JPH0244450B2 - Binka*arukaroidoseizai - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ビンカ・アルカロイドとは、一般に、インドー
ル―ジヒドロインドール２量体化合物である。植
物であるビンカ・ロゼア（Vinca rosea）の葉か
ら得られるアルカロイドのうちの２種、ビンクリ
スチン（VCR）およびビンブラスチン（VLB）
は、ヒトの白血病および関連新生物の治療用に販
売されている。もう１つの化合物であるビンデシ
ン（VDS）は、ビンブラスチンのアミド誘導体
であり、ヨーロツパ諸国に於てはヒトの新生物疾
患治療用に販売されており、アメリカ合衆国では
臨床試験の段階である。上記の３種の薬物は、ア
メリカ合衆国特許No.3205220（ビンクリスチン）、
3097137（ビンブラスチン）および4203898（ビンデ
シン）に記載されている。これらの薬物を感受性
新生物を宿した患者に静脈内投与する。これまで
に使われてきた通常の医薬用製剤は硫酸塩の凍結
乾燥品をバイアルに入れたものであり、これを使
用前に再構成（再溶解）していた。この硫酸塩は
理論量の硫酸をアルカロイドの遊離塩基の溶液に
加えることにより製造する。しかし、ビンデシン
の場合は、常法で硫酸塩を製造すると不安定であ
るのでアメリカ合衆国特許No.4259242に開示され
ている特別の硫酸塩を用いて凍結乾燥製剤を製造
する。

研究者および医療従事者は、永い間、使用が簡
便なビンクリスチンおよびその他のビンカ・アル
カロイドの溶液の出現を望んできた。それは第１
に、凍結乾燥製品を不適当に再溶解した場合、時
として空中に浮遊する飛沫が発生し、それが静脈
注射用溶液を調製する病院従業員に有害なものと
なり得るからである。ビンクリスチンは非常に強
力な腫瘍細胞崩壊薬であり、本薬物との接触はで
きるだけ回避するのが望ましい。また、いかなる
細胞崩壊薬、特にビンクリスチン、とも接触を回
避するのが望ましい。更には、重大な問題が常に
凍結乾燥製剤を再溶解する時点で起こるからであ
る。即ち、希釈剤の使用量が適当でなかつたり、
バイアルの大きさが違うために薬物の量を誤つた
りすることである。ビンカ・アルカロイドは毒性
量と治療量の差が非常に小さく、静脈注射の濃度
の誤りにより引き起こされるビンクリスチンの不
慮の用量過剰が文献的に記録されている（例え
ば、Journal of Pediatrics，89，671（1976）；
Cancer Chemotherapy Reports，55，525
（1972）；Journal of Pediatrics，90，1042
（1977）参照）。

凍結乾燥した硫酸ビンクリスチンの別の不利な
点は、個々人について投与量を計算する方法にあ
る。硫酸ビンクリスチンは整数のミリグラム量
（即ち、１mgおよび５mgバイアル）の形で供され
る。投与量は通常、子供については体表面積１m²
当り２mg、大人については体表面積１m²当り1.4
mgとして計算するので、実際の投与量は通常、小
数点以下の有るミリグラム量となり、従つて、バ
イアル内容物の１部分だけを使うことになる。更
に繰り返して述べるが、ビンクリスチンの毒性量
と有効量の差は小さい。通常ヒトの治療用の投与
量はこのようにして計算されるので、治療後には
過剰量分の再溶解されたビンクリスチンが幾らか
残るのが常である。この問題は、毎日ビンクリス
チンを使用し、１人の患者で残つたビンクリスチ
ンを次の患者に適用できる大規模な癌病院ではそ
れほど深刻ではない。しかし、再溶解したビンク
リスチンの推奨有効期間は冷蔵温度下で14日間で
ある。従つて、多くの場合、再溶解した凍結乾燥
ビンクリスチンの過剰量分のうち14日間の期間を
超えたものを廃棄する必要が生じる。ビンクリス
チンは非常に高価な薬物であるので、廃棄しなけ
ればならない分だけ癌病院を維持するための全経
費がかさむことになる。

再溶解された凍結乾燥ビンクリスチン（保存剤
としてベンジルアルコールを含有する0.9％塩化
ナトリウム水溶液で再溶解）に経時的に認められ
る物理的変化は、一般的な溶液の濁り、次いで、
沈澱の出現である。

再溶解したビンクリスチン製剤に関する更に別
の問題点は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を
添加する必要があることである。一般的に、ビン
クリスチンの溶液は加熱滅菌はできないが過に
より滅菌できる。しかし、たとえ過により滅菌
したとしても、凍結乾燥物を再溶解するのに用い
る希釈剤中や、予め滅菌した液体の入つた開封し
たバイアル中にも空気からの汚染が有るために保
存剤を入れなければならない。さもなくば、過剰
分は直ちに廃棄せねばならず、最大推奨期間の14
日間すらも保存できない。

硫酸ビンブラスチンおよび硫酸ビンデシンは共
に、ビンクリスチン中に存在するＮ―ホルミル官
能基の代わりにそれよりも反応性の低いＮ―メチ
ル基を含有するので、再溶解物質の推奨安定期間
30日間が示すとおり安定性の問題はそれほど深刻
ではないが、これらの再溶解溶液は同様の問題点
と考慮すべき点を有している。

本発明により細胞崩壊作用性ビンカ・アルカロ
イドの安定で使用が簡便な静脈注射用溶液を提供
する。本発明製剤を用いれば、病院従業員と薬物
の接触は最小限となり、用いられる全ての大きさ
のバイアルおよび注射器について単一の溶液強度
を用いるため再溶解の時点での誤りを回避するこ
とができる。

特に、本発明によれば、少なくともビンカ２量
体の製薬上許容される塩、ポリオール、製剤のPH
を3.0乃至5.0に維持するだけの酢酸緩衝液および
保存剤から成る水性製剤が安定な細胞崩壊性剤と
して有効である。

本発明は特に、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビン
ブラスチンおよび硫酸ビンデシンなどのビンカ２
量体の安定で使用が簡便な溶液の製造に適用でき
る。本発明は細胞崩壊作用薬として現在臨床試験
の段階にあるかまたはまもなく臨床試験に入るあ
る特定のビンカ２量体の安定で使用簡便な溶液を
製造するのにも有用である。まもなく臨床試験に
入る化合物としては、硫酸4′―デオキシ―１―ホ
ルミルロイロシジンおよびロイロホルミンがあ
る。本発明はまた、臨床上の用途はまだ決まつて
いないが将来臨床上有用な細胞崩壊作用薬として
販売され得る他のビンカ２量体の安定で使用が簡
便な溶液をも提供し得る。

ビンクリスチンまたは4′―デオキシ―１―ホル
ミルロイロシジンなどのＮ―ホルミルビンカ２量
体は、更に別の機構、即ちビンブラスチンまたは
ビンデシンには存在しないＮ―ホルミル基を失う
ことにより分解するので、本発明の安定化製剤が
より好適であり、また有用である。

硫酸塩以外の製薬上許容される塩、例えばリン
酸塩などを本発明の安定な溶液中で用いてもよい
が、硫酸塩が望ましい。製薬上許容される塩とは
温血動物の化学療法上有用な塩である。アルカロ
イドは通常、およそ0.01〜2.0mg／ml、好ましく
は0.1〜1.0mg／mlの濃度で製剤中に存在する。

上記の細胞崩壊作用性ビンカ２量体の安定で使
用が簡便な溶液に有用なポリオールとは、一般
に、マンニトールおよびソルビトールなどの糖か
らの誘導体、または、ラクトースおよびスクロー
スなどの糖そのものである。他の有用なポリオー
ルが当業者に知られている。ラクトースおよび特
にマンニトールが本発明で用いられる好ましいポ
リオールである。ポリオールは、製剤中に普通お
よそ10〜100mg／ml存在する。

上記の安定な溶液中で利用される酢酸緩衝系は
PHを3.0〜5.0の範囲内に維持する。好ましいPH範
囲は個々のビンカ・アルカロイドにより変化す
る。硫酸ビンクリスチンの場合は、4.4〜4.8のPH
範囲が好ましい。硫酸ビンブラスチンの場合は
3.8〜4.2、硫酸ビンデシンの場合は3.0〜3.6、特
に3.2〜3.4のPH範囲が好ましい。緩衝液系のモル
濃度は、およそ0.0005M〜0.02M、好ましくは
0.002〜0.01Mの範囲内が用いられる。酢酸塩：
ビンカ２量体のモル比は、好ましくはおよそ20：
１かそれ未満である。硫酸ビンデシンの場合、当
業者に知られているように、3.6以下のPHでは緩
衝液は酢酸だけから成り、酢酸塩は用いない。PH
3.0では酢酸の濃度は0.06Mに近づくが、好まし
いPH範囲の3.2〜3.4ではおよそ0.02〜0.01Mとな
る。酢酸緩衝液の安定効果は、１つにはバイアル
のガラスまたは栓から浸出するアルカリのために
溶液のPHが変化するのを防ぐことと、アルカロイ
ドの分解により引き起こされるPHの変化による分
解を防ぐことである。

一般的に、ビンカ２量体の溶液中で試験された
保存剤は、力価、透明度および製薬上のエレガン
スに有害に働くが、この内でパラベンエステル
（メチルおよびプロピル）は上記のパラメーター
に殆んど影響しないので好ましい。これらのパラ
ベン類は単独でまたは合せて普通は全量１〜２
mg／ml用いるとよい。他の強力な保存剤として
は、ベンジルアルコール、フエノールまたはｍ―
クレゾールがある。本発明で製造する液体製剤は
過により滅菌する。

上記のアルカロイドの滅菌した安定溶液中に存
在する成分について更に述べると、塩素イオンは
種々の細胞崩壊作用性ビンカ２量体に有害に働く
のでその濃度を最小にしなければならない。

本発明を更に例示するために、以下に実施例を
示すが、これにより限定されるわけではない。

実施例 １ 硫酸ビンクリスチンの安定で使用が簡便な溶液
を次のようにして調製する。１mg用バイアルは硫
酸ビンクリスチン１mg、メチルパラベン1.3mg、
プロピルパラベン0.2mg、マンニトール100mg、
0.2M酢酸溶液0.0255ml、0.2M酢酸ナトリウム
0.0245mlおよび全量を１mlとするだけの水を含有
する。薬物２mgまたは５mgを含有するバイアル
は、薬物の量の多さに比例して同様に調製する。
このようにして調製した溶液を過により滅菌
し、適切な容積の適当なガラス性バイアル中に入
れる。このバイアルは、適当な栓で密封する前に
窒素などの不活性ガス置換を実施するとよい。

または、予め容積の定まつた皮下用注射器を
過滅菌した溶液で満たせば、即座に注射もできる
使用が簡便な溶液を得る。予め満たされた注射器
を用いれば、バイアルの内容物を空の注射器に移
す必要がなくなることから患者または病院もしく
は医薬従事者にとつて被曝の機会が更に減少する
ことになる。理想的には注射器に目盛りを付け使
い捨てとするべきである。

実施例 ２ 硫酸ビンブラスチンの安定で使用が簡便な溶液
の１例として以下の如き含有成分を示す。10mg用
バイアル中に、硫酸ビンブラスチン10mg、メチル
パラベン13mg、プロピルパラベン２mg、マンニト
ール1000mg、0.2M酢酸溶液0.41ml、0.2M酢酸ナ
トリウム溶液0.09mlおよび全量を10mlとするだけ
の水を含有する。このバイアルを上記の実施例１
に記載したのと同様にして処理する。前述の皮下
用注射器をビンブラスチン溶液で満たしてもよ
い。

実施例 ３ 硫酸ビンデシンの安定で使用が簡便な溶液の１
例として以下の如き含有量を示す。５mg用バイア
ルまたは注射器に対して、硫酸ビンデシン５mg、
メチルパラベン6.5mg、プロピルパラベン１mg、
マンニトール500mg、0.2M酢酸溶液0.25mlおよび
全量を５mlとするだけの水を含む。この溶液で前
述の如くバイアルまたは注射器を満たして用いて
もよい。

実施例 ４ 上記のタイプの使用が簡便な製剤は、薬局に配
置されるまでの期間および妥当な陳列期間、安定
でなければならない。本発明に従つて製造した硫
酸ビンクリスチン製剤は、５℃で１年間医薬用と
して物理的に化学的に許容し得る状態にある。

本発明製剤は、分析的高速液体クロマトグラフ
イーおよび薄層クロマトグラフイーを用いてビン
クリスチンの含有量と質を決定することによりそ
の安定性を評価した。例えば、３ロツトの製剤化
した硫酸ビンクリスチンは、５℃で約９ケ月間保
存したのちで最初の濃度の94〜99％が残つてい
た。これら３ロツト中には以下の成分が含まれて
いた。硫酸ビンクリスチン溶液１mg／ml、メチル
パラベン溶液1.3mg／ml、プロピルパラベン溶液
0.2mg／ml、マンニトール溶液100mg／ml、溶液１
ml当り0.2M酢酸溶液0.0255ml、溶液１ml当り
0.2M酢酸ナトリウム溶液0.0245mlおよび定容積
にするだけの水を含有していた。この溶液を過
により滅菌し、コハクタイプ１酸処理バイアル中
に入れたのち、テフロン （Teflon）被覆、グ
レイブチル（gray−butyl）栓またはステルミ632
（Stelmi632）栓で蓋をした（テフロン とはE.I.
dupont de Nemours＆Co.，Inc.のポリテトラフ
ルオロエチレン樹脂および製品に対する登録商標
である。）溶液の最終PHは約4.6である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくともビンカ２量体の製薬上許容される
   塩、糖または糖からの誘導体のポリオールおよび
   製剤のPHを3.0及至5.0に維持するための酢酸緩衝
   液から成る安定化された水性製剤。 ２ ビンカ２量体がビンクリスチン、ビンブラス
   チン、ビンデシン、4′―デオキシ―１―ホルミル
   ロイロシジンまたはロイロホルミンである特許請
   求の範囲１記載の製剤。 ３ 酢酸緩衝液が製剤のPHを3.5及至5.0に維持し
   うるものである特許請求の範囲１記載の製剤。 ４ ビンカ２量体の塩がビンクリスチンの塩であ
   る特許請求の範囲１記載の製剤。 ５ 酢酸緩衝液の濃度が0.0005〜0.02Mである特
   許請求の範囲１，２，３または４記載の製剤。 ６ ポリオールがマンニトールまたはラクトース
   である特許請求の範囲１，２，３，４または５記
   載の製剤。 ７ 保存剤を含む特許請求の範囲１，２，３，
   ４，５または６記載の製剤。 ８ 保存剤がメチルパラベンおよび／またはプロ
   ピルパラベンである特許請求の範囲７記載の製
   剤。 ９ 最終溶液１ml当り、硫酸ビンクリスチン１
   mg、マンニトールまたはラクトース10〜100mg、
   メチルパラベンおよびプロピルパラベンから選ば
   れた保存剤を単独でまたは合わせて１〜２mgなら
   びに全量を１mlとするだけの水を含有し、0.002
   〜0.01M酢酸緩衝液によりPHを4.4〜4.8に維持し
   た、特許請求の範囲１，２，３，４，５，６，７
   または８記載の製剤。 １０ 最終溶液１ml当り、硫酸ビンクリスチン１
   mg、マンニトール100mg、メチルパラベン1.3mgお
   よびプロピルパラベン0.2mgを含有する特許請求
   の範囲９記載の製剤。 １１ 最終溶液１ml当り、硫酸ビンブラスチン１
   mg、マンニトールまたはラクトース10〜100mg、
   メチルパラベンおよびプロピルパラベンから選ば
   れた保存剤を単独でまたは合わせて１〜２mgなら
   びに全量を１mlとするだけの水を含有し、0.01〜
   0.002M酢酸緩衝液によりPHを3.8〜4.2に維持し
   た、特許請求の範囲１，２，３，５，６，７また
   は８記載の製剤。 １２ 最終溶液１ml当り、硫酸ビンブラスチン１
   mg、マンニトール100mg、メチルパラベン1.3mgお
   よびプロピルパラベン0.2mgを含有する特許請求
   の範囲１１記載の製剤。 １３ 最終溶液１ml当り、硫酸ビンデシン１mg、
   マンニトールまたはラクトース10〜100mg、メチ
   ルパラベンおよびプロピルパラベンから選ばれた
   保存剤を単独でまたは合わせて１〜２mgならびに
   全量を１mlとするだけの水を含有し、PHを3.0〜
   3.6に維持した、特許請求の範囲１，２，５，６，
   ７または８記載の製剤。 １４ 最終溶液１ml当り、硫酸ビンデシン１mg、
   マンニトール100mg、メチルパラベン1.3mgおよび
   プロピルパラベン0.2mgを含有し、PHを3.2〜3.4に
   維持した、特許請求の範囲１３記載の製剤。