルキルエステル
誘導体は文献未載の新規化合物群であり、顕著な
抗炎症作用、鎮痛作用等を有し、新規医療品とし
て産業上有用な化合物である。［従来の技術］従来、Ｎ−（２，３−キシリル）アンスラニル
酸はメフエナム酸の一般名で呼ばれ、抗炎症・抗
リウマチ・解熱鎮痛剤として、広範囲に使用され
ている。しかし、公知のＮ−（２，３−キシリル）
アンスラニル酸は水、アルコール、油分等に極め
て溶けにくく、専ら散剤、錠剤、カプセル剤の投
薬形態で経口剤として用いられており、外皮用剤
としての用途は示されていなかつた。また、公知
のＮ−（２，３−キシリル）アンスラニル酸を経
口適用すると胃腸障害や腎臓障害、眩暈等の副作
用を起こすこと（炎症と抗炎症薬の実際、ライフ
サイエンス社、122頁、1984年）も知られている
が、この点も未解決であつた。［本発明が解決しようとする問題点］本発明者らは、上記事情に鑑み、Ｎ−（２，３
−キシリル）アンスラニル酸の経皮吸収性および
皮膚親和性を増大させること、並びに、経口毒性
作用を低減させることを目的として、鋭意研究を
重ねた結果、母化合物のカルボキシル基にアルキ
ルピリジル基を導入することにより、安全性が高
く、且つ経皮吸収性が非常に優れ、局所適用にお
いて顕著な抗炎症・鎮痛作用を現わすことを見い
だして本発明を完成した。［問題顛点を解決するための手段および作用］すなわち、本発明は一般式（）で表わされる
新規なＮ−（２，３−キシリル）アンスラニル酸
ピリジルアルキルエステル誘導体、およびそれら
を有効成分として含有する外用消炎鎮痛剤であ
る。本発明に係る新規化合物、Ｎ−（２，３−キシ
リル）アンスラニル酸ピリジルアルキルエステル
は、エチルアルコール、プロピルアルコール等の
アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類等の有機溶剤に易溶性をしめす淡黄色
結晶であり、その製造方法は、酸のエステル化反
応の常法を用いることができる。例えば、、Ｎ−
（２，３−キシリル）アンスラニル酸またはその
ハロゲン化物に、ピリジルアルキルアルコールを
作用させるかまたは、Ｎ−（２，３−キシリル）
アンスラニル酸のアルカリ塩にピリジルアルキル
アルコールのハロゲン化物を作用させる方法等に
よつて製造することができる。ピリジルアルキル基のアルキル鎖はメチル鎖、
エチル鎖、ｎ−プロピル鎖、イソプロピル鎖で、
炭素数が増大するに従い、抗炎症作用が減じるの
でメチル鎖、エチル鎖が好ましい。本発明の新規化合物としては、例えば次のもの
を挙げることが出来る。２−ピリジルメチル−Ｎ−（２，３−キシリル）
アンスラニレート３−ピリジルメチル−Ｎ−（２，３−キシリル）
アンスラニレート４−ピリジルメチル−Ｎ−（２，３−キシリル）
アンスラニレート２−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−（２，３−キ
シリル）アンスラニレート２−（３−ピリジル）エチル−Ｎ−（２，３−キ
シリル）アンスラニレート２−（４−ピリジル）エチル−Ｎ−（２，３−キ
シリル）アンスラニレート２−（２−ピリジル）プロピル−Ｎ−（２，３−
キシリル）アンスラニレート２−（３−ピリジル）プロピル−Ｎ−（２，３−
キシリル）アンスラニレート２−（４−ピリジル）プロピル−Ｎ−（２，３−
キシリル）アンスラニレート３−（２−ピリジル）プロピル−Ｎ−（２，３−
キシリル）アンスラニレート３−（３−ピリジル）プロピル−Ｎ−（２，３−
キシリル）アンスラニレート３−（４−ピリジル）プロピル−Ｎ−（２，３−
キシリル）アンスラニレート以下に本発明の新規化合物の製造例についての
実施例を示し、本発明を具体的に説明する。なお
本発明はこれにより限定されるものではない。製造例１Ｎ−（２，３−キシリル）アンスラニル酸ナト
リウム2.36ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解
した後、２−クロロメチルピリジル1.25ｇを加
え、90℃にて３時間反応させた。反応終了後、減
圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、エーテ
ルで抽出した。エーテルを脱水後に留去して得た
残渣をメタノールより再結晶し、淡黄色の２−ピ
リジルメチル−Ｎ−（２，３−キシリル）アンス
ラニレート3.00ｇを得た。融点：63〜64℃ 元素分析：C₂₁H₂₀O₂N₂ 計算値（％） C75.88 H6.07 N8.43 実測値（％） C76.02 H5.92 N8.39 マススペクトル親イオン（ｍ／ｅ）＝332 製造例２Ｎ−（２，３−キシリル）アンスラニル酸2.41
ｇおよび、塩化チオニル3.6ｇをベンゼン20ml中
で混合し、還流下３時間反応させた。ついで減圧
下にて、溶媒および過剰の塩化チオニルを留去
し、得られた残渣にテトラヒドロフラン50mlと３
−（４−ピリジル）プロパノール1.37ｇを加えた
のち、室温で徐々にトリエチルアミン1.5ｇを加
えて30分間撹拌し、さらに還流下に１時間反応さ
せた。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
に水を加えてエーテルで抽出した。得られた油状
残渣をメタノールより再結晶し、淡黄色の３−
（４−ピリジル）プロピル−Ｎ−（２，３−キシリ
ル）アンスラニレート3.2ｇを得た。融点：56〜57℃ 元素分析：C₂₃H₂₄O₂N₂ 計算値（％） C76.64 H6.71 N7.77 実測値（％） C76.51 H6.43 N7.58 マススペクトル親イオン（ｍ／ｅ）＝360 製造例３〜６製造例１および２の方法に準じて表−１に示す
化合物を合成した。製造例７Ｎ−（２，３−キシリル）アンスラニル酸241ｇ
をクロロホルム5.01ｇに溶解させ、ジシクロヘキ
シルカルボジミド250ｇと４−ピロリジノピリジ
ル15ｇを加え、30分後撹拌する。これに２−ピリ
ジンメタノール110ｇを加え、、25℃にて10時間反
応させた。反応終了後、濾過し減圧下で溶媒を留
去して得た残渣にエチルアセテート200mlを加え
を溶かし濾過する。これを減圧下留去し、エタノ
ールより再結晶することにより、Ｎ−（２，３−
キシリル）アンスラニル酸−２−ピリジルメチル
エステル301ｇを得た。融点：63〜64℃ 元素分析：C₂₁H₂₀O₂N₂ 計算値（％）：C75.88 H6.06 N8.43 実測値（％）：C76.02 H5.92 N8.39 マススペクトル親イオン（ｍ／ｅ）＝332 製造例８Ｎ−（２，３−キシリル）アンスラニル酸24.1
ｇを１，２−ジクロロエタンを300mlに溶解させ、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジミド15.0ｇと４−ジメチルアミノピリジ
ン1.5ｇ、２−ピリジン−２−エタノール12ｇを
加え、20℃にて８時間反応させた。反応終了後、
濾過し溶媒を留去して得た残渣にメタノールを加
え再結晶することによりＮ−（２，３−キシリル）
アンスラニル酸−２−ピリジル−２−エチルエス
テル31.5ｇを得た。融点：55〜56℃ 元素分析：C₂₂H₂₂O₂N₂ 計算値（％）：C76.28 H6.40 N8.09 実測値（％）：C76.18 H6.42 N7.98 マススペクトル親イオン（ｍ／ｅ）＝364 製造例９Ｎ−（２，３−キシリル）アンスラニル酸2.4
ｇ、ピリジン0.1ｇ、４−ピリジン−２−プロパ
ノール60ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジミドハイドロクロライド
2.0ｇを加え、室温にて24時間撹拌する。撹拌後、
精製水500ml加え、静置し生じた沈澱を濾過する。
沈澱を乾燥した後、エーテルに溶かし濾過、この
濾液を減圧にて留去し、残渣をベンゼン溶媒に
て、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製し、Ｎ−（２，３−キシリル）アンスラニル
酸−４−ピリジル−３−プロピルエステル2.2ｇ
が得られた。融点：56〜57℃ 元素分析：C₂₃H₂₄O₂N₂ 計算値（％）：C76.64 H6.71 N7.77 実測値（％）：C76.54 H6.43 N7.58 マススペクトル親イオン（ｍ／ｅ）＝360 製造例 10〜13 製造例７〜９の方法に準じて表−１に示す化合
物を合成した。

【表】

【表】本発明による新規化合物の低毒性および優れた
抗炎症作用は、下記に示す実験結果から明らかで
ある。（実験１）急性毒性の測定および症状観察 ddY系雄性マウス（体重18〜22ｇ、１群10匹）
を用い、0.5％カルボキシメチルセルロース／生
理食塩液に各検体を懸濁させたものを経口針を用
いて所定の量に調節して与えた。投与後中毒症状
の観察を続け、７日間の観察期間の死亡例より、
リツチフイールド−ウイルコツクソン法
（Litchfield Wilcoxon method）により急性経口
毒性値（LD₅₀）を算出した。結果を表−２に示
す。なお、表−２中の化合物（−Ｒ）は、一般式
（）に示される基（Ｒ）をもつて表わした。ま
た、Ｒ＝Ｈは公知のＮ−（２，３−キシリル）ア
ンスラニル酸を表わす。

【表】

【表】表−２から明らかなように、本発明に係る化合
物は公知のＮ−（２，３−キシリル）アンスラニ
ル酸に比して約３倍のLD₅₀値を有し、毒性が極
めて低いことが判明した。（実験２）抗炎症作用の測定ウインター等の方法（Proceedings of the
Soci−ety for Experimental Biology ＆
Medicine，111巻、554頁、1962）に従い、ウイ
スター系雄性ラツト（体重110〜130ｇ、１群８
匹）に0.5％カルボキシメチルセルロース水溶液
に懸濁させた試験化合物を経口投与（100mg／Kg）
した。１時間後に起炎物質として１％λ−カラゲ
ニン／生理食塩液を該ラツトの片側後肢足蹠に
0.1ml皮下投与して浮腫を惹起させた。起炎物質
投与前および投与後の一定時間に、それぞれの足
蹠体積を測定し、足蹠容量の増加率（V₁）を求
めた。対照群として、試験化合物を含有しない
0.5％カルボキシメチルセルロース水溶液を投与
したラツトに、同様にλ−カラゲニンを注入した
際の足容量の増加率（V₀）を測定し、（V₀−
V₁）／V₀×100の計算式によりカラゲニン浮腫抑
制率（％）を算出して試験化合物の抗炎症活性と
した。この値が大きい程、抗炎症活性が高いこと
を示す。この試験法はカラゲニン足蹠浮腫法と呼ばれ、
ヒトにおける抗炎症作用と高い相関関係が認めら
れることから、抗炎症作用を測定するのに用いら
れる標準試験法である。 λ−カラゲニン注入後５時間目の測定値を表−
３に示す。なお、表−３中の化合物（Ｒ）は、一
般式（）に示される基（Ｒ）をもつて表わし
た。また、Ｒ＝Ｈは公知のＮ−（２，３−キシリ
ル）アンスラニル酸を表わす。

【表】表−３から明らかなように、本発明に係る新規
化合物は公知のＮ−（２，３−キシリル）アンス
ラニル酸と同様に、強い浮腫抑制率を示し、優れ
た抗炎症作用を有することが判明した。また、本発明に係る新規化合物はエチルアルコ
ール、プロピルアルコール等のアルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類等の有
機溶剤に易溶性を示すほか、多価アルコール、流
動パラフイン、エステル油等のクリーム基剤、あ
るいは、ワセリン、ラノリン、グリコール類等の
軟膏基剤と高い相溶性を示すため、外皮用剤とし
て処方することが容易で、外皮適用した場合に有
益な抗炎症作用を有し、付随する疼痛に対して抑
制的に作用することがわかつた。薬物の外皮適用による抗炎症作用を測定する試
験としては、紫外線紅斑法が適している。すなわ
ち、ハートレイ系アルビノモルモツト（体重450
〜500ｇ、１群10匹）の背部皮膚を刈毛・剃毛し
たのち、正中線を対照にゴム板を用いて背部皮膚
に1.41×1.41cmの区画を設け、中波長紫外線
（250〜320nm、λmax＝305nm）を2.0J／cm²照射
して紅斑を誘導した。紫外線照射後、片側の区画
に試験化合物のオリーブ油混液を10μl塗布して、
経時的に紅斑の形成を判定した。試験化合物を塗
布した部位の紅斑の平均値（E₁）と、無塗布部
位の紅斑の平均値（E₀）を求め、（E₀−E₁）／E₀
×100の計算式より紫外線紅斑抑制率（％）を算
出して試験化合物の抗炎症活性とした。この値が
大きい程、抗炎症活性が高いことを示す。紫外線
照射後３時間目の判定値を表−４に示す。

【表】

【表】なお、表−４中の化合物（Ｒ）は一般式（）
に示される基（Ｒ）をもつて表わした。また、Ｒ
＝Ｈは公知のＮ−（２，３−キシリル）アンスラ
ニル酸を表わす。表−４から明らかなように、本発明に係る新規
化合物は公知のＮ−（２，３−キシリル）アンス
ラニル酸と同等あるいは同等以上の強い紅斑抑制
率を示し、外用消炎剤としても優れた作用を有す
ることが判明した。（実験３）鎮痛作用の測定薬物の外皮適用による鎮痛作用を測定する試験
法としては、非麻酔性鎮痛剤を評価する際に標準
試験法として用いられているランダル・セリツト
法（Randall，L.O.and Selitto，J.J.，Archives
of International Pharmacodynamics，111巻、
409頁、1957）を準用した。すなわち、ウイスタ
ー系雄性ラツト（体重100〜120ｇ、１群10匹）の
後肢両足蹠に、試験化合物のエタノール溶液を
50μl毎塗布した。１時間後に再び試験化合物溶液
を50μl毎塗布し、直ちに起炎物質として５％ビー
ル酵母／生理食塩液を該ラツトの片側足蹠に
0.1ml皮下投与した。起炎物質投与後の一定時間
に、水平天秤型加圧機を用いて発痛重量を測定
し、疼痛閾値の低下率（P₁）を求めた。対照群
として、試験化合物を含有しない溶媒のみを塗布
したラツトに、同様にビール酵母を注入した際の
疼痛閾値の低下率（P₀）を求め、（P₀−P₁）／P₀
×100の計算式によりビール酵母疼痛抑制率（％）
を算出して試験化合物の鎮痛活性とした。この値
が大きい程、鎮痛作用が高いことを示す。ビール酵母注入後５時間目の測定値を表−５に
示す。

【表】表−４から明らかなように、本発明による新規
化合物は、公知母化合物であるＮ−（２，３−キ
シリル）アンスラニル酸および、特開昭52−
78848公報に記載されている公知化合物２−（ｐ−
イソブチルフエニル）プロピオン酸−２−ピリジ
ルメチルエステルよりも高い鎮痛作用を示し、外
用鎮痛剤としても優れた作用を有することが判明
した。以上の検討結果により、本発明の新規化合物は
安全性がたかく、しかも優れた消炎鎮痛作用を有
することが明かになつた。本発明の新規化合物は経口投与、非経口投与の
いずれの方法によつても投与することが出来るが
優れた経皮吸収性を示すことから、外皮用剤とし
て用いるのが好ましい。従つて、本発明の新規化
合物は外用消炎鎮痛剤として、急性湿疹、慢性湿
疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、帯状疱疹、
および種々の原因による湿疹皮膚炎や各種創傷、
火傷、急性慢性関節炎、関節周囲炎、腰痛、筋肉
痛などに有効と判断される。かかる目的のために
本発明の化合物は外皮用の軟膏、クリーム、パス
タ剤、パツプ剤、液剤、エアゾール、ゲル等通常
の外用製剤の形で投与することが可能であり、い
ずれの形態でも有効である。本発明の消炎鎮痛剤の投力量は年齢、個人差、
病状などに影響されるが、一般に人を対象とする
場合、体重１Kg、１日当たり0.01〜100mgであり、
好ましくは0.1〜10mgを１日に１〜数回、患部に
塗布することにより目的を達成することができ
る。以下に本発明の新規化合物の製剤例についての
実施例を示し、本発明を具体的に説明する。なお
本発明はこれにより限定されるものではない。製剤例１軟膏 (1) ２−ピリジルメチル−Ｎ−（２，３−キシリ
ル）アンスラニレート 2.5ｇ(2) プラスチベース50W 47.5ｇ計 50.0ｇ流動パラフイン（95％）とポリエチレン（５
％）より成る(2)に(1)を練合し、減圧脱気して軟膏
を得た。製剤例２クリーム (1) ３−ピリジルメチル−Ｎ−（２，３−キシリ
ル）アンスラニレート 0.5ｇ (2) セトステアリルアルコール 2.0ｇ (3) 流動パラフイン 20.0ｇ (4) ラノリン 3.5ｇ (5) ステアリン酸モノグリセリド 1.1ｇ (6) ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノス
テアレート 1.4ｇ (7) １，３−ブチレングリコール 3.4ｇ (8) エチルパラベン 0.1ｇ(9) 精製水 18.0ｇ計 50.0ｇ (1)(2)(3)(4)(5)と(6)を加熱溶解し、70℃に保つたも
のを、70℃に加温した(7)(8)と(9)に撹拌しながら加
える。ホモミキサー処理を行い、乳化粒子を細か
くした後に撹拌しながら急冷し、クリームを得
た。製剤例３ローシヨン (1) ３−（４−ピリジル）プロピル−Ｎ−（２，３
−キシリル）アンスラニレート 0.1ｇ (2) グリセリン 4.0ｇ (3) １，３−ブチレングリコール 4.0ｇ (4) エタノール 7.0ｇ (5) ポリオキシエチレンオレイルアルコール
0.5ｇ (6) メチルパラベン 0.05ｇ (7) クエン酸 0.01ｇ (8) クエン酸ソーダ 0.1ｇ(9)精製水 84.24ｇ計 100.00ｇ (9)に(2)(3)(7)(8)を溶解する。これとは別に、(4)に
(1)(5)(6)を溶解し、前述の水溶液に加えて可溶化
し、濾過してローシヨンを得た。製剤例４パスタ剤 (1) ２−（３−ピリジル）エチル−Ｎ−（２，３−
キシリル）アンスラニレート 10.0ｇ (2) 酸化亜鉛 12.0ｇ (3) デンプン 12.0ｇ(4) 白色ワセリン 16.0ｇ計 50.0ｇ (4)の一部を水浴上で溶かし、(1)を加えたのちに
篩通した(2)(3)を練合し、残余の(4)を加えて十分練
り合わせ、全質均等として製造した。製剤例１〜４により処方されたものは、経時で
も有効成分は安定に存在し、外皮用剤として直接
患部に塗布するか、ガーゼ等の適当な布に塗つた
後に患部に塗布することにより、優れた消炎効果
を認めた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中Ｒはピリジル基で置換された炭素数１〜
３のアルキル基を意味する］で表わされる新規なＮ−（２，３−キシリル）ア
ンスラニル酸ピリジルアルキルエステル誘導体。２Ｎ−（２，３−キシリル）アンスラニル酸ピ
リジルアルキルエステル誘導体を有効成分として
含有する外用消炎鎮痛剤。