MC1350A1 - Compositions ayant des proprietes antibiotiques et un procede pour la preparation de ces compositions - Google Patents

Description

1

La présente invention concerne des compositions ayant des propriétés antibiotiques et un procédé pour la préparation de ces compositions. Elle concerne aussi l'utilisation de ces compositions.

On connait des peptides de formule générale

4 T 2 T * 1

IT R R1 0

R3-NH-CH-C0-

I

-NH-CH—C( (b)

l | OH

-NH—CH — P (I)

OH

n

•i dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle ou hydroxyméthyle ou un groupe mono-, di-ou tri-halogénométhyle; R représente le groupe caractéristique d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéines ou un groupe alcoyle inférieur ou hydrixy-(alcoyle inférieur) autre que le groupe caractéristique d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéines; R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur,

alcényle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur);

Z|.

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; n représente 2 ou 3; la configuration à

A

l'atome de carbone désigné par (a) est (R) quand R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène et la configuration à l'atome de carbone désigné par (b) est (L) quand R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces peptides et leurs sels pharmaceutiquement acceptables possèdent une activité antibactérienne.

On a maintenant trouvé selon la présente invention que les peptides de formule I ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables potentialisent l'activité d'antibiotiques.

La présente invention est basée sur cette découverte et elle concerne donc des compositions ayant des propriétés antibiotiques, ces compositions contenant un peptide de formule I ci-dessus ou un sel pharmaceuti-

quement acceptable d'un tel peptide et un antibiotique.

L'expression "alcoyle inférieur" est utilisée dans la présente description pour désigner un groupe alcoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui de préférence contient jusqu'à 8 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, etc.). Des exemples des groupes hydroxy-(alcoyle inférieur) mentionnés ci-dessus sont les groupes 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 4-hydro-xybutyle, etc. L'expression "cycloalcoyle inférieur" désigne un groupe cycloalcyle qui de préférence contient de 3 à 6 atomes de carbone (par exemple cyclopropyle, cy-clobutyle, etc.). L'expression "alcényle inférieur" désigne un groupe alcényle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui de préférence contient de 2 à 8 atomes de carbone (par exemple allyle, butényle, etc.). Des exemples de groupes aryle sont les groupes phényle, tolyle, etc., et des exemples de groupes aryl-(alcoyle inférieur) sont les groupes benzyle, phénétyle, etc. Le terme "halogéno" veut dire fluoro, chloro, bromo ou iodo, des exemples des groupes halogénométhyle mentionnés ci-dessus étant des groupes chlorométhyle, dichlorométhyle, trifluorométhyle, etc. L'expression "groupe caractéristique" d'un alpha-amino acide du type qu'on trouve normalement dans les protéines désigne le résidu R dans un alpha-amino-acide naturel de formule générale

R

t

H2N-CH-C00H

qui est du type normalement présent dans les protéines. Ainsi, par exemple, si 1'alpha-amino-acide est de la glycine, alors R représente un atome d'hydrogène et si 1'alpha-amino-acide est de l'alanine, alors R représente le groupe méthyle. De plus, par exemple, dans la méthio-nine, R représente le groupe 2-méthylthioéthyle, dans la sérine R représente le groupe hydroxyméthyle et dans

3

la tyrosine R représente le groupe £-hydroxybenzyle„ R peut aussi représenter un résidu qui est lié à l'atome d'azote du groupe amino (avec perte d'un des atomes d'hydrogène fixés sur lui) pour former un noyau contenant 5 de l'azote comme dans la proline.

1

Quand R dans la formule I représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, la configuration à l'atome de carbone désigné par (a) est (R); c'est-à-dire la configuration qui serait obtenue en remplaçant le 10 groupe carboxyle d'un alpha-amino-acide existant dans la nature par une portion phosphore.

Il y a lieu de noter que les groupes repré-2

sentées par R dans la formule I ci-dessus peuvent ê-tre identiques ou différents.

15 Des peptines préférés de formule I ci-dessus sont ceux dans lesquels R represente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ainsi que ceux dans lesquels les R représentent le groupe caractéristique d'un al-pha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les 20 protéines ou un groupe alcoyle inférieur autre que le groupe caractéristique d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéines. On préfè-

•3

re aussi les peptides de formule I dans lesquels R représente un groupe alcoyle inférieur, spécialement le 25 groupe méthyle.

Des exemples de peptides de formule I ci-dessus sont les suivants :

acide (1R)-1-(N-sarcosyl-glycyl-L-alanylamino)-éthyl-phosphonique,

30 acide (iR)-l-(N-sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-

éthyl-phosphonique,

acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-méthionyl-L-alanyla-mino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-histidyl-L-alanyla-35 mino)-éthyl-phosphonique,

acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-séryl-L-alanylamino)-éthyl-phosphonique,

acide (1R)-1-(N- sarcosyl-L-tyrosyl-L-alanylamino) éthyl-phosphonique,

acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-arginyl-L-alanylamino) éthyl-phosphonique,

acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L^alanyl-L-arginylamino) éthyl-phosphonique,

acide (1R)-1-(N-sarco syl-L-alanyl-L-sérylamino)-éthyl-phosphonique,

acide (1R)-1-N-sarcosyl-L-alanyl-L-histidylamino) éthyl-phosphonique,

acide (N-sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-méthylphosphonique,

acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-alanyla-mino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-alanyl-L-norvalya-mino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-1-(N-sarco syl-L-norvalyl-L-norvalyl-amino)-éthylpho sphonique,

acide (1R)-l-(N-sarcosyl-L-arginyl-L-arginyla-mino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-l-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-arginyla-mino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-glycyl-L-norvalyla-mino)-éthylphosphonique,

acide (iR)-l-(N-sarcosyl-L-arginyl-L-norvalyla-mino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-l-(N-sarcosyl-L-valyl-L-norvalyla-mino)-éthylphosphonique,

acide (1 R)-1-(N-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique,

5

5

acide (N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-méthylphosponique,

acide (1R)-1-(N-méthyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique,

acide (IR)-l-(N-éthyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl-

amino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-1-(N-propyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-éthylpho sphonique,

acide (1R)-1-(N-allyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl-

alanylamino)-éthylphosphonique,

acide (lR)-l-(N-"benzyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-1-(N-phényl-glycyl-L-alanyl-L-alanyla-20 mino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-1-(N-méthyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-éthylphosphonique,

acide (IR)-l-(N-méthyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique,

25 acide (iR)-l-(N-méthyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-

norvalylamino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-l-(N-sarcosyl-L-valvyl-L-valvyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique et acide (1R)-1-(N-méthyl-L-valyl-L-valyl-N-nor-30 valyl-L-norvalyl-amino)-éthylpho sphonique.

Parmi les peptides mentionnés ci-dessus, on préfère l'acide ( 1R)-l-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylarr^r no)-éthylphosphonique. /

15

10

amino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-1-(N-n-hexyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphotphonique,

acide (lR)-l-(N-cyclopropyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique,

acide (1R)-1-(N-tert-butyl-glycyl-L-alanyl-L-

Les sels pharmaceutiquement acceptables des peptides de formule I sont formés avec des acides forts pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.) et des bases (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde, de potassium, etc.).

Le constituant antibiotique des compositions fournies par la présente invention est de préférence un antibiotique bêta-lactame tel qu'une pénicilline, une céphalosporine ou un antibiotique bêta-lactame monocyclique.

Des exemples de pénicillines qui peuvent être présentes dans les compositions selon la présente invention sont 1'ampicilline, la carbénicilline, la pénicilline G, la sulbénicilline, le mécillinam, le pivmécillinam, la phénéthicilline, la méthicilline, la propicilline, la ticarcilline, l'amoxycilline, la pipéracilline, etc.

Des exemples de céphalosporines qui peuvent être présentes dans les compositions selon la présente invention sont la céphalexine, la céphazoline, la céfoxiti-ne, la céphradine, la cefsulodine, le céphamandole, la céphaloridine, la céphaloglycine, la céfatrizine, le cé-facétrile, la céfuroxime, le céfaclor, la céfotaxime, la céfazédone, etc. On préfère le céphalexine.

D'autres antibiotiques qui peuvent être présents comme constituant antibiotique des compositions fournies par la présente invention comprennent la D-cylosérine, la rifampicine, le phosphonomycine, la gentamycine, la vancomycine, la kanamycine, etc.

Les antibiotiques dont il est question ci-dessus sont des substances connues et peuvent être obtenus par des procédés en eux-mêmes connus.

Le rapport en poids du peptide de formule I ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables à l'antibioti

7

que dans les compositions fournies par la présente invention peut varier entre de larges limites. En général, les compositions peuvent contenir le peptide ou son sel pharmaceutiquement acceptable et l'antibiotique dans un rapport compris entre 1:100 et 100:1, de préférence dans un rapport compris entre 1:64 et 64:1 et spécialement dans un rapport compris entre 1:16 et 16:1.

Le procédé fourni par la présente invention pour la préparation des compositions décrites ci-dessus comporte le mélange d'un peptide de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel peptide avec un antibiotique tel que mentionné ci-dessus.

Le procédé fourni par la présente invention peut être mis en oeuvre d'une manière en elle-même connue. Selon un aspect préféré du procédé, le peptide de formule I ou son sel pharmaceutiquement acceptable et l'antibiotique sont utilisés dans un rapport en poids compris entre 1:100 et 100:1, spécialement dans un rapport en poids compris entre 1:64 et 64:1 et plus spécialement dans un rapport en poids compris entre 1:16 et 16:1.

Les compositions fournies par la présente invention sont actives contre un large éventail de bactéries gram-positives et gram-négatives telles que, par exemple, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae et Klebsiella aerogenes. Elles sont donc utilisables pour la prévention et le traitement d'un large éventail d'infections bactériennes. Les compositions fournies par la présente invention peuvent être administrées par voie orale ou parentérale.

L'activité in vitro des compositions fournies par la présente invention peut être démontrée comme suit:

Des mélanges du peptide de formule I et de l'antibiotique sont préparés en solutions concentrées dans les rapports désirés. On effectue ensuite des dilutions

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de manière à obtenir un éventail acceptable de concentrations totales des mélanges. On mélange des portions ali-quotes des dilutions avec une gélose nutritive appropriée dans des boîtes de pétri et on laisse la gélose se pren-5 dre en masse. On prépare des groupes similaires de boi tes en utilisant une gélose nutritive contenant le peptide seulement et l'antibiotique seulement. On inocule ensuite les organismes d'expérimentation sur la surface de la gélose en utilisant un dispositif d'inoculation 10 à points multiples. On conserve ensuite les boîtes à

37°C pendant 24 heures, après quoi on lit les concentrations inhibitrices minimales (M.I.C.) et on calcule les indices fractionnaires de concentration inhibitrice (F.I.C.). Les résultats obtenus en utilisant des pep-15 tides représentatifs de formule I, à savoir l'acide

(1R)-l-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylpho sphonique et l'acide (iR)-l-(N-méthyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique, et des antibiotiques représentatifs, à savoir la céphalexine et 20 la D-cyclosérine, sont donnés dans les Tableaux I et

II ci-après.

Tableau I

Activité de mélanges de l'antibiotique céphalexine avec le peptide acide (IR)-l-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl-25 amino)-éthylphosphonique contre Proteus mirabilis,Sta-phylococcus aureus, Streptococcus faecalis et Streptococcus pyogenes

Organisme C-M-1" Os/om^) Rapport Peptide Antibio- K-

seulement tique seu- l'anti lement biotique

Indice C.F.I

P.mirabilis >""128 22,6 1,3+2,7 1:2 S. aureus >128 45,2 5,3+10,7 1:2 S.faecalis 90,5 128 5,3+10,7 1:2 S.pyogenes 90,5 11,3 0,17+0,33 1:2

< 0,13

< 0,28 0,14 0,03

S

Tableau II

Activité de mélanges de l'antibiotique céphalexine avec le peptide acide (IR)-l-(N-méthyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique contre Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes et Streptococcus faecalis

Organisme C.M.I. (yug/cm )

Peptide Antibio-seule- tique Mélan-ment seule- ge ment

Rapport du peptide à 1'antibiotique

Indice C.F.I.

S. aureus >64 64 5,3+10,7

1 :2

<^0,25

S. pyogenes >64 8 0,33+0,66

1:2

< 0,088

S. faecalis 2 128 0,7+1,3

1 :2

0,36

Tableau III

Activité de mélanges de l'antibiotique D-cyclosérine avec le peptide acide (iR)-l-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique contre Escherichia coli, Staphylococcus aureus et Streptococcus dysgalactiae n . C.M.I. ( iig/crsP) Organisme v

Peptide Antibioti-seule- que seule- n ment ment lanSe

Rapport du peptide à 1'antibiotique

Indice C.F.I.

E. coli 2 32 1

1:1

0,27

S. aureus >128 16 2

1:1

< 0,07

S.agalactiae 45,2 90,5 2

1:1

0,03

S.dysgalac- 0 e 10g

1:1

0,36

tiae

L'activité in vivo des compositions fournies par la présente invention peut être démontrée comme suit:

Des souris sont infectées par voie intra-péri-tonéale avec 5 à 10 fois la dose de l'organisme j^i-

10

fectant. A des intervalles de temps prédéterminés après l'infection, on administre à des groupes de souris par voie sous-cutanée des doses échelonnées de l'antibiotique, du peptide et de divers mélanges des deux. On note le nombre de souris survivantes lors de chaque traitement pendant 7 jours après l'infection et on calcule la dose empêchant la mort de 50% des souris (DC^q). L'indice de concentration fractionnaire inhibitrice (C.F.I.) pour un mélange d'antibiotique et de peptide est calculé de la manière normale. Les résultats obtenus en utilisant l'acide (1R)-1-(N-sarco syl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique comme exemple d'un peptide de formule I et la céphalexine ou la D-cyclosérine comme antibiotique sont donnés dans les Tableaux IV et V ci-après:

Tableau IV

Activité chimiothérapeutique (DC^q mg/kg par voie sous-

cutanée) de mélanges de l'antibiotique céphalexine avec le peptide acide (1R)-l-(N-sarcosyl-L-norvanyl-L-norvalylami-no)-éthylphosphonique contre des infections bactériennes chez les souris

Organisme DCj-q infectant peptlde seulement

DC50 C50 antibio- mélange tique seulement

Rapport Indice du pep- C.F.I. tide à 1'antibiotique

K.aerogenes 18,3

9,3

2,3 + 2,3

1:1

0,38

S.faecalis 1,9

> 200

<0,35+ <0,35

1:1

< 0,18

Ps aerugin-

46,6+46,6

<0,46

osa >200

> 200

1 :1

P.mirabilis >200

20,3

9,3 + 9,3

1:1

< 0,50

S.pyogenes 70,7

2,7

1,3 + 1,3

1:1

0,50

E.coli 1,4

5,3

0,5 + 0,5

1 :1

0,42

S.aureus > 200

32,5

5,6 + 5,6

1 :1

0,20

11

Tableau V

Activité chimiothérapeutique (DC^q mg/kg par voie sous-

cutanée) de mélanges de l'antibiotique D-cyclosérine avec le peptide acide (iR)-l-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique contre des infections bactériennes ches les souris

Organisme DC^q infectant peptide seulement

DC50 antibiotique s eu lement dc50

Mélange

Rapport du peptide à 1'antibiotique

Indice C.F.I.

E. coli 1,1

28

0,4+0,4

1 :1

0,39

K.aerogenes 30

42

4,1+4,1

1 :1

0,23

P.mirabilis 200

200

31 + 31

1:1

0,31

Ps .aeruginosa 300

61

7,5+ 7,5

1 :1

0,15

S.faecalis 1,8

123

0,6 + 0,6

1:1

0,34

S. pyogenes 67

200

19 + 19

1:1

0,38

S.agalactiae 194

300

27 + 27

1:1

0,23

S.dysgalactiae 194

141

12 + 12

1:1

0,15

Les compositions fournies par la présente invention peuvent être administrées sous la forme de préparations pharmaceutiques. Ces préparations font aussi partie de la présente invention et comprennent un peptide de formule I ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel peptide, un antibiotique et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Le véhicule pharmaceutiquement acceptable présent dans les préparations pharmaceutiques fournies par la présente invention peut être n'importe quel véhicule solide ou liquide qui est compatible avec les peptides de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et avec l'antibiotique particulier et qui convient pour administration thérapeutique. Le véhicule peut être une matière organique ou inorganique convenable pour

administration entérique (par exemple orale) ou paren-térale. Des exemples de tels véhicules sont l'eau, la gélatine, le lactose, des amidons, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, la gomme arabique, des polyalcoylène-glycols et la vaseline.

Les préparations pharmaceutiques peuvent être préparées d'une manière en elle-même connue.

Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentées sous une forme solide (par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, de suppositoires ou de capsules) ou sous une forme liquide (par exemple sous la forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques comme à une stérilisation et peuvent contenir des adjuvants tels que des préservateurs, des stabilisants ,des agents mouillants, des agents émulsionnants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Quand on utilise un tampon, le pH de la préparation variera évidemment dans un intervalle qui est bien connu dans la pratique pharmaceutique.

La quantité de peptide de formule I ou de son sel pharmaceutiquement acceptable et la quantité d'antibiotique présentes dans les préparations pharmaceutiques fournies par la présente invention varieront entre de larges limites en fonction de facteurs tels que le peptide particulier ou son sel choisi, l'antibiotique particulier choisi, la voie d'administration et l'infection à traiter. Par exemple, une dose journalière pour administration orale peut être comprise entre 750 mg et 1500 mg d'un mélange des ingrédients actifs (c'est-à-dire un peptide de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce peptide et un antibiotique). Pour l'administration parentérale, une dose journalière peut être comprise entre 200 et 2000 mg environ d'un mélange d'ingrédients actifs. On comprendra que, naturellement,

13

les doses journalières peuvent être administrées en une seule fois ou en doses divisées et que l'on peut faire varier vers le haut ou vers le bas les doses mentionnées plus haut en fonction des besoins individuels et des exi gences d'une situation particulière comme déterminé par le médecin traitant.

Les exemples suivants illustrent les préparations pharmaceutiques fournies par la présente invention

Exemple 1

On prépare des capsules en gélatine dure contenant les ingrédients suivants :

Ingrédient Par capsule

Acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique 250,0 mg

Céphalexine 25,0 mg

Amidon de maïs 21,0 mg

Dioctyl suifosuccinate de sodium 0,5 mg

Acide stéarique 3,5 mg

Poids total 300,0 mg

L'acide (1R)-1~(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique est granulé avec un empois à 10% d'amidon de mais contenant du dioctyl sulfosuccinate de sodium. Le granulé humide est séché, passé à travers un tamis, mélangé avec le céphalexine et l'acide stéarique (préalablement tamisés). On utilise le mélange résultant pour remplissage de capsules en gélatine dure.

Exemple 2

On prépare des capsules en gélatine dure contenant les ingrédients suivants :

Ingrédient Par capsule

Acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique 125,0 mg

Céphalexine 125,0 mg

Amidon de maïs 20,0 mg

Cellulose microcristalline 34,0 mf

14

Dioctyl sulfosuccinate de sodium 0,5 mg

Acide stéarique 5,5 mg

Poids total 310,0 mg

On effectue la préparation de ces capsules d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à ceci près que la cellulose microcristalline est mélangée avec les autres ingrédients avant 1'encapsulation.

Exemple 3

Un mélange en poudre pour préparer une suspension pour injection contient les ingrédients suivants : Mécillinam 100,0 mg

Acide (1R)-l-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique 100,0 mg

Citrate de sodium 40,0 mg

On "broie individuellement les ingrédients précédents et ensuite on les mélange soigneusement ensemble. On introduit le mélange dans des récipients appropriés dans des conditions stériles et on ferme hermétiquement les récipients.

Afin de préparer une suspension pour injection

3

on dissout le mélangé en poudre ci-dessus dans 2 cm d'eau pour injection.

Exemple 4

On prépare des capsules en gélatine dure contenant les ingrédients suivants :

Ingrédient Par capsule

Acide (1R)-l-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino-éthylphosphonique 100,0 mg

D-cyclosérine 100,0 mg

Oxyde de magnésium 35,0 mg

Polyvinylpyrrolidonè 5,0 mg

Stéarate de magnésium 10,0 mg

Poids total

250,0 mg

L'acide (iR)-l-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-nor-

15

valylamino)-éthylphosphonique est granulé avec la poly-vinylpyrrolidone, l'oxyde de magnésium et l'eau. Le granulé humide est séché, passé à travers un tamis, mélangé avec la D-cyclosérine et le stéarate de magnésium (préalablement tamisée) et on utilise le mélange pour le remplissage de capsules en gélatine dure.

Exemple 5

On prépare une solution pour injection en dissolvant 200 mg de D-cyclosérine séchée par congélation et 200 mg d'acide (1R)-l-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norval-ylamino)-éthylphosphonique séché par congélation dans une solution tampon stérile (pH 6-7) et en soumettant ensuite la solution résultante à une filtration stérile et à un séchage par congélation dans des conditions aseptiques. Avant utilisation, la matière séchée par congé-lation est reconstituée avec 10 cm de tampon. Un tampon approprié contient les ingrédients suivants :

Chlorure de sodium 8,3 mg

Acide acétique glacial 1,0 mg

Hydroxyde de sodium, q.s.pour pH 4,5

3

Eau pour injection, complément à 1,00 cm

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1) Un procédé pour la préparation de compositions contenant un peptide de formule générale

   R

   4

   R -NH-CH-CO

   R

   NH-CH-CO (b)

   R1 0

   I

   OH

   NH-CH-P (a)

   /

   \

   (I)

   OH

   n dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle ou hydroxyméthyle ou un groupe mono-, di-

   2

   ou trihalogénométhyle; R représente le groupe caractéristique d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéines ou un groupe alcoyle inférieur ou hydroxy-(alcoyle inférieur) autre que le groupe caractéristique d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéines; R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle infé-

   .Il x rieur); R représente un atome d'hydrogéné ou un groupe alcoyle inférieur; n représente 2 ou 3; la configuration à l'atome de carbone désigné par (a) est (R) quand

   «1

   R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène et la configuration à l'atome de carbone désigné par (b) est (L) quand R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel peptide, et un antibiotique, procédé selon lequel on mélange le peptide de formule I ou son sel avec un antibiotique, et, si on le désire, un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

   2) Un procédé selon la revendication 1, caracté-

   1

   risé en ce que R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle.

   3) Un procédé selon l'une des revendications 1 ou

   17

   2

   2, caractérisé en ce que R représente le groupe caractéristique d'un alpha-amino-acide du type qu'on trouve normalement dans les protéines ou un groupe alcoyle inférieur autre que le groupe caractéristique d'un alpha-a-

   5 mino-acide du type qu'on trouve normalement dans les pro téines .

   4) Un procédé selon l'une des revendications 1 à

   3

   3, caractérisé en ce que R représente un groupe alcoyle inférieur.

   10 3) Un procédé selon l'une des revendications 1 à 4,

   caractérisé en ce que le peptide est l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique.

   6) Un procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'antibiotique est un antibiotique

   15 bêta-lactame.

   7) Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'antibiotique bêta-lactame est une pénicilline, une céphalosporine et un antibiotique bêta-lactame monocyclique.

   20 8) Un procédé selon la revendication 7, caractérisé

   en ce que la pénicilline est de 1'ampicilline,de la car-bénicilline, de la pénicilline G, de la sulbénicilline, du mécillinam, du pivmécillinam, de la phénéthicilline, de la méthicilline, de la propicilline, de la ticarcilli-25 ne, de 1'amoxycilline ou de la pipéracilline.

   9) Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la céphalosporine est de la céphalexine, de la céphazoline, de la céfoxitine, de la céphradine, de la cefsulodine, du céphamandole, de la céphaloridine, de la

   30 céphaglycine, de la céfatrizine, du céfacétrile, de la céfuroxime, du céfactor, de la céfotaxime ou de la céfa-zédone.

   10) Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'antibiotique est

   35 de la D-cyclosérine, de la rifampicine, de la phosphono-mycine, de la gentamycine, de la vancomycine ou de la ka-namycine.