JPH0243534B2 - - Google Patents
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- JPH0243534B2 JPH0243534B2 JP57217673A JP21767382A JPH0243534B2 JP H0243534 B2 JPH0243534 B2 JP H0243534B2 JP 57217673 A JP57217673 A JP 57217673A JP 21767382 A JP21767382 A JP 21767382A JP H0243534 B2 JPH0243534 B2 JP H0243534B2
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- liquid
- cooling
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
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- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F25—REFRIGERATION OR COOLING; COMBINED HEATING AND REFRIGERATION SYSTEMS; HEAT PUMP SYSTEMS; MANUFACTURE OR STORAGE OF ICE; LIQUEFACTION SOLIDIFICATION OF GASES
- F25C—PRODUCING, WORKING OR HANDLING ICE
- F25C1/00—Producing ice
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- Thermal Sciences (AREA)
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- Medicinal Preparation (AREA)
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- Drying Of Solid Materials (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、液体媒体の凍結方法およびその装
置、さらに詳しくは液体媒体を凍結して凍結球状
粉粒を製造する方法およびその装置に関する。
置、さらに詳しくは液体媒体を凍結して凍結球状
粉粒を製造する方法およびその装置に関する。
液体媒体、例えば溶液や懸濁液の凍結乾燥は、
通常、媒体を凍結させ、その凍結物から例えば真
空室（凍結乾燥機）において液体を昇華させて凍
結乾燥物とするものである。その凍結方法として
多くの方法が知られている。例えば、液体媒体を
固形二酸化炭素や液体窒素のようなもので冷却さ
れた鋳型や他の容器の中に入れて凍結する方法、
また別法として、液体媒体を含んだ鋳型や他の容
器を液体窒素が注入されている凍結管に通じ、そ
こで窒素が蒸発し、生じた冷却窒素ガスが液体媒
体の上を通過することにより液体媒体を凍結する
方法がある。これら先行技術において、液体凍結
方法は、凍結装置および凍結乾燥室のような生産
装置の両者を備えた容器内で凍結されていたの
で、不経済である。これに対し、本発明は、液体
媒体を凍結し、凍結球状粉粒を得る方法に関す
る。これらの球状粉粒はバルク状で扱われるた
め、例えば凍結乾燥室のスペースを省略できるな
ど、以降の工程をより経済的に行なうことができ
る。
通常、媒体を凍結させ、その凍結物から例えば真
空室（凍結乾燥機）において液体を昇華させて凍
結乾燥物とするものである。その凍結方法として
多くの方法が知られている。例えば、液体媒体を
固形二酸化炭素や液体窒素のようなもので冷却さ
れた鋳型や他の容器の中に入れて凍結する方法、
また別法として、液体媒体を含んだ鋳型や他の容
器を液体窒素が注入されている凍結管に通じ、そ
こで窒素が蒸発し、生じた冷却窒素ガスが液体媒
体の上を通過することにより液体媒体を凍結する
方法がある。これら先行技術において、液体凍結
方法は、凍結装置および凍結乾燥室のような生産
装置の両者を備えた容器内で凍結されていたの
で、不経済である。これに対し、本発明は、液体
媒体を凍結し、凍結球状粉粒を得る方法に関す
る。これらの球状粉粒はバルク状で扱われるた
め、例えば凍結乾燥室のスペースを省略できるな
ど、以降の工程をより経済的に行なうことができ
る。
本発明は、液体媒体を凍結して凍結球状粉粒を
製造する方法を提供するものであつて、液体媒体
を、その液体媒体の凍結点以下の温度に保持し、
かつ液体媒体と非混和性で不活性な冷却液の表面
下に小滴の形で導入し、その冷却液が液体溶媒お
よび得られる凍結粉粒の両者よりも大きい密度を
有することにより、その液体小滴が冷却液の表面
に浮上し、凍結して球状粉粒を形成し、冷却液を
小滴の上昇方向と反対方向に移動させる。好まし
くは、凍結球状粉粒はその冷却液の表面または表
面近くにて採取される。凍結球状粉粒は実質的に
均一なサイズおよび構成を有する。
製造する方法を提供するものであつて、液体媒体
を、その液体媒体の凍結点以下の温度に保持し、
かつ液体媒体と非混和性で不活性な冷却液の表面
下に小滴の形で導入し、その冷却液が液体溶媒お
よび得られる凍結粉粒の両者よりも大きい密度を
有することにより、その液体小滴が冷却液の表面
に浮上し、凍結して球状粉粒を形成し、冷却液を
小滴の上昇方向と反対方向に移動させる。好まし
くは、凍結球状粉粒はその冷却液の表面または表
面近くにて採取される。凍結球状粉粒は実質的に
均一なサイズおよび構成を有する。
本発明の方法は、特に水溶液や水懸濁液の凍結
に適し、特に、後に凍結乾燥を必要とする溶液や
懸濁液等に適する。本発明者らのフランス特許第
7729663号（公告番号第2366835号）や英国特許第
1548022号は、所定量の化学物質と水溶性または
水分散性担体物質の溶液（とくに水性溶媒液）か
らなる凍結組成物から溶媒を昇華させて化学物質
を担持した担体物質の網目構造となすことによ
り、水で急速に崩壊し、所定単位量の化学物質を
含む成形品を製造する方法が開示されている。英
国特許出願第8137525号に基づく優先権を主張し
て出願された、発明の名称「固形の成形品」の係
属中の英国出願には、担体物質の溶媒溶液を含む
凍結組成物から溶媒を昇華させ、ついで得られた
凍結乾燥物に所定量の化学物質を担持させること
により同様の固型の成形品を製造する方法が開示
されている。本発明の方法は、特に担体物質の水
性溶媒溶液からなる組成物の凍結に有用であり、
その凍結物は、ついで凍結乾燥することにより、
水中で急速に崩壊する（たとえば20℃で５秒以
内）網目構造を形成する。その組成物は所定量の
医薬物質のような化学物質を含んでいてもよく、
また得られた凍結球状粉粒は凍結乾燥してもよ
い。もし組成物が単位用量の化学物質を含む場
合、一個の凍結乾燥球が、所定単位量の化学物質
（例えば医薬品）を用いる用途における投与単位
量、調剤単位量などを構成するようにしてもよ
い。他の態様としては、凍結される組成物が、単
位投与量以下の化学物質を含む場合には、多くの
凍結乾燥球体が、単位投与量の化学物質を構成す
るようにしてもよい。所望により、所定数の凍結
乾燥球体を一緒に包装して（例えばサツシエ剤な
ど）単位用量を与えるようにしてもよい。さらに
他の態様においては、化学物質を除いて担体物質
を含む組成物を凍結し、その凍結球体を凍結乾燥
し、化学物質を得られた凍結乾燥球体に担持させ
てもよい。この態様は各球体により担持される化
学物質の量がとくに制限されない場合（例えば菓
子類などの非医薬用途）に特に有利である。その
ような用途においては、化学物質は、例えば、凍
結乾燥球体上に噴霧する。
に適し、特に、後に凍結乾燥を必要とする溶液や
懸濁液等に適する。本発明者らのフランス特許第
7729663号（公告番号第2366835号）や英国特許第
1548022号は、所定量の化学物質と水溶性または
水分散性担体物質の溶液（とくに水性溶媒液）か
らなる凍結組成物から溶媒を昇華させて化学物質
を担持した担体物質の網目構造となすことによ
り、水で急速に崩壊し、所定単位量の化学物質を
含む成形品を製造する方法が開示されている。英
国特許出願第8137525号に基づく優先権を主張し
て出願された、発明の名称「固形の成形品」の係
属中の英国出願には、担体物質の溶媒溶液を含む
凍結組成物から溶媒を昇華させ、ついで得られた
凍結乾燥物に所定量の化学物質を担持させること
により同様の固型の成形品を製造する方法が開示
されている。本発明の方法は、特に担体物質の水
性溶媒溶液からなる組成物の凍結に有用であり、
その凍結物は、ついで凍結乾燥することにより、
水中で急速に崩壊する（たとえば20℃で５秒以
内）網目構造を形成する。その組成物は所定量の
医薬物質のような化学物質を含んでいてもよく、
また得られた凍結球状粉粒は凍結乾燥してもよ
い。もし組成物が単位用量の化学物質を含む場
合、一個の凍結乾燥球が、所定単位量の化学物質
（例えば医薬品）を用いる用途における投与単位
量、調剤単位量などを構成するようにしてもよ
い。他の態様としては、凍結される組成物が、単
位投与量以下の化学物質を含む場合には、多くの
凍結乾燥球体が、単位投与量の化学物質を構成す
るようにしてもよい。所望により、所定数の凍結
乾燥球体を一緒に包装して（例えばサツシエ剤な
ど）単位用量を与えるようにしてもよい。さらに
他の態様においては、化学物質を除いて担体物質
を含む組成物を凍結し、その凍結球体を凍結乾燥
し、化学物質を得られた凍結乾燥球体に担持させ
てもよい。この態様は各球体により担持される化
学物質の量がとくに制限されない場合（例えば菓
子類などの非医薬用途）に特に有利である。その
ような用途においては、化学物質は、例えば、凍
結乾燥球体上に噴霧する。
好ましい担体物質の例、とくに医薬用に用いら
れる医薬上許容される単体の例は前記の特許明細
書に開示されている。例えば、該担体物質はゼラ
チン特に水中加熱等により部分加水分解されたゼ
ラチンのようなポリペプチドから形成できる。例
えば、ゼラチンの溶液を水中で加熱する（例えば
オートクレーブ中で約120℃で２時間以内、例え
ば約５分から約１時間、より好ましくは約30分か
ら約１時間）ことによりゼラチンを部分加水分解
する。その加水分解されたゼラチンは、濃度約１
〜６％、最も好ましくは２〜４％（約３％）で使
用される。他の担体物質としては、部分加水分解
ゼラチンの代りに、例えばデキストランのような
多糖類（特に平均分子量60000〜275000好ましく
は150000〜200000のもの）、デキストリンおよび
アルギン酸塩（例えばアルギン酸ナトリウム）、
それらの混合物、もしくはそれら担体物質とポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドリンまた
はアカシアのような他の担体との混合物が挙げら
れる。デキストランは、好ましくは濃度約４％〜
約20％Ｗ／Ｖ、例えば約６％〜約18％（分子量
150000〜200000）または約６％〜約10％（分子量
200000〜275000）の濃度で使用される。
れる医薬上許容される単体の例は前記の特許明細
書に開示されている。例えば、該担体物質はゼラ
チン特に水中加熱等により部分加水分解されたゼ
ラチンのようなポリペプチドから形成できる。例
えば、ゼラチンの溶液を水中で加熱する（例えば
オートクレーブ中で約120℃で２時間以内、例え
ば約５分から約１時間、より好ましくは約30分か
ら約１時間）ことによりゼラチンを部分加水分解
する。その加水分解されたゼラチンは、濃度約１
〜６％、最も好ましくは２〜４％（約３％）で使
用される。他の担体物質としては、部分加水分解
ゼラチンの代りに、例えばデキストランのような
多糖類（特に平均分子量60000〜275000好ましく
は150000〜200000のもの）、デキストリンおよび
アルギン酸塩（例えばアルギン酸ナトリウム）、
それらの混合物、もしくはそれら担体物質とポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドリンまた
はアカシアのような他の担体との混合物が挙げら
れる。デキストランは、好ましくは濃度約４％〜
約20％Ｗ／Ｖ、例えば約６％〜約18％（分子量
150000〜200000）または約６％〜約10％（分子量
200000〜275000）の濃度で使用される。
化学物質および担体物質に加えて、凍結される
組成物は他の成分を含んでいてもよい。例えば、
医薬組成物の場合には、着色剤、香味料、防腐剤
のような製薬補助薬を含められる。さらに、成形
品の調製を助ける成分を含むこともできる。例え
ば、組成物は化学物質の分散を助ける表面活性
剤、例えばポリソルベート80BPC（ポリオキシレ
ン（20）ソルビタンモノオレエート）を含むこと
ができる。組成物は、凍結乾燥球状物の物理的性
質を改良する添加物（例えばマンニトール、ソル
ビトール）を含んでもよい。
組成物は他の成分を含んでいてもよい。例えば、
医薬組成物の場合には、着色剤、香味料、防腐剤
のような製薬補助薬を含められる。さらに、成形
品の調製を助ける成分を含むこともできる。例え
ば、組成物は化学物質の分散を助ける表面活性
剤、例えばポリソルベート80BPC（ポリオキシレ
ン（20）ソルビタンモノオレエート）を含むこと
ができる。組成物は、凍結乾燥球状物の物理的性
質を改良する添加物（例えばマンニトール、ソル
ビトール）を含んでもよい。
組成物の溶媒は水が好ましいが、化学物質の溶
解性を改良するために補助溶媒（例えばアルコー
ル）を加えてもよい。
解性を改良するために補助溶媒（例えばアルコー
ル）を加えてもよい。
本発明の方法によれば、凍結されるべき組成物
を冷却液の表面下に小滴の形で導入する。好まし
くは、冷却液体のカラムを使用し、組成物をカラ
ムの底付近に導入する。組成物を冷却液体内部に
導入し、その液体小滴を冷却液の中で浮上させ
る。小滴が上昇するときに該組成物は除々に凍結
し、該凍結球状粒体は、カラムの頂上またはその
付近で収集される。小滴の上昇および凍結速度
は、適当な密度と粘度の冷却液の使用、冷却液の
温度を所望の温度に維持し、また適当な長さの冷
却液カラムの使用により、変化させることができ
る。冷却液を小滴の上昇方向と反対方向に循環さ
せ（すなわち、冷却液を下方に移動させる）、小
滴の上昇速度を減少させることにより、カラムの
長さを短くできる。
を冷却液の表面下に小滴の形で導入する。好まし
くは、冷却液体のカラムを使用し、組成物をカラ
ムの底付近に導入する。組成物を冷却液体内部に
導入し、その液体小滴を冷却液の中で浮上させ
る。小滴が上昇するときに該組成物は除々に凍結
し、該凍結球状粒体は、カラムの頂上またはその
付近で収集される。小滴の上昇および凍結速度
は、適当な密度と粘度の冷却液の使用、冷却液の
温度を所望の温度に維持し、また適当な長さの冷
却液カラムの使用により、変化させることができ
る。冷却液を小滴の上昇方向と反対方向に循環さ
せ（すなわち、冷却液を下方に移動させる）、小
滴の上昇速度を減少させることにより、カラムの
長さを短くできる。
冷却液は、液体媒体と非混和性のものとすべき
である。液体媒体が水溶液や懸濁液（上述した担
体物質を含む組成物のようなもの）である場合に
は、冷却液の密度は約1.05〜1.40が望ましい。冷
却液の温度は、液体媒体を十分かつ急速に凍結さ
せるために、少なくとも−50℃を保持することが
好ましい。好適な冷却液としては、トリクロロエ
タン、トリクロロエチレン、トリクロロメタン、
ジエチルエーテルおよびフルオロトリクロロメタ
ンが挙げられる。
である。液体媒体が水溶液や懸濁液（上述した担
体物質を含む組成物のようなもの）である場合に
は、冷却液の密度は約1.05〜1.40が望ましい。冷
却液の温度は、液体媒体を十分かつ急速に凍結さ
せるために、少なくとも−50℃を保持することが
好ましい。好適な冷却液としては、トリクロロエ
タン、トリクロロエチレン、トリクロロメタン、
ジエチルエーテルおよびフルオロトリクロロメタ
ンが挙げられる。
液体媒体を冷却液の表面下に水滴の形で導入す
る。例えば液体媒体をある大きさの孔口を通して
冷却液の中に導入し、所望の大きさの水滴をつく
りだせる。凍結球状粉粒の大きさは、液体媒体と
冷却液の相対的密度によつてきまる。液体媒体の
孔口周囲での凍結を防ぐために、孔口温度は冷却
液の温度より高く維持しなければならない。
る。例えば液体媒体をある大きさの孔口を通して
冷却液の中に導入し、所望の大きさの水滴をつく
りだせる。凍結球状粉粒の大きさは、液体媒体と
冷却液の相対的密度によつてきまる。液体媒体の
孔口周囲での凍結を防ぐために、孔口温度は冷却
液の温度より高く維持しなければならない。
本発明はまた、本発明の方法に使用される装置
をも提供する。本発明の凍結球状粉粒を製造する
ための液体媒体凍結装置は、冷却液の容器、冷却
液の温度を冷却媒体の凍結点よりも低い温度に保
持するための手段、液体媒体を冷却液の表面下に
小滴の形で導入するための容器に設けた導入口、
その導入口の温度を液体媒体の凍結温度以上に保
持する手段、冷却液を導入口に向かつて下方に移
動させる手段、および凍結球状粉粒を導入口より
表面に近い位置で採取する手段からなり、凍結粉
粒の採取手段は、導入口より垂直方向で上方に位
置する必要はなく、導入口より冷却液の表面によ
り近いところに設置されればよい。該手段は、冷
却液の表面付近に設けるのがより好ましい。冷却
液の容器は、必要な全部の冷却液が入るような十
分な長さのカラムが好ましい。カラムの表面にジ
ヤケツトをつけ、熱伝導媒体をそのジヤケツトに
通し循環させ、冷却液を所望の温度に維持でき
る。導入口は管のような形をし、内径が、例えば
0.5〜５mm（例えば２mm）のものである。導入口
の温度を、使用の際に電気ヒーターや熱交換液
（例えば水槽）によつて冷却液体より高く維持す
る。
をも提供する。本発明の凍結球状粉粒を製造する
ための液体媒体凍結装置は、冷却液の容器、冷却
液の温度を冷却媒体の凍結点よりも低い温度に保
持するための手段、液体媒体を冷却液の表面下に
小滴の形で導入するための容器に設けた導入口、
その導入口の温度を液体媒体の凍結温度以上に保
持する手段、冷却液を導入口に向かつて下方に移
動させる手段、および凍結球状粉粒を導入口より
表面に近い位置で採取する手段からなり、凍結粉
粒の採取手段は、導入口より垂直方向で上方に位
置する必要はなく、導入口より冷却液の表面によ
り近いところに設置されればよい。該手段は、冷
却液の表面付近に設けるのがより好ましい。冷却
液の容器は、必要な全部の冷却液が入るような十
分な長さのカラムが好ましい。カラムの表面にジ
ヤケツトをつけ、熱伝導媒体をそのジヤケツトに
通し循環させ、冷却液を所望の温度に維持でき
る。導入口は管のような形をし、内径が、例えば
0.5〜５mm（例えば２mm）のものである。導入口
の温度を、使用の際に電気ヒーターや熱交換液
（例えば水槽）によつて冷却液体より高く維持す
る。
本発明の装置について、添付図面を用いさらに
具体的に説明する。
具体的に説明する。
第１図は本発明の一具体例の側面図である。
第１図に示した態様では、垂直カラム１１にそ
の頂部付近に導入口およびその基底付近に排出口
を設け、冷却液１４を矢印の方向に循環させる。
導入口１２および排出口１３には、冷却液は循環
できるが球状粉粒は通過できないようなフイルタ
ー（１５および１６）を設ける。カラム１１の周
囲に、熱伝導媒体１８が循環して導入口１９から
入り排出口２０へ出ていくようにしたジヤケツト
１７を設ける。熱伝導媒体は、冷却装置（図示せ
ず）を通過することにより低温に維持される。
の頂部付近に導入口およびその基底付近に排出口
を設け、冷却液１４を矢印の方向に循環させる。
導入口１２および排出口１３には、冷却液は循環
できるが球状粉粒は通過できないようなフイルタ
ー（１５および１６）を設ける。カラム１１の周
囲に、熱伝導媒体１８が循環して導入口１９から
入り排出口２０へ出ていくようにしたジヤケツト
１７を設ける。熱伝導媒体は、冷却装置（図示せ
ず）を通過することにより低温に維持される。
液体媒体用の導入管２１をカラム１１の基底付
近に入れる。管２１の開口端は電気的に加熱した
カラー２２によつて囲れている。
近に入れる。管２１の開口端は電気的に加熱した
カラー２２によつて囲れている。
カラム１１の頂部開口部分に、約10rpmで運転
されるように設計されたウオーム装置２３を設け
る。導入管２１を通して冷却液１４中に導入され
た液体媒体の小滴は冷却媒体の中を浮上しながら
凍結し、得られた凍結球状粉粒２４は、冷却液の
頂部表面からウオーム装置２３によつて取り出さ
れる。球状物をウオーム装置により受け皿２５に
落下させ、冷却貯蔵機に移送するかまた凍結乾燥
機に直接移送する。
されるように設計されたウオーム装置２３を設け
る。導入管２１を通して冷却液１４中に導入され
た液体媒体の小滴は冷却媒体の中を浮上しながら
凍結し、得られた凍結球状粉粒２４は、冷却液の
頂部表面からウオーム装置２３によつて取り出さ
れる。球状物をウオーム装置により受け皿２５に
落下させ、冷却貯蔵機に移送するかまた凍結乾燥
機に直接移送する。
つぎに実施例により本発明の方法を説明する。
実施例 １
３％（Ｗ／Ｖ）の加水分解ゼラチン水溶液は、
ゼラチン（英国局方品）30ｇを水に加熱溶解させ
（総量1000ml）、撹拌し、121℃60分間オートクレ
ーブ中で加圧加熱して調製される。冷却後、オキ
サゼパム30ｇおよびマンニトール30ｇを加えて懸
濁液を得、該懸濁液を、ぜん動ポンプにより約５
ml／分の割合で冷却液に注入する。冷却液として
ジクロロメタンを用い、これをジヤケツト中の熱
交換液としてのトリクロロエチレンにて約−30℃
の温度に維持する。トリクロロエチレンを約−40
℃でジヤケツトの頂部に入れ、底部から排出す
る。トリクロロエチレンはポンプで循環され、温
度−78℃のアルコールと固型二酸化炭素の混合物
中に浸たした熱交換コイルの中を通過し、ジヤケ
ツトの頂部に戻る。
ゼラチン（英国局方品）30ｇを水に加熱溶解させ
（総量1000ml）、撹拌し、121℃60分間オートクレ
ーブ中で加圧加熱して調製される。冷却後、オキ
サゼパム30ｇおよびマンニトール30ｇを加えて懸
濁液を得、該懸濁液を、ぜん動ポンプにより約５
ml／分の割合で冷却液に注入する。冷却液として
ジクロロメタンを用い、これをジヤケツト中の熱
交換液としてのトリクロロエチレンにて約−30℃
の温度に維持する。トリクロロエチレンを約−40
℃でジヤケツトの頂部に入れ、底部から排出す
る。トリクロロエチレンはポンプで循環され、温
度−78℃のアルコールと固型二酸化炭素の混合物
中に浸たした熱交換コイルの中を通過し、ジヤケ
ツトの頂部に戻る。
オキサゼパム、マンニトールおよび加水分解ゼ
ラチンの懸濁液は、内径2.0mmの細いスチール管
を通つて、冷却液の中にポンプで導入される。カ
ラムの底部は、スチール管の位置よりも高いとこ
ろまで冷水槽に浸漬する。
ラチンの懸濁液は、内径2.0mmの細いスチール管
を通つて、冷却液の中にポンプで導入される。カ
ラムの底部は、スチール管の位置よりも高いとこ
ろまで冷水槽に浸漬する。
懸濁液をポンプで冷却液内部に導入すると、小
滴は冷却液体の中を通過上昇し、凍結されて、球
状粉粒を形成し、カラム頂上のラツパ状部分に集
められる。
滴は冷却液体の中を通過上昇し、凍結されて、球
状粉粒を形成し、カラム頂上のラツパ状部分に集
められる。
凍結粒状物を、カラムから取り出し、水を切
り、凍結乾燥機の中で圧力0.4mmHg、温度60℃に
て２時間凍結乾燥する。
り、凍結乾燥機の中で圧力0.4mmHg、温度60℃に
て２時間凍結乾燥する。
得られた凍結球状粉粒は、医薬の単位投与形態
をなし、水中で（20℃で５秒以内）また口の中で
（２秒以内）急速に溶解する。直径約２〜３mmの
球状物16個分はオキサゼパム15mgを含む。
をなし、水中で（20℃で５秒以内）また口の中で
（２秒以内）急速に溶解する。直径約２〜３mmの
球状物16個分はオキサゼパム15mgを含む。
実施例 ２
実施例１の方法において、３％オキサゼパムを
3.2％ロラゼパムで置き換え、凍結乾燥球状粉粒
を得る。その各球状粉粒は、１mgの単一用量のロ
ラゼパムを含む。
3.2％ロラゼパムで置き換え、凍結乾燥球状粉粒
を得る。その各球状粉粒は、１mgの単一用量のロ
ラゼパムを含む。
実施例 ３
実施例１の方法において、３％オキサゼパムを
0.7％シクロペンサイアザイドに置き換え、凍結
乾燥球状粉粒を得る。その各球状粉粒は、0.25mg
のシクロペンサイアザイドを含む。
0.7％シクロペンサイアザイドに置き換え、凍結
乾燥球状粉粒を得る。その各球状粉粒は、0.25mg
のシクロペンサイアザイドを含む。
オキサゼパムを上述したもの以外の医薬物質と
置き換えることができる。
置き換えることができる。
実施例 ４
（Ｗ／Ｗ％）
ゲル状の高濃度アルミニウム水酸化物（13％）15
デキストラン（分子量200000〜275000） 10
マンニトール（英国局方品） ３
ペパーミント香料 0.3
タウマチン 0.002
サツカリンナトリウム塩 0.2
水 全量100
上記混合物を完全に混和し、実施例１の方法に
従つて、−15℃〜−20℃のジクロロメタンの内部
に、直径２mmの孔口を通して、５ml／分の速度に
てポンプで導入する。凍結球体を溶液の表面から
回収し、２cmの深さまで凍結乾燥する。各球状物
は乾燥水酸化アルミニウムゲル５mgを含み、重量
９mgを有する。100個の球状物は、乾燥水酸化ア
ルミニウムゲル500mgを含む単位投与量を構成す
る。単位投与量を含む球状物は、患者に投与する
前に水中に分散して用いる。
従つて、−15℃〜−20℃のジクロロメタンの内部
に、直径２mmの孔口を通して、５ml／分の速度に
てポンプで導入する。凍結球体を溶液の表面から
回収し、２cmの深さまで凍結乾燥する。各球状物
は乾燥水酸化アルミニウムゲル５mgを含み、重量
９mgを有する。100個の球状物は、乾燥水酸化ア
ルミニウムゲル500mgを含む単位投与量を構成す
る。単位投与量を含む球状物は、患者に投与する
前に水中に分散して用いる。
実施例 ５
実施例１の方法において、３％オキサゼパムを
2.8％インドール酢酸に置き換えて球状粉粒を得
る。各球状粉粒は１mgのインドール酢酸を含む。
このものを水１に溶解して、植物生長促進剤と
して使用できる組成物を得る。
2.8％インドール酢酸に置き換えて球状粉粒を得
る。各球状粉粒は１mgのインドール酢酸を含む。
このものを水１に溶解して、植物生長促進剤と
して使用できる組成物を得る。
第１図は本発明の一具体例の側面図である。
図中主な符号はつぎのとおりである。１１……
カラム、１２……導入口、１４……冷却液、１７
……ジヤケツト、２１……導入管、２２……カラ
ー、２４……凍結球状粉粒。
カラム、１２……導入口、１４……冷却液、１７
……ジヤケツト、２１……導入管、２２……カラ
ー、２４……凍結球状粉粒。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 液体媒体を凍結して凍結球状粉粒を製造する
方法において、液体媒体を、該液体媒体の凍結点
よりも低い温度に保持した液体媒体と非混和性で
かつ不活性な冷却液の表面下に小滴の形で導入
し、その冷却液が液体媒体および得られる凍結球
状粉粒の両者よりも大きい密度を有することによ
り、該液体小滴が冷却液の表面に浮上し凍結して
球状粉粒を形成し、冷却液を小滴の上昇方向と反
対方向に移動させるようにしたことを特徴とする
液体媒体の凍結法。 ２ 該凍結球状粉粒を冷却液の上部表面またはそ
の付近にて採取する前記第１項の方法。 ３ 該液体媒体が、担体物質の水性溶媒中溶液か
らなり凍結粉粒化後に凍結乾燥すれば水に崩壊性
の網状構造を形成するような組成物である前記第
１または２項の方法。 ４ 該組成物がさらに所定量の化学物質を含有す
る前記第３項の方法。 ５ 該化学物質が医薬物質である前記剤４項の方
法。 ６ 該担体物質が部分加水分解ゼラチンまたはデ
キストランである前記第３〜５項のいずれか１つ
の方法。 ７ 該冷却液がトリクロロエタン、トリクロロエ
チレン、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまた
はフルオロトリクロロメタンである前記第３〜６
項のいずれか１つの方法。 ８ 得られた球状粉粒を凍結乾燥する前記第１〜
７項のいずれか１つの方法。 ９ 冷却液用の容器、冷却液の温度を液体媒体の
凍結点よりも低い温度に保持するための手段、冷
却液の表面下に液体媒体を小滴の形で導入するた
めの容器に設けた導入口、該導入口の温度を液体
媒体の凍結点以上に保持するための手段、冷却液
を容器中で該導入口に向かつて下方に移動させる
手段、および該導入口よりも冷却液の表面に近い
位置にて凍結球状粉粒を採取するための手段から
なることを特徴とする凍結球状粉粒を製造するた
めの液体媒体の凍結用装置。 １０ 該冷却液用容器が冷却液の所要量を収納す
るのに充分な長さを有するカラムである前記第９
項の装置。 １１ 該導入口を所望の温度に保持する手段が電
気ヒーターまたは熱交換液からなる前記第９また
は１０項の装置。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8137526 | 1981-12-11 | ||
| GB8137526 | 1981-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58104628A JPS58104628A (ja) | 1983-06-22 |
| JPH0243534B2 true JPH0243534B2 (ja) | 1990-09-28 |
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|---|---|---|---|
| JP57217673A Granted JPS58104628A (ja) | 1981-12-11 | 1982-12-11 | 液体媒体の凍結法およびその装置 |
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| EP0542886B1 (en) * | 1990-08-06 | 1997-10-08 | KATEMAN, Paul | Method and apparatus for producing and dispensing aerated products |
| US5219383A (en) * | 1991-05-23 | 1993-06-15 | Hoshizaki Denki Kabushiki Kaisha | Ice making machine |
| DE4201179A1 (de) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Alfatec Pharma Gmbh | Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung |
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