<EMI ID=1.1>
d'amoxicilline sodique en doses à injecter et compositions
ainsi obtenues.
<EMI ID=2.1>
de brevet décrit un procédé consistant à lyophiliser une solution d'amoxicilline sodique dans un système solvant contenant de l'eau et, comme stabilisant, au moins un alcanol secondaire ou tertiaire
<EMI ID=3.1>
étant de préférence présent en quantité de 4 à 50% en poids.
L'alcanol tertiaire est de préférence le t-butanol, nais il est indiqué que le système 'solvant peut contenir aussi de faibles quantités d'autres solvants pharmaceutiquement acceptables, comme des alcools primaires.
Un inconvénient de ces compositions est la présence
de résidus de solvants étrangers à l'organisme qui, bien qu'étant toxicologiquement acceptables, peuvent conduire à différentes réactions secondaires indésirables après administration de la com-
<EMI ID=4.1>
vanta peut s'élever jusqu'à 6% dans le produit sec.
Il est connu également de préparer des céphalosporines cristallines se prêtant à l'administration par voie parentérale qui sont obtenues par lyophilisation, par exemple comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.029.655 et plus spé-
<EMI ID=5.1>
de céphalotine sodique stable en poudre pour administration par voie parentérale par lyophilisation d'une solution préparée préa-
<EMI ID=6.1>
nant 2 à 10% d'alcool ou d'acétone. Il convient de mentionner en outre la demande publiée de brevet des Pays-Bas n[deg.] 77/12823 concernant la préparation de céphazoline sodique cristalline facile
à dissoudre par lyophilisation d'une solution aqueuse contenant 2 à
<EMI ID=7.1>
Néanmoins, les compositions ainsi obtenues exposent aux mêmes inconvénients que ceux indiqués ci-dessus.
<EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
colline sodique appropriées pouvant être converties aisément en
les solutions à injecter suffisamment stables habituelles et ayant de plus une stabilité suffisante à l'état sec. On peut déduire
de ces différents brevets que la conception générale des spécialistes est que les procédés habituels, tels qu' ils sont appliqués , pour les pénicillines semi-synthétiques déjà mises au point, comme
<EMI ID=10.1>
moxicilline se prêtant à une administration par voie parentérale
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
4 de la demande publiée de brevet japonais n[deg.] 51.032.723 décrit
<EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1>
aqueuse
Suivant cette demande publiée de brevet citée en dernier lieu, il est préférable d'utiliser des mélanges du sel de
<EMI ID=15.1>
liue qui. a une bonne stabilité et qui est bien tolérée lors de l'administration d'une solution prête à être injectée. Ia compo-
<EMI ID=16.1>
en une composition à injecter par addition d'un véhicule aqueux. Cette poudre est constituée par de fines particules d'amoxicilline trihydratée enrobées d'un agent dispersant, le rapport entre l'amoxicilline trihydratée et l'agent dispersant étant de 1.000:1 à 20:1. Les fines particules envisagées doivent avoir un diamètre
<EMI ID=17.1>
leur surface doit être enrobée d'agent dispersant. Comme agent dispersant, ce mémoire propose un mélange de composés contenant au moins un polymère hydrosoluble ayant un poids moléculaire moyen
<EMI ID=18.1>
de sorbitan d'acides gras et plus spécialement de la lécithine.
Pour les mises raisons, les recherches se sont orien-
<EMI ID=19.1>
se décomposent dans l'organisme de manière à y dégager de l'amoxicilline. Sous ce rapport, on peut se référer au brevet des
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
ble de préparer des compositions d'amoxicilline sodique améliorées ayant une stabilité relativement longue qui peuvent. être converties <EMI ID=24.1>
tant un excès d'hydroxyde de sodium aussi rapidement, mais graduellement que possible à une suspension aqueuse d'amoxicilline trihydratée jusqu'à dissolution complète de l'amoxicilline, puis en neutralisant immédiatement éventuellement une fraction de la base en excès au moyen d'une solution d'acide 'chlorhydrique..
<EMI ID=25.1>
résultant dans des fioles pour injection ou en vrac. De préférence, l'hydroxyde de sodium est ajouté en grand excès et ensuite neutralisé partiellement par addition d'une solution d'acide chlorhydrique.
<EMI ID=26.1>
éviter autant que possible une concentration locale non désirée en alcali, d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium sous vive
<EMI ID=27.1>
l'eau jusqu'à ce que l'excès molaire d'hydroxyde de sodium soit
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
pidement que possible jusqu'à ce que l'excès d'hydroxyde de sodium soit d'au moins environ 3 moles % et de préférence environ 5 moles
<EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1>
doit être filtrée, congelée et lyophilisée dans des fioles ou en vrac en:milieu aseptique.
Si la solution est congelée et lyophilisée daas des fioles, il est préférable d'utiliser des fioles pour injection et des bouchons de caoutchouc d'une conception spéciale pour <EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
La congélation et la lyophilisation peuvent être effectuées au moyen de 1.<1> appareillage généralement utilisé à de telles fins, par exemple un équipement de lyophilisation de labora-
<EMI ID=35.1>
lyophilisation de production type Leybold. Il convient de noter que la congélation peut aussi être effectuée à l'extérieur de l'équipement de lyophilisation proprement dit.
Pour la congélation, la solution d'amoxicilline obtenue est de préférence refroidie en 30 à 150 minutes jusqu'à une température de -20 à -70[deg.]C et plus avantageusement refroidie en
30 à 60 minutes jusqu'à ne température de -20 à -30[deg.]C sous la
<EMI ID=36.1>
9,0-12,0 N/m<2> et de préférence jusqu'à 10 N/m<2> et la température
<EMI ID=37.1>
rence en environ 25 heures, tandis que le vide est lentement amené
<EMI ID=38.1>
Suivant une autre forme de réalisation de l'invention qui est davantage préférée, la congélation et la lyophilisation de la solution d'amoxicilline après la stérilisation par filtration peuvent aussi avoir lieu en vrac par déversement de la solu-
<EMI ID=39.1>
La nappe de matière- plastique a été posée de manière que le contact soit optimal astre la solution et les plaques de lyophilisation. La couche finale de liquide peut avoir une épais-
<EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1>
sation doit être suffisamment importante pour permettre de conge-
<EMI ID=42.1>
versenent de la solution sur les plaques, n'excède de préférence pas
30 minutes tandis que la durée nécessaire pour la préparation de la solution, la filtration, le remplissage des fioles et/ou l'introduction de la solution dans l'équipement de lyophilisation, et
la congélation n'excède de préférence pas 90 minutes.
<EMI ID=43.1>
avoir lieu à l'extérieur de l'équipement de lyophilisation proprement dit. Suivant un exemple spécifique des formes de réalisation de la lyophilisation exécutée en variante en vrac, comme décrit ci-dessus, le condenseur est mis en service et la pression est
<EMI ID=44.1>
que des cristaux de glace apparaissent et la tempérautre du produit est alors abaissée jusqu' à environ -10[deg.]C.
Après 30 à 120 minutes à cette même pression, le circuit de refroidissement des plaques est arrêté et le circuit de chauffage des plaques de séchage est mis en service de .façon que la température du liquide de chauffage augmente lentement et. linéairement jusqu'à la température ambiante en 60 minutes.
<EMI ID=45.1>
d'environ 30 heures. rendant tout le cycle de congélation et de lyophilisation, la température du produit, du liquide de chauffage des plaques et des plaques de séchage elles-mêmes, de même que du condenseur et la pression dans la chambre de séchage et dans le
<EMI ID=46.1>
Le séchage final peut être exécuté) par exemple, pen-
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<EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1>
en milieu aseptique jusqu'à une granulométrie lui permettant de traverser un tamis à mailles de 2 mm, après quoi des quantités de
250 mg, 500 mg ou 1.000 mg sont introduites en milieu sec et aseptique dans des fioles stérilisées pour injection, puis les fioles sont fermées et scellées de la manière habituelle.
La Demanderesse a découvert à présent avec surprise
<EMI ID=50.1>
procédé décrit ci-dessus . tandis que des stabilisants et des solvants organiques qui peuvent causer des réactions secondaires indésirables ne sent pas présents.
Suivant la variante du procédé de l'invention effectuée avec des fioles préalablement remplies, des fioles contenant 0,5 g de composition aèche filiale sont de préférence préparées par
<EMI ID=51.1>
sodique dans les fioles, congélation et lyophilisation, ou bien des fioles contenant 1,0 g de composition finale sont préparées par introduction de 20 ml d'une solution à 5% en poids d' amoxicilline sodique dans les fioles, congélation et lyophilisation.
<EMI ID=52.1>
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<EMI ID=54.1>
sodique suivant un procédé de lyophilisation par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, de bicarbonate de sodium ou de carbonate de sodium en quantité équimoléculaire ou en quan-
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<EMI ID=56.1>
manière qu'il n'y ait aucune concentration locale trop élevée d'alcali, par filtration stérile immédiate de la solution résultante, puis congélation et lyophilisation du filtrat. Néanmoins, en raison des différences de propriétés chimiques et physiques
<EMI ID=57.1>
tainement pas prévisible pour le spécialiste qu'un mode opé- <EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1>
bilité d'appliquer le nouveau procédé n'était même plus à envisager après les échecs d'efforts aussi nombreux ou n'ayant conduit qu'à des résultats partiels.
Ni les conceptions des spécialistes de la chimie de
<EMI ID=60.1>
il ressort directement ou Implicitement des solutions récemment
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convient d'éviter la présence d'un excès de base, ne peuvent suggérer aux spécialistes l'idée d'utiliser l'hydroxyde de sodium en quantités supérieures à celles qui semblent strictement néces-
<EMI ID=62.1>
pouvait nullement être considérée comme évidente en raison des indications données, par exemple, dans Canadian Journal of
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
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où au-delà de 6,5,alors que les conditions les plus favorables
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
tac/lis qu'un pH de 8 à 9 eat atteint temporairement dans le procédé de la présente invention.
Les compositions obtenues conformément à l'invention peuvent être converties suivant les techniques connues en lés solutions aqueuses à injecter désirées.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
<EMI ID=69.1>
hydratée en suspension, au moyen d'un homogénéiseur lia type X-1020,
<EMI ID=70.1>
d'eau stérile apyrogène. On ajoute goutte à goutte et sous vive agitation en 5 minutes 74,2 millimoles (2,97 g) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau stérile apyrogène. On neutralise la solu-
<EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>
milieu aseptique, on débarrasse la solution des bactéries, par
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inoxydable type 16245 muni d'une membrane filtrante Sartorius à
<EMI ID=74.1>
de solution filtrée dans des ficles pour injection de 20 ml au moyen d'un distributeur Brand type 7050-15 en milieu aseptique.
<EMI ID=75.1>
lyophilisation. On range les fioles remplies sur l'une des trois
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
plaque de séchage sur laquelle les fioles sont posées. Pendant toutes les opérations ultérieures, on enregistre à l'aide d'un enregistreur Sec. Froid la température des trois fioles et celle de la plaque de séchage.
<EMI ID=78.1>
pérature du produit, de la température de la plaque de séchage et de la pression absolue au cours du temps à partir du début de la congélation, comme exemple caractéristique du procédé de l'invetion. L'évolution de la température du produit est présentée par la courbe (a), l'évolution de la température de la plaque de séchage par la courbe (b) et l'évolution de la pression absolue par la
<EMI ID=79.1>
Le point (1) de la courbe (c) indique la mise en. service de la pompe à vide, tandis que le point (2) de la courbe
(b) indique la mise en service du circuit de chauffage de la plaque de séchage.
Après la formation de glace dans les fioles et après que la température est -tombée en 1 heure à -20[deg.]C, on fait le vide
<EMI ID=80.1>
azote et mise en service du condenseur ¯
On arrête le refroidissement des plaques de se- <EMI ID=81.1>
du condenseur, puis on rompt le vide dans la chambre de séchage en y admettant de l'azote ayant traversé un filtre à pcres de
<EMI ID=82.1>
avec des capsules en aluminium à replier en utilisant une pince à sertir Permpress type H-207.
On analyse ensuite les produits obtenus pour établir
<EMI ID=83.1>
composition, la teneur en eau, la teneur en chlorure de sodium, la limpidité de la solution, le pH de la solutions le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique des protons.
<EMI ID=84.1>
solubilité: une solution aqueuse à 10 g pour 100 volumes
reste limpide pendant au moins 1 heure
<EMI ID=85.1>
par le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique des protons.
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1> <EMI ID=91.1>
(f) Produits de décomposition par dosage mercurimétrique
(g) Teneur en eau
<EMI ID=92.1>
les lots par le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique des protons.
la Fig. 2 illustre la relation entre la stabilité
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
nées sont le pourcentage de produits de décomposition mesuré
<EMI ID=95.1>
durée, la courbe (f) étant relative à une solution à 20% en poids, la courbe (g) à une solution à 10% en poids et la courbe (h) à une solution à 5% en poids.
Les ordonnées portent le pourcentage de produits de décomposition mesuré par dosage mercurimétrique et les abscisses la durée.
On prépare la composition de départ lyophilisée uti-
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suspension dans de l'eau à la température ambiante, puis en ajoutant de l'hydroxyde de sodium en un. excès de 15 moles %,en neu-
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1>
2,97 moles (119 g) d'hydroxyde de sodium dans 2 litres d'eau apyrogène sous vive agitation au débit d'environ 380 ml/minute. On neutralise la solution limpide immédiatement ensuite -au moyen de 0,26 mole (516 ml, 0,50 N) d'acide chlorhydrique. On ajuste la solution à 20,0 litres (20,28 kg) au moyen d'eau apyrogène et on la mélange. On filtre la solution en milieu aseptique à l'aide
<EMI ID=101.1>
cueille le filtrat en milieu aseptique dans des flacons de 4 litres. On déverse la solution en milieu aseptique sur une pellicule de matière plastique stérilisée fixée sur les plaques de séchage et on met. les sondes thermométriques en place, puis on ferme la chambre de séchage. La pellicule a été préalablement
<EMI ID=102.1>
hauteur de 4 cm supporté par un cadre métallique stérilisé, tandis . que la pellicule était déjà fixée de la sorte pour assurer un contact optimal de la solution avec les plaques de séchage. Les plaques de séchage de l'équipement de lyophilisation sont de pré-
<EMI ID=103.1>
capacité frigorifique de l'équipement de lyophilisation doit être choisie suffisamment importante pour congeler la solution en cou-
<EMI ID=104.1>
la fermeture de l'équipement de lyophilisation après déversement de la solution sur les plaques ne peut excéder 30 minutes. Dès que la glace s'est formée et que la température du produit est
<EMI ID=105.1>
dans la chambre de séchage est abaissée à 1 torr. Après maintien
<EMI ID=106.1>
on arrête le refroidissement des plaques. On fait fonctionner
le circuit de chauffage des plaques de manière que la température de l'équipement de chauffage augmente lentement et linéairement en
<EMI ID=107.1>
35 heures, on enregistre la température du produit, celle du circuit de chauffage des plaques, celle des plaques de séchage elles-
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
dique de la chambre de séchage et on la conserve en atmosphère
<EMI ID=110.1>
On lyophilise de la manière décrite ci-dessus encore
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
les stérilisées pour injection, par exemple au moyen d'un appareil
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
L'analyse de la charge totale ainsi préparée donne les résultats suivants:
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
suspension à 20-25[deg.]C en 10 minutes sous vive agitation à l'aide
<EMI ID=119.1> <EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
On recueille le filtrat en milieu aseptique et on le déverse sur
12 plateaux en acier inoxydable stérilisés et préalablement refroidis dont chacun contient dès lors 1.666 ml de solution, l'épaisseur de la couche de liquide sur le plateau étant d'environ
<EMI ID=123.1>
(2 plateaux sur une plaque de séchage) d'un équipement de lyophilisation. -On fixe les sondes thermométriques et on ferme la .chambre de séchage. Les plaques' de séchage de l'équipement de lyophilisation sont de préférence préalablement refroidies pendant 3 heu-
<EMI ID=124.1>
de l'équipement de lyophilisation doit être choisie suffisamment
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
fermeture de 1 équipement de lyophilisation après déversement de
<EMI ID=127.1>
s'est formée par congélation sous pression atmosphérique à une
<EMI ID=128.1>
ques, le condenseur est mis en service et la pression dans la chambre de séchage est abaissée à 0,3 torr, tandis que le refroidissement des plaques est poursuivi. Les plaques sont refroidies pendant encore 1 heure, après quoi la température du liquide de
<EMI ID=129.1>
poursuivi jasqu'à ce que le produit soit pratiquement sec.
On commence le séchage final à l'aide '
d'une pompe à diffusion pour une durée de 6 heures. On rompt le vide dans la chambre de séchage par admission d'azote sec filtré
<EMI ID=130.1>
l'amoxicilline sodique de la chambre de séchage et on la conserve
<EMI ID=131.1>
matière plastique à double paroi et en prélève des échantillons du produit de chaque plaque pour une vérification analytique de la stérilité désirée.
Au cours du séchage, qui est d'une durée d'environ 30 heures, on enregistre la température du produit, celle du circuit de chauffage dits plaques, celle des plaques de séchage elles-mêmes
<EMI ID=132.1> <EMI ID=133.1>
bre de séchage et le condenseur pendant une brève interruption de la communication entra la chambre de séchage et le condenseur, on détermine à quel moment le produit est pratiquement sec.
En opérant comme ci-dessus, on prépare des lots de
1 kg. On broie les lots à l'aide d'un broyeur Peppink en milieu. aseptique jusqu'à ce que les particules puissent traverser un tamis à mailles de 2 mm.
<EMI ID=134.1> <EMI ID=135.1> <EMI ID=136.1>
munit les fioles de bouchons en caoutchouc stérilisés et on les scelle à l'aide de capsule en aluminium à replier.
L'analyse d'un lot 'ainsi préparé donne les résultats suivants:
<EMI ID=137.1>
Les grandeurs Y sont déterminées en conformité avec la Pharmacopée Européenne.
<EMI ID=138.1>
En opérant exactement comme décrit dans l'exemple 4, on prépare un lot de 1 kg d'amoxicilline sodique dont l'analyse donne les résultats suivants:
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
On prépare un lot de 1 kg d'amoxicilline sodiqus lyophilisée en opérant à peu près comme dans l'exemple 4, la dif-
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=142.1>
bit de 350 à 4-00 ml/minute, on neutralise immédiatement une fraction de l'hydroxyde de sodium par addition de 500 ml d'une solu-
<EMI ID=143.1>
à un poids total de 20,3 kg au moyen d'eau apyrogène avant de mesurer le pE.
L'analyse du lot obtenu donne les résultats suivants:
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
pare un lot de 1 kg d'amoxicilline sodique dont l'analyse donne les résultats suivants:
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
converties aisément en solutions stables se prêtant à l'injection qui sont exemptes d'agents chimiques provoquant des réactions allergiques et qui contiennent de l'hydroxyde de sodium en plus de 1 ' amoxicil line sodique.
<EMI ID=150.1>