JPH0244473B2 - - Google Patents

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JPH0244473B2
JPH0244473B2 JP59171069A JP17106984A JPH0244473B2 JP H0244473 B2 JPH0244473 B2 JP H0244473B2 JP 59171069 A JP59171069 A JP 59171069A JP 17106984 A JP17106984 A JP 17106984A JP H0244473 B2 JPH0244473 B2 JP H0244473B2
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general formula
sodium
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Akira Nohara
Yoshitaka Maki
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、抗潰瘍剤などとして有用なピリジン
誘導体およびその製造法に関する。 従来の技術 抗潰瘍作用を有するピリジン誘導体としては、
たとえば特開昭54−141783号公報，特開昭58−
135881号公報などに記載された化合物が知られて
いる。 しかしながら、これらの公知化合物は酸分泌抑
制作用を有するが、胃粘膜防禦作用は弱く、抗潰
瘍剤としては必ずしも満足すべきものとは言い難
い。さらには、不安定で分解しやすいという物性
上の難点も認められる。 発明が解決しようとする問題点 消化器潰瘍は塩酸，ペプシン等の攻撃因子と粘
液分泌，粘膜血流等粘膜側の防禦因子間のバラン
スの乱れにより生じるものと考えられている。従
つて攻撃因子である胃酸分泌を抑制する作用と同
時に胃粘膜の防禦能を増強する作用を併有する薬
剤が求められていた。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、優れた胃酸分泌抑制作用，胃粘
膜防禦作用，抗潰瘍作用などを有する抗潰瘍剤を
得る目的で鋭意研究したところ、ある種のピリジ
ン誘導体が該目的に合致することを見い出し、さ
らに研究した結果、本発明を完成した。 本発明は、(1)一般式 〔式中、R1は水素，メトキシまたはトリフル
オロメチルを、R2およびR3は同一または異なつ
て水素またはメチルを、R4は炭素数２ないし５
のフツ素化された低級アルキルを、ｎは０または
１をそれぞれ示す。〕で表わされるピリジン誘導
体またはその塩。 (2) 一般式 〔式中、R1は水素，メトキシまたはトリフル
オロメチルを示す。）で表わされる化合物と一般
式 〔式中、R2およびR3は同一または異なつて水
素またはメチルを、R4は炭素数２ないし５のフ
ツ素化された低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子
をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物とを反応
させ、必要により酸化反応に付すことを特徴とす
る化合物（）またはその塩の製造法である。 上記式中、R4で表わされる炭素数２ないし５
のフツ素化された低級アルキルとしては、たとえ
ば２，２，２―トリフロロエチル，２，２，３，
３，３―ペンタフロロロプロピル，２，２，３，
３―テトラフロロプロピル，１，１，１―トリフ
ロロメチル―２，２，２―トリフロロエチル，
２，２，３，３，４，４，４―ヘプタフロロブチ
ル，２，２，３，３，４，４，５，５―オクタフ
ロロペンチルなどが挙げられる。 Ｘで示されるハロゲン原子としては、たとえば
塩素，臭素，ヨウ素などが挙げられる。 R1の位置としては、４位および５位が挙げら
れそのうち、５位が好ましい。 本発明の目的化合物であるサルフアイド誘導体
（）（ｎ＝０）は原料化合物（）と（）とを
反応させることにより製造することが出来る。本
反応は、塩基の存在下に行なうと好都合である。
該塩基しては、たとえば水素化ナトリウム，水素
化カリウムのような水素化アルカリ金属，金属ナ
トリウムのようなアルカリ金属，ナトリウムメト
キシド，ナトリウムエトキシドのようなナトリウ
ムアルコラートや、炭酸カリウム，炭素ナトリウ
ムのようなアルカリ金属の炭酸塩，トリエチルア
ミンのような有機アミン類等が挙げられる。また
反応に用いられる溶媒としては、たとえばメタノ
ール，エタノールのようなアルコール類やジメチ
ルホルムアミド等があげられる。上記反応に用い
られる塩基の量は、通常当量よりやや過剰量であ
るが、大過剰の塩基を用いてもよい。すなわち、
約２ないし10当量、さらに好ましくは約２ないし
４当量である。上記反応温度は、通常約０℃ない
し用いた溶媒の沸点付近までであり、さらに好ま
しくは約20℃ないし80℃である。反応時間は、約
0.2ないし24時間、さらに好ましくは約0.5ないし
２時間である。 また本発明の目的化合物であるスルフイニル誘
導体（）（ｎ＝１）は、化合物（）（ｎ＝０）
を酸化反応に付すことにより製造出来る。ここで
用いられる酸化剤としては、たとえばメタクロロ
過安息香酸，過酢酸，トリフロロ過酢酸，過マレ
イン酸のような過酸あるいは、亜臭素酸ナトリウ
ム，次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。反応
に用いられる溶媒としては、クロロホルム，ジク
ロルメタン等のハロゲン化炭化水素，テトラヒド
ロフラン，ジオキサンのようなエーテル類，ジメ
チルホルムアミド等のアミド類，あるいは水等が
あげられ、単独または混合して用いることが出来
る。該酸化剤の使用量は、化合物（）（ｎ＝０）
に対してほぼ当量ないしはやや過剰量が好適であ
る。すなわち、約１ないし３当量、さらに好まし
くは約１ないし1.5当量である。反応温度は氷冷
下から用いた溶媒の沸点付近まで、通常、氷冷下
から室温下で、さらに好ましくは約０℃ないし10
℃で行なわれる。反応時間は、通常約0.1ないし
24時間、さらに好ましくは約0.1ないし４時間で
ある。 上記の反応により生成した目的化合物（）
は、再結晶，クロマトグラフイー等の慣用の手段
により単離，精製することができる。 本発明の化合物（）は、通常用いられる手段
により薬理学的に許容され得る塩にしてもよい。
該塩としては、たとえば塩酸塩，臭素酸塩，沃素
酸塩，リン酸塩，硝酸塩，硫酸塩，酢酸塩，クエ
ン酸塩などが挙げられる。 化合物（）において、ｎ＝０である化合物の
塩は安定であり、ｎ＝１である化合物の塩は、水
溶液として不安定であるが存在し得る。 次に、原料化合物（）の製法について説明す
る。 製法 １ 一般式（）で示されるニトロ化合物〔式中
R2，R3は前記と同意義を表わす〕に塩基の存在
下、アルコール誘導体R4OH（）〔式中R4は前記
と同意義を表わす〕を反応させることにより、一
般式（）〔式中、R2，R3，R4は前記と同意義を
表わす〕のアルコキシ誘導体を得ることができ
る。反応に用いられる塩基としては、たとえばリ
チウム，ナトリウム，カリウムのようなアルカリ
金属，水素化ナトリウム，水素化カリウムのよう
な水素化アルカリ金属，ｔ―ブトキシカリウム，
プロポキシナトリウムのようなアルコラートや炭
酸カリウム，炭酸リチウム，炭酸ナトリウム，炭
酸水素カリウム，炭酸水素ナトリウムのようなア
ルカリ金属の炭酸あるいは炭酸水素塩，カリウ
ム，ナトリウム，リチウムのようなアルカリ金
属，水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのような
水酸化アルカリ等が挙げられる。反応に用いられ
る溶媒としては、R4OHのもののほかテトラヒド
ロフラン，ジオキサン等のエーテル類，アセト
ン，メルエチルケトンのようなケトン類の他にア
セトニトリル，ジメチルホルムアミド，ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等が挙げられる。反応温度
は氷冷下ないし溶媒の沸点付近までの適宜の温度
が選ばれる。反応時間は、約１ないし48時間であ
る。 このようにして得られた化合物（）を無水酢
酸単独もしくは、硫酸，過塩素酸等の鉱酸の存在
下に加熱（約80ないし120℃）することにより一
般式（）で示される２―アセトキシメチルピリ
ジン誘導体（）〔式中、R2，R3，R4は前記と同
意義を表わす。〕が得られる。反応時間は、通常
約0.1ないし10時間である。 ついで、化合物（）をアルカリ加水分解する
ことにより一般式（）で示される２―ヒドロキ
シメチルピリジン誘導体〔式中R2，R3，R4は前
記と同意義を表わす。〕を製造することができる。
該アルカリとしては、たとえば水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリ
ウムなどが挙げられる。用いられる溶媒として
は、たとえばメタノール，エタノール，水などが
挙げられる。反応温度は通常約20゜ないし60℃、
反応時間は約0.1ないし２時間である。 さらに化合物（）を塩化チオニルのような塩
素化剤でハロゲン化することにより一般式（）
で示される２―ハロゲノメチルピリジン誘導体
〔式中R2，R3，R4は前記と同意義を表わし、Ｘは
塩素，臭素またはヨウ素を表わす。〕を製造する
ことが出来る。用いられる溶媒としてはたとえ
ば、クロロホルム，ジクロルメタン，テトラクロ
ロエタンなどが挙げられる。反応温度は通常約
20゜ないし80℃であり、反応時間は約0.1ないし２
時間である。 製造した化合物（）は、用いたハロゲン化剤
のハロゲン化水素酸塩であるが、これは通常直ち
に化合物（）との反応に用いるのが好ましい。 製法 ２ 前記の製法１）の場合と同様の反応により一般
式（）〔式中R2，R3は前記と同意義を表わす。〕
の化合物を一般式（）〔式中R2，R3，R4は前記
と同意義を表わす。〕の化合物（）に導く。 ついで化合物（）を硫酸ジメチルでメチル化
して一般式（XI）（式中R2，R3，R4は前記と同意
義を表わす。〕とする。通常溶媒を用いる必要は
なく、反応温度は約100゜ないし120℃、反応時間
は約0.1ないし４時間である。 さらに、化合物（XI）をメタノール中で過硫酸
アンモニウムまたはその他の過硫酸塩のようなラ
ジカル源と反応させることにより前記の化合物
（）を製造することができる。反応温度は約20
ないし80℃，反応温度は約0.5ないし４時間であ
る。 次に、本発明の化合物の薬理作用について述べ
る。 消化器潰瘍のモデルとしては、水浸拘束ストレ
ス潰瘍，インドメタシン潰瘍，エタノールによる
胃粘膜損傷等種々の潰瘍モデルがあるが、ヒトの
胃潰瘍に非常に近いモデルと考えられるものに、
佐藤らのGastroenterology，81巻，719頁，1981
年に報告されたインドメタシン胃幽門前庭部潰瘍
があり、実験系として有用性が高い。従つて、以
下に本実験系を用いた目的化合物（）と公知化
合物の代表例とについての抗潰瘍作用のデータを
示す。 実験方法： 生後７週令のSprague Dawley系雄性ラツトを
24時間絶食後実験に供した。被検化合物を経口ゾ
ンデを用いて胃内に投与し、30分後にインドメタ
シン30mg／Kgを皮下投与した。インドメタシン投
与30分後から１時間の間ラツトに固型飼料（日本
クレア，CE―２）を与え、自由に摂餌させた。
インドメタシン投与５時間後に１％エバンスブル
ー液１mlをラツト尾静脈に投与した後、炭酸ガス
で動物を致死せしめた。胃を下部食道および十二
指腸とともに摘出し、食道をクリツプで閉塞した
後、十二指腸から胃内に１％ホルマリン液10mlを
注入した後、十二指腸をクリツプで閉塞し、胃全
体を１％ホルマリン液中に浸した。約15分後に大
彎に沿つて胃を切開し、胃幽門前庭部に生じた粘
膜損傷部位の面積を格子付実体顕微鏡（×10倍）
を用いて計測した。個々の動物で損傷の総面積を
測り、各群毎に面積の平均値を算出し、対照群の
値との差から抑制率を求めた。なお被検化合物お
よびインドメタシンはいずれも５％アラビアゴム
液に懸濁し、２ml／Kgの容量を投与した。 実験成績：
【表】 このように、本発明化合物は公知化合物に比べ
て、約1.5ないし20倍以上優れた抗潰瘍作用を示
す。また、本発明の化合物（）は、優れた胃酸
分泌抑制作用に胃粘膜防禦作用，抗潰瘍作用を示
す。 本発明の化合物（）の毒性については、例え
ば、抗潰瘍作用の実験に用いた化合物（R1＝Ｈ，
R2＝CH3，R3＝Ｈ，R4＝CH2CF2CF3，ｎ＝１の
化合物）をマウスに2000mg／Kg経口投与しても死
亡例を認めなかつた。したがつて、化合物（）
は低毒性である。 このように、本発明の化合物（）は、抗潰瘍
作用，胃酸分泌抑制作用，粘膜保護作用等の作用
を有し、毒性は低く、しかも化学物質として比較
的安定である。したがつて、本発明の化合物
（）は、哺乳動物（例、マウス，ラツト，ウサ
ギ，犬，ネコ，ヒトなど）の消化器潰瘍の治療に
用いることができる。 本発明の化合物（）を哺乳動物の消化器潰瘍
の治療に抗潰瘍剤として用いるには、たとえば化
合物（）を薬理学的に許容され得る担体，賦形
剤，希釈剤などと混合し、カプセル剤，錠剤，顆
粒剤などの剤型にして経口的に投与することがで
きる。その投与量は、約0.01〜30mg／Kg／日、さ
らに好ましくは、約0.1〜３mg／Kg／日である。 また、本発明の化合物（）において、ｎ＝０
の化合物は、ｎ＝１の化合物を製造するための原
料化合物として有用である。 実施例 次に、本発明方法に用いられる原料化合物およ
び本発明の化合物（）の製造方法を、それぞれ
参考例および実施例により具体的に説明する。 参考例 １ ２，３―ジメチル―４―ニトロピリジン―１―
オキシド（２ｇ）を２，２，３，３―テトラフロ
ロプロパノール（10ml）にとかし、室温で少しず
つｔ―ブトキシカリウム（1.6ｇ）加えたのち、
80゜〜90℃で22時間加熱した。反応液を水でうす
め、クロロホルムで抽出後硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮後シリカゲル（70ｇ）のカラムにか
け、メタノール―クロロホルム（１：10）で溶出
し、酢酸エチルエステル―ヘキサンから再結晶す
ると、２，３―ジメチル―４―（２，２，３，３
―テトラフロロプロポキシ）ピリジン―１―オキ
シドの無色針状晶2.6ｇが得られた。融点138〜
139℃ 上記と同様の方法により、原料化合物（）よ
り化合物（）を製造した。
【表】 参考例 ２ ２，３―ジメチル―４―ニトロピリジン―１―
オキシド（2.0ｇ），メチルエチルケトン（30ml），
２，２，３，３，３―ペンタフロロプロパノール
（3.05ml），無水炭酸カリウム（3.29ｇ），ヘキサ
メチルリン酸トリアミド（2.07ｇ）の混合物を70
〜80℃で4.5日間加熱撹拌したのち、不溶性をろ
去し、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチル
エステルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（50ｇ）のカ
ラムにかけ、クロロホルム―メタノール（10：
１）で溶出し、酢酸エチルエステル―ヘキサンよ
り再結晶すると、２，３―ジメチル―４―（２，
２，３，３，３―ペンタフロロプロポキシ）ピリ
ジン―１―オキシドの無色針状晶2.4ｇが得られ
た。融点148〜149℃ 上記と同様の方法により、原料化合物（）よ
り化合物（）を製造した。
【表】 参考例 ３ ２，３―ジメチル―４―（２，２，３，３―テ
トラフロロプロポキシ）ピリジン―１―オキシド
（2.6ｇ），無水酢酸（８ml）の溶液に濃硫酸（２
滴）を加え、110℃で４時間かけまぜたのち、濃
縮した。残留物をメタノール（20ml）に溶かし、
水酸化ナトリウム（1.2ｇ）の水（５ml）溶液を
加え、室温で30分間かきまぜた。濃縮後水を加
え、酢酸エチルエステルで抽出した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲル（50
ｇ）のカラムにかけ、クロロホルム―メタノール
（10：１）で溶出し、イソプロピルエーテルより
再結晶すると、２―ヒドロキシメチル―３―メチ
ル―４―（２，２，３，３―テトラフロロプロポ
キシ）ピリジンの黄色結晶1.6ｇが得られた。融
点67〜68℃ 上記と同様にして以下の化合物（）を化合物
（）より製造した。
【表】 参考例 ４ ３，５―ジメチル―４―ニトロピリジン―１―
オキシド（2.0ｇ），２，２，３，３，３―ベンタ
フロロプロパノール（10ｇ）の溶液に０℃でｔ―
ブトキシカリウム（２ｇ）を15分間かけて少しず
つ加えたのち、60℃で18時間かきまぜた。反応混
合物にクロロホルムを加え、セライトろ過したの
ち、シリカゲル（80ｇ）のカラムにかけ、酢酸エ
チルエステル―ヘキサン（１：１），次いで20％
メタノール―酢酸エチルエステルで溶出し、エー
テル―ヘキサンから再結晶すると、３，５―ジメ
チル―４―（２，２，３，３，３―ペンタフロロ
プロポキシ）ピリジン―１―オキシドの結晶2.6
ｇが得られた。融点89〜91℃ 上記と同様にして化合物（）から化合物
（）を製造した。
【表】 参考例 ５ ３，５―ジメチル―４―（２，２，３，３，３
―ペンタフロロプロポキシ）ピリジン―１―オキ
シド（2.5ｇ），ジメチル硫酸（１ml）の混合物を
120℃で30分間加熱したのち、メタノール（12.5
ml）を加え、80℃で過硫酸アンモニウム（4.3ｇ）
の水（20ml）―メタノール（10ml）溶液を30分間
かけて滴下し、そのまま30分間かきまぜた。濃縮
後氷を加え、炭酸ナトリウムで中和したのち、ク
ロロホルム抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去すると、３，５―ジメチル―２―ヒドロ
キシメチル―４―（２，２，３，３，３―ペンタ
フロロプロポキシ）ピリジンが油状物として2.2
ｇ得られた。 上記と同様にして化合物（）より化合物
（）を合成した。
【表】 実施例 １ ２―ヒドロキシメチル―３―メチル―４―
（２，２，３，３，３―ペンタフロロプロポキシ）
ピリジン（350mg）のクロロホルム溶液（10ml）
に塩化チオニル（0.2ml）を加え、30分間加熱還
流したのち濃縮し、残留物をメタノール（５ml）
にとかし、２―メルカプトベンツイミダゾール
（200mg），28％ナトリウムメトキシド溶液（１
ml），メタノール（６ml）に加え、30分間加熱還
流した。メタノールを留去し、水を加えて酢酸エ
チルエステルで抽出し、稀水酸化ナトリウム溶液
で洗滌後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後シリカゲル（20ｇ）のカラムにかけ、酢酸
エチルエステル―ヘキサン（２：１）で溶出し、
酢酸エチル―ヘキサンより再結晶すると、２―
〔３―メチル―４―（２，２，３，３，３―ペン
タフロロプロポキシ）ピリジ―２―イル〕メチル
チオベンツイミダゾール・1/2水和物の無色板状
晶370mgが得られた。融点145〜146℃ 以下、上記と同様にして化合物（）と（）
とを反応させ、目的化合物（）（ｎ＝０）を製
造した。
【表】 ４
実施例 ２ ２―〔３―メチル―４―（２，２，３，３，３
―ペンタフロロプロポキシ）ピリジ―２―イル〕
メチルチオベンツイミダゾール（2.2ｇ）のクロ
ロホルム（20ml）溶液に氷冷下ｍ―クロロ過安息
香酸（1.3ｇ）のクロロホルム（15ml）溶液を30
分かけて滴下したのち、反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗滌した。硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮し、シリカゲル（50ｇ）のカラムにか
け、酢酸エチルエステルで溶出し、アセトン―イ
ソプロピルエーテルより再結晶すると、２―〔３
―メチル―４―（２，２，３，３，３―ペンタフ
ロロプロポキシ）ピリジ―２―イル〕―メチルス
ルフイニルベンツイミダゾールの微黄色プリズム
晶1.78ｇが得られた。融点161〜163℃（分解） 以下同様の方法で化合物（）（ｎ＝０）より
化合物（）（ｎ＝１）を製造した。
【表】
【表】 発明の効果 本発明の化合物（）は、強い胃酸分泌抑制作
用と胃粘膜防禦作用とを併有し、その結果顕著な
抗潰瘍作用を示し、また比較的高い物性的安定性
を有し、マウスの急性毒性試験成績においても安
全性が高い。従つて本発明化合物（）は胃潰
瘍，十二指腸潰瘍，胃炎などの予防並びに治療に
有用である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素，メトキシまたはトリフル
    オロメチルを、R2およびR3は同一または異なつ
    て水素またはメチルを、R4は炭素数２ないし５
    のフツ素化された低級アルキルを、ｎは０または
    １をそれぞれ示す。〕で表わされるピリジン誘導
    体またはその塩。 ２ 一般式 〔式中、R1は水素，メトキシまたはトリフル
    オロメチルを示す。〕で表わされる化合物と一般
    式 〔式中、R2およびR3は同一または異なつて水
    素またはメチルを、R4は炭素数２ないし５のフ
    ツ素化された低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子
    をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物とを反応
    させ、必要により酸化反応に付すことを特徴とす
    る一般式 〔式中、R1，R2，R3，R4およびｎは前記と同
    意義を有する。〕で表わされるピリジン誘導体ま
    たはその塩の製造法。
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