JPH0245631B2 - - Google Patents

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JPH0245631B2
JPH0245631B2 JP57009249A JP924982A JPH0245631B2 JP H0245631 B2 JPH0245631 B2 JP H0245631B2 JP 57009249 A JP57009249 A JP 57009249A JP 924982 A JP924982 A JP 924982A JP H0245631 B2 JPH0245631 B2 JP H0245631B2
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JP
Japan
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compound
water
solution
methanol
hplc
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Application number
JP57009249A
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English (en)
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JPS58126886A (ja
Inventor
Setsuo Harada
Shigetoshi Tsuboya
Mitsuko Asai
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority to US06/351,927 priority patent/US4497742A/en
Priority to EP82101636A priority patent/EP0059478A1/en
Publication of JPS58126886A publication Critical patent/JPS58126886A/ja
Publication of JPH0245631B2 publication Critical patent/JPH0245631B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はすぐれた抗菌作用およびβ―ラクタメ
ース阻害活性を有する一般式（） （式中、Ｒは置換されていてもよいエチルおよ
びｎは０または１をそれぞれ表わす）で示される
化合物またはそれらの塩の製造法に関する。 さらに詳しくは一般式（）で示される化合物
またはその塩〔以下単に「化合物（）」と称す
ることがある〕は一般式（） （式中、Ｒおよびｎは前記と同意義を有する）
で示される化合物またはその塩〔以以下、単に
「化合物（）」と称することがある〕を過剰の４
級アンモニウムハライドに作用させて、異性化さ
せることにより製造することが出来る。該異性化
反応は有機溶媒中で行なうのが好ましく、この有
機溶媒としては極性の強い溶媒を使用することは
避ける方がよい。 上記反応の原理は次のごとく考えられる。すな
わち、化合物（）はいずれも水溶性物質であ
り、通常の溶媒抽出法では非極性溶媒層に抽出さ
れない、しかしながら化合物（）と過剰の４級
アンモニウムハライドとを共存させると水溶性の
原因となつているスルフオン酸基またはカルボン
酸基が４級アンモニウム塩を形成し、分子全体が
脂溶性を増して非極性溶媒層へ移行する。そして
過剰に用いたアンモニウムハライドが側鎖部分の
二重結合に選択的に作用してＥ（トランス）型配
位の化合物（）はそれぞれＺ（シス）型配位の
化合物（）に好収率で変換される。なおスルフ
オン酸基またはカルボン酸基へのアンモニウム塩
の付加反応はこれらの基の酸性度の相異からスル
フオン酸基へ優先して起きる。 本発明において使用されうる４級アンモニウム
ハライドとしては通常イオン・ペアード抽出法で
用いられる試薬、たとえばテトラｎ―ペンチルア
ンモニウム、テトラｎ―ヘキシルアンモニウム、
トリｎ―オクチルメチルアンモニウム、ジｎ―オ
クチルジメチルアンモニウム、ジｎ―デシールジ
メチルアンモニウム、ｎ―ヘキサデシールベンジ
ルジメチルアンモニウム、ｎ―テトラデシールベ
ンジルジメチルアンモニウムなどの４個の置換基
（例、炭素数１〜25のアルキル、ベンジル）の炭
素数の合計が18〜30程度の４級アンモニウムのク
ロライドおよよびブロマイドが使用できるが、ク
ロライドの方が抽出能や反応の収率の点で良好で
ある。 これらの４級アンモニウムハライドは過剰量で
使用され、通常原料化合物（）にに対し、３〜
1000モル倍程度である。好ましくはスルフオン酸
基を有する原料化合物に対しては３〜100モル倍
程度であり、スルフオン酸基を有しない原料化合
物に対しては100〜1000モル倍程度である。 有機溶媒としては、たとえばクロロフオルム、
ジクロロメタン、１，２―ジクロロエタン、１，
１，１―トリクロロエタン、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルなどが
使用されるが、最も好ましくはクロロフオルム、
ジクロロメタンおよび１，２―ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素があげられる。このよう
に、一般に非極性溶媒ないしは極性の弱い溶媒の
使用が好ましいが、極性の強い溶媒たとえばメタ
ノール、ジメチルフオルムアミド、テトラヒドロ
フランおよび水などが上記有機溶媒中に少量混和
されていても反応の妨害とはならない。有機溶媒
は、通常該有機溶媒に対して４級アンモニウムハ
ライドの濃度が0.5〜３％程度になるように使用
される。 反応温度は各溶媒の沸点付近で行われるが、室
温（約15℃）でも反応は進行し、40〜70℃が特に
好都合であり、その時間は温度と溶媒の種類によ
つて異るが30分から３日程で完了する。 反応液から目的化合物（）を単離するには、
先ず、反応液中の化合物（）の４級アンモニウ
ム塩および４級アンモニウムハライドを、たとえ
ばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの水溶
液で抽出すると、化合物（）のナトリウムまた
はカリウム塩は水層に、４級アンモニウムヨウ化
塩は有機溶媒層とに分かれる。また、４級アンモ
ニウムクロライドを用いた時には臭化ナトリウ
ム、臭化カリウムなどを用いることも可能であ
る。 次に化合物（）が含まれる水層を、たとえば
クロマトグラフイーによつて原料化合物（）と
分けることが出来る。適切なクロマトグラフイー
の系としてはたとえばハイポーラス樹脂HP―20
（三菱化成社製、日本）、塩基性セフアデツクス
QAE―25（C1型、フアルマシヤ社製、スウエーデ
ン）およよび活性炭（武田薬品社製、日本）など
を担体として用い、水または適切な濃度の含メタ
ノールまたはブタノール水溶液または含無機塩類
の水溶液などを用いて担体から溶出、精製するこ
とが出来る。 一般式（）および（）において、Ｒとして
はたとえば一般式（） ［式中、R1は水素またはメチルおよびR2は水
素、ヒドロキシ、R3COO―〔R3はR4または―
NHR4（R4はアルキル、アルケニル、フエニル、
またはフエニルもしくはフエニルオキシで置換さ
れたアルキル、但し該フエニル基は低級アルキ
ル、アルコキシまたはハロゲンで置換されていて
もよい）〕またはR5O3SO―（R5は水素または低
級アルキル）をそれぞれ表わす］で示される「置
換されていてもよいエチル基」があげられる。
R4のアルキルとしては、好ましくはメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どの炭素数１〜６のアルキルであり、R4および
R5の低級アルキルとしては炭素数３までのメチ
ル、エチルなどが好ましい。R4で示されるアル
ケニルとしては炭素数６までのビニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどがあ
げられる。R4のアルコキシとしては炭素数３ま
でのメトキシ、エトキシ、プロポキシが、また
R4のハロゲンとしてはクロロ、フルオロが好ま
しい。 これらの原料化合物は、特開昭54―144394の公
報や第１表に示した文献にに記載され、あるいは
第１表に記載の化合物を原料として特開昭54―
144394の公報に記載の方法に準じて製造すること
ができる。
【表】 化合物（）から異性化反応によつて得られる
化合物（）の各化合物の構造式は第２表に示し
た「番号」で表示されることがある。
【表】
【表】
【表】 以上述べられた化合物（）および（）は担
体としてマイクロボンダパツクC18（ウオーターズ
社製、米国）、移動相としてメタノール―0.02M
燐酸緩衝液（PH6.3）、検出器としてUV（254nm）
検出器を用いた高速液体クロマトグラフイー
（HPLCと略称）によりそれぞれ分別定量される。
各々のRt値は後述する実施例において示される。 本発明において化合物（）および（）の塩
としては、たとえばナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなど
のアルカリ土類金属塩があげられる。 本発明方法によつて得られる化合物のうち、一
般式（） （式中、R6は水素または―SO3Hを表わす）で
示される化合物およびその塩は新規化合物であ
る。 本発明の目的化合物（）は種々のグラム陽性
およびグラム陰性バクテリアに対して活性を示
し、かつ強力なβ―ラクタマーゼの阻害活性を示
す価値ある化合物である。またこれらはマウスの
腎ホモジエネート中の安定性が原料化合物よりも
著しく改善された性質を有し、体液中での安定性
の増大によつて強い治療効果を期待出来る化合物
である。次に本発明によつて得られた化合物の抗
菌スペクトルと阻害活性を次に示す。
【表】
【表】 本発明によつて得られる化合物（）は前記の
抗菌スペクトルから明らかなように、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌に対して抗菌力を示す。し
たがつて、化合物（）は哺乳動物（例、マウ
ス、ラツト、イヌ、人）および家蓄（例、ニワト
リ、アヒル）の細菌感染症の治療に用いることが
できる。 化合物（）をたとえば大腸菌感染症の治療薬
として用いるには、たとえば化合物（）を生理
的食塩水に溶解して注射剤として非経口的に皮下
または筋肉内に0.1〜200mg／Kg／日、好ましくは
１〜50mg／Kg／日投与する。また経口剤として、
化合物（）を乳糖と混合してカプセル剤とし、
化合物（）として１〜500mg／Kg／日好ましく
は５〜200mg／Kg／日投与する。 また、本発明によつて得られる化合物（）
は、殺菌剤として用いることができる。たとえば
化合物（）を0.01〜1.0W／Ｖ％の濃度で蒸留
水に溶解した溶剤、またはワセリン、ラノリンを
基剤とし、１ｇあたり化合物（）を0.5〜50mg、
好ましくは２〜20mg含有する軟膏剤として、上記
の動物の手、足、眼、耳などの殺菌、消毒に用い
ることができる。 化合物（）はベータ・ラクタマーゼ阻害作用
を示し、ベータ・ラクタマーゼ産生能に起因する
ペニシリン系またはセフアロスポリン系薬剤耐性
菌に対するアンピシリンやセフオチアムに対する
感受性を著しく増強する。したがつて化合物
（）をペニシリン系またはセフアロスポリン系
薬剤と組合わせることにより、哺乳動物（例、マ
ウス、ラツト、イヌ、人）および家禽（例、ニワ
トリ、アヒル）の細菌、とくにベータ・ラクタム
抗生物質耐性菌によよる感染症の治療に用いるこ
とができる。 化合物（）を他のベータ・ラクタム系薬剤と
組合わせて、たとえばベータ・ラクタム抗生物質
耐性の大腸菌による感染症の治療に用いるには、
たとえば同量の化合物（）およびアンピシリン
を生理的食塩水に溶解して注射剤として非経口的
に皮下または筋肉内に0.1〜20mg／Kg／日、好ま
しくは0.5〜５mg／Kg／日投与する。また経口剤
として、化合物（）とセフアレキシンを同量含
むカプセル剤として１〜200mg／Kg／日、好まし
くは５〜100mg／Kg／日投与する。 殺菌剤としては、たとえば化合物（）0.1〜
10W／Ｖ％濃度およびベンジルペニシリン0.1〜
1.0W／Ｖ％濃度を含む水溶液を液剤として、ま
たはワセリン、ラノリンを基剤とし、１ｇあたり
化合物（）を５〜20mgおよびベンジルペニシリ
ンを５〜20mg含有する軟膏剤として上記の動物の
手、足、眼、耳などの殺菌、消毒に用いることが
できる。 化合物（）はまた新しい医薬品の合成中間体
としても極めて有望な化合物である。本発明の化
合物の水溶液は中性領域のPHで安定である。 次に製造例および実施例をもつてさらに詳細に
本発明の内容を説明するが、これによつて本発明
が限定されるものではない。 製造例 １ ストレプトミセス・エスビーＣ―19393株
（FERM―ＰNo.4774、IFO 13886、ATCC31486）
を１容三角フラスコ内に分注した200mlのＴ倍
地（２％オートミール、２％トマトペースト、
0.2％ボブリル（英国ボブリル社製造）および２
％寒天よりなるPH7.0の培地）上で生育させ、胞
子を着生させる。ついで胞子を滅菌水に生菌数が
1.2×108／mlになるように懸濁する。胞子懸濁液
を滅菌水で10倍稀釈し、その１mlを200ml容三角
フラスコ内のシード培地40mlに接種し、28℃で２
日間回転式振盪培養機上で培養し、その培誉液を
２容坂口振盪フラスコ内のシード培地500mlに
接種し、28℃で２日間往復振盪培養機上で培養し
培養液を200容ステンレス・スチール製醗酵槽
内のアクトコール50mlを含むシード培地100に
移植し、28℃で通気量70／分、撹拌150回転／
分で２日間培養した。ついで培養液を６m3容醗酵
槽内の主培地４m3に移植し、30℃で、通気量2800
／分、撹拌150回転／分で３日間培養した。な
おシード培地はは１あたりブドウ糖20ｇ、可溶
性デンプン30ｇ、生大豆粉10ｇ、コーン・スチー
プ・リカー10ｇ、ポリペプトン（大五栄養化学社
製造）５ｇ、食塩３ｇ、沈降性炭酸カルシウム５
ｇを含み、そのPHは滅菌前7.0に調節した。また
主培地は１あたりブドウ糖30ｇ、可溶性デンプ
ン30ｇ、脱脂大豆粉15ｇ、棉実粉15ｇ、リン酸２
水素カリウム0.25ｇ、リン酸１水素カリウム0.6
ｇ、塩化コバルト0.002ｇ、アクトコール0.5ｇを
含み、そのPHは滅菌前7.0に調節した。培地はす
べて120℃で20分間蒸気滅菌した。 上記のようにして得られた培養液にハイフロス
ーパーセルを加え、過して液4000を得た。
液をPH6.3に調整後、アンバーライトIRA―402
（Cl-型）のカラム中を通過させ、0.02M食塩水
200で洗浄後、1.5M食塩水1000で溶出した。
溶出液をHP―20を充填したカラム（70）に通
した後、水280で抗生物質を溶出した。溶出液
を活性炭15を充填したカラムに通した。水45
で洗浄後、７％イソブタノール水60で抗生物質
を溶出した。溶出液を10まで濃縮後、500ｇの
食塩を加えHP―20のカラム（６）に通した。
５％食塩水36で溶出し、溶出液を活性炭３を
充填したカラムに通した。水7.5で洗浄後、８
％イソブタノール水12で溶出した。溶出液を減
圧下に８まで濃縮し、次にWA―30（酢酸型）
のカラム（500ml）に通した。0.2M酢酸―酢酸ソ
ーダ緩衝液2.5で洗い、次に同じ緩衝液の1M食
塩溶液５で有効成分を溶出した。 溶出液を活性炭のカラム（500ml）に通した。
５％食塩水で洗浄後、５％食塩水とメタノールの
４：１の混合溶媒2.5で溶出した。減圧下メタ
ノールを留去して再び活性炭のカラム（200ml）
に通した。600mlの水及び600mlの20％メタノール
水で洗浄後、600mlの８％イソブタノールで溶出
した。溶出液を減圧下濃縮し、残渣にアセトンを
加えて粉末としろ取して580mgの粉末を得た。こ
の粉末を少量の水にとかし、アンバーライト
XAD―（100―200メツシユ）360mlを充填した
カラムを通過させ、水で溶出、分画した。抗菌性
区分をあつめて濃縮、乾固しアセトンを加えると
100mgの粉末が得られた。これを少量の水にとか
しQAE―セフアデツクスＡ―25（Cl-型）40mlを
充填したカラムを通過させ、0.04Mリン酸緩衝液
で溶出し分画した。抗菌性の認められた分画をそ
れぞれ先に述べた液体クロマトグラフイーの分析
に付し、単一ピークを示す部分をあつめて、活性
炭10mlを充填したカラムに通した。30mlの水で洗
浄後、50mlの８％イソブタノール水で溶出し、溶
出液を濃縮、乾固してアセトンを加えＣ―
19393E5のナトリウム塩20mgを得た。 製造例 ２ 抗生物質Ｃ―19393H2ナトリウム塩の粗粉末
（30％純度、８mg）を10％メタノール水（10ml）
にとかし、この溶液を予め30分間水素を通じてお
いた10％メタノール水（10ml）と10％パラジウム
―炭素（20mg）との混合物を加えた。次いでその
混合物に室温で３時間１気圧で水素を通じて還元
した後、触媒をろ去し、ろ液を真空で濃縮し容積
を２mlとした。この溶液をXAD―２（100〜200メ
ツシユ）を充填したカラム（10ml）に流し、目的
とする化合物を吸着させつづいて水（50ml）で洗
つた後、20％メタノール―水で溶出し、目的化合
物を含有する画分をあつめた。有効画分のメタノ
ールを留去後凍結乾燥して1.0mgの〔5R，6R〕―
３―〔(E)―２―アセトアミドエテニルチオ〕―６
―〔１―ヒドロキシ―１―メチルエチル〕―７―
オキソ―１―アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
―２―エン―２―カルボン酸ナトリウムの粉末を
得た。 UV：λmax（H2O）229および310nm IR：νmax（KBr）1760，1620cm-1 薄層クロマトグラフイー〔セルロースｆ（東京
化成社製造）〕：Rf＝0.87 （溶媒系：プロパノール：水＝４：１） 高速液体クロマトグラフイー（ウオーターズ社
製、米国）：Rt＝8.2分〔マイクロボンダパツク
C18／14％メタノール0.02M―リン酸緩衝液（PH
6.3）、２ml／min／cm（2000psi）〕、但し同一条件
で原料化合物のRtは4.3分であつた。 NMR：δ（100MHz、D2O、TMS）：1.33（3H，
ｓ，C8―CH3）、1.44（3H，ｓ，C8―CH3）、2.10
（3H，ｓ，COCH3）、3.03（1H，dd，Ｊ＝10，
19，C4―Ｈ）、3.85（1H，dd，Ｊ＝10.5，19，C4
―Ｈ）、3.72（1H，ｄ，Ｊ＝６，C6―Ｈ）、4.28
（1H，ｍ，C5―Ｈ）、6.10（1H，ｄ，Ｊ＝14，Ｓ
―CH＝）、7.20（1H，ｄ，ＮーCH＝） 製造例 ３ 抗生物質Ｃ―19393S2ジナトリウム塩の粗粉末
（30％純度、60mg）を10％メタノール水（20ml）
にとかし、この溶液を予め30分間水素を通じてお
いた10％メタノール水（10ml）と10％パラジウム
―炭素（20mg）との混合物に加えた。次いでその
混合物に室温で３時間、１気圧で水素を通じて還
元した後触媒をろ去し、ろ液を真空で濃縮し容積
を２mlとした。この溶液をXAD―２（100〜200メ
ツシユ）のカラム（50ml）に流し、目的化合物を
吸着させ、つづいて水で溶出した。45mlから150
mlまでの目的化合物を含有する溶出画分を集め、
凍結乾燥して〔5R，6R〕―３―〔(E)―２―アセ
トアミドエテニルチオ〕―６―〔１―（ヒドロキ
シスルホニルオキシ）―１―メチルエチル〕―７
―オキソ―１―アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト―２―エン―２―カルボン酸ジナトリウムの粉
末7.3mgを得た。 UV：λmax（H2O）228および309nm IR：νmax（KBr）1760，1620，1240，1050cm
-1 薄層クロマトグラフイー〔セルロースｆ（東京
化成社製）〕：Rf＝0.65 （溶媒系：プロパノール：水＝４：１） 高速液体クロマトグラフイー（ウオーターズ社
製、）：Rt＝4.4分〔マイクロボンダパツクC18／14
％メタノール0.02M―リン酸緩衝液（PH6.3）、２
ml／min／cm（2000psi）〕、但し同一条件で原料
化合物のRtは2.2分であつた。 NMR：δ（100MHz、D2O、TMS）：1.63（3H，
ｓ，C8―CH3）、1.70（3H，ｓ，C8―CH3）、2.10
（3H，ｓ，COCH3）、3.05（1H，dd，Ｊ＝10，
19，C4―Ｈ）、3.82（1H，dd，Ｊ＝10.5，19，C4
―Ｈ）、3.88（1H，ｄ，Ｊ＝６，C6―Ｈ）、4.20
（1H，ｍ，C5―Ｈ）、6.10（1H，ｄ，Ｊ＝14，Ｓ
―CH＝）、7.20（1H，ｄ，ＮーCH＝） 製造例 ４ (1) 製造例３で得られた化合物（h100mg）を
メタノール（50ml）に溶かしメタ―クロロ過安
息香酸（78mg）を加えた。混合液を０―５℃で
30分間撹拌した。反応液を0.02M燐酸緩衝液
（PH6.3、100ml）中に加え、濃縮した。濃縮液
（50ml）を酢酸エチル（50ml）で洗い、水層を
あらかじめ５％食塩水で処理されたHP―20
（100―200メツシユ、100ml）のカラムクロマト
グラフイーに付し、メタノール：５％食塩水
（５：95）の溶媒系で溶出分画した。HPLCで
目的化合物の含まれる分画を検出、有効区分を
活性炭のクロマトグラフイーで脱塩、凍結乾燥
し、〔5R，6R〕―３―〔(E)―２―アセトアミ
ドエテニル―（Ｓ）―スルフイニル〕―６―
〔１―ヒドロキシスルフオニルオキシ―１―メ
チル―エチル〕―７―オキソ―１―アザビシク
ロ（３，２，０）―ヘプト―２―エン―２―カ
ルボン酸のジナトリウム塩（ｋ、37.2mg）を
得た。 (2) 製造例３で得られた化合物（ｈ、２mg）を
アセトニトリル（６ml）に溶かし、12％過酸化
水素水（４ml）を加えた。混合液を室温で２時
間撹拌した。反応液中には22％の収率で(1)で得
られた化合物（ｋ）の生成がHPLCで認めら
れた。 薄層クロマトグラフイー（以後TLCと略称
する）〔セルロースｆ（東京化成社製）〕：Rf＝
0.38 （溶媒系：プロパノール：水＝４：１） HPLC（ウオーターズ社製）：Rt＝1.6分〔ラ
ジアルパツクＡ、２ml／min（以下同じ）、８％
メタノール0.02Mリン酸緩衝液（PH6.3、以下P.
B.と略称） UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）＝250（298）および
288.5（251） CD：〔θ〕H2O on240（ε―56900）および290（＋
32900） IR：νKBr nax1760，1700，1255，1050cm-1 PMR：δ（100MHz．D2O，TMS―以下同
じ）；1.66，1.73（3H×２，ｓ，８―CH3）、
2.15（3H，ｓ，NHCOCH3）、3.19および3.91
（1H×２，dd，H4）、3.93（1H，ｄ，H6）、6.44
（1H，ｄ，Ｓ―CH＝）、7.65（1H，ｄ，Ｎ―
CH＝）ppm. 製造例 ５ 製造例２で得られた化合物（g76mg）をメタ
ノール（38ml）に溶かしメタ―クロロ過安息香酸
（70mg）を加えた。混合液を０―５℃で30分間撹
拌した。反応液に水（40ml）を加え燐酸緩衝液で
PH6.3に調整し、濃縮、酢酸エチルで洗つた。水
層をHP―20（100ml）のカラムクロマトグラフイ
ーに付し、水で溶出、分画した。目的化合物の含
まれる分画を濃縮、凍結乾燥して〔5R，6R〕―
３―〔(E)―２―アセトアミドエテニル―（Ｓ）―
スルフイニル〕―６―〔１―ヒドロキシ―１―メ
チル―エチル〕―７―オキソ―１―アザビシクロ
（３，２，０）―ヘプト―２―エン―２―カルボ
ン酸のナトリウム塩（ｊ、25mg）を得た。 TLC：Rf＝0.64 HPLC：Rt＝3.8分〔８％メタノール―P.B.〕 UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）＝249（476）および285
（354） IR：νKBr nax1770，1700，1630cm-1 CD：〔θ〕H2O on240（ε―55000）および287（＋
10100） PMR：1.34，1.45（3H×２，ｓ，８―CH3）、
2.15（3H，ｓ，NHCOCH3）、3.14，3.83（1H×
２，dd，H4）、3.84（1H，ｄ，H6）、6.31（1H，
ｄ，Ｓ―CH＝）、7.56（1H，ｄ，Ｎ―CH＝） 実施例 １ (1) 化合物ｂ（50mg）を水（20ml）に溶かし、
１％トリｎ―オクチルメチルアンモニウムクロ
ライド／ジクロロメタン溶液（20ml）で抽出し
た。抽出液を室温で３日間放置後、0.375％ヨ
ア化ナトリウム溶液（20ml）で転溶した。水層
を濃縮し、濃縮液をあらかじめ５％食塩水で処
理したHP―20（100―200メツシユ、30ml）の
カラムクロマトグラフイーに付し、５％食塩水
および水で溶出分画した。HPLCで成績物を検
出し、単一ピークの画分を集めて濃縮、凍結乾
燥し、〔5R，6R〕―３―〔（Ｚ）―２―アセト
アミドエテニル―（Ｒ）―スルフイニル〕―６
―〔１―ヒドロキシスルフオニルオキシ―１―
メチル―エチル〕―７―オキソ―１―アザビシ
クロ（３，２，０）―ヘプト―２―エン―２―
カルボン酸のジナトリウム塩（ｂ，24.4mg）
を得た。 HPLC：８％メタノール0.02Mリン酸バツフ
アー（PH6.3）、２ml／min（以下メタノール濃
度以外は同一条件、Rt＝5.9min、（ｂのRt＝
3.1min） UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）＝241.5（310）および
292.5（215） IR：νKBr nax1770，1630，1250，720cm-1 PMR（100MHz）：δD2O PPn1.66および1.73（８―
（CH3）2，各3H）、5.90（Ｓ―CH＝，1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz）、7.39（Ｎ―CH＝，1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） (2) 化合物ｂ（42mg）を水（10ml）に溶かし、
１％トリｎ―オクチルメチルアンモニウムクロ
ライド／ジクロロメタン溶液（20ml）で抽出し
た。抽出液を８時間加熱還流し、冷却後、0.75
％ヨウ化ナトリウム（20ml）で転溶した。水層
の後処理を前記(1)と同様に行い、化合物ｂの
ジナトリウム塩（19.3mg）を得た。 (3) 化合物ｂ（100mg）を水（50ml）にとかし、
１％トリｎ―オクチルメチルアンモニウムクロ
ライド／クロロフオルム溶液（50ml）で抽出し
た。抽出液を1.5時間加熱還流した。HPLCで
は88％の成績物のピークが認められた。反応液
を0.75％ヨウ化ナトリウム溶液（25ml）で転溶
した。水層を濃縮し、濃縮液をHP―20（100―
200メツシユ、125ml）のカラムクロマトグラフ
イーに付し、水で溶出した。成績物の含まれた
画分を濃縮し、濃縮残渣にアセトンを加えて、
粉末状の化合物ｂのジナトリウム塩（56.5
mg）を得た。 (4) 化合物ｂを用いて、第３表に示すように４
級アンモニウムハロゲニドと溶媒の組合せおよ
び反応条件を変えて反応させ、前記(1)と同様に
処理して反応成績物ｂをHPLCで測定した。
その結果は第３表に示すとおりである。（原料
化合物ｂの濃度はいづれも200μg／ml）
【表】 実施例 ２ (1) 化合物ａ（30mg）をジメチルフオルムアミ
ド（３ml）に溶かし、２％トリｎ―オクチルメ
チルアンモニウムクロライド／ジクロロメタン
溶液（300ml）を加えた。溶液を８時間加熱還
流し、冷却後、３％ヨウ化ナトリウム（150ml）
で転溶した。HPLCでは82％の成績物のピーク
が認められた。水層を濃縮後、濃縮液をHP―
20（100―200メツシユ、30ml）のカラムクロマ
トグラフイーに付し、水で溶出分画した。成績
物の画分を濃縮、凍結乾燥し、〔5R，6R〕―
３―〔（Ｚ）―２―アセトアミドエテニル―
（Ｒ）―スルフイニル〕―６―〔１―ヒドロキ
シ―１―メチル―エチル〕―７―オキソ―１―
アザビシクロ（３，２，０）―ヘプト―２―エ
ン―２―カルボン酸のナトリウム塩（ａ，
19.8mg）を得た。 HPLC：15％メタノール、Rt＝7.5min（ａ
のRt＝3.6min） UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）239（367）および295
（255） IR：νKBr nax1765，1630，1260，1000cm-1 PMR：δD2O ppn1.34および1.45（８―（CH3）2，
各3H）、5.88（Ｓ―CH＝，1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）、7.40（Ｎ―CH＝，1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) 上記(1)におけるジメチルフオルムアミドの代
りにメタノールを用いて反応を行うと、９時間
後の反応液中にはHPLCで85％のａのピーク
が認められた。 実施例 ３ 化合物ｄ（12.8mg）を水（10ml）に溶かし、
１％トリｎ―オクチルメチルアンモニウムクロラ
イド／ジクロロメタン溶液（10ml）で抽出した。
抽出液を８時間加熱還流した。HPLCで88％の成
績物のピークが認められた。反応液を0.375％ヨ
ウ化ナトリウム溶液（10ml）で３回抽出した。２
回目の抽出液のみ濃縮し、濃縮液をHP―20（100
―200メツシユ、60ml）のカラムクロマトグラフ
イーに付し、水で溶出分画した。溶出画分を濃
縮、凍結乾燥し、〔5R，6R，8S〕―３―〔（Ｚ）
―２―アセトアミドエテニル―（Ｒ）―スルフイ
ニル〕―６―〔１―ヒドロキシスルフオニルオキ
シエチル〕―７―オキソ―１―アザビシクロ
（３，２，０）―ヘプト―２―エン―２―カボル
ン酸のジナトリウム塩（ｄ，3.2mg）を得た。 HPLC：４％メタノール、Rt＝4.8min（ｄの
Rt＝2.3min） UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）＝242（281）および290
（196） IR：νKBr nax1770，1700，1260，1040cm-1 PMR：1.55（８―CH3，ｄ，Ｊ＝６Hz）、5.90
（Ｓ―CH＝，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.39（Ｎ―CH＝，
ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ４ 化合物ｃ（15mg）を水（200ml）に溶かし、２
％トリｎ―オクチルメチルアンモニウムクロライ
ド／クロロフオルム溶液（200ml）で抽出した。
抽出液を２時間加熱還流し、反応液を３％ヨウ化
ナトリウム（50ml）で転溶した。HPLCで78％の
成績物が認められた。水層の後処理を実施例２―
(1)のように行い〔5R，6R，8S〕―３―〔（Ｚ）
―２―アセトアミドエテニル―（Ｒ）―スルフイ
ニル〕―６―〔１―ヒドロキシ―エチル〕―７―
オキソ―１―アザビシクロ（３，２，０）―ヘプ
ト―２―エン―２―カルボン酸のナトリウム塩
（ｃ，6.6mg）を得た。 HPLC：８％メタノール、Rt＝5.5min（ｃの
Rt＝2.8min） UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）＝238（330）および291
（228） IR：νKBr nax1770，1630，1260cm-1 PMR：δD2O ppn1.38（８―CH3，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.90（Ｓ―CH＝ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.40（Ｎ―CH＝
ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ５ 化合物ｅ（64mg）を水（1.28）に溶かし、
2.5％トリｎ―オクチルメチルアンモニウムクロ
ライド／クロロフオルム溶液（1.28）で抽出し
た。抽出液を１時間加熱還流し、冷却後7.5％ヨ
ウ化ナトリウム溶液（160ml）で転溶した。
HPLCで95％の成績物のピークが認められた。水
層の後処理を実施例２―(1)のように行い〔5R，
6R，8S〕―３―〔（Ｚ）―２―アセトアミドエテ
ニル―チオ〕―６―〔１―ヒドロキシ―エチル〕
―７―オキソ―１―アザビシクロ（３，２，０）
―ヘプト―２―エン―２カルボン酸のナトリウム
塩（ｅ、33mg）を得た。 HPLC：６％メタノール、Rt＝11.6min（ｅ
のRt＝6.8min） UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）＝226（320）および306
（268） IR：νKBr nax1755，1630，1265cm-1 PMR：δD2O ppn1.35（８―CH3，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.74（Ｓ―CH＝，ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、7.20（Ｎ―CH
＝，ｄ，Ｊ＝7.5Hz） 実施例 ６ 化合物ｆ（20.9mg）を水（10ml）に溶解し、
１％トリｎ―オクチルメチルアンモニウムクロラ
イド／ジクロロメタン溶液（10ml）で抽出した。
抽出液を９時間加熱還流し、冷却後0.375％ヨウ
化ナトリウム溶液（10ml）で転溶した。HPLCで
は95％の反応成績物が認められた。水層の濃縮液
をHP―20（100―200メツシユ、130ml）のカラム
クロマトグラフイーに付し、水および５％メタノ
ール水で溶出分画した。成績物の区分を濃縮、凍
結乾燥し、〔5R，6R，8S〕―３―〔（Ｚ）―２―
アセトアミドエテニル―チオ〕―６―〔１―ヒド
ロキシスルフオニルオキシエチル〕―７―オキソ
―１―アザビシクロ（３，２，０）―ヘプト―２
―エン―２カルボン酸のジナトリウム塩（ｆ、
8.8mg）を得た。 HPLC：４％メタノール、Rt＝5.2min（ｆの
Rt＝4.1min） UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）＝228（291）および307
（179） IR：νKBr nax1750，1620，1260，1035cm-1 PMR：δD2O ppn1.50（８―CH3，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.74（Ｓ―CH＝，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.21（Ｎ―CH
＝，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ 化合物ｇ（10mg）を水（200ml）に溶かし、２
％トリｎ―オクチルメチルアンモニウムクロライ
ド／ジクロロメタン溶液（200ml）で抽出した。
抽出液を８時間加熱還流し、３％ヨウ化ナトリウ
ム（50ml）で転溶した。水層の後処理を実施例２
―(1)のように行い、〔5R，6R〕―３―〔（Ｚ）―
２―アセトアミドエテニル―チオ〕―６―〔１―
ヒドロキシ―１―メチル―エチル〕―７―オキソ
―１―アザビシクロ（３，２，０）―ヘプト―２
―エン―２―カルボン酸のナトリウム塩（ｇ、
７mg）を得た。化合物ｇはTLC、HPLC、
UV、IRおよびPMRスペクトルで標品と一致し
た。 実施例 ８ 化合物ｈ（40mg）を水（20ml）に溶かし、１
％トリｎ―オクチルメチルアンモニウムクロライ
ド／クロロフオルム溶液（20ml）で抽出した。抽
出液を２時間加熱還流し、0.75％ヨウ化ナトリウ
ム（10ml）で転溶した。水層の後処理を実施例１
―(3)のように行い、〔5R，6R〕―３―〔（Ｚ）―
２―アセトアミドエテニル―チオ〕―６―〔１―
ヒドロキシ―スルフオニルオキシ―１―メチル―
エチル〕―７―オキソ―１―アザビシクロ（３，
２，０）―ヘプト―２―エン―２―カルボン酸の
ジナトリウム塩（ｈ、31mg）を得た。化合物
ｈはTLC、HPLC、UV、IRおよびPMRスペク
トルで標品と一致した。 実施例 ９ 化合物i130mgを水（2.0）に溶かし、２％
トリｎ―オクチルメチルアンモニウムクロライ
ド／クロロフオルム溶液（2.0）で抽出した。
抽出液を1.5時間加熱還流し、冷却後6.6％ヨウ化
ナトリウム溶液（375ml）で転溶した。HPLCで
93％の成績物のピークが認められられた。水層の
後処理を実施例２―(1)のように行い〔5R，6S，
8S〕―３―〔（Ｚ）―２―アセトアミドエテニル
―チオ〕―６―〔１―ヒドロキシ―エチル〕―７
―オキソ―１―アザビシクロ（３，２，０）―ヘ
プト―２―エン―２―カルボン酸のナトリウム塩
（ｉ、64mg）を得た。 HPLC：10％メタノール、Rt＝14.0min（ｉ
のRt＝6.7min） UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）＝231（390）および308
（344） IR：νKBr nax1755，1620，1440，1265cm-1 PMR：δD2O ppn1.70（８―CH3，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.70（Ｓ―CH＝ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.16（Ｎ―CH＝，
ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 10 製造例５で得られた化合物（ｊ、７mg）を水
（140ml）にとかし、２％トリｎ―オクチルメチル
アンモニウムクロライド／クロロフオルム溶液
（140ml）で抽出した。抽出液を３時間加熱還流
し、冷却後1.5％ヨウ化ナトリウム溶液（100ml）
で転溶した。HPLCで83％の成績物のピークが認
められた。水層の後処理を実施例２―(1)のように
行い〔5R，6R〕―３―〔（Ｚ）―２―アセトア
ミドエテニル―（Ｓ）―スルフイニル〕―６―
〔１―ヒドロキシ―１―メチル―エチル〕―７―
オキソ―１―アザビシクロ（３，２，０）―ヘプ
ト―２―エン―２―カルボン酸のナトリウム塩
（ｊ、５mg）を得た。 TLC：Rf＝0.64 HPLC：Rt＝4.2分〔８％メタノール―P.B.〕 UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）＝237（408）および290
（262） IR：νKBr nax1765，1705，1635，1385，1270，1020
cm-1 CD：〔θ〕H2O on235（ε―22700）および286（＋
32800） PMR：1.32，1.41（3H×２，ｓ，８―CH3）、
2.15（3H，ｓ，NHCOCH3）、3.22，3.83（1H×
２，dd，H4）、3.82（1H，ｄ，H6）、5.71（1H，
ｄ，Ｓ―CH＝）、7.27（1H，ｄ，Ｎ―CH＝） 実施例 11 製造例４で得られた化合物（ｋ、10mｇ）を
水（10ml）にとかし、１％トリｎ―オクチルメチ
ルアンモニウムクロライド／クロロフオルム溶液
（10ml）で抽出した。抽出液を３時間加熱還流し、
冷却後0.75％ヨウ化ナトリウム溶液（10ml）で転
溶した。HPLCで88％の成績物のピークが認めら
れた。水層をあらかじめ５％食塩水で処理した
HP―20（100―200メツシユ、20ml）のカラムク
ロマトグラフイーに付し、５％食塩水、メタノー
ル：５％食塩水（３：97）で溶出、分画した。目
的物質の含まれる画分を集めて濃縮し、濃縮液を
活性炭（５ml）のカラムクロマトグラフイーに付
した。カラムから８％イソ―ブタノール水、Ｎ／
50アンモニア水：８％イソブタノール水（２：
98）で目的物質を溶出した。溶出液を濃縮・凍結
乾燥し、〔5R，6R〕―３―〔（Ｚ）―２―アセト
アミドエテニル―（Ｓ）―スルフイニル〕―６―
〔１―ヒドロキシスルフオニルオキシ―１―メチ
ル―エチル〕―７―オキソ―１―アザビシクロ
（３，２，０）―ヘプト―２―エン―２―カルボ
ン酸のジナトリウム塩（ｋ、8.4mg）を得た。 TLC：Rf＝0.30 HPLC：Rt＝1.8分（８％メタノール―P.B.） UV：λH2O naxnm（Ｅ１％ １cm）＝237（276）および292
（188） CD：〔θ〕H2O on232（ε―12900）および282（＋
31400） IR：νKBr nax1765，1700，1260，1050cm-1 NMR：δ1.65，1.68（3H×２，ｓ，８―CH3）、
2.17（3H，ｓ，NHCOCH3）、3.26および3.92（1H
×２，dd，H4）、3.98（1H，ｄ，H6）、5.85（1H，
ｄ，Ｓ―CH＝）、7.30（1H，ｄ，Ｎ―CH＝）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは置換されていてもよいエチルおよ
    びｎは０または１をそれぞれ表わす）で示される
    化合物またはその塩を過剰の４級アンモニウムハ
    ライドに作用させて、異性化させることを特徴と
    する一般式 （式中、Ｒおよびｎは前記と同意義を有する）
    で示される化合物またはその塩の製造法。
JP57009249A 1981-03-04 1982-01-22 β−ラクタム化合物の製造法 Granted JPS58126886A (ja)

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