JPH0243726B2 - - Google Patents
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- JPH0243726B2 JPH0243726B2 JP56044343A JP4434381A JPH0243726B2 JP H0243726 B2 JPH0243726 B2 JP H0243726B2 JP 56044343 A JP56044343 A JP 56044343A JP 4434381 A JP4434381 A JP 4434381A JP H0243726 B2 JPH0243726 B2 JP H0243726B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- lactam
- antibacterial activity
- present
- antibacterial
- Prior art date
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はβ−ラクタム抗生物質の抗菌活性増強
剤及びこれを配合した抗菌性組成物に関する。 現在医療分野殊に伝染性疾患の治療に最もよく
知られ且つ広く用いられる抗生物質は、β−ラク
タム抗生物質即ち天然及び半合成のペニシリン類
とセフアロスポリン類である。之等β−ラクタム
抗生物質は、各種の病原性微生物に対しその細胞
壁合成阻害作用を示し、高い有用性を発揮できる
ものであるが、近年之等の抗菌活性が低下または
消失する場合が認められ、臨床面で期待される効
果が得られないという欠陥が指摘されている。こ
の抗菌活性の低下乃至消失は、対象とする微生物
の産生するβ−ラクタム分解酵素（β−ラクタマ
ーゼ）によつて上記β−ラクタム抗生物質のβ−
ラクタム環が開裂分解されることに起因すると認
識され、かかるβ−ラクタマーゼ産生菌（β−ラ
クタム抗生物質耐性菌）にも有効に作用し得る抗
生物質の研究開発が要望されている。 本発明者らは、上記要望に合致するべく耐性菌
の産生するβ−ラクタマーゼの活性を阻害し得る
物質を提供する観点から種々研究を重ねた。その
結果下記一般式（）で表わされる化合物が所望
のβ−ラクタマーゼ活性阻害作用を有すると共
に、これは公知のβ−ラクタム抗生物質との併用
によつて、之等の抗菌活性を相乗的に増強する作
用を有することを見い出した。本発明はかかる新
しい知見に基づいて完成されたものである。 即ち本発明は、一般式 〔式中Ｒは水素原子又は生体内で加水分解され
得るエステル形成残基を示す〕 で表わされる化合物又はその医薬として許容され
る塩を含有するβ−ラクタム抗生物質の抗菌活性
増強剤並びに上記化合物とβ−ラクタム抗生物質
とを含有する抗菌性組成物に係る。 本発明抗菌活性増強剤の有効成分とする上記一
般式（）で表わされる化合物は、強力なβ−ラ
クタマーゼ活性阻害作用を有するのみならず、公
知のβ−ラクタム抗生物質の有する抗菌活性を相
乗的に向上させる作用（増強作用）を有する点に
おいて特徴付けられる。従つてこれはβ−ラクタ
ム抗生物質との併用によつて、該抗生物質の抗菌
活性を顕著に向上せしめると共に、該抗生物質に
耐性を示す病原菌に対しても優れた抗菌活性を示
す。本発明はかかる従来見られない抗菌活性を具
備する抗菌性組成物をも提供するものである。 上記一般式（）で表わされる化合物は、β−
ラクタム抗生物質合成の中間体として公知であ
る。また、該化合物（）は、ペニシリンＧ耐性
スタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）に対して抗菌活性を
有しているが、大腸菌等のグラム陰性菌には十分
な抗菌活性を有していないことも知られている
〔（J.Med.Chem.，18，10，986〜991（1975年）〕。
しかし該化合物（）をβ−ラクタム抗生物質と
組み合わせて抗菌剤として使用した場合に、β−
ラクタム抗生物質の有する抗菌活性を相乗的に向
上させ得ることは全く知られていない。 上記一般式（）中Ｒで示される、生体内で加
水分解され得るエステル形成残基としては、従来
よりよく知られている通常の哺乳動物の血液又は
組織内で容易に加水分解され得る各種の基のいず
れでもよい。上記基としては代表的には、例えば
炭素数３〜８のアルカノイルオキシメチル基、炭
素数４〜９の１−（アルカノイルオキシ）エチル
基、炭素数５〜10の１−メチル−（アルカノイル
オキシ）エチル基、炭素数３〜６のアルコキシカ
ルボニルオキシメチル基、炭素数４〜７の１−
（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素
数５〜８の１−メチル−（アルコキシカルボニル
オキシ）エチル基、炭素数３〜９のＮ−（アルコ
キシカルボニル）アミノメチル基、炭素数４〜10
の１−〔Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ〕エ
チル基、３−フタリジル基、４−クロトノラクト
ニル基、γ−ブチロラクトン−４−イル基等を例
示できる。 本発明の抗菌活性増強剤は、上記一般式（）
で表わされる化合物又はその医薬として許容され
る塩例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩等を、有効成分として通常の製剤担体を
用いて経口又は非経口投与用剤型に調製すること
ができる。これは通常のβ−ラクタム抗生物質製
剤と共に投与することにより本発明所期のβ−ラ
クタマーゼ活性阻止作用及び抗生物質の抗菌作用
増強作用を奏し得る。また上記有効成分化合物
は、これを単独で通常のβ−ラクタム抗生物質製
剤中に配合して単一の抗生物質製剤の形態に調製
することもでき、この場合はかかる抗生物質製剤
の投与により、所期の抗菌活性増強作用を奏し得
る。 上記において本発明の増強剤もしくはその有効
成分化合物と併用され得る抗生物質としては、通
常のペニシリン類例えばアンピシリン、アモキシ
シリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシリナ
ム、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシ
リン、ピペラシリン、アパルシリン、メゾロシリ
ン等及び之等の塩類並びにセフアロスポリン類例
えばセフアロリジン、セフアロチン、セフアピリ
ン、セフアセトリル、セフアゾリン、セフアレキ
シン、セフアラジン等及びこれらの塩類等の各種
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して抗菌作用
を示すβ−ラクタム抗生物質を例示できる。之等
のうちでβ−ラクタマーゼにより加水分解され失
活するβ−ラクタマーゼ感受性の抗生物質は、上
記併用による効果が極めて顕著に認められること
から好適である。 上記抗生物質と本発明増強剤の併用割合は、抗
生物質の種類により異なり一定ではないが、通常
抗生物質１モルに対し、本発明増強剤の有効成分
化合物を約0.1〜10モル好ましくは約0.5〜５モル
とするのが好適である。 本発明増強剤もしくはその有効成分化合物を配
合して調製される抗生物質製剤の投与単位形態
は、通常の経口投与用剤例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤、トローチ剤、内
服液剤、懸濁剤等及び非経口投与用剤例えば静
注、筋注、皮下注等の水性もしくは懸濁注射剤、
用時溶解注射剤等でよい。之等製剤は、この分野
で慣用される通常の担体を用いて常法に従い製造
することができる。 上記製剤の１日当りの投与量は、適宜決定する
ことができ限定されるものではないが、通常経口
投与では、本発明増強剤有効成分化合物と抗生物
質との総量が約10〜200mg／Kg、非経口投与では
約１〜100mg／Kgとなる量を目安とするのが好ま
しい。 かくして本発明の抗菌活性増強剤は、β−ラク
タム抗生物質との併用によつて、該抗生物質の抗
菌作用を相乗的に増大せしめ得る。また上記増強
剤の有効成分化合物とβ−ラクタム抗生物質とを
配合した本発明の抗菌性組成物も同様に、配合さ
れたβ−ラクタム抗生物質の抗菌作用を顕著に向
上せしめ得る。従つて本発明抗菌性組成物は、こ
れに配合される抗生物質が従来用いられてきた各
種病原性微生物に起因する各種感染症の治療に利
用して、より一層優れた効果を奏し得ると共に、
上記抗生物質に耐性を有する微生物に起因し、該
抗生物質の単独投与では治瘉し得ない疾患に対し
ても優れた治療効果を奏し得る。上記本発明組成
物の適用可能な病原性微生物としては、バチルス
属、ストレプトコツカス属、クレブシーラ属、ヘ
モフイラス属、スタフイロコツカス属、サルモネ
ラ属、エシエリヒア属、シユードモナス属等に属
する各種のグラム陽性菌及グラム陰性菌が挙げら
れる。 以下本発明を更に詳しく説明するための実験例
を挙げる。 実験例 １ 本発明抗菌活性増強剤の有効成分である下式で
表わされる化合物のバチルス属由来ペニシリナー
ゼ（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を、ペ
ニシリンＧを基質としてPHスタツト法〔ジヤーナ
ル フアーマシユウテイカル サイエンス、第61
巻第10号1954〜1958頁、1972年参照〕により測定
した。結果を下記第１表に示す。 ＜供試化合物＞ 化合物 １
剤及びこれを配合した抗菌性組成物に関する。 現在医療分野殊に伝染性疾患の治療に最もよく
知られ且つ広く用いられる抗生物質は、β−ラク
タム抗生物質即ち天然及び半合成のペニシリン類
とセフアロスポリン類である。之等β−ラクタム
抗生物質は、各種の病原性微生物に対しその細胞
壁合成阻害作用を示し、高い有用性を発揮できる
ものであるが、近年之等の抗菌活性が低下または
消失する場合が認められ、臨床面で期待される効
果が得られないという欠陥が指摘されている。こ
の抗菌活性の低下乃至消失は、対象とする微生物
の産生するβ−ラクタム分解酵素（β−ラクタマ
ーゼ）によつて上記β−ラクタム抗生物質のβ−
ラクタム環が開裂分解されることに起因すると認
識され、かかるβ−ラクタマーゼ産生菌（β−ラ
クタム抗生物質耐性菌）にも有効に作用し得る抗
生物質の研究開発が要望されている。 本発明者らは、上記要望に合致するべく耐性菌
の産生するβ−ラクタマーゼの活性を阻害し得る
物質を提供する観点から種々研究を重ねた。その
結果下記一般式（）で表わされる化合物が所望
のβ−ラクタマーゼ活性阻害作用を有すると共
に、これは公知のβ−ラクタム抗生物質との併用
によつて、之等の抗菌活性を相乗的に増強する作
用を有することを見い出した。本発明はかかる新
しい知見に基づいて完成されたものである。 即ち本発明は、一般式 〔式中Ｒは水素原子又は生体内で加水分解され
得るエステル形成残基を示す〕 で表わされる化合物又はその医薬として許容され
る塩を含有するβ−ラクタム抗生物質の抗菌活性
増強剤並びに上記化合物とβ−ラクタム抗生物質
とを含有する抗菌性組成物に係る。 本発明抗菌活性増強剤の有効成分とする上記一
般式（）で表わされる化合物は、強力なβ−ラ
クタマーゼ活性阻害作用を有するのみならず、公
知のβ−ラクタム抗生物質の有する抗菌活性を相
乗的に向上させる作用（増強作用）を有する点に
おいて特徴付けられる。従つてこれはβ−ラクタ
ム抗生物質との併用によつて、該抗生物質の抗菌
活性を顕著に向上せしめると共に、該抗生物質に
耐性を示す病原菌に対しても優れた抗菌活性を示
す。本発明はかかる従来見られない抗菌活性を具
備する抗菌性組成物をも提供するものである。 上記一般式（）で表わされる化合物は、β−
ラクタム抗生物質合成の中間体として公知であ
る。また、該化合物（）は、ペニシリンＧ耐性
スタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）に対して抗菌活性を
有しているが、大腸菌等のグラム陰性菌には十分
な抗菌活性を有していないことも知られている
〔（J.Med.Chem.，18，10，986〜991（1975年）〕。
しかし該化合物（）をβ−ラクタム抗生物質と
組み合わせて抗菌剤として使用した場合に、β−
ラクタム抗生物質の有する抗菌活性を相乗的に向
上させ得ることは全く知られていない。 上記一般式（）中Ｒで示される、生体内で加
水分解され得るエステル形成残基としては、従来
よりよく知られている通常の哺乳動物の血液又は
組織内で容易に加水分解され得る各種の基のいず
れでもよい。上記基としては代表的には、例えば
炭素数３〜８のアルカノイルオキシメチル基、炭
素数４〜９の１−（アルカノイルオキシ）エチル
基、炭素数５〜10の１−メチル−（アルカノイル
オキシ）エチル基、炭素数３〜６のアルコキシカ
ルボニルオキシメチル基、炭素数４〜７の１−
（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素
数５〜８の１−メチル−（アルコキシカルボニル
オキシ）エチル基、炭素数３〜９のＮ−（アルコ
キシカルボニル）アミノメチル基、炭素数４〜10
の１−〔Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ〕エ
チル基、３−フタリジル基、４−クロトノラクト
ニル基、γ−ブチロラクトン−４−イル基等を例
示できる。 本発明の抗菌活性増強剤は、上記一般式（）
で表わされる化合物又はその医薬として許容され
る塩例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩等を、有効成分として通常の製剤担体を
用いて経口又は非経口投与用剤型に調製すること
ができる。これは通常のβ−ラクタム抗生物質製
剤と共に投与することにより本発明所期のβ−ラ
クタマーゼ活性阻止作用及び抗生物質の抗菌作用
増強作用を奏し得る。また上記有効成分化合物
は、これを単独で通常のβ−ラクタム抗生物質製
剤中に配合して単一の抗生物質製剤の形態に調製
することもでき、この場合はかかる抗生物質製剤
の投与により、所期の抗菌活性増強作用を奏し得
る。 上記において本発明の増強剤もしくはその有効
成分化合物と併用され得る抗生物質としては、通
常のペニシリン類例えばアンピシリン、アモキシ
シリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシリナ
ム、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシ
リン、ピペラシリン、アパルシリン、メゾロシリ
ン等及び之等の塩類並びにセフアロスポリン類例
えばセフアロリジン、セフアロチン、セフアピリ
ン、セフアセトリル、セフアゾリン、セフアレキ
シン、セフアラジン等及びこれらの塩類等の各種
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して抗菌作用
を示すβ−ラクタム抗生物質を例示できる。之等
のうちでβ−ラクタマーゼにより加水分解され失
活するβ−ラクタマーゼ感受性の抗生物質は、上
記併用による効果が極めて顕著に認められること
から好適である。 上記抗生物質と本発明増強剤の併用割合は、抗
生物質の種類により異なり一定ではないが、通常
抗生物質１モルに対し、本発明増強剤の有効成分
化合物を約0.1〜10モル好ましくは約0.5〜５モル
とするのが好適である。 本発明増強剤もしくはその有効成分化合物を配
合して調製される抗生物質製剤の投与単位形態
は、通常の経口投与用剤例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤、トローチ剤、内
服液剤、懸濁剤等及び非経口投与用剤例えば静
注、筋注、皮下注等の水性もしくは懸濁注射剤、
用時溶解注射剤等でよい。之等製剤は、この分野
で慣用される通常の担体を用いて常法に従い製造
することができる。 上記製剤の１日当りの投与量は、適宜決定する
ことができ限定されるものではないが、通常経口
投与では、本発明増強剤有効成分化合物と抗生物
質との総量が約10〜200mg／Kg、非経口投与では
約１〜100mg／Kgとなる量を目安とするのが好ま
しい。 かくして本発明の抗菌活性増強剤は、β−ラク
タム抗生物質との併用によつて、該抗生物質の抗
菌作用を相乗的に増大せしめ得る。また上記増強
剤の有効成分化合物とβ−ラクタム抗生物質とを
配合した本発明の抗菌性組成物も同様に、配合さ
れたβ−ラクタム抗生物質の抗菌作用を顕著に向
上せしめ得る。従つて本発明抗菌性組成物は、こ
れに配合される抗生物質が従来用いられてきた各
種病原性微生物に起因する各種感染症の治療に利
用して、より一層優れた効果を奏し得ると共に、
上記抗生物質に耐性を有する微生物に起因し、該
抗生物質の単独投与では治瘉し得ない疾患に対し
ても優れた治療効果を奏し得る。上記本発明組成
物の適用可能な病原性微生物としては、バチルス
属、ストレプトコツカス属、クレブシーラ属、ヘ
モフイラス属、スタフイロコツカス属、サルモネ
ラ属、エシエリヒア属、シユードモナス属等に属
する各種のグラム陽性菌及グラム陰性菌が挙げら
れる。 以下本発明を更に詳しく説明するための実験例
を挙げる。 実験例 １ 本発明抗菌活性増強剤の有効成分である下式で
表わされる化合物のバチルス属由来ペニシリナー
ゼ（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を、ペ
ニシリンＧを基質としてPHスタツト法〔ジヤーナ
ル フアーマシユウテイカル サイエンス、第61
巻第10号1954〜1958頁、1972年参照〕により測定
した。結果を下記第１表に示す。 ＜供試化合物＞ 化合物 １
【表】
上記より本発明の有効成分化合物は、ペニシリ
ナーゼ活性阻害作用を有することが判る。また上
記化合物の、ペニシリナーゼ0.6単位を50％阻害
する濃度は２×10-4Mであつた。 実験例 ２ 上記実験例１で用いたと同一の化合物１、及び
アンピシリンの夫々単独での各種細菌に対する最
少発育阻止濃度（MIC）と共に、上記化合物１
の0.625μｇ／mlを併用した時のアンピシリンの各
種細菌に対するMICを、日本化学療法学会標準
法に従つて測定した。尚増菌用培地としてはトリ
プトソーヤブイヨン（ニツスイ）を用い、また感
受性測定用培地としては、ハート インフユージ
ヨンアガー（ニツスイ）を夫々用いた。結果を下
記第２表に示す。
ナーゼ活性阻害作用を有することが判る。また上
記化合物の、ペニシリナーゼ0.6単位を50％阻害
する濃度は２×10-4Mであつた。 実験例 ２ 上記実験例１で用いたと同一の化合物１、及び
アンピシリンの夫々単独での各種細菌に対する最
少発育阻止濃度（MIC）と共に、上記化合物１
の0.625μｇ／mlを併用した時のアンピシリンの各
種細菌に対するMICを、日本化学療法学会標準
法に従つて測定した。尚増菌用培地としてはトリ
プトソーヤブイヨン（ニツスイ）を用い、また感
受性測定用培地としては、ハート インフユージ
ヨンアガー（ニツスイ）を夫々用いた。結果を下
記第２表に示す。
【表】
上記第２表より化合物１とアンピシリンとの併
用時に顕著な相乗作用が認められることが判る。 実験例 ３ 上記実験例１で用いたと同一の化合物１、及び
セフアロリジンの夫々のMIC並びに上記化合物
１の20μｇ／mlを併用した時のセフアロリジンの
MICを、臨床分離大腸菌８種の夫々につき、上
記実験例２と同様にして測定した。その結果化合
物１単独投与時の上記大腸菌８種に対するMIC
は、いずれも＞50μｇ／mlであり、またセフアロ
リジン単独では12.5μｇ／mlであつたが、化合物
１の20μｇ／mlを併用した時のセフアロリジンの
MICは、1.56μｇ／mlとなり、上記化合物１とセ
フアロリジンとの併用による相乗効果が確認され
た。
用時に顕著な相乗作用が認められることが判る。 実験例 ３ 上記実験例１で用いたと同一の化合物１、及び
セフアロリジンの夫々のMIC並びに上記化合物
１の20μｇ／mlを併用した時のセフアロリジンの
MICを、臨床分離大腸菌８種の夫々につき、上
記実験例２と同様にして測定した。その結果化合
物１単独投与時の上記大腸菌８種に対するMIC
は、いずれも＞50μｇ／mlであり、またセフアロ
リジン単独では12.5μｇ／mlであつたが、化合物
１の20μｇ／mlを併用した時のセフアロリジンの
MICは、1.56μｇ／mlとなり、上記化合物１とセ
フアロリジンとの併用による相乗効果が確認され
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子又は生体内で加水分解され
得るエステル形成残基を示す〕 で表わされる化合物又はその医薬として許容され
る塩を含有するβ−ラクタム抗生物質の抗菌活性
増強剤。 ２ β−ラクタム抗生物質がアンピシリン、アモ
キシシリン及びセフアロリジンである特許請求の
範囲第１項に記載の抗菌活性増強剤。 ３ β−ラクタム抗生物質及び一般式 〔式中Ｒは水素原子又は生体内で加水分解され
得るエステル形成残基を示す〕 で表わされる化合物又はその医薬として許容され
る塩を含有する抗菌性組成物。 ４ β−ラクタム抗生物質がアンピシリン、アモ
キシシリン及びセフアロリジンである特許請求の
範囲第３項に記載の抗菌性組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4434381A JPS57158722A (en) | 1981-03-25 | 1981-03-25 | Antimicrobial activity enhancer and antimicrobial composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4434381A JPS57158722A (en) | 1981-03-25 | 1981-03-25 | Antimicrobial activity enhancer and antimicrobial composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57158722A JPS57158722A (en) | 1982-09-30 |
| JPH0243726B2 true JPH0243726B2 (ja) | 1990-10-01 |
Family
ID=12688861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4434381A Granted JPS57158722A (en) | 1981-03-25 | 1981-03-25 | Antimicrobial activity enhancer and antimicrobial composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57158722A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0481830U (ja) * | 1990-11-28 | 1992-07-16 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6143116A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-03-01 | Shionogi & Co Ltd | 細菌性感染症の治療および治療薬 |
| EP4659750A1 (en) * | 2023-02-02 | 2025-12-10 | Evopoint Biosciences Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ß-LACTAMASE INHIBITOR AND USE THEREOF |
-
1981
- 1981-03-25 JP JP4434381A patent/JPS57158722A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.MED.CHEM * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0481830U (ja) * | 1990-11-28 | 1992-07-16 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57158722A (en) | 1982-09-30 |
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