JPH0556353B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はフロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体
及びその製造法に関するものである。 すなわち本発明は、一般式： （式中、A₁及びA₂はそれぞれ炭素数１〜５個
の直鎖状飽和又は不飽和炭化水素基、環原子６個
までの複素環基、単素単環基又はフエニルアルキ
ル基を表わしかつA₁及びA₂によつて表わされる
基の各々は非置換であるか又は１個又はそれ以上
の塩素又はフツ素原子、トリフルオルメチル基、
炭素数１〜５個のアルキル基、炭素数１〜５個の
アルコキシ基、炭素数１〜５個のアルキルチオ
基、各アルキル基中に１〜５個の炭素原子を含む
ジアルキルアミノ基、各アルキル基中及びアルコ
キシ基中に１〜５個の炭素原子を含むジアルキル
アミノアルコキシ基又はアルコキシ基中に１〜５
個の炭素原子を含むα−もしくはβ−アルコキシ
−Ｎ−ピロリジニル基によつて置換されたもので
ある）の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体
及び治療上許容し得るその酸付加塩を提供するも
のである。 本発明に従う化合物は利尿、血圧降下及び腎臓
保護の分野で興味ある治療活性を有するものであ
り、特に抗ヒスタミン剤として％有用である。 本発明はさらに前記一般式の１，３−ジヒド
ロ−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン誘導体の製造法を提供するも
のであり、該方法は(i)一般式： （式中、A₁は前記の意義を有する）の第二ア
ルコール、α⁴，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−
メチル−５−（１−ヒドロキシ−１−A₁）−メチ
ルピリジンを任意既知の技術、たとえば二酸化マ
ンガン、によつて酸化して対応するケトンを形成
させ；(ii)得られたケトンを沸騰ジエチルエーテル
中でマグネシウムの存在下に一般式XA₂（式中、
ＸはBr又はＩを表わし、A₂は前記の意義を有す
る）の化合物と反応させ；そして(iii)得られる第三
アルコールを酸性化剤で処理してイソプロピリデ
ン環の開裂及び３，４−環化を達成させることか
らなる。出発物質である第二アルコールは本出願
人自身の特願昭57−19038号明細書（特開昭57−
150688号公報）記載の方法によつて得られる。 本発明に従う方法につぎの反応式によつて表わ
される。 つぎに本発明の化合物の製造を実施例によつて
説明する。 実施例 １ １，３−ジヒドロ−３，３，６−トリメチル−
７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジ
ン 撹拌機、加熱及び冷却手段を備えた３の反応
器を予め窒素でパージし、これをマグネシウム
3.47ｇ（0.143モル）を装入した。ついで蒸留し
たジエチルエーテル400ml中に溶解した沃化メチ
ル20.3ｇ（0.143モル）を撹拌下にゆつくり添加
した。混合物を２〜３時間還流させ、ついで10〜
15℃まで冷却しそして蒸留したジエチルエーテル
600ml中に溶解したα⁴，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン ピリドキサール22.8ｇ（0.11モル）をゆつく
り添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、つい
で減圧下にジエチルエーテルを蒸発させた（出発
物質である第二アルコールの製造の終了）。この
反応器に無水二塩化メチレン450mlをピリジニウ
ム クロロクロメート30.5ｇ（0.142モル）及び
純粋な無水酢酸ナトリウム2.35ｇ（0.0285モル）
を一度に注入し、ついで混合物を室温で２時間撹
拌し、さらに無水ジエチルエーテル200mlを添加
した後若干時間撹拌した。不溶性物質を除去した
後、有機相を過しかつ蒸発乾固して油状生成物
を得た（工程(ii)の終了）。この生成物をジエチル
エーテル400ml中に溶解しそしてジエチルエーテ
ル400ml、沃化メチル20ｇ（0.14モル）及びマグ
ネシウム3.45ｇ（0.14モル）を２時間還流するこ
とによつて得られた混合物で室温、撹拌下に12時
間処理した。ジエチルエーテルを減圧下に蒸発除
去し、冷却後、クロロホルム0.5を添加しそし
て撹拌下に2N塩酸150mlを適加した。２時間撹拌
を続けた後、混合物を傾瀉し、沈澱物を水洗し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ジエチルエーテ
ル中に再溶解し、再結晶化し、洗滌しかつ乾燥し
た（工程(iii)の終了）。かく得られた化合物をつい
で室温、撹拌下に濃塩酸100mlで12時間処理した。
得られる沈澱をエタノールで２回処理しそしてア
セトンから再結晶化した。融点247℃（トツトリ
（Tottoli）法）をもつ淡黄色生成物15.9ｇ（収率
67％）を得た。この生成物の元素分析値は式
C₁₀H₁₃NO₂・HClによく一致した。この生成物は
室温で水によく溶解した。 実施例 ２ １，３−ジヒドロ−３−（ｎ−ペンチル）−３，
６−ジメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 工程(iii)において沃化メチルの代りに臭化ｎ−ペ
ンチルを用いた以外は実施例１に述べた方法を反
復して標題の化合物を得た。収率72％、融点（ト
ツトリ法）222℃。この生成物の元素分析値は式
C₁₄H₂₁NO₂・HClによく合致した。この生成物は
室温で水にして良好な溶解度を示した。 実施例 ３ １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３，６−ジ
メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジン 工程(i)において沃化メチルの代りに臭化フエニ
ルを用いた以外は実施例１に述べた方法を反復し
て標題の化合物をクリーム色がかつた白色の生成
物として得た。収率69％、融点（トツトリ法）
245℃。この化合物の元素分析値は式C₁₅H₁₅NO₂
によく合致しかつそれは室温で水に不溶性であつ
た。 実施例 ４ １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−クロルフエニル）
−３，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において沃化メチルの代りに臭化ｐ−ク
ロルフエニルを用いたことを除いて実施例１に述
べた方法を反復して標題の化合物を白色結晶性粉
末として得た。収率63％、融点（トツトリ法）
228℃。この生成物の元素分析値は式
C₁₅H₁₄ClNO₂・HClによく合致した。この化合物
は室温で水に不溶であつた。 実施例 ５ １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−フルオルフエニ
ル）−３，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において沃化メチルの代りに臭化ｐ−フ
ルオルフエニルを用いたことを除いて実施例１に
述べた方法を反復して標題の化合物を白色結晶状
粉末として得た。収率71％、融点（トツトリ法）
238℃。この生成物の元素分析値は式
C₁₅H₁₄FNO₂によく合致した。この化合物は室温
で水に不溶であつたが、0.1NのHClには可溶で
あつた。 実施例 ６ １，３−ジヒドロ−３−（α−チエニル）３，
６−ジメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 臭化ｎ−ペンチルの代りに塩化α−チエニルを
用いたことを除いて実施例２に述べた方法に従つ
て標題の化合物をベージユ色生成物として得た。
収率74％、融点（トツトリ法）198℃。この生成
物の元素分析値は式C₁₃H₁₃NO₂S・HClによく合
致した。この化合物は水に可溶であつた。 実施例 ７ １，３−ジヒドロ−３−〔２−（３，４，５−ト
リメトキシフエニル）−エチル〕−３，６−ジメ
チル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジン 工程(i)において沃化メチルの代りに１−クロル
−２−（３，４，５−トリメトキシフエニル）エ
タンを用いたことを除いて実施例１に述べた方法
に従つて標題の化合物を白色生成物として得た。
収率83％、融点（トツトリ法）219℃。この生成
物の元素分析値は式C₂₀H₂₅NO₅・HClによく合致
した。この化合物は室温で水に可溶であつた。 実施例 ８ １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−（ｎ−プ
ロピル）−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において沃化メチルの代りに臭化ｎ−プ
ロピルを用いかつ工程(iii)において沃化メチルの代
りに沃化エチルを用いて実施例１に記載の方法を
反復して標題の化合物を白色結晶状生成物して得
た。収率71％、融点（トツトリ法）212℃。この
生成物の元素分析値は式C₁₃H₁₉NO₂・HClによく
合致した。この化合物は室温で水に不溶であつ
た。 実施例 ９ １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−（ｎ−ブ
チル）−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 臭化ｎ−プロピルの代りに臭化ｎ−ブチルを用
いて実施例８に述べた方法を反復して標題の化合
物を白色結晶状生成物として得た。収率67％、融
点（トツトリ法）238℃。この生成物の元素分析
値は式C₁₄H₂₁NO₂・HClによく合致した。この化
合物は室温で水に不溶であつた。 実施例 10 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−フエニル
−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 臭化ｎ−プロピルの代りに臭化フエニルを用い
たことを除いて実施例８に記載の方法を反復して
標題化合物を白色結晶状生成物として得た。収率
66％、融点（トツトリ法）234℃。この生成物の
元素分析値は式C₁₆H₁₇NO₂によく合致した。こ
の化合物は室温で水に不溶であつた。 実施例 11 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−（ｐ−ク
ロルフエニル）−６−メチル−７−ヒドロキシ
−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 臭化ｎ−プロピルの代りに臭化ｐ−クロルフエ
ニルを用いたことを除いて実施例８に記載の方法
を反復して標題化合物をクリーム色がかつた白色
の生成物として得た。収率77％、融点（トツトリ
法）215℃。この生成物の元素分析値は式
C₁₆H₁₆ClNO₂によく合致した。この化合物は室
温で水に不溶であつた。 実施例 12 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ｍ−トリ
フルオルメチルフエニル−６−メチル−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 臭化ｎ−プロピルの代りに臭化ｍ−トリフルオ
ルメチルフエニルを用いたことを除いて実施例８
に記載の方法を反復して標題化合物を白色結晶状
生成物として得た。収率69％、融点（トツトリ
法）207−208℃。この生成物の元素分析値は式
C₁₇H₁₆F₃NO₂によく合致した。この化合物は室
温で水に不溶、0.1NのHClに可溶であつた。 実施例 13 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−（α−フ
リル）−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 臭化ｎ−プロピルの代りに臭化α−フリルを用
いたことを除いて実施例８に述べた方法を反復し
て標題の化合物を桃色生成物として得た。収率73
％、融点（トツトリ法）192℃（分解を伴う）。こ
の生成物の元素分析値は式C₁₄H₁₅NO₃・HClによ
く合致した。この化合物は室温で水に不溶であつ
た。 実施例 14 １，３−ジヒドロ−３−ビニル−３−（ｐ−メ
チルチオ−フエニル）−６−メチル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において沃化メチルの代りに臭化ｐ−メ
チルチオ−フエニルを用いかつ工程(iii)において沃
化メチルの代りに臭化ビニルを用いて実施例１に
述べた方法を反復して標題化合物をクリーム色が
かつた白色の結晶状生成物として得た。収率63
％、融点（トツトリ法）200℃。この生成物の元
素分析値は式C₁₇H₁₇NO₂S・HClによく合致し
た。この化合物は室温で水に不溶、ジメチルスル
ホキシドに可溶であつた。 実施例 15 １，３−ジヒドロ−３−プロピル−３−ｐ−ク
ロルフエニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において沃化メチルの代りに臭化ｐ−ク
ロルフエニルを用いかつ工程(iii)において沃化メチ
ルの代りに沃化プロピルを用いて実施例１に述べ
た方法を反復して標題化合物を白色結晶状生成物
として得た。収率61％、融点（トツトリ法）188
−190℃（分解を伴う）。この生成物の元素分析値
は式C₁₇H₁₈ClNO₂によく合致した。この化合物
は室温で水に不溶、0.1NのHClに可溶であつた。 実施例 16 １，３−ジヒドロ−３−ジメチルアミノプロピ
ル−３−ｐ−クロルフエニル−６−メチル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 沃化プロピルの代りに臭化ジメチルアミノ−プ
ロピルを用いたことを除いて実施例15に述べた方
法を反復して標題化合物を白色結晶状生成物とし
て得た。収率56％、融点（トツトリ法）212℃。
この生成物の元素分析値は式C₁₉H₂₃N₂O₂Clによ
く合致した。この化合物は室温で水に不溶、ジメ
チルスルホキシドに可溶であつた。 実施例 17 １，３−ジヒドロ−３，３−ジフエニル−６−
メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジン 工程(i)及び(iii)の両方において沃化メチルの代り
に臭化フエニルを用いて実施例１に記載の方法を
反復して標題化合物を白色結晶性粉末として得
た。収率66％、融点（トツトリ法）260℃（分解
を伴う）。この生成物の元素分析値は式
C₂₀H₁₇NO₂HClによく合致した。この化合物は室
温で水に不溶であつた。 実施例 18 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３−（ｐ−
トルイル）−６−メチル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において臭化フエニルの代りに臭化ｐ−
トルイルを用いたことを除いて実施例17に記載の
方法を反復して標題化合物を白色結晶状生成物と
して得た。収率73％、融点（トツトリ法）253℃
（分解を伴う）。この生成物は式C₂₁H₁₉NO₂・HCl
によく合致した。この化合物は室温で水に不溶で
あつた。 実施例 19 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３−（ｐ−
フルオルフエニル）−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において臭化フエニルの代りに臭化ｐ−
フルオルフエニルを用いて実施例17に記載の方法
を反復して標題の化合物を白色結晶状生成物とし
て得た。収率74％、融点（トツトリ法）259℃。
この生成物の元素分析値は式C₂₀H₁₆FNO₂・HCl
によく合致した。この化合物は室温で水に不溶で
あつた。 実施例 20 １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−トリフルオルメ
チルフエニル）−３−フエニル−６−メチル−
７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジ
ン 工程(i)において臭化フエニルの代りに臭化ｐ−
トリフルオルメチルフエニルを用いたことを除い
て実施例17に記載の方法を反復して標題化合物を
白色結晶状生成物として得た。収率71％、融点
（トツトリ法）248℃（分解を伴う）。この生成物
の元素分析値は式C₂₁H₁₆F₃NO₂・HClによく合
致した。この化合物は室温で水に不溶であつた。 実施例 21 １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−エトキシフエニ
ル）−３−フエニル−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において臭化フエニルの代りに臭化ｐ−
エトキシフエニルを用いて実施例17に記載の方法
を反復して標題化合物を白色生成物として得た。
収率58％、融点（トツトリ法）230℃、この生成
物の元素分析値は式C₂₂H₂₁NO₃・HClによく合致
した。この化合物は室温で水に不溶であつた。 実施例 22 １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−ジエチルアミノ
メトキシフエニル）−３−フエニル−６−メチ
ル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジン 工程(iii)において臭化フエニルの代りに臭化ｐ−
ジエチルアミノメトキシフエニルを用いて実施例
16に記載の方法を反復して標題化合物をベージユ
色粉末として得た。収率56％、融点（トツトリ
法）202℃。この生成物の元素分析値は式
C₂₅H₂₈N₂O₃によく合致した。この化合物は室温
で水に不溶であつた。 実施例 23 １，３−ジヒドロ−３−｛ｐ−〔Ｎ−（α−メト
キシピロリジニル）〕−フエニル｝−３−フエニ
ル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 工程(iii)において臭化フエニルの代りに臭化ｐ−
〔Ｎ−（α−メトキシピロリジニル）〕−フエニルを
用いて実施例17に述べた方法を反復して標題化合
物を白色結晶状生成物として得た。収率73％、融
点（トツトリ法）189℃。この生成物の元素分析
値は式C₂₅H₂₆N₂O₃・HClによく合致した。この
化合物は室温で水に不溶であつた。 実施例 24 １，３−ジヒドロ−３，３−ジ−（ｐ−フルオ
ルフエニル）−６−メチル−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)及び(iii)において沃化メチルの代りに臭化
ｐ−フルオルフエニルを用いて実施例１に述べた
方法を反復して標題化合物を白色結晶状生成物と
して得た。収率71％、融点（トツトリ法）236−
239℃。この生成物の元素分析値は式
C₂₀H₁₅F₂NO₂によく合致した。この化合物は室
温で水に不溶、ジメチルスルホキシドに可溶であ
つた。 実施例 25 １，３−ジヒドロ−３−（α−フリル）−３−
（ｐ−メチルチオ−フエニル）−６−メチル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(iii)において沃化エチルの代りに臭化ｐ−チ
オメチルフエニルを用いて実施例13に記載の方法
を反復して標題化合物をベージユ色粉末として得
た。収率52％、融点（トツトリ法）176℃。この
生成物の元素分析値は式C₁₉H₁₇NO₃S・HClによ
く合致した。この化合物は室温で水に僅かに可溶
であつた。 実施例 26 １，３−ジヒドロ−３，３−ジ−（α−フリル）
−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 工程(iii)において沃化エチルの代りに臭化α−フ
リルを用いて実施例13に記載の方法を反復して標
題化合物をベージユ色粉末として得た。収率56
％、融点（トツトリ法）184℃。この生成物の元
素分析値は式C₁₆H₁₃NO₄・HClによく合致した。
この化合物は室温で水に僅かに可溶であつた。 実施例 27 １，３−ジヒドロ−３−シクロヘキシル−３−
（２，３−ジクロルフエニル）−６−メチル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において沃化メチルの代りに臭化２，３
−ジクロルフエニルを用いかつ工程(iii)において沃
化メチルの代りに臭化シクロヘキシルを用いて実
施例１に記載の方法を反復して標題化合物を白色
結晶状生成物として得た。収率76％、融点（トツ
トリ法）195−197℃（分解を伴う）。この生成物
の元素分析値は式C₂₀H₂₁Cl₂NO₂によく合致した。
この化合物は室温で水に不溶、0.1NのHClに可
溶であつた。 実施例 28 １，３−ジヒドロ−３−シクロヘキシル−３−
（ｐ−クロルフエニル）−６−メチル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において臭化２，３−ジクロルフエニル
の代りに臭化ｐ−クロルフエニルを用いて実施例
27に記載の方法を反復して標題化合物を白色結晶
状生成物として得たた。収率79％、融点（トツト
リ法）205−208℃。この生成物の元素分析値は式
C₂₀H₂₂ClNO₂によく合致した。この化合物は室
温で水に不溶、0.1NのHClに可溶であつた。 実施例 29 １，３−ジヒドロ−３−シクロヘキシル−３−
（ｐ−フルオルフエニル）−６−メチル−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 工程(i)において臭化ｐ−クロルフエニルの代り
に臭化ｐ−フルオルフエニルを用いて実施例28に
記載の方法を反復して標題化合物を白色結晶状生
成物として得た。収率83％、融点（トツトリ法）
208−210℃（分解を伴う）。この生成物の元素分
析値は式C₂₀H₂₂FNO₂によく合致した。この化合
物は室温で水に不溶、0.1NのHClに可溶であつ
た。 実施例 30 １，３−ジヒドロ−３，３−ジシクロヘキシル
−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 工程(i)及び(iii)においていずれも臭化シクロヘキ
シルを用いて実施例１の方法を反復して標題化合
物を白色結晶状生成物として得た。収率69％、融
点（トツトリ法）187−190℃（分解を伴う）。こ
の生成物の元素分析値は式C₂₀H₂₉NO₂によく合
致した。この化合物は室温で水に不溶、0.1Nの
HClに可溶であつた。 毒 性 本発明の化合物の毒性はラツト及びマウスに経
口投与することによつて測定した。ラツトについ
ては５ｇ／１Kg、マウスについて２ｇ／Kgの用量
でもなお死亡例は皆無であつたので、LD₅₀値は
測定できなかつた。 亜急性毒性の検討はラツト及び犬に対して10，
60及び360mg／Kgの用量で経口的に６週間行なつ
た。その結果、死亡例は勿論、測定可能な因子に
ついての変化も全く認められなかつた。 薬理学的評価 本発明の化合物の有用性は種々の薬理学的試験
によつて立証された。 (1) ラツトにおける排尿性の検討 この試験は体重250〜260ｇのウイスター種の雄
ラツトについて行なつた。 各々８匹のラツトからなる16群を用いた。１群
は対照試験用であり、１群は参考化合物としての
チエニル酸で処置しそして14群は本発明の化合物
で処置した。これら14群の供給動物はすべて50
mg／Kg／日の同一用量で処置した。 これら供試ラツトは尿の採集に適する代謝ケー
ジに入れ、３日間にわたつて処置した。この処置
の間は汚染を完全に回避するために食物も飲料も
与えなかつた。採集した尿の量を６時間後及び24
時間後に測定した。６時間後に、各供試ラツトに
25ml／Kgの生理的血清を与えた。４日目に、ラツ
トに最後の処置をしそしてジエチルエーテルで軽
度に麻酔した上で眼窩後洞から血液を採取した。
結果を第１表に示す。 (2) 血圧に対する作用 この試験は誘発された高血圧状態にあるラツト
についてゴールドブラツト（Goldblatt）法によ
りインダパミン（Indapamine）と比較し行なつ
た。この方法は周知であるのでその詳細は省略す
る。この方法において同一の治療用量で、本発明
の化合物はラツトの血圧降下について同等の作用
を示すことが認められた。 (3) ウサギにおける実験的過脂肪血症に対する作
用 この試験はC.B.Ammermanらの方法（Am.J.
Phys.（1961）200、75−79）に従つて行なつた。 この方法においては、供試ウサギに５日間飲料
を与えないで肝臓によるより高度のコレステロー
ルの生合成を誘起させる。６日後に腹部大動脈か
ら血液をとり出して全脂質、トリグリセリド、全
コレステロール、HDLコレステロール（セルロ
ール アセテート上で電気泳動後酵素法による）
の量を測定する。 肝臓を切除して秤量する。すべての場合におい
て、投与は３日目から５日目まで直接食道に行な
つた。この実験はそれぞれ６匹のウサギによつて
構成される15群に対して同時に行なつた。すなわ
ちそのうち２群は対照試験（通常の対照及び食物
を与えない対照）、１群は参考試験（食物を与え
ず、チエニル酸で処理する）そして12群は本発明
の12種類の化合物でそれぞれ処理するものであ
る。対照群以外の上記13群に対してはそれぞれ50
mg／Kg／日の用量で投与した。結果を第２表に示
す。表中の記号Ａ〜Ｆは下記の意味を表わす。 Ａ：肝臓の重量（ｇ） Ｂ：全脂質（ｇ／） Ｃ：トリグリセリド（ｇ／） Ｄ：全コレステロール（ｇ／） Ｅ：HDLコレステロール（ｇ／） Ｆ：LDLコレステロール（ｇ／）

【表】

【表】

【表】 種々の実験の結果から、本発明の化合物は化学
的に同一の族（thiazidic）に属する既知の利尿
剤よりも幾分優れた規則的な利尿作用をもつこと
が認められた。人間の治療において、本発明の化
合物はまた利尿剤においては幾分共通している血
圧低下作用を示すが、これは高血圧症患者に限ら
れる。別の重要な事項は血液中の脂質割合の顕著
な低下である。これはきわめて望ましい作用であ
る。何故ならば、利尿剤による処置を受ける患者
は通常脂質割合の低下が強く望まれる動脈硬化症
又はその他の循環不全症にも罹つているからであ
る。この理由で、本発明の化合物は患者により良
好な保護を与える利尿剤として有用であると考え
ることができる。 (4) 抗ヒスタミン作用 ヒスタミンで誘発させたラツトの足蹠浮腫に
対する作用 この試験はJ.Pharmac.and exp.Ther.，191(2)，
300−310（1974）に記載の方法に従つて行つた。
試験前18時間水を与えないでおいた（on
hydrous fast）体重140〜160ｇのスプラーク・ダ
ウレイ（Sprague Dawley）種の雄性ラツト〔チ
ヤールス・リバー（Charles River）産、１群８
匹〕に、試験30分前に供試化合物の水溶液又は懸
濁液を１ml／体重100ｇの容量で経口投与した。
該供試化合物はそのマウスでのLD₅₀値の1/10の
用量で試験した。 供試化合物の投与30分後にラツトの左後肢足底
の容積を血量測定法（plethysmography）により
測定し、次いでラツトの足蹠に0.5％ヒスタミン
塩酸塩水溶液0.1mlを注射し、その１時間後に左
後肢足底の容積を上記方法により測定することに
より、ヒスタミンで誘発させたラツト足蹠浮腫の
程度を評価した。供試化合物を投与しなかつた以
外は上記と同様の操作を反復した対照群との比較
によりラツト足蹠浮腫の増減率を求め、供試化合
の抗ヒスタミン作用を評価した。比較として特開
昭57−150688号公報の実施例11に記載の化合物
１，３−ジヒドロ−３，６−ジメチル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの抗ヒス
タミン作用を同様に評価した。得られた結果を第
３表に示す。 ヒスタミンでの皮膚血管透過性 この試験はJ.Pharmacology Paris，10(1)，69
−72（1979）「Adaptation of the BITTEAU B.
and HERIZ F.method.Data sheet No.18」に記
載の方法に従つて行なつた。 前記の雄性ラツトのあらかじめ除毛しておいた
背部の片側に、免疫血清0.1mlを２回、皮内に注
入し、次いで着色剤を静脈内（）投与すると同
時に、免疫血清を投与した背部と反対側の背部の
２個所にヒスタミン（0.025mcg／0.1ml）を２回
皮内に注入した。ヒスタミン注入後30分に、背部
皮膚に形成された丘疹（papules）の面積と、（65
℃でホルムアミドで24時間抽出した後の）着色す
なわち光学的濃度（ODと略記する）とを測定し
た。上述した処理は対照群に適用し、供試化合物
投与群については、着色剤の投与前に供試化合物
を腹腔内（IP）投与した以外は同様に行つた。
対照群との比較により丘疹の面積と色の減少率を
測定することによりヒスタミン作用を評価した。
供試化合物として実施例４、14及び24の化合物を
用いて得られた結果を第３表の足蹠浮腫の欄に並
記した。 受動皮膚アナフイラキシー 体重180〜200ｇのスプラーク・ダウレイ種の雄
性ラツト（１群６匹）のあらかじめ除毛しておい
た背部の２個所に1/4に希釈した同種免疫血清
（homologous immuneserum）（0.1ml）を注射し
た。その48時間後にオバルブミン溶液（0.5％）
と生理的血清に溶解したエバンスブルー（0.5％）
１mlを静脈内投与した。IgE−抗原複合体が形成
された結果として血漿タンパク質の滲出と皮膚丘
疹の形成が認められた。これは丘疹の面積(A)と
（65℃でホルムアルデヒドで24時間抽出した後に
生ずる）着色すなわち光学的濃度（ODと略記す
る）を測定することによつて定量できる。上述し
た処理は対照群に適用し、供試化合物投与群につ
いては、エバンスブルー投与前に供試化合物を腹
腔内投与し以外は同様に操作を反復した。対照群
との比較により丘疹の面積と色の減少率を測定す
ることにより供試化合物の受動皮膚アナフイラキ
シーに対する効果を評価した。得られた結果を第
３表に示す。

【表】

【表】 臨床実験 実施例３、４及び５の化合物を用いて127名の
患者に対して臨床実験を行なつた。各患者に対す
る処置はつぎのごとく行なつた。１日目、３日
目、５日目及び７日目には、午前10時に、完全に
放尿後の患者に選定された供給化合物を100mg又
は200mg又は400mgの単一用量で又はプラシーボー
を等用量で投与した。投与後24時間の間、尿を採
取して利尿作用を検査した。２日目、４日目及び
６日目は何等の処置も施さなかつた。 利尿作用は100mgの用量では130−164％、200mg
の用量では192−248％そして400mgの用量では288
−371％（プラシーボーの作用を参照して与えら
れたパーセントである）だけ増加した。これらの
化合物の耐薬性（tolerance）は前記特開昭57−
150688号公報記載の化合物よりも良好であつた。 使用形態 好ましい投与形態は錠剤及びゼラチンカプセル
を包含する。錠剤の場合、投与単位は活性成分50
〜100mgであり、これをたとえば澱粉のような適
当な担体とともに含有する。 投与量 人間の治療においては、１日当り100〜400mgを
少なくとも１週間、より一般的には２〜３週間投
与することが通常適当である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、A₁及びA₂はそれぞれ炭素数１〜５個
   の直鎖状飽和又は不飽和炭化水素基、環原子６個
   までの複素環基、炭素単環基又はフエニルアルキ
   ル基を表わしかつA₁及びA₂によつて表わされる
   基の各々は非置換であるか又は１個又はそれ以上
   の塩素又はフツ素原子、トリフルオルメチル基、
   炭素数１〜５個のアルキル基、炭素数１〜５個の
   アルコキシ基、炭素数１〜５個のアルキルチオ
   基、各アルキル基中に１〜５個の炭素原子を含む
   ジアルキルアミノ基、各アルキル基中及びアルコ
   キシ基中に１〜５個の炭素原子を含むジアルキル
   アミノアルコキシ基又はアルコキシ基中に１〜５
   個の炭素原子を含むα−もしくはβ−アルコキシ
   −Ｎ−ピロリジニル基によつて置換されたもので
   ある）の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒ
   ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体
   及び治療上許容し得るその酸付加塩。 ２ 一般式： （式中、A₁は後記の意義を有する）の第二ア
   ルコール、α⁴，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−
   メチル−５−（１−ヒドロキシ−１−A₁）−メチ
   ルピリジンを酸化して対応するケトンを形成さ
   せ、得られるケトンを沸騰ジエチルエーテル中で
   マグネシウムの存在下に一般式XA₂（式中、Ｘは
   Br又はＩを表わし、A₂は後記の意義を有する）
   の化合物と反応させそして得られる第三アルコー
   ルを酸性化剤で処理してイソプロピリデン環の開
   裂及び３，４−環化を達成させることからなる一
   般式： （式中、A₁及びA₂はそれぞれ炭素数１〜５個
   の直鎖状飽和又は不飽和炭化水素基、環原子６個
   までの複素環基、炭素単環基又はフエニルアルキ
   ル基を表わしかつA₁及びA₂によつて表わされる
   基の各々は非置換であるか又は１個又はそれ以上
   の塩素又はフツ素原子、トリフルオルメチル基、
   炭素数１〜５個のアルキル基、炭素数１〜５個の
   アルコキシ基、炭素数１〜５個のアルキルチオ
   基、各アルキル基中に１〜５個の炭素原子を含む
   ジアルキルアミノ基、各アルキル基中及びアルコ
   キシ基中に１〜５個の炭素原子を含むジアルキル
   アミノアルコキシ基又はアルコキシ基中に１〜５
   個の炭素原子を含むα−もしくはβ−アルコキシ
   −Ｎ−ピロリジニル基によつて置換されたもので
   ある）の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒ
   ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体
   及び治療上許容し得るその酸付加塩の製造法。